WO2010094211A1 - 2，3-二非直链烷基-2-氰基丁二酸二酯化合物的制备方法 - Google Patents

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WO2010094211A1
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potassium
reaction
compound
formula
solvent
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PCT/CN2010/000202
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谢伦嘉
田宇
冯再兴
赵思源
亢宇
孙竹芳
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中国石油化工股份有限公司
中国石油化工股份有限公司北京化工研究院
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of 2,3-di-linear alkyl-2-cyano-succinic acid diesters and the use of the compounds as intermediates in the preparation of 2,3-diisoalkylsuccinic acid and Application in esters. Background technique
  • CN1313869A also discloses a process for the synthesis of 2,3-dihydrocarbyl succinate diesters, including esterification, alkylation, reduction, oxidative coupling and S N 2 coupling, and combinations thereof.
  • CN1313869A discloses in Example 18 the preparation of diethyl 2,3-dipropyl succinate by oxidative coupling of ethyl valerate with lithium diisopropylamide and TiCl 4 , as disclosed in Example 22 Diethyl 2,3-dicyclohexylsuccinate was prepared by esterification of 2,3-diphenylsuccinic acid and reduction of the phenyl group to cyclohexyl.
  • the alkyl iodide can be used as an alkylating agent to prepare a 2,3-dialkyl-2-cyanosuccinic diester compound, but the product 2,3-dialkyl-2-cyanosuccinic acid diester
  • the compound has a boiling point similar to that of the 3-alkyl-2-cyanosuccinate compound of the reactant, and the separation method such as distillation is difficult, and a reactant having a large steric hindrance such as 3-non-linear alkyl-2-cyano group
  • the succinate compound, its 2-position non-linear thiolation reaction is more difficult.
  • 2-non-linear mercapto-2-cyanoacetate can react with a metal alkoxide to form a metal enolate (or a tautomer thereof), and then The metal enolate can be reacted with 2-bromo-2-non-linear alkyl acetate to form a 2,3-di-linear alkyl-2-cyanosuccinic diester compound, which can be further Conversion to 2,3-di-linear alkyl succinic acid and 2,3-di-linear alkyl succinate diester.
  • the process of the invention is particularly suitable for the preparation of 2,3-diisoalkyl-2-cyanosuccinic acid diester compounds, 2,3-diisoalkylsuccinic acid and its diesters.
  • Another object of the present invention is to provide a process for preparing 2,3-di-linear alkylsuccinic acid.
  • Still another object of the present invention is to provide a process for preparing a 2,3-di-linear alkylsuccinate diester.
  • Figure 1 is a process flow diagram for the preparation of diethyl 2,3-diisopropyl-2-cyanosuccinate in accordance with one embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a process flow diagram for the preparation of 2,3-diisopropylsuccinic acid in accordance with one embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a process flow diagram for the preparation of diethyl 2,3-diisopropylsuccinate in accordance with one embodiment of the present invention. Detailed description of a preferred embodiment
  • the present invention provides a novel method for synthesizing a 2,3-di-linear alkylsuccinic acid diester compound, avoiding the use of lithium diisopropylamide (LDA) and -70 prepared from the dangerous article n-butyllithium. Lower temperature operation, making it a polypropylene catalyst The production of the 2,3-diisoalkylsuccinic diester of the internal electron donor is easy to industrialize.
  • the present invention provides a process for the preparation of a 2,3-di-linear alkyl-2-cyanosuccinic acid diester compound of the general formula (I):
  • R 1 and R 2 are independently selected from linear d ⁇ C 2 .
  • Aralkyl groups preferably independently are d ⁇ C 8 alkyl, more preferably independently selected from methyl, ethyl, propyl, butyl and isobutyl, and R is independently selected from C 3 ⁇ C 6 iso embankment a C 3 -C 6 secondary alkyl group and a C 3 -C 6 cycloalkyl group, preferably an isopropyl or isobutyl group,
  • the method includes the following steps:
  • the metal alkoxide is selected from the group consisting of potassium decoxide, potassium ethoxide, potassium propoxide, potassium isopropoxide, butanol clock, isobutanol clock, potassium t-butoxide, sodium decyl alcohol, sodium ethoxide, Sodium propoxide, sodium isopropoxide, sodium butoxide, sodium isobutoxide, sodium t-butoxide and mixtures thereof.
  • the metal alkoxide is preferably selected from the group consisting of potassium decoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium decoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide and mixtures thereof, more preferably potassium ethoxide.
  • the molar ratio of the compound of the formula ((R) to the metal alkoxide is from 1: 0.8 to 1: 1.2, preferably from 1: 1 to 1: 1.2, more preferably about 1:1.
  • the alcohol solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, and mixtures thereof.
  • the alcohol solvent is preferably selected from the group consisting of decyl alcohol, ethanol, tert-butanol, and mixtures thereof, more preferably ethanol.
  • the alcohol solvent is used in an amount of from 1 to 50 ml of alcohol per gram of the compound of the formula ( ⁇ ), preferably from 10 to 40 ml of alcohol per gram of the compound of the formula ( ⁇ ), more preferably from 15 to 25 ml. Alcohol / gram of a compound of the formula ( ⁇ ).
  • the reaction temperature in the step (i) is -10 to 45, preferably -5 to 40, more preferably room temperature (about.
  • the reaction of the step (i) can be conveniently carried out under normal pressure.
  • the concentration temperature in the step (ii) is a temperature required to reach the atmospheric pressure distillation of the alcohol solvent or to distill the alcohol solvent under reduced pressure;
  • the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dimercaptocarboxamide, dimercaptosulfoxide, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the aprotic solvent is preferably tetrahydrofuran or acetonitrile, more preferably acetonitrile.
  • the non-shield solvent is used in an amount of from 1 to 30 liters, preferably from 10 to 28 milliliters per gram of the compound of the formula (?) used in the step (i).
  • reaction temperature in step (iii) is from room temperature to reflux temperature.
  • reaction pressure in step (iii) is from atmospheric pressure to 20 atmospheres.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is fed in the step (iii) such that the molar ratio of the compound of the formula ( ⁇ ) used in the step (i) to the compound of the formula ( ⁇ ) is 1: 0.8-1 : 1.2, preferably 1: 1 - 1: 1.2.
  • the compound of the formula (I) obtained by the above method can be isolated and purified by an organic chemical common experimental method such as column chromatography, rectification, recrystallization, or the like.
  • the present invention provides a process for the preparation of 2,3-di-linear alkyl succinic acid, the process comprising:
  • R, R 1 and R 2 are as defined above;
  • step (ii) above is carried out in the presence of 62% to 70% sulfuric acid.
