CN107823207B - 一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物 - Google Patents
一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107823207B CN107823207B CN201711355156.1A CN201711355156A CN107823207B CN 107823207 B CN107823207 B CN 107823207B CN 201711355156 A CN201711355156 A CN 201711355156A CN 107823207 B CN107823207 B CN 107823207B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- weight
- disulfiram
- parts
- neoquipenyl
- combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 121
- RQKFOGXUTRDQPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,3,5,6-tetramethylpyrazine;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC(C)=C(C)N=C1C RQKFOGXUTRDQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 claims abstract description 60
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical group N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N Tetramethylpyrazine Chemical compound CC1=NC(C)=C(C)N=C1C FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000060 cardiovascular toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 5
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- -1 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme A Chemical compound 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 2
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N Tanshinone I Chemical compound C1=CC2=C(C)C=CC=C2C(C(=O)C2=O)=C1C1=C2C(C)=CO1 AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N rolapitant Chemical compound C([C@@](NC1)(CO[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C[C@@]21CCC(=O)N2 FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[[[(4-methylcyclohexyl)amino]-oxomethyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000304531 Allium macrostemon Species 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 241000756943 Codonopsis Species 0.000 description 1
- 241000125183 Crithmum maritimum Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001489978 Eupolyphaga Species 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 239000009636 Huang Qi Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000244365 Ligusticum sinense Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004980 Rheum officinale Species 0.000 description 1
- 235000008081 Rheum officinale Nutrition 0.000 description 1
- 241000304195 Salvia miltiorrhiza Species 0.000 description 1
- 235000011135 Salvia miltiorrhiza Nutrition 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930183118 Tanshinone Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000008326 Trichosanthes anguina Nutrition 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126678 chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000008522 danhong Substances 0.000 description 1
