MXPA02007732A - Derivados de indol-3-ilo. - Google Patents

Derivados de indol-3-ilo.

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MXPA02007732A
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phenyl
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Abstract

Derivados de indol-3-ilo de la formula general I (ver formula) donde A, B, X, Rl, R2, R3, R4, R5, n o m tienen el significado indicado en la reivindicacion 1 asi como sus sales y solvatos fisiologicamente inofensivos son inhibidores de la integrina y se pueden aplicar para el tratamiento de trombosis, infarto del miocardio, enfermedades cardiacas coronarias, arteriosclerosis, inflamaciones, tumores, osteoporosis, artritis reumatica, enfermedad degenerativa macular, retinopatia diabetica, infecciones y restenosis despues de angioplastia o en procesos patologicos que se originan o propagan debido a una angiogenesis.

Description

DERIVADOS DE INDOL-3-ILO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de indol-3-ilo de la fórmula I donde A y B independientemente entre si significan O, S, NH, NR7, CO, CONH, NHCO o un enlace directo, X significa alquileno insustituido o monosustituido con R4 o R5 con 1 a 2 átomos de carbono o un enlace directo, R1 significa H, Z o -(CH2)0-Ar, R¿ significa H, R7 o -C(0)Z, RJ significa NHR6, -NR6-C (=NR6) -NHR6, -C (=NR6) -NHR6, -NR6-C(=NR9)-NHR6, -C (=NR9) -NHR6 o Het1, R4 o R5 independientemente entre si significan H, oxo, R7, -(CH2)0-Ar, -C(0)-(CH2)o-Ar, -C (O) - (CH2) 0-R7, -C (O) - REF. 140304 (CH2)0-Het, Het, NHR6, NHAr, NH-Het, CONH-R7, CONH- (CH2)0-Ar, C0NH-(CH2)o-Het, OR7, OAr, OR6 u O-Het, R° significa H, -C(0)R7, -C(0)-Ar, -C(0)-Het, R7, COOR7, C00-(CH2)o-Ar, COO- (CH2) s-Het, S02-Ar, S02R7 o S02-Het, R' significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, RB significa Hal, N02, CN, Z, -(CH2)Q-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3, SO2R1/ NHR1, N(R1)2/ NH-C (O) R1, NHCOOR1, COOH, COOZ o CIOIR1, Ry significa CN o N02, Z significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Ar significa arilo insustituido o sustituido una o varias veces con R8, Hal significa F, Cl, Br o I, Het significa un resto mono- o biciclico saturado, parcial- o totalmente insaturado con 5 a 10 elementos del anillo, donde pueden estar presentes 1 ó 2 átomos de N y/o 1 ó 2 átomos de S u O y el resto heterociclico puede estar sustituido una o dos veces con R8, Het1 significa un resto mono- o biciclico heterocíclico saturado, parcial- o totalmente insaturado con 5 a 10 elementos del anillo y 1 a 4 átomos de N, que puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con Hal, R7, OR7, CN, NHZ, oxo o N02, n significa 0, 1 ó 2, m significa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o significa 0, 1 ó 2, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos. Se conocen compuestos parcialmente similares por medio de la patente mundial WO 99/30713 o WO 94/12478. La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en especial aquellos que se pudieran emplear para la preparación de medicamentos . Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas y buena tolerancia. Actúan ante todo como inhibidores de la integrina, inhibiendo especialmente las interacciones de los receptores de la integrina av/ ß3 o ß5 con ligandos, como por ejemplo la unión de la vitronectina al receptor de la integrina. Las integrinas son glicoproteínas heterodímeras unidas a membrana, que consisten de una subunidad a y una subunidad menor ß. Por medio de la combinación de diferentes subunidades a y ß diferentes se determina la afinidad relativa y especificidad para una unión al ligando. Especial eficacia presentan los compuestos de acuerdo con la invención en el caso de las integrinas avßl, avß3, avß5, allb ß3 y avßß y avß8, preferiblemente de las integrinas avß3 y avß5, y de la allb ß3. Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente inhibidores potentes del receptor de la vitronectina avß3 y/o avß5 y/o del receptor de fibrinógeno allb ß3. Los compuestos de acuerdo con la invención son muy especialmente inhibidores del receptor de la vitronectina avß3. Es esencial para la actividad de los inhibidores de las integrinas la presencia de una función acida en una distancia adecuada con respecto a un centro de base. Por medio de la adaptación del largo del espaciador (spacer) y del tipo de centro de base se puede regular la actividad y especificidad. Como templado central es adecuado el indol. La integrina avß3 se expresa sobre una serie de células, por ejemplo células endoteliales, células de la musculatura vascular lisa por ejemplo de la aorta, células para la descomposición de la matriz ósea (osteoclastos) o células tumorales.