  • the hydrolysis and decarboxylation reactions of step (ii) above are carried out at a bath temperature of -170.
  • the invention provides a process for the preparation of 2,3-diisopropylsuccinic acid.
  • the synthetic route is as follows:
  • a preferred embodiment of the invention is described below in connection with Figure 2, in which 2,3-diisopropylsuccinic acid is prepared.
  • Anhydrous ethanol and potassium metal are put into the reaction vessel R101, or anhydrous ethanol and potassium ethoxide are put into the reaction vessel R101 to prepare a potassium ethoxide solution; ethyl 3-methyl-2-cyanobutyrate is put into the reaction kettle.
  • the obtained potassium ethoxide solution is then added at a temperature of -10 ⁇ to 45 Torr; after the reaction is completed, the reaction mixture is transferred to the reaction vessel R103 and the solvent is removed, then tetrahydrofuran or acetonitrile is added, and 2-bromo is added.
  • the present invention provides a process for the preparation of a 2,3-di-linear alkylsuccinate diester, the process comprising:
  • the 2,3-di-linear alkyl succinic acid is reacted with an alkylene or sulfuric acid diester under basic conditions to form a 2,3-di-linear alkylsuccinic acid diester, wherein the halogenated alkane is selected From the group consisting of decane, haloethane, propane, isopropane, 13 ⁇ 4 butane, halogenated isobutane, and mixtures thereof, and the sulfuric acid diester is selected from the group consisting of dimethyl sulfate and diethyl sulfate. , dibutyl sulfate and mixtures thereof.
  • 2,3-di-linear alkyl succinic acid The esterification process of the 2,3-di-linear alkyl succinic acid is known per se. See, for example, CN1313869A and "Voge l, s Textbook of Pract ica l Organic Chemi s try)), 5 th Ed, 1989, 695-706.
  • 2, 3-di is obtained by reacting 2,3-di-linear alkylsuccinic acid with an alcohol in the presence of concentrated sulfuric acid.
  • Non-linear alkyl succinic acid diester.
  • dinonyl 2,3-diisopropylsuccinate, diethyl 2,3-diisopropylsuccinate, and 2,3-diisopropylsuccinic acid can be prepared.
  • a preferred embodiment of the invention is described below in conjunction with Figure 3, in which diethyl 2,3-diisopropylsuccinate is prepared.
  • Anhydrous ethanol and potassium metal are put into the reaction vessel R101, or anhydrous ethanol and potassium ethoxide are put into the reaction vessel R101 to prepare a potassium ethoxide solution; ethyl 3-mercapto-2-cyanobutyrate is put into the reaction kettle.
  • the obtained potassium ethoxide solution is then added at a temperature of -10 ⁇ to 45; after the reaction is completed, the reaction mixture is transferred to the reaction vessel R103 and the solvent is removed, then tetrahydrofuran or acetonitrile is added, and 2-bromo different is added.
  • the reaction mixture is diluted with water and transferred to a separator R202 for sulfhydryl group.
  • a separator R204 for separation the reaction mixture is transferred to a separator R204 for separation; the aqueous layer is acidified with hydrochloric acid in the reaction vessel R205 to obtain a precipitate; Drying with a centrifuge C201, drying to obtain 2,3-diisopropylsuccinic acid; 2,3-diisopropylsuccinic acid and absolute ethanol were put into the reaction vessel R301, and a catalytic amount of sulfuric acid was added to Esterification reaction; after completion of the reaction, ethanol is removed, methyl t-butyl ether is added to the reaction mixture; and the obtained mixture is transferred to a separator.
  • R302 it is washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate; the organic layer is dried in a drying tower T301, and then taken into a reaction vessel R303 to remove a solvent to obtain a crude product; the obtained crude product is passed to a separator R304, washed with an aqueous potassium hydroxide solution, and used for hydrazine. Extraction with tert-butyl ether; the extract is dried in a drying tower T302, and then desolventized in a reaction vessel R305 to obtain diethyl 2,3-diisopropylsuccinate. detailed description
  • Potassium ethoxide was prepared by adding 0.37 g of potassium metal to 40 ml of absolute ethanol under a nitrogen atmosphere. The prepared potassium ethoxide was added dropwise to a 100 ml flask containing 1.48 g of ethyl 3-mercapto-2-cyanobutanoate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h then evaporated to drynessness The white solid was dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, and the resulting solution was slowly added dropwise to a solution of 2. 2 g of ethyl 2-bromoisovalerate in 30 ml of tetrahydrofuran, and the reaction mixture was heated to reflux for 9 h.
  • High resolution electrospray ionization mass spectrometry (ESI): 284. 1897, 306. 1656, respectively, with the molecular formula C 15 H 25 N0 4 compound M+H (theoretical value 284.1863), M+Na (theoretical value 306.1681) The peak mass is consistent.
  • Low Resolution Mass Spectrometer Analysis MS (EI, m/z): 283 (NO, 284 (M+l), 268 (M-15) + , 241 (M-42) + , 238 (M-45) + , 210 , 198, 168, 140, 129, 122, 115.
  • IRicm 1 ): 2979, 2881, 2246, 1733, 1469, 1394, 1371, 1299.6, 1141.
  • Example 1 was repeated except that the solvent of tetrahydrofuran was replaced with acetonitrile to give the compound diethyl 2,3-diisopropyl-2-cyanosuccinate (yield: 64%).
  • the mass spectrometry and infrared analysis spectra of the product are consistent with the structure of the target compound.
  • Example 3 Preparation of 2,3-diisopropylsuccinic acid
  • a 10% aqueous KOH solution was added to the crude product, and then a mixture of the crude material and aqueous K0H was extracted with diethyl ether. Magnesium sulfate was filtered off and solvent-removed to obtain a purified target compound diethyl 2,3-diisopropylsuccinate.
  • Example 1 was repeated except that 0.32 g of metallic sodium was used instead of 0.37 g of potassium metal to obtain a compound of diethyl 2,3-diisopropyl-2-cyanosuccinate (yield 59%).
  • the mass spectrometry and infrared analysis profiles of the product are consistent with the structure of the target compound.
  • Example 6 Preparation of 2,3-diisopropylsuccinic acid
  • Example 3 was repeated, but in the two extraction and separation processes of the product, respectively, The organic phase was extracted with tert-butyl ether in place of anhydrous diethyl ether and diethyl ether to give the compound 2, 3-diisopropylsuccinic acid (yield: 71°/.). The mass spectrometry and infrared analysis spectra of the product are consistent with the structure of the target compound.

