CN104490883A - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由丹酚酸B、盐酸川芎嗪和α-香附酮为活性成分制备而成的制剂：丹酚酸B 1～10份、盐酸川芎嗪0.1～0.5份、α-香附酮0.1～0.5份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明根据殊途同归的原理，将三种作用于不同靶点的药物组合，药物产生协同性相互作用，且更强于单独药物实体的加合效应，从而减少脑梗塞、冠心病、心绞痛的发生，达到治疗或预防心脑血管疾病的目的。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物。
背景技术
全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！脑梗塞、脑动脉硬化、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病严重威胁人类的生命和健康，据流行病学调查得知，近50年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势，在我国心脑血管病的死亡率已跃居各种疾病之首。
心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”—“四高一多”的特点，因此，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。传统的中药复方存在有效成分不清楚，药理作用不明确，质量难控，疗效不稳的缺点。在心脑血管疾病的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小而占据较大的市场份额，但是由于其疗效不够迅速、有效成分不明确、服用剂量大使得在市场上应用有一定的局限性因此，研制和开发出有效的防治心脑血管疾病的药物是目前函待解决的问题。
丹参具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效，常用于心脑血管疾病的预防和治疗，其化学成分包括水溶性的酚酸类化合物和脂溶性的丹参酮类。丹酚酸类成分对心脑血管的保护作用主要表现为:(1)对脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，可以减少脑组织中MDA含量，对脑缺血再灌注引起的记忆功能障碍有明显的改善作用。(2)对心肌缺血再灌注引起的心肌细胞损伤和心律失常有显著的保护作用，对实验性在体血栓形成有剂量依赖性抑制作用，对多种因素引起的血小板聚集均有显著的抑制作用。丹酚酸类是主要的代表性成分是丹酚酸B。
川芎具有活血行气，祛风止痛之功效，主要有效成分为川芎嗪、挥发油、酚酸类等成分。文献报道川芎嗪对心脑血管疾病主要作用有:(1)干预充血性心衰时心房重构及心房颤动的发生、维持，(2)减轻充血性心衰时心室重构，(3)抗心律失常作用，(4)减轻心肌缺血再灌注损伤，(5)促进心肌细胞能量代谢，(6)扩张血管作用，(7)抗血小板聚集，抑制血栓形成，改善微循环，(8)抑制血管平滑肌细胞增殖等。对缺血性脑血管病的急性期、恢复期及其后遗症，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等均有较好疗效。
香附具有理气解郁，止痛调经之功效，其挥发油中含有α-香附酮、β-香附酮、绿叶萜烯酮、香附醇等成分。文献报道香附对心脑血管疾病主要作用有:(1)有强心和减慢心率作用，(2)有降压作用，(3)不影响肾上腺素和乙酰胆碱对血压的作用，(4)能部分阻断组织胺的作用。
现有的研究表明，心脑血管疾病是一个复杂的、动态的、连续的过程，是一个多环节、多层次、多因素、多途径、多位点的过程，如仅仅对某一个环节进行治疗，很难取得理想的疗效。就理论而言，最理想的治疗应该是多种作用，不同病理环节的药物联合应用，而中医学以整体观念和辨证施治为主要特征，恰恰吻合了这种思路。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物。本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由丹酚酸B、盐酸川芎嗪和α-香附酮为活性成分制备而成的制剂：