La acción de los compuestos de acuerdo con la invención se puede demostrar por ejemplo de acuerdo con el método que describen J. W. Smith et al. en J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271. B. Felding-Habermann y D. A. Cheresh describen en Curr. Opin. Cell. Biol. 1993, 5, 864 la importancia de las integrinas como receptores de adhesión para los fenómenos y cuadros clínicos más variados, en especial en relación con el receptor de la vitronectina avß3. P. C. Brooks, R. A. Clark y D. A. Cheresh describen en Science 1994, 264, 569-71 cómo el origen de la angiogénesis depende de la interacción entre integrinas vasculares y proteínas extracelulares de la matriz. P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier y D. A. Cheresh describen en Cell 1994, 79, 1157-64 la posibilidad de inhibir esta interacción y por lo tanto de iniciar la apoptosis (muerte celular programada) de células vasculares angiogénicas por medio de un péptido cíclico. Allí se describen por ejemplo antagonistas de avß3 o anticuerpos contra avß3 que generan una reducción del tumor por iniciación de la apoptosis.
La demostración experimental, que los compuestos de acuerdo con la invención también impiden que las células vivas se adhieran sobre las correspondientes proteínas de la matriz y, por lo tanto, también impidan la adhesión de células tumorales a proteínas de la matriz, se puede llevar a cabo por medio de un test de adhesión de células, realizado en forma análoga a F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838. P. C. Brooks y colaboradores describen en J. Clin. Invest. 1995, 96, 1815-1822 antagonistas de la integrina avß3 para la lucha contra el cáncer y para el tratamiento de enfermedades angiogénicas inducidas por tumores. Los compuestos pueden inhibir la unión de proteinasas metálicas a integrinas e impedir de esa forma, que las células puedan utilizar la actividad enzimática de la proteinasa. Un ejemplo se basa en la capacidad de inhibición de la unión de MMP-2- (matriz-metalo-proteinasa-2) al receptor de la vitronectina avß3 por medio de un ciclo-RGD-péptido, como se describe en P. C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693. Por eso, los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I se pueden aplicar como sustancias activas de medicamentos, en especial para el tratamiento de enfermedades tumorales, de la osteoporosis, de enfermedades osteolíticas así como para inhibir la angiogénesis. Los compuestos de la fórmula I, que bloquean la interacción entre los receptores de la integrina y ligandos, como por ejemplo de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno (glucoproteína Ilb/IIIa o allß3) , impiden la diseminación de células tumorales mediante metástasis y por eso se pueden aplicar como sustancias con acción antimetastásica en cirugías, en las que se eliminan o atacan quirúrgicamente tumores. Esto se demuestra por medio de las siguientes observaciones : La diseminación de células tumorales de un tumor local en el sistema vascular tiene lugar por medio de la formación de microagregados (microtro bos) por medio de la interacción de las células tumorales con plaquetas. Las células tumorales están protegidas dentro del microagregado y no son reconocidas por las células del sistema inmunológico. Los microagregados se pueden fijar a las paredes de los vasos, con lo cual se facilita adicionalmente la penetración de las células tumorales en el tejido. Dado que la formación de los microtrombos es mediada por la unión de ligandos a los correspondientes receptores de las integrinas, se puede considerar que los correspondientes antagonistas son inhibidores efectivos de las metástasis. Los compuestos de la fórmula I inhiben, además de la unión de fibrinógeno, fibronectina y del factor de Willebrand al receptor de fibrinógeno de las plaquetas, también la unión de otras proteínas adhesivas, como vitronectina, colágeno y laminina, a los correspondientes receptores sobre la superficie de diferentes tipos celulares. Evitan en especial la formación de trombos de plaquetas y por eso se pueden aplicar para el tratamiento de trombosis, apoplejía, infarto de miocardio, inflamaciones y arteriosclerosis . La acción inhibidora de la agregación de los trombocitos se puede demostrar in vi tro por medio del método de Born (Nature 1962, 4832, 927-929) . Los compuestos de la fórmula I se pueden aplicar como sustancias activas de medicamentos en la medicina humana y veterinaria, en especial para la profilaxis y/o terapia de enfermedades del sistema circulatorio, trombosis, infarto del miocardio, arteriosclerosis, apoplejía, angina de pecho, enfermedades tumorales, como desarrollo de tumores o metástasis de tumores, enfermedades osteolíticas como osteoporosis, enfermedades angiogénicas patológicas como por ejemplo inflamaciones, enfermedades oftalmológicas, retinopatía diabética, degeneración macular, miopía, histoplasmosis ocular, restenosis, artritis reumática, osteoartritis, glaucoma rubeótico, colitis ulcerativa, Morbus Crohn, arteriosclerosis, psoriasis, restenosis después de