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Description

2， 3-二非直链垸基 -2-氰基丁二酸
二酯化合物的制备方法 相关申请的交叉参考 本申请要求 2009年 2月 19 日提交的 CN200910077779. 6的 优先权， 通过引用并且为了所有的目的将所述文件整体结合在本 申请中。 技术领域
本发明涉及 2， 3-二非直链烷基 -2-氰基-丁二酸二酯类化合物 的合成方法和所述化合物作为中间体在制备 2， 3-二异烷基琥珀 酸及其酯中的应用。 背景技术
寻找理想的给电子体化合物一直是新型聚丙烯催化剂研究的 热点。 中国专利申请 CN1313869A公开了 2， 3-二烃基琥珀酸二酯 类化合物作为催化剂组分之一， 用于烯烃聚合的固体催化剂的制 备， 其中 2， 3-二异丙基琥珀酸二酯是一种特别优选的内给电子体 化合物。 该系列琥珀酸二酯作为 Ziegler-Nat ta催化剂的内给电 子体， 改进了催化剂对烯烃聚合物的分子量分布、 等规度和低聚 物含量的控制能力。 当代石油化工， 2003， 11 ( 10 )， 4- 11报道， 用这种以 2， 3-二烃基琥珀酸二酯为给电子体的丙烯聚合催化剂 生产的抗冲共聚物具有平衡的刚性和沖击性能。
CN1313869A还公开了 2， 3-二烃基琥珀酸二酯的合成方法， 包 括酯化、 烷基化、 还原、 氧化偶合和 SN2偶合， 以及它们的组合。 例如， CN1313869A在实施例 18 中公开了通过戊酸乙酯在二异丙 基氨基锂和 TiCl4作用下氧化偶合制备 2， 3-二丙基琥珀酸二乙 酯， 在实施例 22 中公开了通过 2， 3-二苯基琥珀酸的酯化和将苯 基还原成环己基制备 2， 3-二环己基琥珀酸二乙酯。
但是， 对于 2， 3-非直链烷基-琥珀酸二酯类化合物的制备， 现有技术没有公开理想的方法。琥珀酸二酯的 2-和 3-位非直链烷 基化， 特别是异烷基化或仲烷基化通常因大的位阻而较困难， 并 且收率较低。 CN1313869A中提到的氧化偶合方法需要使用通过危 险物品正丁基锂制备的二异丙基氨基锂（LDA ) ， 而且反应在 -70 的温度下进行。
关于 2， 3-二非直链烷基 -2-氰基-丁二酸二酯化合物的合成， 虽然文献 L Am. Chem. Soc. 1952 , 74， 1056 ~ 1059和 Bui 1. Soc. Chim. Fr. 1975， （9-10， Pt. 2)， 2189 ~ 2194 报道了可借鉴的 方法， 例如对 3-烷基 -2-氰基丁二酸酯化合物使用 3倍量的溴代 烷或 贵的碘代烷作为烷基化试剂可以制备 2， 3-二烷基 -2-氰基 丁二酸二酯类化合物， 但是产物 2， 3-二烷基 -2-氰基丁二酸二酯 化合物与反应物 3-烷基 -2-氰基丁二酸酯化合物的沸点相近， 精 馏等分离方法困难， 并且对于位阻大的反应物如 3 -非直链烷基 -2 -氰基丁二酸酯化合物， 其 2位非直链垸基化反应更加困难。
因此， 仍然需要新的合成 2， 3-二非直链烷基-琥珀酸二酯类 化合物的方法， 该方法可以在温和的条件下以较高的收率提供 2， 3-二非直链烷基-琥珀酸二酯类化合物。 另外，也需要可工业化 规模制备 2， 3-二非直链烷基 -琥珀酸二酯类化合物的中间体 2， 3- 二非直链烷基 -2-氰基-丁二酸二酯类化合物的制备方法。 发明概述 本发明人进行了勤勉的研究， 结果发现： 2-非直链垸基- 2- 氰基乙酸酯可以与金属醇盐反应生成金属烯醇盐 （或其互变异构 体） ， 然后该金属烯醇盐可以与 2-溴代 -2-非直链烷基乙酸酯反 应， 生成 2， 3-二非直链烷基 -2-氰基丁二酸二酯化合物， 该化合 物可以进一步转化成 2， 3-二非直链烷基丁二酸和 2， 3-二非直链 烷基丁二酸二酯。 本发明方法特别适合制备 2, 3-二异烷基 -2-氰 基丁二酸二酯化合物， 2， 3-二异烷基丁二酸及其二酯类化合物。
因此， 本发明的一个目的是提供一种制备 2， 3-二非直链烷基 -2-氰基丁二酸二酯类化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种制备 2， 3-二非直链烷基丁 二酸的方法。
本发明的又一个目的是提供一种制备 2， 3-二非直链烷基丁 二酸二酯的方法。 附图简要说明
图 1是按照本发明一个实施方案的制备 2， 3-二异丙基 -2 -氰 基丁二酸二乙酯的工艺流程图。
图 2是按照本发明一个实施方案的制备 2， 3-二异丙基丁二酸 的工艺流程图。
图 3是按照本发明一个实施方案的制备 2， 3-二异丙基丁二酸 二乙酯的工艺流程图。 优选实施方案的详细描述
本发明提供了一条新的 2， 3-二非直链烷基琥珀酸二酯类化 合物的合成方法， 避免使用由危险物品正丁基锂制备的二异丙基 氨基锂 （LDA ) 和- 70 下的低温操作， 使得作为聚丙烯催化剂的 内给电子体的 2， 3-二异烷基琥珀酸二酯的生产容易实现工业化。 在第一方面， 本发明提供了一种具有通式（ I )的 2， 3-二非 直链烷基 -2-氰基丁二酸二酯类化合物的制备方法：
Figure imgf000005_0001
其中， R1和 R2独立地选自直链的 d~C2。烷基、支链的 d~C2。烷基、 C3~C2。环烷基、 C4~C2。烷基环烷基、 C4~C2。环烷基烷基、 C6~C2。 芳基、 C7~C2。烷芳基和 C7~C2。芳烷基，优选独立地是 d~C8烷基， 更优选独立地选自甲基、 乙基、 丙基、 丁基和异丁基， 和 R独立 地选自 C3~C6异垸基、 C3~C6仲烷基和 C3~C6环烷基， 优选是异丙 基或异丁基，
该方法包括以下步骤：
( i )使通式 （ Π ) 的 2-非直链烷基 -2-氰基乙酸酯
Figure imgf000005_0002
与金属醇盐在醇溶剂中反应；
(ii)脱除醇溶剂， 得到浓缩物；
