CN106699757A - 一种罗拉匹坦一水合物化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及罗拉匹坦的水合物，本发明得到的罗拉匹坦的水合物，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及罗拉匹坦一水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗化疗引起的恶心和呕吐（CINV）的应用。
背景技术
由化疗引起的恶心和呕吐（CINV）在临床上很常见，如控制不良将会增加就诊次数、降低化疗依从性、减少化疗次数，甚至使患者拒绝进一步化疗等，严重影响患者的生活质量和抗肿瘤治疗效果。因此，CINV 的预防和治疗非常重要。CINV 是由化疗引起的恶心呕吐，根据呕吐出现的时间常分为3 类，急性（发生在化疗开始后首个24 小时以内）、迟发性（发生在化疗开始后至少24 小时）和预期性（条件反射，发生于化疗前）。化疗药物的种类、剂量和用法等药物因素是影响CINV 最重要的决定因素。
速激肽，如P 物质（SP）是神经激肽受体的肽配位体，神经激肽受体，如NK-1、NK-2、NK-3 参与许多生化过程。这三种受体均为G 蛋白偶联受体，其中NK-1 受体分布最广，也最为重要，只有少数细胞表达NK-2 受体和NK-3 受体。其中NK-1 受体对SP 的选择性最高，结合能力最强，广泛存在于中枢和周围神经系统，分布于神经元、脑干、血管内皮细胞、肌肉、胃肠道、泌尿生殖道、肺组织、甲状腺和各种免疫细胞中。当NK-1 受体与其配体SP 结合后，通过G 蛋白与磷脂酰肌醇二磷酸第二信使系统相联系，并通过三磷酸肌醇作用于膜上的钙离子通道，引起膜电位的去极化和蛋白激酶活性的改变，进而参与疼痛和应激信号，在炎症反应和平滑肌收缩过程中发挥复杂的生理功能。
“NK-1”受体拮抗剂已显示为有用的治疗剂，例如在治疗疼痛、炎症、偏头痛、呕吐及伤痛刺激。神经激肽1 受体拮抗剂（NK1RA）具有抗抑郁、抗焦虑的作用，并对化疗引起的恶心和呕吐具有良好的治疗效果；与其他镇吐药合用能够更好地控制延迟性呕吐和术后呕吐。随着对P 物质和NK-1 受体研究的深入，2003 年首个获批用于临床的NK-1 受体拮抗剂药物阿瑞匹坦为防治化疗诱导的恶心、呕吐（CINV）提供了强有力的武器。NEPA是第一个复合型止吐药物，包含了一种新的高选择性NK1RA类药物（奈妥吡坦）和一种5-HT3RA类药物（帕洛诺司琼）。
2015年9月1日，FDA批准上市新药rolapitant-罗拉匹坦，用于预防化疗相关的恶心呕吐。罗拉吡坦是一种新型高选择性口服NK1RA抑制剂，其血浆半衰期长达180h。与NEPA相同，罗拉吡坦耐受性良好，其与止吐类药物和化疗药物联用的安全性与预期相一致。与阿瑞吡坦和NEPA不同的是，罗拉吡坦并不能诱导或抑制CYP3A4。因此，当与罗拉吡坦联用时，无需调整通过CYP3A4（包括DEX）代谢的药物剂量。这可能使部分患者获益，因为能够很好地避免药物相互作用。
在实际生产过程中，申请人发现，罗拉匹坦制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。
本发明人在大量实验的基础上得到的罗拉匹坦一水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种罗拉匹坦一水合物。
本发明的另一个目的，公开了罗拉匹坦一水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含罗拉匹坦一水合物的药物组合 物。
本发明还公开了罗拉匹坦一水合物在制备治疗化疗引起的恶心和呕吐药物中的应用。 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种罗拉匹坦一水合物（式Ⅰ所示），
（式I）
热重分析法是一种测定物质中水分的化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3.24-3.70% (重量百分比)之间。罗拉匹坦一水合物中水的理论含量为3.47%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。
其中6个批次的测定结果如下：
| 批次 | 水分（%） | 批次 | 水分（%） |
| 1 | 3.70 | 4 | 3.24 |
| 2 | 3.56 | 5 | 3.67 |
| 3 | 3.42 | 6 | 3.21 |
该罗拉匹坦一水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，
| No. | 2θ | d（Å） | I/I0 |
| 1 | 1.234 | 16.2124 | 15 |
| 2 | 5.376 | 9.1342 | 10 |
| 3 | 11.252 | 7.5322 | 12 |
| 4 | 16.383 | 5.1213 | 7 |
| 5 | 18.224 | 4.9236 | 16 |
| 6 | 20.086 | 4.7314 | 100 |
| 7 | 22.189 | 4.6158 | 23 |
| 8 | 24.341 | 4.5793 | 19 |
| 9 | 26.442 | 4.4252 | 8 |
| 10 | 28.512 | 4.3634 | 27 |
| 11 | 30.298 | 4.2712 | 5 |