angioplastia, esclerosis múltiple, infección viral, infección bacteriana, infección fúngica, en el fallo renal agudo y en la curación de heridas para apoyar el proceso de curación. Los compuestos de la fórmula I se pueden aplicar como sustancias con acción antimicrobiana en cirugías, en las que se usan biomateriales, implantados, catéteres o marcapasos. Actúan como antisépticos. La eficacia de la actividad antimicrobiana se puede demostrar por medio del proceso descrito por P. Valentin-Weigund y colaboradores en Infection and Immunity 1988, 2851-2855. La medida para la asimilación de una sustancia activa de medicamento en un organismo es su biodisponibilidad. Cuando la sustancia activa del medicamento se administra al organismo por vía intravenosa en forma de una solución para inyección, entonces su biodisponibilidad absoluta, o sea la proporción de fármaco que pasa en forma inalterada a la sangre sistémica, o sea al sistema circulatorio grande, es del 100%. En la administración oral de una sustancia activa terapéutica la sustancia activa se presenta en general como sólido en la formulación y, por eso, es necesario que se disuelva primero, para que pueda superar las barreras de entrada, por ejemplo el tracto gastrointestinal, la mucosa oral, las membranas nasales o la piel, especialmente el estrato córneo, y pueda ser absorbida por el cuerpo. Datos sobre la farmacocinética, o sea la biodisponibilidad se pueden obtener análogamente al método de J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318. Una finalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales y/o solvatos fisiológicamente inofensivos como sustancias activas terapéuticas. Una finalidad de la invención es por lo tanto los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales y/o solvatos fisiológicamente inofensivos como inhibidores de la integrina av. Otra finalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales y/o solvatos fisiológicamente inofensivos como antagonistas de la GPIIb/IIIa. Una finalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales y/o solvatos fisiológicamente inofensivos para la aplicación en la lucha contra enfermedades . Los compuestos de la fórmula I poseen por lo menos un centro quiral y por eso se pueden presentar en varias formas estereoisoméricas . Todas estas formas (por ejemplo las formas D y L) y sus mezclas (por ejemplo las formas DL) están incluidas dentro de la fórmula. En los compuestos de acuerdo con la invención según la reivindicación 1 también están incluidos los llamados derivados profármaco "prodrug", o sea compuestos de la fórmula I derivados con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se desdoblan rápidamente en el organismo para dar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Luego es posible que los grupos amino libres o grupos hidroxi libres como sustituyentes de los compuestos de la fórmula I estén provistos de los correspondientes grupos protectores. Bajo solvatos de los compuestos de la fórmula I se entienden adiciones de moléculas de disolventes inertes a los compuestos de la fórmula I, que se forman en base a su atracción recíproca. Solvatos son por ejemplo mono- o dihidratos o compuestos de adición con alcoholes, como por ejemplo metanol o etanol. Una finalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos según la reivindicación 1 así como un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I así como sus sales y solvatos, caracterizado porque a) se libera un compuesto de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales por medio del tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, o b) se convierte un resto R1, R2, R3, R4, R5 y/o R6 en otro resto R1, R2, R3, R4, R5 y/o R6, i) convirtiendo por ejemplo un grupo amino en un grupo guanidino por reacción con un agente de amidación, ii) saponificando un éster, iii) alquilando o acilando un grupo amino, iv) convirtiendo un grupo ciano en un grupo amidino, y/o convirtiendo una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.
En las fórmulas anteriores Z significa alquilo y es lineal o ramificado y tiene 1 a 6, preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, Z significa preferiblemente A de preferencia metilo, luego también etilo, n-propilo, isoprop'ilo, n-butilo, sec-butilo o ter-butilo, luego también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-/ 1/2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1/2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo. De especial preferencia Z es metilo o etilo. Alquilo con 1 a 10 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado y presenta preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Alquilo con 1 a 10 átomos de carbono significa de preferencia metilo, luego también etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o ter-butilo, luego también n-pentilo, 1- 2- o 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo o n-decilo . Alquileno con 1 a 2 átomos de carbono significa metileno o etileno, donde por lo menos un enlace C-H del alquileno puede estar sustituido con un enlace C-R4 o C-R5.
