CN105294691B - 一种环保型半合成咖啡因的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环保型半合成咖啡因的制备工艺，在90‑160度温度范围、碱性物质Y型沸石作催化剂并加入适量表面活性剂物质土耳其红油作为乳化剂等特定的条件下以碳酸二甲酯(DMC)替代被限制性使用的有毒硫酸二甲酯(DMS)，反应收率高达97.8％，咖啡因产品质量达到要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机合成领域，尤其是涉及一种咖啡因的合成工艺。
背景技术
咖啡因(caffeine)，化学名为3,7一二氢一1,3,7一三甲基一IH-嚓吟一2,6一二酮(3,7一dihydro一l,3,7一trimethyl一IH一purine一2,6一dione)，又称l,3,7一三甲基黄嘌呤(1,3,7一Trimethylxanthine)、咖啡碱(Guaranine)、茶素(Theine)，其拉丁文名称为eaerrinum。咖啡因有无水品和有水品两种形式，有水品带一分子结晶水，它们的分子结构式、分子量及CAS号分别为:
无结晶水分子结构式如下:
分子量:194.19；CAS NO.:58-08-2。
有结晶水分子结构式如下:
分子量:212.21；CAS NO.:5743-12-4。
咖啡因性状为白色或带极微黄绿色，柔韧有丝光的针状结晶，具有升华性质。咖啡因是茶叶、咖啡豆、可可中存在的主要生物碱。在医药上是一种重要的中枢神经兴奋药，对中枢神经系统有较强的兴奋作用，医药上可用作心脏和呼吸兴奋剂，也是一种重要的解热镇痛剂。
咖啡因是在1820年由尸.丁.佩尔蒂埃第次从咖啡中提取出来，1861年通过可可碱甲基化得到了咖啡因。1895至1899年，E.Fischer从氰乙酸和尿素或二甲脉全合成了咖啡因。目前，咖啡因主要采用人工合成的方法生产。
茶碱或茶碱钠甲基化后得到咖啡因，这是合成咖啡因最后一步，也是关乎整个合成路线的是否具备清洁生产或环保生产工艺。
多数甲基化试剂因其毒性而被设定为生产使用受限危化品：如碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯(DMS)、氯甲烷等。而碳酸二甲酯(DMC)作为甲基化试剂，因其毒性小，对环境影响小，被称为环保型甲基化原料和羰基化化原料，为此全世界化工行业推介并鼓励使用的甲基化化学品。
目前在合成咖啡因生产过程中甲基化反应仍大量使用硫酸二甲酯作原料，其价格虽然比较便宜，但使用其作为甲基化试剂所产生的废水量大，毒性大，含盐量较高，处理起来成本较高，给生产生活带来较大负面影响，尤其在医药和食品行业提倡避免使用。
采用DMS甲基化反应不足
①水消耗量：实际生产过程中，采用DMS工艺，每生产吨咖啡因排除废水15吨，废水中含有少量有毒物DMS，含有大量硫酸钠盐；②萃取剂氯仿消耗量：因咖啡因微溶于水，所以采用DMS甲基化反应，排除废水中含有产品咖啡因。为了增加收率，降低生产成本必须采取萃取方法回收流失在废水中的咖啡因。目前生产过程中采用氯仿作为萃取剂。另外氯仿对大气层中臭氧有破坏作用， 于1989年1月1日生效的《蒙特利尔议定书》中，明确说明禁止或限制对臭氧层具有破坏作用化学品使用，其中氯仿、二氯甲烷就属于限制使用品；③氢氧化钠消耗量:采用DMS工艺必须使用氢氧化钠中和反应过程中产生的副产物硫酸氢钠。
采用碳酸二甲酯(DMC)甲基化反应优势
采用DMC工艺，生产过程中产生少量废水或不产生废水；在生产过程中不使用氢氧化钠作为缚酸剂；取消了氯仿萃取工艺过程。节约了生产成本，避免了氯仿、DMS和氢氧化钠的使用，属于环保低碳生产工艺。
碳酸二甲酯(DMC)作为甲基化试剂，因其毒性小，对环境影响小，欧洲在1992年把它列为无毒化学品。为此DMC被称为环保型甲基化原料和羰基化化原料，是全世界化工行业推介并鼓励替代硫酸二甲酯、卤甲烷等使用的甲基化化学品。碳酸二甲酯作为甲基化原料在工业生产上应用将大势所趋，属于鼓励性应用原材料。