- 229950004456 darapladib Drugs 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940074869 marquis Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-1-yl]-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=2CCCC=2C(=O)N=C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)N1CC(=O)N(CCN(CC)CC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N ponazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001068 rolapitant Drugs 0.000 description 1
- XDQITMCFPPPMBC-TUANDBMESA-N scutelloside Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H]3C[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@](O)(CO3)[C@@H]24)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XDQITMCFPPPMBC-TUANDBMESA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000009561 tongxinluo Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000010056 xuefu Substances 0.000 description 1
- 239000010387 yiqi yangyin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物。所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦制成；其中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪60～170重量份、双硫仑5～12重量份、伯氨喹啉1～7重量份、罗拉匹坦1～3重量份。组合物中罗拉匹坦可抑制双硫仑、伯氨喹啉的心血管毒性作用，并消除双硫仑和伯氨喹啉联合使用时的药效抵消现象。盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的组方具有良好的抗动脉粥样硬化作用和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物。
背景技术
动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是动脉的动脉壁内膜及内膜下脂质沉着，并伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增生，使内膜增厚，形成粥样斑块的心脑血管疾病。动脉粥样硬化是危害人类健康的主要疾病之一，对心脑血管的损害可累及全身各主要器官，包括心、脑、肾等，并与糖尿病、高血压、颅内动脉瘤、慢性缺血性脑病的发生发展密切相关。对北京地区35岁以上共计70万人的大规模流行病学调查显示，动脉粥样硬化发病率随年龄增长而显著提高，50岁以下人群中男女发病率约为9:1，50岁以上人群中女性发病率显著升高，60岁以上人群中男女发病率约为3:1，70岁以上人群中男女发病率接近1:1。
关于动脉粥样硬化的发病机制，目前已经形成共识的机制是动脉壁内皮损伤及脂质的沉积。高血压、高脂血症等刺激下血管内皮细胞受损后，动脉壁内皮发生功能改变和渗透性增高。血液中的脂质在内皮下发生沉积。随后，单核细胞黏附在内皮细胞的损伤处进入内皮下，吞噬脂质成为泡沫细胞，形成脂肪斑。与此同时，血小板、吞噬细胞也逐渐聚集并黏附于损伤处，刺激平滑肌细胞进入内膜增生并产生胶原纤维，形成纤维斑块。在这一过程中，沉积的脂质进一步加重吞噬细胞黏附、血小板聚集和炎性反应因子释放，导致脂质不断沉积，演变为不稳定斑块（王浩然，于春江. 动脉粥样硬化发生机制及治疗药物的研究进展. 首都医科大学学报.2010,31（6）:829-833.）。上述过程各阶段的演变十分复杂且相互影响，对于动脉粥样硬化的确切发病机制目前仍没研究清楚。
现代医学及传统中医学均针对动脉粥样硬化相关治疗药物进行了持续的研发，已发现几类对动脉粥样硬化有一定治疗效果的药物。药物的作用机制涉及动脉粥样硬化发生发展的多个环节和机制。
一、治疗动脉粥样硬化的化学药物
治疗动脉粥样硬化的化学药物包括调血脂类药物、钙离子拮抗剂、抗血小板及抗凝血药物等（袁水玲综述，刘厂辉审校. 动脉粥样硬化药物治疗研究进展. 现代医药卫生.2014,30（5）：708-710.）。
他汀类药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药，是目前最有效的降脂药物，能强效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白，并降低三酰甘油，升高高密度脂蛋白，抑制动脉粥样硬化与血栓形成，临床上用于降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇，治疗动脉粥样硬化、冠心病等。