Ar significa arilo insustituido o sustituido una, dos o tres veces con R8, donde arilo significa fenilo, naftilo, antrilo o bifenilo. Preferiblemente Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo insustituido o sustituido una, dos o tres veces con R8. De especial preferencia Ar significa fenilo o bifenil-4-ilo insustituido o sustituido una o varias veces con R8. Ar significa por eso preferiblemente fenilo, o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-ter-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-trifluormetilfenilo, o-, o p-trifluormetoxifenilo, o-, m-o p-fluorfenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o p-carboxifenilo, luego de preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dihidroxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-difluorfenilo , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dibromofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dimetoxifenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 4-cloro-3-trifluormetilfenilo, 3-fluor-4-trifluormetilfenilo, 4-fluor-2-hidroxifenilo, 2,4,6- trif luorf enilo, 2-cloro-3, 6-dif luorf enilo, 3-ciano-4-dimetilamino-2-f luorfenilo o bif enil-4-ilo, naftalin-1-ilo, naftalin-2-ilo o 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-metil-naftalin-1-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-etil-naf talin-1-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cloro-naftalin-l-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-fluor-naftalin-l-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-bromo-naf talin-1-ilo, 2-, 3-, u 8-hidroxi-naftalin-1-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-metil-naf talin-2-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-etil-naf talin-2-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cloro-naf talin-2-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-f luor-naf talin-2-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-bromo-naf talin-2-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-hidroxi-naf talin-2-ilo . De especial preferencia Ar significa fenilo, m- o p-trifluormetoxifenilo, p-isopropilfenilo, p-fluorfenilo, m-clorofenilo, -hidroxifenilo, p-carboxifenilo, 2,4- o 3,5-diclorofenilo, 4-cloro-3-trif luormetilfenilo, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dif luorfenilo, 3-f luor-4-trifluormetilf enilo, 2,4,6-trifluorfenilo, 2-cloro-3, 6-difluorfenilo, 3-ciano-4-dimetilamino-2-f luorf enilo o bif enil-4-ilo . De preferencia muy especial Ar significa f luorf enilo.
C(0)Z significa alcanoilo y es preferiblemente formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo o hexanoilo. C(0)-Ar significa aroilo, donde Ar tiene los significados mencionados anteriormente. De especial preferencia es benzoilo. COO- (CH2) 0-Ar significa arilalquiloxicarbonilo, donde -(CH2)0-Ar tiene uno de los significados indicados a continuación. De especial preferencia significa benciloxicarbonilo. Cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono significa preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Cicloalquilo significa también terpenos mono- o bicíclicos, preferiblemente p-mentano, mentol, pinano, bornano o alcanfor, donde está incluida cada forma estereoisomérica conocida o adamantilo. Para alcanfor significa tanto L-alcanfor como D-alcanfor. _(CH2)0-Ar significa de preferencia Ar para o = 0 o bencilo, feniletilo o naftilmetilo para o = 1 ó 2. De especial preferencia -(CH2)0-Ar es bencilo, para o = 1 o Ar, para o = 0.
Hal significa F, Cl, Br o I, de especial preferencia F, Cl o Br. Het significa preferiblemente 2- o 3-furilo preferiblemente sustituido o insustituido, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolio, 1-, 2-, 3- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, luego de preferencia 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-2H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6- o 7-1H-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 7- u 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo . Los restos heterocíclicos también pueden estar parcial- o totalmente hidrogenados. 0 sea Het también puede significar 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2, 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2, 5-dihidro-l, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -3-pirrolilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-lH-indolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-o 6-piridilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 1-, 2-, 3- o 4-azepanilo, 2-, 3- o 4-morfolino, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolinilo .
Het es preferiblemente morfolin-4-ilo, tetrahidro-piran-4-ilo, piperidin-4-ilo, indol-2-ilo, pirrol-2-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiazol-2-ilo o benzotiadiazol-5-ilo sustituidos con Z o insustituidos. Het es de especial preferencia indol-2-ilo insustituido, pirrol-2-ilo, piridin-4-ilo, tisfen-2-ilo, tiazol-2-ilo o benzotiadiazol-5-ilo . Het1 es preferiblemente 1-, 2- o 3-pirrolilo sustituido o insustituido, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, luego de preferencia 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-lH-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-cinolinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo sustituidos o insustituidos . Los restos heterocíclicos también pueden estar parcial- o totalmente hidrogenados. O sea Het1 también significa 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2, 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -3-pirrolilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-, 5-, -6-, -7-lH-indolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-lH-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 5-dihidro-imidazol-4-on-2- o -5-ilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o 6-piridilo, 1, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 1-, 2-, 3- o 4-azepanilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, 2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolinilo. Los anillos heterocíclicos mencionados pueden estar una o dos veces sustituidos con =0 o NHZ. Het1 significa preferiblemente 3-nitro-piridin-2-ilo, 3-amino-piridin-2-ilo, 3- (N-acetilamino) -piridin-2-ilo, piridin-2-ilo, 1, 4, 5, 6-tetráhidro-piridin-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, 4, 5-dihidro-imidazol-2-ilo, 3, 5-dihidro-imidazol-4-on-2-ilo, pirimidin-2-ilo o 1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo. A y B son independientemente entre sí 0, S, NH, NR7, CO, CONH, NHCO o un enlace directo, donde R7 tiene uno de los significados indicados a continuación. De especial preferencia A significa NH, CONH, NHCO o un enlace directo, de muy especial de preferencia NH. De especial preferencia B significa O o un enlace directo, de muy especial preferencia B significa O. X significa alquileno con 1 a 2 átomos de carbono insustituido o monosustituido con R4 o R5, donde R4 o R5 tiene uno de los significados descritos más adelante, o un enlace directo. De especial preferencia X significa un enlace o metileno sustituido con fenilo. De muy especial preferencia X significa un enlace directo. m significa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. De especial preferencia m es 3 ó 4. De muy especial preferencia m es 3. n significa 0, 1 ó 2. De especial preferencia n es 0. o significa 0, 1 ó 2, preferiblemente 0 ó 1, de especial referencia 0. R1 significa H, Z o (CH2)0-Ar, donde Z, o y (CH2)0-Ar tienen uno de los significados mencionados anteriormente. R1 significa preferiblemente H. R2 significa H, R7 o -C(0)Z, donde R7 tiene uno de los significados mencionados anteriormente y donde Z tiene uno de los significados mencionados anteriormente. R2 significa preferiblemente H, metilo o acetilo. De preferencia muy especial R2 significa H. R3 significa NHR6, -NR6-C (=NR6) -NHR6, -C (=NR6) -NHR6, -NR6-C (=NR9) -NHR6, -C (=NR9) -NHR6, o Het1, donde R6 tiene uno de los significados mencionados anteriormente y Het1 tiene uno de los significados mencionados anteriormente. R3 significa preferiblemente amino, guanidino, NHBoc, -C (=N-Boc) -NHBoc, -NH-C (=N-Boc) -NHBoc, -NBoc-C (=N-Boc) -NH2, donde Boc significa ter-butiloxicarbonilo, -NH-C (=N-CN) -NR6, -NH-C (=N-N02) -NR6, donde R6 tiene uno de los significados mencionados anteriormente, o 3-nitro-piridin-2-ilo, 3-amino-piridin-2-ilo, 3- (N-acetilamino) -piridin-2-ilo, piridin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, 4, 5-dihidro-imidazol-2-ilo, 3, 5-dihidro-imidazol-4-on-2-ilo, pirimidin-2-ilo o 1, 4, 5, 6-tetrahidro-irimidin-2-ilo . De especial preferencia R3 es lH-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-imidazol-2-ilo, 3, 5-dihidro-imidazol-4-on-2-ilo o piridin-2-ilo. R4 y R5 significan independientemente entre sí H, oxo, R7, -(CH2)0-Ar, -C (O) - (CH2) G-Ar, -C (O) - (CH2) 0- R7, -C (O) -(CH2)0- Het, Het, NHR6, NHAr, NH-Het, CCNH-R7, CONH- (CH2) 0-Ar, CONH- (CH2)0-Het, OR7, OAr, OR6 o O-Het, donde Ar y Het tienen 103 significados mencionados anteriormente y R6 y R7 tienen uno de los significados que se mencionan más adelante. -C (O) - (CH2) 0-Ar significa preferiblemente fenilcarbonilo, bencilcarbonilo o feniletilcarbonilo .
En -C (O) - (CH2) 0- 7 R7 tiene uno de los significados indicados a continuación. -C (O) - (CH2) 0-R7 significa acetilo, propionilo, butanoilo, ciclohexilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo o ciclohexiletilcarbonilo . En -C(O) - (CH2)o-Het Het tiene uno de los significados mencionados anteriormente. Preferiblemente -C (O) - (CH2) o-Het significa piridin-4-il-carbonilo, piridin-4-il-metil-carbonilo o piridin-4-il-etil-carbonilo . En CONH-R7 R7 tiene uno de los significados que se mencionan más adelante. -CONH-R7 significa preferiblemente metilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilmetilaminocarbonilo o ciclohexiletilaminocarbonilo. CCNH-(CH2)D-Ar significa preferiblemente fenilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo o feniletilaminocarbonilo . CONH- (CH2) o-Het significa preferiblemente piridin-4-ilo-amino-carbonilo, piridin-4-il-metil-amino-carbonilo o piridin-4-il-etil-amino-carbonilo . De preferencia R4 o R5 independientemente entre sí significan H, (CH2)0-Ar, R7 o Het, donde o significa 0 ó 1.