(iii) 将（ii)中得到的浓缩物溶解在非质子溶剂中， 然后与 通式（ m ) 的 2-溴代 -2-非直链烷基乙酸酯反应， 生成通式（ I ) 的 2， 3-二非直链烷基 -2-氰基丁二酸二酯，
Figure imgf000006_0001
在通式 （ Π ) 和 （ ΙΠ ) 中， R， R1和 R2基团如上面对通式（I) 所定义。
在一个实施方案中， 所述金属醇盐选自曱醇钾、 乙醇钾、 丙 醇钾、 异丙醇钾、 丁醇钟、 异丁醇钟、 叔丁醇钾、 曱醇钠、 乙醇 钠、 丙醇钠、 异丙醇钠、 丁醇钠、 异丁醇钠、 叔丁醇钠和它们的 混合物。 所述金属醇盐优选选自曱醇钾、 乙醇钾、 叔丁醇钾、 曱 醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠和它们的混合物， 更优选是乙醇钾。
在一个实施方案中， 所述通式 （ Π ) 的化合物与所述金属醇 盐的摩尔比为 1: 0.8~1： 1.2， 优选 1: 1 - 1: 1.2， 更优选约 1: 1。
在一个实施方案中， 所述醇溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异 丙醇、 丁醇、 异丁醇、 叔丁醇和它们的混合物。 所述醇溶剂优选 选自曱醇、 乙醇、 叔丁醇和它们的混合物， 更优选是乙醇。
在一个实施方案中，所述醇溶剂的用量为 1~50毫升醇 /克通 式（ Π )的化合物， 优选 10~40毫升醇 /克通式（ Π )的化合物， 更优选 15 ~ 25毫升醇 /克通式 （ Π ) 的化合物。
在一个实施方案中， 步骤（i)中反应温度为 -10 ~45 , 优 选- 5Χ ~40 ， 更优选室温 （约 。 步骤（i)的反应可以方 便地在常压下进行。
在一个实施方案中， 步骤（ii)中浓缩温度为达到常压蒸馏所 述醇溶剂或减压蒸馏所述醇溶剂所需的温度； 在一个实施方案中， 所述非质子溶剂选自四氢呋喃、 二曱基 甲酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈和它们的混合物。 所述非质子溶剂优 选是四氢呋喃或乙腈， 更优选是乙腈。
在一个实施方案中，所述非盾子溶剂的用量为按步骤（i)中使 用的每克通式 （ Π ) 的化合物计 1~ 30亳升， 优选 10~ 28毫升。
在一个实施方案中， 步骤（iii)中反应温度为室温至回流温 度。
在一个实施方案中， 步骤（iii)中反应压力为常压至 20大气 压。
在一个实施方案中， 步骤（iii)中通式（ ΙΠ )化合物的投料量 使得步骤（i)中使用的通式（ Π )化合物与通式（ ΙΠ )化合物的摩 尔比为 1: 0.8~ 1： 1.2， 优选 1: 1 - 1: 1.2。
通过上述方法得到的通式 （ I ) 的化合物可以按有机化学常 用实验方法如柱层析、 精馏、 重结晶等分离和纯化。
式 （ Π ) 的化合物是已知的， 或者可以按本质上已知的方法 制备（参见例如 A.C. Cope, Org. React. 1957, 9， 107) 。 例 如， 氰基乙酸酯化合物与醇钠反应后， 与溴代异丙烷发生亲核反 应， 生成 3-曱基 -2-氰基丁酸酯化合物。
式 （ ΙΠ ) 的化合物是已知的， 或者可以按本质上已知的方法 制备 (参见例如 Journal of the American Chemical Society 1954 76， 1137-1140 ) 。 例如， 2 -溴代异戊酸乙酯可商购得到。
通过上述方法可以得到例如 2， 3-二异丙基 -2-二氰基丁二酸 二曱酯、2， 3-二异丙基 -2-二氰基丁二酸二乙酯、2， 3-二异丙基 -2- 氰基丁二酸- 1-甲酯 -4-乙酯（R1-甲基， R2=乙基）； 2， 3-二异丙基 -2 -氰基丁二酸 -1-乙酯 -4-曱酯 （ί^=乙基， R2=曱基） 。
下面结合附图 1描述本发明的一个优选实施方案，其中 2， 3- 二异丙基 -2-氰基丁二酸二乙酯被制备。将无水乙醇和金属钾投入 反应釜 R101中， 或者将无水乙醇和乙醇钾投入反应釜 R101中， 以制备乙醇钾溶液； 将 3-曱基 -2-氰基丁酸乙酯投入反应釜 R102 中， 然后在 -10" ~ 45 °C的温度下加入制得的乙醇钾溶液； 反应完 毕后，将反应混合物转移到反应釜 R103并脱除溶剂， 然后加入四 氢呋喃或者乙腈， 并加入 2-溴代异戊酸乙酯， 然后加热反应物至 回流； 反应结束后， 再次脱溶剂， 并将得到的混合物转移到分离 器 R104中， 加水溶解固体物， 并进行乙醚或曱基异丁基醚萃取； 萃取液经干燥塔 T101干燥后， 进料至分离塔 T102 , 分离得到 2， 3 -二异丙基- 2-氰基丁二酸二乙酯。
在第二方面， 本发明提供了一种制备 2， 3-二非直链烷基琥珀 酸的方法， 该方法包括：
( i )通过前述本发明的方法得到通式（I)的 2， 3-二非直链烷 基 -2-氰基丁二酸二酯化合物
Figure imgf000008_0001
其中， R， R1和 R2如前面所定义； 和
(i i) 在 60% ~ 90%的硫酸存在下，在 90 - 180 的浴温下， 进行 2, 3-二非直链烷基 -2-氰基丁二酸二酯化合物的水解和脱羧 反应， 生成 2， 3-二非直链烷基琥珀酸。
在一个优选的实施方案中， 上述步骤（i i)的水解和脱羧反应 在 62% ~ 70%的硫酸存在下进行。 在一个优选的实施方案中， 上述步驟（i i)的水解和脱羧反应 在 ~ 170 的浴温下进行。
在一个实施方案中， 本发明提供了 2， 3-二异丙基琥珀酸的制 备方法。 合成路线如下所示：
Figure imgf000009_0001