钙离子拮抗剂能较好地调节脂代谢，地尔硫卓、维拉帕米、尼莫地平、硝苯地平和拉西地平等钙离子拮抗剂也有较好的抗动脉粥样硬化作用。通过抗炎途径治疗动脉粥样硬化已引起关注，但只有3 种抗炎类药物进入治疗动脉粥样硬化的Ⅲ期临床试验中，分别是甲氨蝶呤、人抗白介素-1β 单克隆抗体及Darapladib（一种脂蛋白相关磷脂酶A 抑制剂），因此，大量已有的抗炎药物是否对动脉粥样硬化具有治疗潜力尚待验证。
抗血小板及抗凝类药物也具有抗动脉粥样硬化作用。有研究表明，阿司匹林可阻断和抑制动脉粥样硬化的发生和发展，主要是通过抑制血小板激活、抗血栓等多种途径发挥作用。此外，部分β 受体阻滞剂包括普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛也被发现能够抑制血管平滑肌细胞增生和迁移，阻断血管内皮细胞及平滑肌细胞损伤，对抗血管损伤后新生内膜形成，可能成为预防动脉粥样硬化的新选择，其中卡维地洛效果优于普萘洛尔和美托洛尔。
二、治疗动脉粥样硬化的传统天然药物
中药复方、单味药中已发现多种对动脉粥样硬化具有治疗作用的药物。中医不存在动脉粥样硬化这一病名，根据其临床表现可涉及中医学的眩晕、头痛、中风和胸痹等证侯。中医大多数学者均认为该病为本虚标实之证，本虚即五脏气血阴阳的亏虚，标实即瘀、痰、热、毒等。一些活血化瘀类中药以及中药中的黄酮类成分已显示出一定的抗动脉粥样硬化作用，如通心络胶囊、芎芍胶囊等（盛松，徐凤芹. 活血化瘀中药抗动脉粥样硬化的作用机制研究进展. 中西医结合心脑血管病杂志.2013,11（5）：591-592.）。四妙勇安汤（金银花、玄参等）、血府逐瘀汤（桃仁、红花、当归等）、益气养阴方（黄芪、党参等）、大黄蛰虫丸（熟大黄、水蛭等）、丹红注射液（丹参、红花等）、祛瘀化痰方（瓜蒌、薤白等），也具有抗动脉粥样硬化作用，但由于中药复方成分极其复杂，其确切药效成分难以筛选和查证。目前已知黄芩中的黄芩苷、丹参中丹参酮、多酚酸、白藜芦醇等单体物质具有抗动脉粥样硬化作用。
然而中药复方在动脉粥样硬化治疗中起效慢，药物服用不方便且药物药材来源等问题质量难以控制。而化学药物如抗血小板药物等往往伴随明显的副作用。因此，临床上仍然需要疗效确切，组方简单，用药方便、安全性高的抗动脉粥样硬化药物。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，含有医药学上可接受的药用辅料
和盐酸川芎嗪。
优选的，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物由医药学上可接受的药用
辅料和盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦制成；所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪60～170重量份、双硫仑5～12重量份、伯氨喹啉1～7重量份、罗拉匹坦1～3重量份。
优选的，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪75重量份、双硫仑10重量份、伯氨喹啉5重量份、罗拉匹坦2重量份。
优选的，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪100重量份、双硫仑8重量份、伯氨喹啉5重量份、罗拉匹坦3重量份。
优选的，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪150重量份、双硫仑7重量份、伯氨喹啉6重量份、罗拉匹坦2重量份。
优选的，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪160重量份、双硫仑5重量份、伯氨喹啉7重量份、罗拉匹坦2重量份。
优选的，上述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物的人体每日给药剂量以双硫仑计算为0.1～0.5mg/kg体重。
优选的，上述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。
优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为盐酸川芎嗪重量的1.9～2.2倍；微晶纤维素的用量为盐酸川芎嗪重量的1.0～1.4倍；交联聚维酮的用量为盐酸川芎嗪重量的0.10～0.17倍；硬脂酸镁的用量为盐酸川芎嗪重量的0.010～0.015倍；聚维酮K30的用量为盐酸川芎嗪重量的0.15～0.20倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.0～33.3倍。
优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为盐酸川芎嗪重量的2.0倍；微晶纤维素用量为盐酸川芎嗪重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为盐酸川芎嗪重量的0.12倍；硬脂酸镁的用量为盐酸川芎嗪重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为盐酸川芎嗪重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
其中盐酸川芎嗪，英文名为 Ligustrazine Hydrochloride，CAS号为76494-51-4。也可用川芎嗪替代。川芎嗪可从伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎中提取。川芎嗪及盐酸川芎嗪也可从市场购得。
双硫仑，英文名为Disulfiram，CAS号为97-77-8，该药已被批准上市用于戒酒。近年来发现双硫仑具有抗癌、控制硒型白内障等活性。双硫仑可从市场购得。
伯氨喹啉，英文名为Primaquine，CAS号为90-34-6，属于氧化性药物，该药已被批准上市用于疟疾的治疗。伯氨喹啉可从市场购得。
罗拉匹坦，英文名为Rolapitant，CAS号为552292-08-7，该药已被批准上市用于抑制癌症化疗药物所致轻度呕吐。