| 12 | 33.531 | 4.1611 | 9 |
| 13 | 36.252 | 3.9991 | 8 |
| 14 | 38.751 | 3.8782 | 98 |
| 15 | 41.252 | 3.7481 | 7 |
| 16 | 43.385 | 3.6227 | 9 |
| 17 | 46.156 | 3.5086 | 11 |
| 18 | 48.243 | 3.4101 | 13 |
| 19 | 50.361 | 3.3221 | 12 |
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了罗拉匹坦一水合物晶体的制备方法，通过将罗拉匹坦在正丁醇—乙腈—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：罗拉匹坦加入7-9倍（重量—体积比）正丁醇—乙腈—水=9-6：4-2：6-3的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至30℃-35℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
大量的实验证明：混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明罗拉匹坦一水合物晶体至关重要。
本发明的又一个目的，提供了包含罗拉匹坦一水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的罗拉匹坦一水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。
本发明还提供了罗拉匹坦一水合物在制造治疗化疗引起的恶心和呕吐药物的应用。
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃ ±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10 天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例
1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应瓶中，加入300克罗拉匹坦和2400ml的正丁醇—乙腈—水（7:3:4）混合液，开动搅拌，加热升温至65℃-70℃，待全部溶清，加入1.8克硝酸钾，趁热过滤。滤液自然冷却至30℃，再保温12小时，析出结晶，过滤，经室内干燥即得高纯度上述罗拉匹坦一水合物的白色结晶273.1克。经热重分析法测定，含有3.58%(重量百分比)的水分。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例
2
罗拉匹坦一水合物晶型的稳定性试验
在TGA炉中，当在约10℃/min的速率下加热时，将实施例1所得到的样品加热到160℃历时约15min。XRPD分析显示，加热后晶型无改变。
实施例
3
含有罗拉匹坦一水合物的颗粒剂
处方：罗拉匹坦一水合物4000克，乳糖1840克，交联聚维酮250克，100克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素150克，蒸馏水适量，制成1000袋。
工艺：PEG-4000与罗拉匹坦一水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示罗拉匹坦的水合物，
（Ⅰ）
所述罗拉匹坦一水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0），
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述罗拉匹坦一水合物晶体的制备方法，通过将罗拉匹坦在正丁醇—乙腈—水溶液中加热溶解，自然冷却，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：罗拉匹坦加入7-9倍（重量—体积比）正丁醇—乙腈—水=9-6：4-2：6-3的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至30℃-35℃，再静置保温8小时以上，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的罗拉匹坦一水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成罗拉匹坦一水合物的组合物。
5.权利要求4所述的罗拉匹坦一水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述罗拉匹坦一水合物在治疗化疗引起的恶心和呕吐（CINV）的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN107823207A (zh) * | 2017-12-16 | 2018-03-23 | 姚蕾 | 一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物 |
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2015
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