下面结合附图 2描述本发明的一个优选实施方案， 其中 2， 3-二异丙基丁二酸被制备。将无水乙醇和金属钾投入反应釜 R101 中，或者将无水乙醇和乙醇钾投入反应釜 R101中， 以制备乙醇钾 溶液；将 3-甲基- 2-氰基丁酸乙酯投入反应釜 R102中，然后在 -10 Ό ~ 45 Ό的温度下加入制得的乙醇钾溶液； 反应完毕后， 将反应 混合物转移到反应釜 R103并脱除溶剂，然后加入四氢呋喃或者乙 腈， 并添加 2-溴代异戊酸乙酯， 然后加热反应物至回流； 反应结 束后， 再次脱溶剂， 并将得到的混合物转移到分离器 R104中， 加 水溶解固体物， 并进行乙醚或曱基异丁基醚萃取； 萃取液经干燥 塔 T101干燥后，进料至分离塔 T102 ,分离得到 2， 3-二异丙基 -2- 氰基丁二酸二乙酯； 将 2， 3-二异丙基- 2-氰基丁二酸二乙酯加入 反应釜 R201 中， 滴加 60 - 90 %的硫酸水溶液， 然后进行水解和 脱羧反应； 反应完毕后， 将反应混合物加水稀释， 并转入分离器 R202 , 用甲基叔丁基醚萃取； 得到的曱基叔丁基醚萃取液入反应 釜 R203 ,加氢氧化钾水溶液； 然后将反应混合物转入分离器 R204 分离； 水层在反应釜 R205中用盐酸酸化， 得到沉淀； 将该沉淀用 离心机 C201甩干， 干燥后得到 2， 3-二异丙基琥珀酸。
在第三方面，本发明提供了一种制备 2， 3-二非直链烷基琥珀 酸二酯的方法， 该方法包括：
( i )通过前述本发明的方法得到 2， 3-二非直链烷基 -2-氰基 丁二酸二酯；
(i i) 在 60% ~ 90¾的硫酸存在下， 在 90 ~ 180X的浴温下， 进行 2， 3-二非直链烷基 -2-氰基丁二酸二酯的水解反应和脱羧反 应， 生成 2， 3-二非直链烷基琥珀酸； 和
( i i i )使上述的 2， 3-二非直链烷基琥珀酸在酸性条件下与 醇反应， 得到 2， 3-二非直链烷基琥珀酸二酯， 其中所述的醇选自 曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 异丁醇和它们的混合物； 或 者
使所述 2， 3-二非直链烷基琥珀酸在碱性条件下与 代烷或硫 酸二酯反应， 形成 2, 3-二非直链烷基琥珀酸二酯， 其中所述卤代 烷选自 代曱烷、 卤代乙烷、 代丙烷、 面代异丙烷、 1¾代丁烷、 卤代异丁烷和它们的混合物， 和所述硫酸二酯选自硫酸二甲酯、 硫酸二乙酯、 硫酸二丁酯和它们的混合物。
所述 2， 3-二非直链烷基琥珀酸的酯化方法本质上是已知的。 参见例如 CN1313869A 和 《Voge l， s Textbook of Pract ica l Organic Chemi s try)) ， 5th Ed, 1989, 695-706。 优选地， 通过使 2， 3-二非直链烷基琥珀酸与醇在浓硫酸存在下反应，得到 2， 3-二 非直链烷基琥珀酸二酯。
通过上述本发明的方法可以制备出例如 2， 3 -二异丙基琥珀酸 二曱酯、 2， 3-二异丙基琥珀酸二乙酯、 2， 3-二异丙基琥珀酸二正 丙酯、 2, 3-二异丙基琥珀酸二正丁酯、 2， 3-二异丙基琥珀酸二异 丁酯、 2， 3-二异丙基琥珀酸二异戊酯、 2， 3-二异丙基琥珀酸二异 己酯、 2， 3 -二异丙基琥珀酸二（2-甲基己基） 酯。
下面结合附图 3描述本发明的一个优选实施方案， 其中 2， 3 -二异丙基丁二酸二乙酯被制备。 将无水乙醇和金属钾投入反应 釜 R101中， 或者将无水乙醇和乙醇钾投入反应釜 R101中， 以制 备乙醇钾溶液； 将 3-曱基 -2-氰基丁酸乙酯投入反应釜 R102中， 然后在 -10Ό ~ 45 的温度下加入制得的乙醇钾溶液； 反应完毕 后，将反应混合物转移到反应釜 R103并脱除溶剂， 然后加入四氢 呋喃或者乙腈， 并添加 2-溴代异戊酸乙酯， 然后加热反应物至回 流； 反应结束后， 再次脱溶剂， 并将得到的混合物转移到分离器 R104中， 加水溶解固体物， 并进行乙醚或曱基异丁基醚萃取； 萃 取液经干燥塔 T101干燥后， 进料至分离塔 T102 , 分离得到 2， 3- 二异丙基 -2-氰基丁二酸二乙酯； 将 2， 3-二异丙基 -2-氰基丁二 酸二乙酯加入反应釜 R201 中， 滴加 60 - 90 %的硫酸水溶液， 然 后进行水解和脱羧反应； 反应完毕后， 将反应混合物加水稀释， 并转入分离器 R202 , 用曱基叔丁基醚萃取； 得到的曱基叔丁基醚 萃取液入反应釜 R2 Q3, 加氢氧化钾水溶液； 然后将反应混合物转 入分离器 R204分离； 水层在反应釜 R205中用盐酸酸化， 得到沉 淀； 将该沉淀用离心机 C201甩干， 干燥后得到 2， 3-二异丙基琥 珀酸； 将 2 , 3-二异丙基琥珀酸和无水乙醇投入反应釜 R301中， 并添加催化量的硫酸， 以进行酯化反应； 反应结束后脱除乙醇， 向反应混合物中添加甲基叔丁基醚； 将得到的混合物转入分离器 R302中， 用碳酸氢钠水溶液洗涤； 有机层入干燥塔 T301干燥后， 入反应釜 R303以脱去溶剂，得到粗产物； 所得的粗产物入分离器 R304 , 用氢氧化钾水溶液洗涤， 并用曱基叔丁基醚萃取； 萃取液 入干燥塔 T302干燥后， 入反应釜 R305脱溶剂， 得到 2， 3-二异 丙基琥珀酸二乙酯。 具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明。 本发明的范围不受这些 实施例的限制。 实施例 1 : 2， 3-二异丙基 -2-氰基丁二酸二乙酯的制备
在氮气保护下， 将 0. 37 g的金属钾加到 40ml无水乙醇中， 制备乙醇钾。 将制备好的乙醇钾滴加到装有 1. 48 g 3-曱基 -2-氰 基丁酸乙酯的 100ml烧瓶中。 将反应混合物在室温下搅袢 lh, 然 后蒸发掉溶剂，得白色固体。将所述白色固体溶解在 25ml四氢呋 喃中， 然后将得到的溶液緩慢滴加到 2. 2 g 2-溴代异戊酸乙酯在 30ml四氢呋喃中的溶液中， 并将反应混合物加热回流 9h。 然后蒸 发掉溶剂， 得黄色的粘稠的液体和浅黄色固体的混合物。 向该混 合物中加入 75ml 乙醚和 20ml水， 分离出有机相， 并将有机相用 20ml 10%的 NaHC03水溶液分两次洗涤， 然后用水洗涤， 直至有机 相呈中性。 用无水硫酸镁干燥有机相过夜。 过滤并脱溶剂， 得黄 色透明液体。 用填有硅胶的层析柱分离（洗脱液： 石油醚和氯仿） 得浅黄色透明液体。