De especial preferencia R4 significa fenilo, 3-trifluormetoxifenilo, 4-fluorfenilo, 3-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, piridin-4-ilo, 3, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, ciciohexilo, 4-cloro-3-trifluormetilfenilo, benzotiadiazol-5-ilo, 2, 6-difluorfenilo, 2-cloro-3, 6-difluorfenilo, 2, 4, 6-triluorfenilo o ciciohexilo. De especial preferencia R5 es H. R6 es preferiblemente H, -C(0)-Ar, R7, COOR7, C00- (CH2)0-Ar, S02-Ar, S02R7, o S02-Het, donde Ar y Het tienen uno de los significados mencionados anteriormente y R7 significa alquilo con 1 a 1 0 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono. R6 tiene preferiblemente el significado de H, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. R7 significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, donde los nombres alquilo o cicloalquilo tienen uno de los significados mencionados anteriormente. De preferencia R7 significa terbutilo, 2, 2-dimetil-propilo, ciclopropilo o ciciohexilo. R9 significa Hal, N02, CN, Z, -(CH2)0-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3, SO2R1, NHR1, donde Hal, Z, -(CH2)0-Ar y R1 tienen los significados indicados anteriormente.
R9 significa CN o N02, de especial preferencia CN. Realizaciones preferidas para el sustituyente R~ (CH2)n-A-(CH2)m-B son Preferiblemente el sustituyente R3- (CH2) n-A- (CH2)m-B se encuentra en la posición 5 ó 6 del anillo de indol, de especial preferencia en la posición 6.
Por lo tanto, una finalidad de la invención son especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales por lo menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos mencionados anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes fórmulas parciales la a Ii, que equivalen a la fórmula I y donde los restos no detallados tienen el significado indicado en la fórmula I. Pero donde sin embargo en la X significa un enlace directo en Ib X significa un enlace directo R2 significa H, R5 significa H, R4 significa (CH2)G-Ar y o significa O Ib en le X significa un enlace directo R >5° significa H, R" significa (CH2)Q-Ar o Het y o significa O; en Id X significa un enlace directo R5 significa H, B significa O, A significa NH, n significa O, m significa 3 ó 4, R3 significa Het1, R" significa (CH2)Q-Ar y o significa O en le X significa un enlace directo R5 significa H, B significa 0, A significa NH, n significa O, m significa 3 ó 4, R3 significa Het1, en If X significa metilo insustituido sustituido con Ar, R2 significa H, R° significa H o Ar y R significa oxo n ig X significa metileno ig en Ih X significa metileno, R4 significa H o (CH2)0-Ar, R5 significa H o (CH2)0-Ar, o significa 0 y R2 significa H; en Ii X significa metileno, R4 significa H o (CH2)0-Ar, R5 significa H o (CH2)0-Ar, o significa 0 y B significa O, A significa NH, n significa O, m significa 3 ó 4 R3 significa Het1 y R2 significa H Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y también las sustancias iniciales para su preparación se preparan de acuerdo con métodos en sí conocidos, como se describen en la literatura (por ejemplo en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y bajo las condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se pueden aplicar variantes en sí conocidas, que en la presente no se mencionan con mayor detalle. Las sustancias iniciales se pueden formar in si tu, si se desea, de tal manera que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar inmediatamente para obtener los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1. Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferiblemente, liberando los compuestos de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales por medio del tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis. Sustancias iniciales preferidas para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellas, que por lo demás corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxi, de preferencia aquellos, que portan en lugar de un grupo H-N un grupo SG1-N, donde SG1 significa un grupo amino protector y/o aquellos que en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi porta un grupo hidroxi protector, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo -COOH portan un grupo -COO SG2, donde SG2 significa un grupo protector hidroxi. En la molécula de la sustancia inicial también pueden estar presentes varios grupos amino y/o hidroxi protegidos, iguales o diferentes. En el caso que los grupos protectores presentes sean diferentes entre sí, en muchos casos se pueden desdoblar selectivamente (comparar al respecto : T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. De., Wiley, Nueva York 1991 o P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-Nueva York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann en Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (De. B. M. Trost, Y. Fleming, E Winterfeldt) , Pergamon, Oxford, 1991, páginas 631-701) . El término "grupo protector amino" es de conocimiento general y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) a un grupo amino de reacciones químicas. Son normales para tales grupos en especial grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo insustituidos o sustituidos. Dado que los grupos amino protectores se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de síntesis) , su tipo y tamaño no son críticos; sin embargo, se prefieren aquellos con 1-20 átomos de carbono. El término "grupo acilo" deberá interpretarse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Comprende los grupos acilo derivados de los ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, tales como especialmente grupos alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, ariloxicarbonilo y ante todo grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos para tales grupos acilo son alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo tales como fenilacetilo; aroilo tales como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo como feniloxiacetilo; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-iodoetoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo como aliloxicarbonilo (Aloe) , aralquiloxicarbonilo como CBZ (sinónimo de Z) , 4-metoxibenciloxicarbonilo (MOZ) , 4-nitro-benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) ; 2-(fenilsulfonil) etoxicarbonilo; trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) o ariisulfonilo como 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilsulfonilo (Mtr) . Grupos amino protectores son Boc, Fmoc y Aloe, luego Z, bencilo y acetilo.