DMC作为甲基化反应的研究已有资料报道，如Org.Lett.,Vol.3,No.26,2001，4279---4281，报道了DMC以DBU为催化剂研究了酚羟基氧原子和芳氨基氮原子甲基化反应；J.Org.Chem,Vol.71,No.15,2006.5770-5773，报道了DMC以有机磷化合物对芳氨基氮原子催化的甲基化研究，同时指出当反应温度低于90℃时DMC以羰基化反应为主，反应温度超过90℃DMC反应以甲基化反应为主；J.Org.Chem,Vol.70,No.7,2005，2476-2485、J.Org.Chem.2003,68,7374-7378、J.Org.Chem.2002,67,9238-9247，这些文献均报道了DMC以Y型沸石作为催化剂芳烃氮原子和酚羟基氧原子的甲基化反应研究，并详细揭示了Y型沸石有利于甲基化选择性反应；Green Chem.,2008,10,457-464，详细报道了DMC、DMS、碘甲烷和甲醇作为甲基化试剂和多种物质反应的研究，从毒性、 原子经济、反应后产生的污染、反应过程中的危险性(放热程度)以及原料成本等多方面进行了比较级的研究，其结论为DMC是最好的甲基化反应试剂；Pure and Applied Chemistry 73,1117–1124，报道了DMC甲基化反应采用PEG相转移催化剂催化固-液两相反应体系(GL-PEG)；Applied Catalysis A:General 378(2010)19–25，报道了以鋁盐固体酸作催化剂研究了DMC和芳胺氮原子甲基化反应；化学试剂，2012，34(7)，p615-619综述了各种DMC甲基化反应的反应历程和反应的选择性。
到目前为止，我国的科技文献报道如：清华大学学报，2002，vol.42，No.5，638-641，在其论文最后展望部分中提出在茶碱钠的甲基化反应过程中，希望有一种环保绿色的甲基化试剂来替代毒性较大的DMS；2005届山东大学杜德平的硕士学位论文和2006届沈阳药科大学盛建伟的硕士学位论文，这两篇学位论文中关于在茶碱钠甲基化这一反应内容中，做了各参数优化研究；科技传播2012,2(下),p71和精细石油化工进展，2015，第3期(3)，55-57；这两篇文献所报道内容是茶碱钠和DMS的甲基化反应研究，其核心价值是详细研究了茶碱钠甲基化反应所需DMS的最小量使用参数，以其降低生产成本和减少废物的排放量。而在咖啡因的实际生产过程中，茶碱钠甲基化反应仍采用硫酸二甲酯(DMS)为甲基化试剂，在生产过程中排除大量含有甲醇、微量DMS等物质的有毒废水，废水中还含有高浓度硫酸钠盐，给人们的生产生活环境带来了污染。
LETT中国专利(公布号CN104892611A)描述了茶碱或茶碱钠在有机溶剂中和DMC反应，在相转移催化剂作用下采用固-液两相反应来制备咖啡因，该专利的反应体系和Pureand Applied Chemistry 73,1117–1124，报道的DMC甲基化采用PEG相转移催化剂催化固---液两相反应体系相同，其设置的反应温度和J.Org.Chem,Vol.71,No.15,2006.5770-5773，描述一致。由于茶碱或茶碱钠 在有机溶剂中溶解度甚小，故其反应效率低下，采用固-液两相反应体系是在别无选择的条件下的唯一选择，所以该固-液两相反应效率远不及液-液两相反应效果。
发明内容
本发明的目的是要提供一种采用液-液两相反应的工艺方法，不使用有机溶剂，大大提高反应效率。
本发明的目的是这样实现的，本申请采用液-液两相反应，以表面活性剂磺化蓖麻油(也称土耳其红油)作为乳化剂，其在反应中的作用和PEG相转移催化作用完全不同；本申请以Y型沸石作为甲基化选择性催化剂，其催化的DMC甲基化反应选择性可参阅J.Org.Chem.2002,67,9238-9247；本申请的反应温度较中国专利(公布号CN104892611A)更宽泛，反应的最低温度可在90℃进行，可说明本反应体系活力；本反应体系中水相碱性必须满足8≤pH≤12，否则pH小于8时，反应难以发生或不反应，pH大于12时，DMC水解速度加快，其消耗量增加。
碳酸二甲酯(DMC)甲基化反应
以水相反应体系在其反应过程中，将生成碳酸氢钠副产物，该副产物能加速 茶碱钠羰基化产物3迅速水解转化为茶碱钠2，这一反应过程提高了茶碱钠的利用率，同时加快整体反应速度，缩短反应时间，在工业生产过程中将起到节能作用。