乳糖为4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖一水合物，属于常用药用辅料，用作填充剂和矫味剂等，其标准见中国药典2015年版四部。
微晶纤维素，为纤维素植物的纤维浆制得的α-纤维素，在无机酸的作用下部分解聚，纯化而得。属于常用药用辅料，用作填充剂和崩解剂等，其标准见中国药典2015年版四部。
交联聚维酮，为N –乙烯-2-吡咯烷酮合成交联的不溶于水的均聚物，属于常用药用辅料，用作崩解剂和填充剂等，其标准见中国药典2015年版四部。
聚维酮K30，为吡咯烷酮和乙烯在加压下生成乙烯基吡咯烷酮单体，在催化剂作用下聚合得到的1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，属于常用药用辅料，用作黏合剂和助溶剂等，其标准见中国药典2015年版四部。
本发明的发明人通过大量实验研究发现，盐酸川芎嗪具有一定的抗动脉粥样硬化作用；双硫仑和伯氨喹啉也具有较弱的抗动脉粥样硬化作用，双硫仑和伯氨喹啉联合使用时二者药效存在显著的抵消现象，且双硫仑、伯氨喹啉单独使用时存在心血管毒性作用。罗拉匹坦未见抗动脉粥样硬化作用，但可抑制双硫仑、伯氨喹啉的心血管毒性作用，并消除双硫仑和伯氨喹啉联合使用时的药效抵消现象，提高双硫仑和伯氨喹啉的抗动脉粥样硬化作用发挥增效减毒作用。盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的组方具有良好的抗动脉粥样硬化作用和安全性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗动脉粥样硬化的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为盐酸川芎嗪重量的2.0倍；微晶纤维素用量为盐酸川芎嗪重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为盐酸川芎嗪重量的0.12倍。
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为盐酸川芎嗪重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为盐酸川芎嗪重量的0.012倍。
实施例2 治疗动脉粥样硬化的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用
量为盐酸川芎嗪重量的2.0倍；微晶纤维素用量为盐酸川芎嗪重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为盐酸川芎嗪重量的0.12倍。
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为盐酸川芎嗪重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为盐酸川芎嗪重量的0.012倍。
实施例3 治疗动脉粥样硬化的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为盐酸川芎嗪重量的2.0倍；微晶纤维素用量为盐酸川芎嗪重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为盐酸川芎嗪重量的0.12倍。
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为盐酸川芎嗪重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为盐酸川芎嗪重量的0.012倍。
实施例4 治疗动脉粥样硬化的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用
量为盐酸川芎嗪重量的2.0倍；微晶纤维素用量为盐酸川芎嗪重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为盐酸川芎嗪重量的0.12倍。
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为盐酸川芎嗪重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为盐酸川芎嗪重量的0.012倍。
实施例5 药物组合物的抗动脉粥样硬化药效学实验
SPF 级雄性Wistar大鼠，体重180～220g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。大鼠购入后检疫7日，自由饮水，饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
检疫期结束，取检疫合格的大鼠，饲喂高脂饲料，高脂饲料的配方为：1%胆固醇、0.2%牛胆盐、10%猪油、10%蛋黄粉、78. 8%基础饲料，由北京科澳协力饲料有限公司提供。饲喂高脂饲料首日每只大鼠均一次性腹腔注射维生素D3 60 万U/kg。并于饲喂高脂饲料第2 天对大鼠进行免疫损伤，具体操作如下: 卵清白蛋白以生理盐水溶解制成1mg/ml的溶液，取等体积的卵清白蛋白生理盐水溶液和Sigma-F5881 弗氏完全佐剂混匀制成抗原液。取抗原液在大鼠背部皮下多点注射，每只大鼠注射剂量以卵清白蛋白计算为3 mg/kg。3 周后以卵清白蛋白生理盐水溶液再次腹腔注射激发免疫反应，每周1次，每次注射剂量以卵清白蛋白计算为2.5 mg/kg，共激发5次。末次激发后24小时，随机抽取5只大鼠，脱臼处死，沿主动脉瓣至髂动脉分支处剥离全长动脉，生理盐水洗净，4% 甲醛溶液固定，取材修块后，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切4 μm薄片，行苏木精-伊红染色，中性树胶封片。OlympusBX51 自动照相生物显微镜下进行病理组织学检查，观察内容动脉各层的病变，观察到泡沫细胞灶性积聚或粥样斑块等动脉粥样硬化病变视为造模成功。