高分辨电喷雾质谱（ESI )： 284. 1897、 306. 1656 , 分别与分 子式 C15H25N04化合物 M+H (理论值 284. 1863)、 M+Na (理论值 306. 1681)的离子峰质量数一致。 低分辨质谱仪分析 MS (EI, m/z) ： 283 (NO， 284 ( M+l ) , 268 (M-15)+, 241 (M-42)+, 238 (M-45)+, 210， 198， 168， 140， 129, 122, 115。
IRicm"1): 2979， 2881， 2246, 1733, 1469， 1394, 1371, 1299.6， 1141。
!H NMR(CDC13/TMS, 300MHZ) (δ ppm) : 0.999 - 1.148 ( 2d, 6H，CH(CH3)2)， 1.213 - 1.378( m, 12H: CH(CH3)2; J=7.2Hz, 2CH2CH3 ) 2.096 ~ 2.148 (m， 1H， CHCH(CH3)2) ， 2.304 - 2.372 ( m, 1H， CH (CH3) 2 ) , 3.012 & 3.019 (d, 1H， 0-CCHCH (CH3) 2 )， 4.144 - 4.284 (2q, J=7.2Hz, 4H， 20CH2) . 实施例 2: 2， 3-二异丙基 -2-氰基丁二酸二乙酯的制备
重复实施例 1，但是用乙腈替代四氢呋喃溶剂，得化合物 2， 3- 二异丙基 -2-氰基丁二酸二乙酯（收率 64%) 。 产物的质谱和红外 分析图谱与目标化合物结构一致。 实施例 3: 2, 3-二异丙基琥珀酸的制备
将 10ml 95%浓硫酸緩慢滴加到 5ml水中， 冷却到室温， 得到 硫酸溶液。 然后将所制备的硫酸溶液加入到盛有 0.22 g 2， 3-二 异丙基- 2-氰基丁二酸二乙酯的三口烧瓶中， 将反应混合物在 160 Ό的油浴温度下搅拌 16h。 反应完毕后冷却反应混合物至室温， 然后加入 30ml水稀释反应混合物， 并再次冷却至室温。将反应混 合物用无水乙醚萃取， 并且将萃取液脱溶剂， 得白色固体和油状 液体的混合物。 将该混合物用 10ml 10%的 K0H水溶液溶解， 并在 下搅拌 45min。 将反应混合物用乙醚萃取， 有机相弃去。 水 相用浓盐酸酸化， 有白色沉淀生成。 过滤并干燥， 得产物 2， 3-二 异丙基琥珀酸（收率 60%) 。
低分辨质谱仪分析 MS (EI， m/z)： 185(Μ-17)+, 160(Μ-42)+ β IR(cm_1): 2968, 2940, 2884, 2698, 1703, 1468, 1439,
1392, 1377, 1278, 1247, 1217, 1179, 1133, 946, 756。 实施例 4: 2, 3-二异丙基琥珀酸二乙酯的制备
在 100ml单口烧瓶中加入 lg 2， 3 -二异丙基琥珀酸，用 60ml 无水乙醇溶解。 再向该烧瓶中滴加 0.5ml的浓疏酸。 将反应混合 物在回流温度下搅拌 24 小时。 然后将反应混合物冷却至室温， 并蒸发脱除乙醇， 得浅黄色粘稠液体。 将其用无水乙醚溶解， 并 用 10%的 NaHC03水溶液洗涤。 将有机相用水洗至中性， 并用无水 硫酸镁干燥过夜。 过滤掉硫酸镁并脱去乙醚， 得粗产物 0.88g。 向粗产物加入 10%KOH水溶液，然后用乙醚萃取粗品和 K0H水溶液 形成的混合物， 有机相用硫酸镁干燥过夜。 过滤掉硫酸镁并脱溶 剂， 得到精制的目标化合物 2， 3-二异丙基琥珀酸二乙酯。
低分辨质谱仪分析 MS (EI， m/z) : 216(M-42)+ ， 213(Μ-45)+ β IR(cm_1): 2965, 2934, 2876, 1732, 1465, 13912, 1374, 1264, 1227， 1241, 1179， 1159， 1116， 1030， 926。 实施例 5: 2， 3-二异丙基 -2-氰基丁二酸二乙酯的制备
重复实施例 1，但是用 0.22g的金属钠替代 0.37 g的金属钾， 得化合物 2， 3-二异丙基 -2-氰基丁二酸二乙酯 （ 收率 59%)。 产 物的质谱和红外分析图谱与目标化合物结构一致。 实施例 6: 2， 3-二异丙基琥珀酸的制备
重复实施例 3, 但是在产物两次萃取分离过程中， 分别用曱 基叔丁基醚替代无水乙醚和乙醚萃取有机相，得化合物 2， 3-二异 丙基琥珀酸（收率 71°/。） 。 产物的质谱和红外分析图谱与目标化 合物结构一致。
本申请说明书中提到的专利、 专利申请、 测试方法通过引用 结合在本文。
虽然参考示例性实施方案描述了本发明， 但本领域技术人员 将理解， 在不偏离本发明的精神和范围的情况下， 可以做出各种 改变和修改。 因此， 本发明不限于作为实施本发明的最佳方式公 开的特定实施方案， 而是包括落入所附权利要求书范围内的所有 实施方案。

Claims

权 利 要 求 书
1 、 一种具有通式（ I )的 2,3-二非直链烷基 -2-氰基丁二酸二 酯类化合物的制备方法：
Figure imgf000016_0001
其中， R1和 R2基团独立地选自直链的（^~(：2。烷基、 支链的 d~C2l 烷基、 C3~C2。环烷基、 C4~C2。烷基环烷基、 C4~C2。环烷基烷基、 (：6~(：2。芳基、(7~(2。烷芳基和 C7~C2。芳烷基；和 R独立地选自 C3~ C6异烷基、 （3~(6仲烷基和（：3~(6环烷基，
该方法包括以下步骤：