También el término "grupo protector hidroxi" es de conocimiento general y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas. Son normales para tales grupos los grupos arilo, aralquilo, aroilo o acilo insustituidos o sustituidos mencionados anteriormente, luego los grupos alquilo, grupos alquil-, aril- o aralquil-sililo u 0,0- u 0, S-acetales . La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores hidroxi no son críticos, dado que se vuelven a eliminar después de la reacción química o secuencia de síntesis deseada; se prefieren los grupos con 1 a 20 átomos de carbono, en especial con 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores hidroxi son entre otros los grupos aralquilo, como bencilo, 4-metoxibencilo o 2, 4-dimetoxibencilo, grupos aroilo como benzoilo o p-nitrobenzoilo, grupos acilo como acetilo opivaloilo, p-toluensulfonilo, grupos alquilo como metilo o ter-butilo, pero también alilo, grupos alquilsililo como trimetilsililo (TMS) , triisopropilsililo (TIPS) , ter-butildimetilsililo (TBS) o trietilsililo, trimetilsililetilo, grupos aralquilsililo como ter-butildifenilsililo (TBDPS) , acétales cíclicos como isopropiliden-, ciclopentiliden-, ciclohexiliden-, benciliden-, p-metoxibenciliden- u o,p-dimetoxibencilidenacetal, acétales acíclicos como tetrahidro piranilo (Thp) , metoximetilo (MOM) , metoxietoximetilo (MEM) , benciloximetilo (BOM) o metiltiometilo (MTM) . Los grupos protectores hidroxi especialmente preferidos son bencilo, acetilo, ter-butilo o TBS. La liberación de los compuestos de la fórmula I de sus derivados funcionales se conoce de la literatura para cada grupo protector usado (por ejemplo W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Ed., Wiley, Nueva York 1991 o P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart- Nueva York, 1994) . También se puede hacer uso de variantes en sí conocidas que en la presente no se tratan con mayor detalle. Los compuestos de la fórmula I, en donde R3 = Het1, B = 0, A = NH y n = 0 (Fórmula 1-1) , se pueden obtener preferiblemente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1. SG3 o SG4 son grupos protectores hidroxi como se ha definido anteriormente. SG5 es un grupo protector amino como se ha definido anteriormente. Los restos X, R1, R2, R4 y R5 que se mencionan en los compuestos 1-1, II-VI y la variable tienen los significados mencionados en la reivindicación 1.
Esquema de Reacción 1 desdoblamiento deSG5 20 conversión de SG'enR1 Después del desdoblamiento del grupo protector hidroxi SG4 del compuesto de la fórmula II bajo las correspondientes condiciones de reacción conocidas se hace reaccionar bajo condiciones de reacción análogas a las sustituciones nucleófilas con el compuesto de la fórmula III. Bajo condiciones de reacción conocidas para una reacción de Mitsunobu [Literatura: O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28] se hace reaccionar en el siguiente paso de reacción con un compuesto de la fórmula V y se desbloquea en la forma correspondiente el grupo protector amino SGJ Un desdoblamiento del grupo protector hidroxi SG3 lleva a un ácido libre de la fórmula 1-1 (R1=H) . Eventualmente se convierte el grupo protector hidroxi SG3 en un sustituyente R1. Una finalidad de la invención son también los compuestos de la fórmula lia donde R2, R4 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y X significa un enlace, R10 significa un grupo protector hidroxi o H y R11 significa un grupo protector hidroxi o H. De preferencia R10 significa H o un grupo alquilo Z como grupo protector hidroxi, donde Z tiene uno de los significados descritos anteriormente. De preferencia el grupo hidroxi OR11 se encuentra en la posición 6 del anillo de indol. Los compuestos de la fórmula lía son valiosas etapas intermedias en la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I, donde X significa un enlace. Los compuestos de la fórmula lia preferidos son éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-0-bencil-indol-3-il) propiónico; éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-fenil-3- (5-O-bencil-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-fenil-3- (5-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-metil-fenil) -3- (6-0-bencil-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-metil-fenil) -3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (3-metil-fenil) -3- (6-0-bencil-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (3-metil-fenil) -3- ( 6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (2-metil-fenil) -3- (6-0-bencil-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (2-metil-fenil) -3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- [ (4-trifluormetil) -fenil] -3- (6-0-bencil-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- [ (4-trifluormetil) -fenil] -3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-metoxi-fenil) -3- (6-0-bencil-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-metoxi-fenil) -3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-etoxi-fenil) -3- (6-0-bencil-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-etoxi-fenil) -3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-cloro-fenil) -3- (6-0-bencil-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-cloro-fenil) -3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (3-cloro-fenil) -3- (6-0-bencil-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (3-cloro-fenil) -3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- ( 6-benciloxi-lH-indol-3-il) -3-piridin-4-il-propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -3-piridin-4-il-propiónico; éster