DMC和茶碱钠在无水溶剂中反应会产生二氧化碳和甲醇钠副产物，甲醇钠可使羰基化产物3逆向转化为茶碱钠，此反应是一个可逆反应，只有反应体系中茶碱钠浓度较低时此平衡可逆反应才起作用，刚开始反应茶碱钠浓度高该反应可以说不存在或说其存在率几乎为零，所以该平衡可逆反应速度缓慢，实际生产中将是一延长反应时间过程，在工业生产过程中将是一个高能耗反应。另外，随着整体反应程度加深，甲醇钠浓度增大，将对产物4中的酰胺基官能团起到破坏作用，进而影响茶碱钠利用率，降低甲基化产物4的收率。
上述反应方程式表明DMC和茶碱钠反应生成两种产物，一种是羰基化产物3，另一种是甲基化产物咖啡因4，这两种产物是在同一反应体系中生产的两种不同物质。如何利用其他反应条件控制反应有利于甲基化反应进行是本发明要解决的问题。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：一种咖啡因的合成方法，茶碱或茶碱钠与碳酸二甲酯在液-液两相反应体系中和DMC发生甲基化反应，其中以水为溶剂，制备咖啡因。
其中茶碱或茶碱钠与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1.5-1:20。
其中，反应温度控制在90---160℃范围。反应时间一般在5-8小时。
采用Y型沸石(也称分子筛)、DABCO、DBN以及DBU作为选择性甲基化催化剂，其反应历程的核心是利用这些催化剂的分子结构空间作用。其中以茶碱钠为原料反应催化剂选择为Y型沸石催化剂如NaY、KY和各种碱性硅酸盐；以茶碱为原料反应催化剂选择为DBN、DBU、DABCO和Y型沸石复配物质作为催化剂，如DBN-NaY即为DBN和NaY复配型物质，DBU-NaY、DABCO-NaY。复配碱性催化剂可以任意比例配制，优选1:0.5-1:10，最优选1：1。催化剂使用量不小于原料质量比0.5％。
其中，乳化剂使用量的比例不小于原料茶碱钠质量的0.5％，优选以土耳其红油作为乳化剂。
本发明的特点在于：
1.茶碱或茶碱钠甲基化反应采用液-液两相反应体系制备咖啡因；
2.茶碱或茶碱钠和碳酸二甲酯反应分子数(摩尔数)范围1:1.5---1:20；
3.反应温度在90-160℃；
4.以茶碱钠为原料反应催化剂选择为Y型沸石催化剂如NaY、KY和各种碱性硅酸盐；以茶碱为原料反应催化剂选择为DBN、DBU、DABCO和Y型沸石复配物质作为催化剂，复配碱性催化剂可以任意比例配制，如DBN-NaY即为DBN和NaY复配型物质。
本发明的主要优点在于：
(1)本申请反应体系为液-液两相反应，采用土耳其红油为乳化剂，在反应过程中反应体系主要为油包水—水包油的两相混合体系，使得两相反应接触面增大，有利于反应进行，缩短反应时间，在生产过程中是一个很好的节能措施。
(2)反应体系以水为溶剂，成本低廉，其核心之处是该反应体系中的水溶剂可无限循环使用(实施例2、5说明)，和DMS工艺比较避免了大量废水形成和排放。
(3)和DMS工艺比较，避免了危险化学品氢氧化钠的使用。
(4)文献报道和实际生产过程均说明了，DMS工艺的产品收率为90％左右。而本申请的DMC工艺咖啡因收率最高可达97.8％左右，很明显提高了原料 茶碱钠的利用率，减排废物少，生产成本降低明显。
(5)和茶碱钠反应体系比较，使用茶碱甲基化反应体系，采用的DABCO有机碱易溶于水，在反应体系中其始终存在母液中，使其可反复循环使用，如实施例3和4。提高物质的使用率，降低物质的消耗量。
(6)和DMS工艺比较，采用DMC甲基化反应体系产生的副产物甲醇和碳酸氢钠均可回收利用。
(7)本申请的DMC技术避免了使用限用品氯仿和二氯甲烷。
(8)综上，和DMS工艺比较，本申请的DMC甲基化反应工艺体系节能减排效果明显。
具体实施方式
下面结合实施例详细描述本发明，但实施例不应限制本发明的范围。
实施例1：在带有机械搅拌器、回流冷凝管和温度计装置的2升三口烧瓶中分别加入1摩尔茶碱钠、2摩尔DMC、800克水、10克NaY和10克土耳其红油。在搅拌条件下进行加热回流反应。反应5小时后进行TLC检测(石油醚：乙酸乙酯5:1)，当茶碱钠转化完毕，停止反应，自然降温，等到室温时对反应中固体进行抽滤分离，粗产品可用有机溶剂乙酸乙酯或甲醇提取产品而分离催化剂NaY，蒸出溶剂后，得到土红色咖啡因粗产品161克，收率83％，产品干燥后测得熔点233-238℃。粗产品经高锰酸钾氧化脱色后得到白色晶体，熔点237-239℃。