(i) 将通式 （ Π ) 的 2-非直链烷基- 2-氰基乙酸酯
Figure imgf000016_0002
与金属醇盐在醇溶剂中反应；
(ii)脱除醇溶剂， 得到浓缩物；
(iii) 将（ii)中得到的浓缩物溶解在非质子溶剂中， 然后与 通式（ ΙΠ )的 2-溴代 -2-非直链烷基乙酸酯反应， 生成通式（ I ) 的 2, 3-二非直链烷基 -2-氰基丁二酸二酯类化合物，
Figure imgf000017_0001
在通式 （ Π ) 和 （ ΙΠ ) 中， R， R1和 R2基团如上面对通式（I) 所定义。
2、 权利要求 1所述的方法， 该方法具有以下特征中至少之一： 步骤（i)中所述的金属醇盐选自曱醇钾、 乙醇钾、 丙醇钾、 异 丙醇钾、 丁醇钾、 异丁醇钾、 叔丁醇钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 丙醇 钠、 异丙醇钠、 丁醇钠、 异丁醇钠、 叔丁醇钠和它们的混合物； 通式（ Π ) 的化合物与所述金属醇盐的摩尔比为 1: 0.8-1:
1.2;
步骤（i)中所述醇溶剂选自曱醇、 乙醇、 丙醇、异丙醇、 丁醇、 异丁醇、 叔丁醇和它们的混合物；
所述醇溶剂的用量为每克通式（ Π )的化合物 1~50毫升醇； 步骤（i)中反应温度为 - ΙΟ ~45Π;
步骤（i i)中， 浓缩温度为达到常压蒸馏所述醇溶剂或减压蒸 馏所述醇溶剂所需的温度；
步骤（iii)中所述的非质子溶剂选自四氢呋喃、 二曱基甲酰 胺、 二甲基亚砜、 乙腈和它们的混合物；
所述非质子溶剂的用量按步骤（i)中每克通式（ Π )的化合物 计为 1~ 30毫升；
步骤（iii)中反应温度为室温至回流温度；
步骤（iii)中反应压力为常压至 20大气压； 步骤（iii)中通式 （ m )化合物的用量为 0.8 ~ 1.2摩尔， 相 对于每摩尔步骤（i)中使用的通式 （ Π )化合物计。
3、 权利要求 2的方法， 该方法具有以下特征中至少之一：
所述金属醇盐为曱醇钾、 乙醇钾或叔丁醇钾；
通式 （ Π ) 的化合物与所述金属醇盐的摩尔比为 1: 1~ 1：
1.2;
所述醇溶剂选自甲醇、 乙醇、 叔丁醇和它们的混合物； 所述醇溶剂的用量为每克通式（ Π )的化合物 10~40毫升醇； 步骤（i)中反应温度为 - 5^； ~40 ； 和
所述非质子溶剂选自四氢呋喃、 乙腈和它们的混合物。
4、 权利要求 3的方法， 该方法具有以下特征中至少之一：
所述金属醇盐为乙醇钾；
所述醇溶剂为乙醇；
所述醇溶剂的用量为每克通式（ Π )的化合物 15~25毫升醇； 通式 （ Π ) 的化合物与所述金属醇盐的摩尔比为 1: 1； 步骤（i)中反应温度为室温；
步驟（i i i)中所述非质子溶剂为乙腈；
步骤（iii)中反应温度为回流温度；
步骤（iii)中反应压力为常压； 和
步骤（iii)中通式 （ΙΠ )化合物的用量为 1~1.2摩尔， 相对 于每摩尔步骤（i)中使用的通式 （ Π )化合物计。
5、 权利要求 1的方法， 其中 R1和 R2独立地为 d~C8烷基
6、 权利要求 1的方法， 其中 R1和 R2独立地选自甲基、 乙基、 丙 基、 丁基和异丁基。
7、 权利要求 1的方法， 其中 R1和 R2都为乙基。
8、 权利要求 1的方法， 其中 R基团独立地为异丙基或异丁基。
9、 权利要求 1的方法， 其中通式（IV) 的 2， 3-二异丙基- 2-氰基 丁二酸二酯化合物被制备，
Figure imgf000019_0001
其中， R1和 R2基团独立地选自直链的 d~C2。烷基、 支链的 C,~C 烷基、 C3~C2。环烷基、 C4~C2。烷基环烷基、 C4~C2。环烷基烷基、 C6~C2。芳基、 (7~(：2。烷芳基和（：7~(2。芳烷基，
该方法包括以下步骤：
使通式 （ V ) 的 3-曱基 -2-氰基丁酸酯
Figure imgf000019_0002
与醇钾化合物在醇溶剂中反应；
- 脱除醇溶剂， 给出浓缩物；
使上述浓缩物与通式（ VI )的 2-溴代异戊酸酯在非质子溶剂 中反应， 生成通式 （ IV) 的 2， 3-二异丙基 -2-氰基丁二酸二酯化 合物；
Figure imgf000020_0001
在通式 （ V ) 和 （ VI ) 中， R1和 R2基团如上面对通式（IV) 所定义。
10、权利要求 9所述的方法，其中步骤（i)中所述的醇钾化合物是 甲醇钾、 乙醇钾、 丙醇钾、 异丙醇钾、 丁醇钾、 异丁醇钾和叔丁 醇钾中的至少一种； 通式 （ V ) 的化合物与所述醇钾化合物的摩 尔比为 1: 0.8-1： 1.2; 步骤（i)中所述醇溶剂是曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 异丁醇和叔丁醇中的至少一种； 所述醇溶 剂的用量为每克通式（ V )的化合物 1~ 50毫升醇； 步骤（i)中反 应温度为 -10" ~ 45Π;步骤（ii)中浓缩温度为达到常压蒸馏所述 醇溶剂或减压蒸馏所述醇溶剂所需的温度；步骤（i i i)中所述的非 质子溶剂是四氢呋喃、 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜或乙腈； 所述 非质子溶剂的用量按步骤（i)中使用的每克通式（ V )的化合物计 为 1~30 毫升； 步骤（iii)中反应温度为室温至回流温度； 步骤 (iii)中反应压力为常压至 20大气压； 和步骤（iii)中通式 （VI) 化合物的用量为 0.8~1.2摩尔， 相对于每摩尔步骤（i)中使用的 通式 （V)化合物计。
11、 权利要求 10所述的方法， 其中步骤（i)中所述的醇钾化合物 是曱醇钾、 乙醇钾或叔丁醇钾； 步骤（i)中所述醇溶剂是甲醇、 乙 醇或叔丁醇； 所述醇溶剂的用量为每克通式 （V ) 的化合物 10 ~ 40毫升醇； 步骤（i)中反应温度为 -5 t ~ 40 ; 和步骤（i i i)中所 述的非质子溶剂是四氢呋喃或乙腈。