取造模成功大鼠130只，随机分为13组，每组10只。
各组动物给药组方见下表。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的液体分散体系后给药。
给药途径为灌胃给药，给药频率为每日给药1次，共给药4周。给药期间自由饮水，饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
即第一组为模型组；第二至第五组为实验药物组，其组方分别与实施例1至4的颗粒剂中原料组方配比相同；第六至第十三组为对比药物组，其中第六至第九组分别为盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的单组份对照组，第十组为双硫仑+伯氨喹啉双组份对照组，第十一组和第十二组分别为罗拉匹坦+双硫仑、罗拉匹坦+伯氨喹啉双组份对照组，第十三组为罗拉匹坦+双硫仑+伯氨喹啉三组分对照组。
上述各组中，双硫仑的大鼠每日给药剂量按照体重计算为1.136～2.778mg/kg体重，即0.25mg/0.22kg～0.5mg/0.18 kg。换算为人的等效给药剂量（大鼠剂量为人体等效剂量的6.3倍）为0.18～0.44 mg/kg体重。
末次给药后24小时，脱臼处死大鼠。沿主动脉瓣至髂动脉分支处剥离全长动脉，生理盐水洗净，将动脉组织用4% 甲醛溶液固定。取材修块后，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切4 μm薄片，行苏木精-伊红染色，中性树胶封片。
每只动物随机抽取6张切片，Olympus BX51 自动照相生物显微镜下进行病理组织学检查，观察内容动脉各层的病变，并进行动脉病变分级评分。每只动物动脉病变分级评分以6张切片中严重程度最高的切片为准。
统计数据采用SPSS 17. 0 软件进行统计处理。各组动脉病变分级的组间多重比较采用非参数秩和检验。P<0. 05视为差异具有统计学意义。
动脉病变分级参考下表进行评分：
各组动物动脉粥样硬化病变分级结果及秩和检验结果见下表：
与第一组相比：A p<0.01；B p<0.05。与第十组相比：C p<0.01；D p<0.05。
由上表可见，各组药物中，第二至第五组药物给药后大鼠动脉粥样硬化病变最轻；其次为第六组和第十三组；再次为第七、八、十一、十二组；再次为第十组。第一组与第九组无显著差异。第十组动脉粥样硬化病变严重程度高于第七、八、十一、十二组。
上述结果可见，盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的组合物（第二至第五组）给药后可显著减轻大鼠动脉粥样硬化病变，其减轻效果显著优于盐酸川芎嗪单独使用（第六组）及双硫仑+伯氨喹啉+罗拉匹坦联合使用（第十三组），并且减轻效果远远大于盐酸川芎嗪单独使用（第六组）及双硫仑+伯氨喹啉+罗拉匹坦联合使用（第十三组）。说明盐酸川芎嗪与双硫仑+伯氨喹啉+罗拉匹坦三组分组合物之间存在药效叠加。
上述结果还可以看出，双硫仑+伯氨喹啉两组分组合时（第十组），其对大鼠动脉粥样硬化病变的减轻效果反而低于双硫仑、伯氨喹啉单独使用时（第七、八组），说明二者存在药效之间的相互抵消。罗拉匹坦对大鼠动脉粥样硬化病变缺乏减轻效果（与第一组即模型组相比无显著差异），但双硫仑+伯氨喹啉组合物加入罗拉匹坦后（第十三组），对大鼠动脉粥样硬化病变的减轻效果显著提高，即优于双硫仑、伯氨喹啉单独使用时（第七、八组），更优于双硫仑+伯氨喹啉组合物（第十组）。说明罗拉匹坦能够防止双硫仑与伯氨喹啉之间的药效抵消作用。
实施例6 药物组合物的体内安全性研究
普通级健康Beagle 犬，雄性，6~9月龄，体重8~10千克，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。Beagle 犬购入后检疫7日，自由饮水，饲喂Beagle犬专用膨化颗粒饲料(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)。
检疫期结束，取检疫合格的Beagle 犬16只，随机分为4组，每组4只，分别灌胃给予下表所述的药物。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的液体分散体系后给药。给药频率为每日给药1次，共给药4周。自由饮水，饲喂Beagle犬专用膨化颗粒饲料(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)。
给药期间每日观察动物摄食摄水量、自主活动状态、大小便形态、毛色；每周采用DSZF-09大动物生理信号遥测系统（购自北京软隆生物技术有限公司）监测血压、心电、体温、呼吸等生理信号。
末次给药后24小时，处死各组Beagle 犬，取心、肝、脾、肺、肾，生理盐水冲洗，4%甲醛溶液固定。取材修块后梯度乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切4 μm薄片，行苏木精-伊红染色，中性树胶封片。Olympus BX51 自动照相生物显微镜下进行病理组织学检查。
第一组和第四组动物摄食摄水量、自主活动状态、大小便形态、毛色、血压、心电图、呼吸未见异常，镜下检查心、肝、脾、肺、肾脏未见明显病理改变。
第二组动物中2只动物自给药第3周开始出现心率失常，1只镜检发现心肌梗死。
第三组动物中3只动物镜检发现心肌存在空泡变性、颗粒变性、嗜伊红变性、凝固性坏死或心肌溶解现象。
上述结果表明，双硫仑、伯氨喹啉存在一定的心血管系统毒性，罗拉匹坦可降低双硫仑、伯氨喹啉的心血管系统毒性。
Claims (9)
1.一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦制成；所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪60～170重量份、双硫仑5～12重量份、伯氨喹啉1～7重量份、罗拉匹坦1～3重量份。