丹酚酸B 1～10份、盐酸川芎嗪0.1～0.5份、α-香附酮0.1～0.5份。
进一步优选地，所述的活性成分重量比为丹酚酸B 6～10份、盐酸川芎嗪0.2～0.5份、α-香附酮0.1～0.3份。
更进一步优选地，所述的活性成分重量比为丹酚酸B 10份、盐酸川芎嗪0.5份、α-香附酮0.2份。
其中，所述的活性成分丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮源于植物提取物或化学合成物。
本发明药物组合物是由丹酚酸、盐酸川芎嗪、α-香附酮为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中，所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或粉针剂。
本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它是由丹酚酸、盐酸川芎嗪、α-香附酮为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗多发性脑梗塞、冠心病心绞痛的药物中的用途。
本发明应用丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮配伍，既能发挥整体治疗作用，又能体现多成分、多靶点的配伍协同作用。取丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮在治疗心血管疾病方面的作用机制是有所不同的。正是由于上述作用机制的不同，丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮配伍应用才具有协同作用，组合在一起应用的治疗效果才能优于单独应用。因此，将丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮联合应用，能更完整地体现三者对心血管疾病的治疗作用。
具体实施方式
实施例1：本发明药物组合物片剂
称取丹酚酸B 20g、盐酸川芎嗪0.4g、α-香附酮0.4g，混合均匀，加入淀粉130g、糊精45g和糖粉3.5g，加入5％淀粉浆制软材，过16目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60～70℃烘干，干颗粒用20目筛整粒，加2％硬酯酸镁，混匀，压片，片重0.2g/片，共制成1000片。
实施例2：本发明药物组合物胶囊剂
称取丹酚酸18g、盐酸川芎嗪0.6g、α-香附酮0.4g，混合均匀，加入淀粉100g、糊精75g和糖粉5g，加入85％的乙醇制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60～70℃烘干，干颗粒用20目筛整粒，制成200g，分装制胶囊0.2g/粒，共制成1000粒。
实施例3：本发明药物组合物颗粒剂
称取丹酚酸B 80g、盐酸川芎嗪4g、α-香附酮1.6g，混合均匀，在间歇式流化床内与乳糖流化，干燥，加入85％的乙醇制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60～70℃烘干，干颗粒用20目筛整粒，制成1000g，分装成3g/袋。
实施例4：本发明药物组合物滴丸剂
称取丹酚酸B 8g、盐酸川芎嗪0.4g、α-香附酮0.2g，与聚乙二醇-400012g、聚乙二醇-60005g水浴加热至熔融，冷却剂为药用二甲基硅油，料液温度为80℃，滴制成丸，干燥，制成25mg/丸滴丸，共制成1000丸。
实施例5：本发明药物组合物粉针剂
称取丹酚酸B 10g、盐酸川芎嗪0.2g、α-香附酮0.2g，与乳糖10g混匀，加注射用水100mL，80℃加热成混悬液，备用；另称取甘露醇20g，加注射用水100mL，80℃搅拌条件下，将混悬液缓缓加入，加入0.05％注射用活性炭在80℃搅拌30min，微孔滤膜滤过，滤液定容至300mL，分装，装量3mL/支，冷冻干燥即得。
为评价本发明提供的药物组合物对冠心病心绞痛、脑梗塞的治疗效果，开展心肌梗死、脑梗死的药理学实验加以证实。实验设计了常规假手术组、模型组，各有效成分单独给药组，本发明提供的药物组合物组，并以治疗冠心病心绞痛、脑梗塞有效药物——乐脉颗粒为阳性药物组。