12、 一种制备 2， 3-二非直链烷基琥珀酸的方法， 该方法包括：
( i )通过权利要求 1所述的方法得到 2， 3-二非直链烷基 -2- 氰基丁二酸二酯化合物； 和
(i i) 在 60% ~ 90%的硫酸存在下， 在 90Ό ~ 的浴温下， 进行水解和脱羧反应， 生成 2， 3-二非直链烷基琥珀酸。
13、一种制备 2， 3-二非直链烷基琥珀酸二酯的方法，该方法包括：
( i )通过权利要求 1所述的方法得到 2， 3-二非直链烷基 -2- 氰基丁二酸二酯化合物；
(i i) 在 60% ~ 90%的硫酸存在下， 在 - 180 浴温下， 进 行水解反应和脱羧反应， 生成 2， 3-二非直链烷基琥珀酸； 和
( i i i )使上述的 2， 3-二非直链烷基琥珀酸在酸性条件下与 醇反应， 得到 2， 3-二非直链烷基琥珀酸二酯， 其中所述的醇选自 曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 异丁醇和它们的混合物； 或 者
使所述 2， 3-二非直链烷基琥珀酸在碱性条件下与! ¾代烷或 硫酸二酯反应， 形成 2， 3-二非直链烷基琥珀酸二酯， 其中所述卤 代烷选自 代曱烷、 代乙烷、 ¾代丙烷、 |¾代异丙烷、 卤代丁 烷、 1¾代异丁烷和它们的混合物， 和所述硫酸二酯选自硫酸二甲 酯、 硫酸二乙酯、 硫酸二丁酯和它们的混合物。
14、 权利要求 1的方法， 其中 2， 3-二异丙基 -2-氰基丁二酸二乙 酯被制备， 并且该方法如下进行： 将无水乙醇和金属钾投入反应 釜 R101中， 或者向反应釜 R101中加入乙醇钾及无水乙醇， 以制 备乙醇钾溶液； 将 3-甲基 -2-氰基丁酸乙酯投入反应釜 R102中， 然后在 -Ι θ η ~ 45 的温度下加入制得的乙醇鉀溶液； 反应完毕 后，将反应混合物转移到反应釜 R103并脱除溶剂， 然后加入四氢 呋喃或乙腈，并添加 2-溴代异戊酸乙酯，然后加热反应物至回流； 反应结束后， 再次脱溶剂， 并将得到的混合物转移到分离器 R104 中， 加水溶解固体物， 并用乙醚或曱基叔丁基醚萃取； 萃取液经 干燥塔 T101干燥后， 进料至分离塔 T102 , 分离得到 2， 3-二异丙 基 -2-氰基丁二酸二乙酯。
15、 权利要求 12的方法， 其中 2 , 3-二异丙基琥珀酸被得到， 并 且该方法如下进行： 将无水乙醇和金属钾投入反应釜 R101中， 或 者向反应釜 R101中加入乙醇钾及无水乙醇， 以制备乙醇钾溶液； 将 3-曱基 -2-氰基丁酸乙酯投入反应釜 R102 中， 然后在 -10 ~ 45 Ό的温度下加入制得的乙醇钾溶液； 反应完毕后， 将反应混合 物转移到反应釜 R103并脱除溶剂， 然后加入四氢呋喃或乙腈， 并 添加 2-溴代异戊酸乙酯， 然后加热反应物至回流； 反应结束后， 再次脱溶剂， 并将得到的混合物转移到分离器 R104中，加水溶解 固体物， 并用乙醚或曱基叔丁基醚萃取； 萃取液经干燥塔 T101 千燥后， 进料至分离塔 T1 02 , 分离得到 2， 3-二异丙基 -2-氰基丁 二酸二乙酯； 将 2， 3-二异雨基 -2-氰基丁二酸二乙酯加入反应釜 R201中，滴加 60 - 90 %的硫酸水溶液，然后进行水解和脱羧反应； 反应完毕后， 将反应混合物加水稀释， 并转入分离器 R202 , 用甲 基叔丁基醚萃取； 得到的甲基叔丁基醚萃取液入反应釜 R203 , 加 氢氧化钾水溶液； 然后将反应混合物转入分离器 R204分离； 水层 在反应釜 R205中用盐酸酸化，得到沉淀；将该沉淀用离心机 C201 甩干， 干燥后得到 2， 3-二异丙基琥珀酸。
16、 权利要求 13的方法， 其中 2， 3-二异丙基琥珀酸二乙酯被 得到， 并且该方法如下进行：
( 1 )将无水乙醇和金属钾投入反应釜 R101中，或者向反应釜 R101 中加入乙醇钾及无水乙醇， 以制备乙醇钾溶液； 将 3-甲基- 2-氰 基丁酸乙酯投入反应釜 R102中， 然后在 -I O ~ 45 *C的温度下加 入制得的乙醇钾溶液； 反应完毕后， 将反应混合物转移到反应釜 R103并脱除溶剂， 然后加入四氢呋喃或乙腈， 并添加 2-溴代异戊 酸乙酯， 然后加热反应物至回流； 反应结束后， 再次脱溶剂， 并 将得到的混合物转移到分离器 R104中，加水溶解固体物， 并用乙 醚或甲基叔丁基醚萃取； 萃取液经干燥塔 T101干燥后，进料至分 离塔 T102 , 分离得到 2， 3-二异丙基 -2-氰基丁二酸二乙酯；
(2) 将 2， 3-二异丙基- 2-氰基丁二酸二乙酯加入反应釜 R201中， 滴加 60 - 90 %的硫酸水溶液， 然后进行水解和脱羧反应； 反应完 毕后， 将反应混合物加水稀释， 并转入分离器 R202， 用曱基叔丁 基醚萃取； 得到的曱基叔丁基醚萃取液入反应釜 R203 , 加氢氧化 钾水溶液； 然后将反应混合物转入分离器 R204分离； 水层在反应 釜 R205中用盐酸酸化，得到沉淀； 将该沉淀用离心机 C201甩干， 干燥后得到 2 , 3-二异丙基琥珀酸；
( 3 ) 将 2， 3-二异丙基琥珀酸和无水乙醇投入反应釜 R301 中， 并添加催化量的硫酸， 以进行酯化反应； 反应结束后脱除乙醇， 向反应混合物中添加曱基叔丁基醚； 将得到的混合物转入分离器 R302中， 用碳酸氢钠水溶液洗涤； 有机层入干燥塔 T301干燥后， 入反应釜 R303以脱去溶剂，得到粗产物； 所得的粗产物入分离器 R304 , 用氢氧化钾水溶液洗涤， 并用曱基叔丁基醚萃取； 萃取液 入干燥塔 T302干燥后， 入反应釜 R305脱溶剂， 得到 2， 3-二异 丙基琥珀酸二乙酯。
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