2.根据权利要求1所述的治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪75重量份、双硫仑10重量份、伯氨喹啉5重量份、罗拉匹坦2重量份。
3.根据权利要求1所述的治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪100重量份、双硫仑8重量份、伯氨喹啉5重量份、罗拉匹坦3重量份。
4.根据权利要求1所述的治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪150重量份、双硫仑7重量份、伯氨喹啉6重量份、罗拉匹坦2重量份。
5.根据权利要求1所述的治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物中盐酸川芎嗪、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：盐酸川芎嗪160重量份、双硫仑5重量份、伯氨喹啉7重量份、罗拉匹坦2重量份。
6.根据权利要求1至5任一项所述的治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物的人体每日给药剂量以双硫仑计算为0.1～0.5mg/kg体重。
7.根据权利要求6所述的治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。
8.根据权利要求7所述的治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为盐酸川芎嗪重量的1.9～2.2倍；微晶纤维素的用量为盐酸川芎嗪重量的1.0～1.4倍；交联聚维酮的用量为盐酸川芎嗪重量的0.10～0.17倍；硬脂酸镁的用量为盐酸川芎嗪重量的0.010～0.015倍；聚维酮K30的用量为盐酸川芎嗪重量的0.15～0.20倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.0～33.3倍。
9.根据权利要求8所述的治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为盐酸川芎嗪重量的2.0倍；微晶纤维素用量为盐酸川芎嗪重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为盐酸川芎嗪重量的0.12倍；硬脂酸镁的用量为盐酸川芎嗪重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为盐酸川芎嗪重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711355156.1A CN107823207B (zh) | 2017-12-16 | 2017-12-16 | 一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711355156.1A CN107823207B (zh) | 2017-12-16 | 2017-12-16 | 一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107823207A CN107823207A (zh) | 2018-03-23 |
| CN107823207B true CN107823207B (zh) | 2018-07-24 |
Family
ID=61644674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711355156.1A Active CN107823207B (zh) | 2017-12-16 | 2017-12-16 | 一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107823207B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114404380B (zh) * | 2021-12-30 | 2023-04-18 | 重庆华森制药股份有限公司 | 一种盐酸特拉唑嗪胶囊及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101596196A (zh) * | 2008-06-02 | 2009-12-09 | 北京科士蓝医药技术有限公司 | 川芎嗪和丹参素的组合物及其药理活性研究 |
| CN104490883A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-08 | 四川川大华西药业股份有限公司 | 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN106692082A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种罗拉匹坦药物组合物及其制备方法 |
| CN106699757A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种罗拉匹坦一水合物化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206264A (en) * | 1991-11-04 | 1993-04-27 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Use of disulfiram to prevent cardiovascular damage |
-
2017
- 2017-12-16 CN CN201711355156.1A patent/CN107823207B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101596196A (zh) * | 2008-06-02 | 2009-12-09 | 北京科士蓝医药技术有限公司 | 川芎嗪和丹参素的组合物及其药理活性研究 |