实施例2：在带有机械搅拌器、回流冷凝管和温度计装置的2升三口烧瓶中分别加入1摩尔茶碱钠、2摩尔DMC、套用实例1中的母液、10克NaY。在搅拌条件下进行加热回流反应。反应5小时后进行TLC检测(石油醚：乙酸 乙酯5:1)，当茶碱钠转化完毕，停止反应，自然降温，等到室温时对反应中固体进行抽滤分离，粗产品可用有机溶剂乙酸乙酯或甲醇提取产品而分离催化剂NaY，蒸出溶剂后，得到土红色咖啡因粗产品180克，收率92.7％，产品干燥后测得熔点230-240℃。
实施例3：在带有机械搅拌器、回流冷凝管和温度计装置的2升三口烧瓶中分别加入1摩尔茶碱、2摩尔DMC、800毫升水、10克DABCO-10克NaY(即1:1复配)复合物和10克土耳其红油。在继续搅拌条件下进行加热回流反应。反应5小时后进行TLC检测(石油醚：乙酸乙酯5:1)，当茶碱钠转化完毕，停止反应，自然降温，等到室温时对反应中固体进行抽滤分离，粗产品可用有机溶剂乙酸乙酯或甲醇提取产品而分离催化剂NaY，蒸出溶剂后，得到土红色咖啡因粗产品186克，收率95.8％，产品干燥后测得熔点233-239℃。
实施例4：重复实验3操作，所加水溶剂取自实施例3反应后的反应母液，在操作过程中不加DABCO，所得粗产品收率97.8％，熔点231-237℃。
实施例5：在带有机械搅拌器、回流冷凝管和温度计装置的2升三口烧瓶中分别加入1摩尔茶碱、2摩尔DMC、800毫升水、20克DBN-NaY(1:1)和10克土耳其红油。在搅拌条件下进行加热回流反应。反应5小时后进行TLC检测(石油醚：乙酸乙酯5:1)，当茶碱钠转化完毕，停止反应，自然降温，等到室温时对反应中固体进行抽滤分离，去除沸石NaY后得到土红色咖啡因粗产品184.5克，收率95％，产品干燥后测得熔点232-237℃。
实施例6：采用实施例5中的母液，重复实例5中的操作，不加DBN，产物收率96.3％，熔点231-237℃。
Claims (9)
1.一种咖啡因的合成方法，茶碱或茶碱钠与碳酸二甲酯在液-液两相反应体系中和DMC发生甲基化反应，其特征在于：其中以水为溶剂，制备咖啡因；茶碱或茶碱钠与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1.5-1:20；反应温度控制在90－160℃；以茶碱钠为原料反应催化剂选择为Y型沸石催化剂，以茶碱为原料反应催化剂选择为DBN、DBU、DABCO和Y型沸石复配物质作为催化剂。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述Y型沸石催化剂为NaY、KY。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于： 所述DBN、DBU、DABCO和Y型沸石复配物质为DBN-NaY、DBU-NaY或DABCO-NaY。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：复配物质的复配比例为1:0.5-1:10。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：复配物质的复配比例为1：1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：催化剂使用量不小于原料的0.5wt%。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以土耳其红油作为乳化剂。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：乳化剂使用量的比例不小于原料茶碱或茶碱钠质量的0.5%。
9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述咖啡因收率最高达97.8%。
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