为证实本发明提供的药物组合物的科学性，说明药物组合物的三种组分丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮之间配伍合理，相互组合可以发挥协同增效作用，而不是简单的三者药理作用叠加，对实验结果采用金正均Q值法分析。
金正均Q值法又称概率相加法，根据在量效曲线区内，两种药物联用的药理作用及两种药物单用的药理作用，用如下公式计算Q＝EA+B/(EA十EB-EAxEB)，式中分子代表“实测合并效应”，分母代表“期望合并效应”，Q为两者之比。Q<0.85时认为两种药物联用为拮抗作用，0.85<Q<1.15时认为是相加作用，Q>1.15时认为是协同作用。以此为基础，将金正均Q值法进行扩展，用于判断三种药物是否有协同作用，公式如下:Q＝EA+B+C/(EA+EB+EC-EAxEB-EBxEC-EBxEC-EAxEBxEC)。
丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮原料，均由广东省中药研究所提供，纯度均在90％以上；阳性药物乐脉颗粒，由四川川大华西药业股份有限公司提供。实验动物Wistar雄性大鼠由广东省实验动物中心提供。
试验例1本发明组合物对心肌梗死的影响
本实验采用结扎大鼠左冠状动脉前降支造成急性心肌梗死模型，观察本发明提供的药物组合物对实验性心肌梗死的保护作用。
1.大鼠冠状动脉结扎致急性心肌缺血模型建立
动物分组:Wistar雄性大鼠70只，体180～220g，随机分成7组，每组10只，分为假手术组、模型组以及给药组，各给药组及其给药量如下:
丹酚酸B组：20mg/kg
盐酸川芎嗪组：1mg/kg
α-香附酮组：0.4mg/kg
药物组合物组：丹酚酸B+盐酸川芎嗪+α-香附酮＝20mg/kg+1mg/kg+0.4mg/kg
乐脉颗粒组：200mg/kg
给药方法:术前禁食过夜，自由饮水。术后当天腹腔注射给药，连续给药7天。假手术组、模型组均同样方法给予同体积的生理盐水。
大鼠模型制备：末次给药后1h，12％水合氯醛(360mg/kg)腹腔注射麻醉，测定正常Ⅱ导心电图后，切开皮肤、肌层，环肌层作荷包缝合，切断第四肋骨，将心脏拉出胸腔，于左心耳下1.5mm处丝线结扎冠脉左前降支，同时心电图见S-T段弓背上抬，确定冠脉结扎成功(S-T段无改变者弃去)。将心脏放回胸腔,抽出胸腔内空气，作肌层的包结扎，缝合皮肤，自主呼吸恢复后拔出通气导管。术后连续3d予以青霉素40万U腹腔注射以预防感。假手术对照组除不结扎冠状动脉外，其余步骤相同。
2.观察指标及样品处理
动物回置笼饲养，24h后腹主动脉取血，①3000rpm离心l0min，取血清，按试剂盒说明书测定大鼠血清中CPK(肌酸磷酸激酶)、LDH(乳酸脱氢酶)的含量水平；②大鼠取血完毕，摘取心脏，放置一20℃冰箱30分钟后取出，在冠脉结扎线以下，将心室横切成6片，生理盐水冲洗后，置于0.5％氯化硝基四氮唑蓝的磷酸缓冲溶液中，37℃水浴条件下染色20分钟，正常心肌为暗蓝色，梗死心肌组织不变色。分离梗死心肌与正常心肌，分别称重，计算梗死心肌占全心室的百分数。
3.对急性心肌缺血大鼠血清心肌酶的影响
结果如表1所示，模型组与假手术组比较，具有显著性差异，说明造模成功；各给药组与模型组比较，均具有显著性差异，说明各给药组对大鼠心肌梗死模型均具有治疗作用，其中丹酚酸B、盐酸川芎嗪组和α-香附酮联合用药组的疗效也优于各组成成分单独给药组，还较阳性药物乐脉颗粒组要好。
表1 对心肌缺血大鼠CPK、LDH含量的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
为满足三组分及组合物药理作用关系的分析，将它们的药理作用转化为可以直观体现药理作用强弱的效应，计算公式：Ei＝(1-Pi/P模型组)×100％，Pi为各组分的药理指标，P模型组为模型组的药理指标，效应转化结果见表2。将三组分及组合物效应按公式：Q＝EA+B+C/(EA+EB+EC-EAxEB-EAxEC-EBxEC-EAxEBxEC)，Q值分析结果见表2。
表2 对心肌缺血大鼠CPK、LDH含量影响的效应分析
丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮联合用药组对心肌缺血大鼠CPK、LDH含量影响的Q值分别为1.17、1.77，两者Q>1.15，说明本发明提供的药物组合物相互之间是协同作用，说明本发明提供的药物组合物相互之间是协同作用，三种组分配伍合理，可增强药物抗大鼠急性心肌缺血作用。
4.对急性心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响
结果如表3所示，与假手术组比较，模型组心肌梗死范围显著性增加(P<0.05)，说明结扎冠脉后导致了心肌梗死。与模型对照组比较，心肌梗死范围相对较小，均具有显著性差异，说明各给药组对大鼠心肌梗死模型均具有治疗作用，其中丹酚酸B、盐酸川芎嗪组和α-香附酮的联合用药组比单独使用组效果更好，说明配伍用药比单独用药疗效好，还较阳性药物乐脉颗粒组要好。
表3对心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
将三组分及组合物的药理作用转化为可以直观体现药理作用强弱的效应，计算公式：Ei＝(1-Pi/P模型组)×100％，Pi为各组分的药理指标，P模型组为模型组的药理指标，效应转化结果见表4。将三组分及组合物效应按公式：Q＝EA+B+C/(EA+EB+EC-EAxEB-EAxEC-EBxEC-EAxEBxEC)，Q值分析结果见表4。
表4 对心肌缺血大鼠心肌梗死范围影响的效应分析
丹酚酸B、盐酸川芎嗪组和α-香附酮联合用药对心肌缺血大鼠心肌梗死范围影响的Q值为1.31，Q>1.15，说明本发明提供的药物组合物相互之间是协同作用，三种组分配伍合理，可增强药物抗急性心肌缺血大鼠心肌梗死的作用。
经大鼠冠状动脉结扎致急性心肌缺血模型实验研究显示，本发明提供的药物组合物具有配伍协同作用，配伍使用对心肌梗死模型大鼠具有比较好的治疗作用，适合于制备相应的药物制剂，用于治疗心脑血管疾病，尤其是用于治疗心肌，其作用优于乐脉颗粒组，适合于制备相应的药物制剂，用于治疗心脑血管疾病，尤其是用于治疗心肌梗塞、冠心病、心绞痛等心脏疾病。
试验例2本发明组合物对脑梗塞的影响
本实验采用栓线法造成大脑缺血再灌注脑损伤模型，观察本发明提供的药物组合物对实验性脑梗死的保护作用。
1.大脑缺血再灌注脑损伤模型的建立
动物分组:Wistar雄性大鼠70只，体180～220g，随机分成7组，每组10只，分为假手术组、模型组以及给药组，各给药组及其给药量如下:
丹酚酸B组：20mg/kg
盐酸川芎嗪组：1mg/kg
α-香附酮组：0.4mg/kg
药物组合物组：丹酚酸B+盐酸川芎嗪+α-香附酮＝20mg/kg+1mg/kg+0.4mg/kg
乐脉颗粒组：200mg/kg
给药方法:术前禁食过夜，自由饮水。各组动物于缺血即刻于舌下静脉给药，6小时后再腹腔给药一次。假手术组、模型组均同样方法给予同体积的生理盐水。
大鼠模型制备：末次给药后1h，12％水合氯醛(360mg/kg)腹腔注射麻醉，测定正常Ⅱ导心电图后，切开皮肤、肌层，环肌层作荷包缝合，切断第四肋骨，将心脏拉出胸腔，于左心耳下1.5mm处丝线结扎冠脉左前降支，同时心电图见S-T段弓背上抬，确定冠脉结扎成功(S-T段无改变者弃去)。将心脏放回胸腔,抽出胸腔内空气，作肌层的包结扎，缝合皮肤，自主呼吸恢复后拔出通气导管。术后连续3d予以青霉素40万U腹腔注射以预防感。假手术对照组除不结扎冠状动脉外，其余步骤相同。
末次给药后1h，12％水合氯醛(360mg/kg)腹腔注射麻醉。待大鼠麻醉后，仰卧固定，分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA与CCA，用动脉夹夹闭工以远心端后，迅速于距ECA与工以分叉处0.5cm的颈总动脉处作一切口，插入一端涂有石蜡的尼龙线(直径为0.28mm),插入深度为18.士0.5mm，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎入口处，尼龙线外留约lcm，缝合皮肤。3小时后轻轻向外提拉所留线头至略有阻力以实现大脑中动脉再灌注。在缺血3小时和再灌注0.5小时内用电热毯维持大鼠肛温在36.5～37.5℃。假手术与其他模型鼠一样分离颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉，但只结扎CCA。