| CN104490883A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-08 | 四川川大华西药业股份有限公司 | 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN106692082A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种罗拉匹坦药物组合物及其制备方法 |
| CN106699757A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种罗拉匹坦一水合物化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "盐酸川芎嗪亲水凝胶骨架缓释片剂的设计研究";周江聪;《中国医药导报》;20060930;第3卷(第27期);第143页左栏第2、6段、右栏第1段 * |
| "盐酸川芎嗪脉冲控释片的研究";岳红坤等;《石家庄学院学报》;20080531;第10卷(第3期);第25页最后一行至第26页第1行 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107823207A (zh) | 2018-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106176918A (zh) | 一种包含青钱柳叶和葛根的降血糖保健组合物 | |
| CN104206594A (zh) | 一种降压降脂的桑寄生保健茶及其制备方法 | |
| CN105125601B (zh) | 一种赶黄草的提取物及其制备方法和用途 | |
| CN107823207B (zh) | 一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物 | |
| CN106344648A (zh) | 一种百里香属植物、提取物及其应用 | |
| CN105412410A (zh) | 一种防治造影剂肾病的中药制剂 | |
| CN110623998B (zh) | 一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物及其应用 | |
| KR101210405B1 (ko) | 단삼, 그 추출물 및 조성물을 이용한 아스피린 내성 치료제 | |
| CN105833229A (zh) | 一种中药组合物在制备治疗心肌梗死的药物中的应用 | |
| WO2004058284A1 (en) | Anti-obesity ingretients from medicinal plants and their composittion | |
| KR101934810B1 (ko) | 한방 생약 추출물을 포함하는 혈행 개선용 제제 | |
| CN101152223B (zh) | 杨树叶酚类提取物在制备治疗心律失常的药物中的应用 | |
| CN103989941A (zh) | 一种用于缺血性脑卒中后神经再生的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN103845535A (zh) | 一种清创消炎的药物组合物 | |
| CN109549206A (zh) | 一种溶栓及预防心血管疾病的功能性食品及其制备方法 | |
| CN112089784A (zh) | 中药组合物在制备预防、治疗动脉粥样硬化所致疾病的药物中的应用 | |
| CN108938718A (zh) | 一种用于治疗脑中风的中药组合物及其制剂的制备方法 | |
| CN109394947A (zh) | 一种利用冷冻粉碎技术生产杞菊地黄丸的制备方法 | |
| CN104116779A (zh) | 一种治疗气虚血瘀型心脑疾病的中药组合物及其胶囊剂和制法 | |
| KR101934811B1 (ko) | 복합 생약 추출물을 포함하는 혈행 개선용 제제 | |
| CN102813868A (zh) | 一种药物组合物及其用途 | |
| CN107998142B (zh) | 一种治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物 | |
| CN103989912A (zh) | 用于缺血性脑卒中后神经再生的中药组合物及其制备方法 | |
| CN106110089A (zh) | 一种治疗焦虑、失眠的中药组合物及其制备方法 | |
| CN106377559A (zh) | 一种治疗冠心病的口服液及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200915 Address after: 235000 20 Wutong Road, Longhu Industrial Park, Longhu Economic Development Zone, Huaibei Patentee after: Huaibei Yukong Information Technology Co.,Ltd. Address before: 262700 health Street, Shouguang street, Weifang, Shandong Province, No. 1233, Shouguang City People's Hospital, the office of the heart of two families Patentee before: Yao Lei |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| OL01 | Intention to license declared | ||
| OL01 | Intention to license declared |