2.脑梗塞范围测定
动物于缺血3小时再灌注21小时末次行为评分后断头，迅速置于冰盘上取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，将大脑均匀切成6片置于TTC染液中(每5m1染液中含4％TTC1.5m1,lmol/L 0.1m1),37℃孵箱孵育30min，孵育后将其转入10％甲醛溶液固定。脑缺血经TTC染色后的结果为非缺血区呈玫瑰红色，缺血部分呈白色。脑组织固定后仔细将白色组织挖出并称重，按以下公式确定脑梗塞范围：脑梗塞百分比＝缺血部分重量/全脑重量，缺血部分重量占全脑重量的百分比作为脑梗塞范围。
3.对大鼠急性脑梗死的影响
结果如表5所示，与假手术组比较，模型组大鼠出现脑梗塞灶显著性增加(P<0.05)，说明栓线法造模成功。与模型对照组比较，心肌梗死范围相对较小，均具有显著性差异，说明各给药组对大鼠心肌梗死模型均具有治疗作用，其中丹酚酸B、盐酸川芎嗪组和α-香附酮的联合用药组比单独使用组效果更好，说明配伍用药比单独用药疗效好，还较阳性药物乐脉颗粒组要好，表明它们之间具有配伍协同作用。
表5 对大鼠急性脑梗死的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
将三组分及组合物的药理作用转化为可以直观体现药理作用强弱的效应，计算公式：Ei＝(1-Pi/P模型组)×100％，Pi为各组分的药理指标，P模型组为模型组的药理指标，效应转化结果见表6。将三组分及组合物效应按公式：Q＝EA+B+C/(EA+EB+EC-EAxEB-EAxEC-EBxEC-EAxEBxEC)，Q值分析结果见表6。
表6 对大鼠急性脑梗死影响的效应分析
丹酚酸B、盐酸川芎嗪和α-香附酮联合用药对大鼠急性脑梗死范围影响的Q值为1.17，Q>1.15，说明本发明提供的药物组合物相互之间是协同作用，三种组分配伍合理，可增强药物抗大鼠急性脑梗死的作用。
经栓线法造成大脑缺血再灌注脑损伤模型实验研究显示，本发明提供的药物组合物具有配伍协同作用，配伍使用对脑梗死模型大鼠具有比较好的治疗作用，适合于制备相应的药物制剂。这些结果提示本发明药物组合物对实验性大脑缺血再灌注脑损伤大鼠具有保护作用。
综合试验例1、试验例2药理试验研究显示，本发明提供的组合物具有扩张心脑血管的作用，能降低心脑血管阻力，增加心脑血流量，能明显减少组织的梗塞区面积，明显减轻由于心脑组织坏死的等作用，其作用优于乐脉颗粒，可用于制备治疗多发性脑梗塞、冠心病心绞痛等心脑血管疾病的药物。

Claims (8)

1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由丹酚酸B、盐酸川芎嗪和α-香附酮为活性成分制备而成的制剂：
丹酚酸B 1～10份、盐酸川芎嗪0.1～0.5份、α-香附酮0.1～0.5份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分重量比为丹酚酸B 6～10份、盐酸川芎嗪0.2～0.5份、α-香附酮0.1～0.3份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分重量比为丹酚酸B 10份、盐酸川芎嗪0.5份、α-香附酮0.2份。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分丹酚酸B、盐酸川芎嗪、α-香附酮源于植物提取物或化学合成物。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于：它是由丹酚酸、盐酸川芎嗪、α-香附酮为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或粉针剂。
7.一种制备权利要求1-6任意一项所述的药物组合物的方法，它是由丹酚酸、盐酸川芎嗪、α-香附酮为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
8.权利要求1-6任意一项所述的药物组合物在制备治疗多发性脑梗塞、冠心病心绞痛的药物中的用途。
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