etílico de ácido 3-benzo [1, 2, 5] tiadiazol-4-il-3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-benzo [1, 2, 5] tiadiazol-4-il-3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-il-3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-benzo [1, 2, 3] tiadiazol-5-il-3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -3-naftalen-l-il-propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -3-naftalen-l-il-propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -3-naftalen-2-il-propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -3-naftalen-2-il-propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -3- (lH-indol-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) - 3- (lH-indol-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -3- (tio-fen-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -3- (tiofen-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -3- (lH-pirrol-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -3- (lH-pirrol-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -3- (tiazol-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) - 3- (tiazol-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -3- (lH-indol-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -3- (lH-indol-2-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-bifenil-4-il-3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-bifenil-4-il-3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (3-ciano-4-dimetilamino-2-fluorfenil) -3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (3-ciano-4-dimetilamino-2-fluorenil) -3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (3-fluor-4-trifluormetil-fenil) -3- ( 6-benciloxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (3-fluor-4-trifluormetil-fenil) -3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-isopropil-fenil) -3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (4-isopropil-fenil) -3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -propiónico; ' éster etílico de ácido 3-ciclohexil-3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-ciclohexil-3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-ciclopropil-3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3-ciclopropil-3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -propiónico; éster etílico de ácido 3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -4, 4-dimetil-pentánico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) - 4, 4-dimetil-pentánico; éster etílico de ácido 3- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -5, 5-dimetil-hexánico; éster etílico de ácido 3- (6-hidroxi-lH-indol-3-il) -5, 5-dimetil-hexánico. Los compuestos de la fórmula lia, como se han definido anteriormente, se pueden preparar análogamente al ejemplo 1 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción la, donde R significa H y R significa un grupo protector hidroxi SG Esquema de Reacción la: condensación desdoblamiento del éster/ decarboxilación esterificaci?n La condensación de un compuesto de la fórmula (la-I) con un aldehido XI y 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxan-4, 6-diona (ácido según Meldrum) lleva bajo condiciones de reacción conocidas para reacciones de condensación a compuestos de la fórmula (la-II) . Después de un desdoblamiento del éster/ decarboxilación/ esterificación combinados se obtiene el éster etílico de la fórmula (la-III) . El grupo protector hidroxi SG4 se puede eliminar de acuerdo con procedimientos conocidos de la literatura y se obtienen los compuestos hidroxi libres de la fórmula lia. Un desdoblamiento del éster de los compuestos de la fórmula (la-II) o del análogo hidroxi lleva a ácidos libres de la fórmula lia. Los compuestos de la fórmula I en los cuales R3 = Het1, B = O, A = NHCO y n = 0 (fórmula 1-2) se pueden obtener preferiblemente de acuerdo con el esquema de reacción 2. SG3, SG4 y SG5 son grupos protectores hidroxi como se han definido anteriormente. Los restos X, R1, R2, R4 y R5 mencionados en los compuestos 1-2, II, VII a IX y la variable m tienen los significados mencionados en la reivindicación 1.
Esquema de Reacción 2 desdoblamiento de SG4 + SGßOCO-(CHj)m-Br Vil desdoblamiento 15 Después del desdoblamiento del grupo protector hidroxi SG4 del compuesto de la fórmula II bajo las correspondientes condiciones de reacción conocidas se hace reaccionar análogamente a las condiciones de reacción de sustituciones nucleófilas con el compuesto de la fórmula VII. Después del desdoblamiento del grupo protector hidroxi SG6 se hace reaccionar bajo las condiciones de reacción conocidas para acoplamientos análogos a péptidos con un compuesto de la fórmula IX. Un desdoblamiento del grupo protector hidroxi SG3 lleva a un ácido libre de la fórmula 1-2 (R1=H) . Eventualmente se convierte el grupo protector hidroxi SG3 en un sustituyente R1. Los compuestos de la fórmula I, en los que B = O, X = un enlace, R1 = H y R5 = H (Fórmula 1-3) , se pueden obtener preferiblemente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 3. Los restos R3, R2 y R4 y las variables A, n y m tienen los significados indicados en la reivindicación 1, estando protegidos durante la síntesis los grupos amino libres en R3 por medio de grupos protectores amino. En la última etapa de la reacción se desdoblan los grupos protectores .
Esquema de reacción 3: condensación desdoblamiento del éster/ decarboxilación La condensación de un compuesto de la fórmula X con un aldehido XI y 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxan-4, 6-diona lleva a los compuestos de la fórmula XII bajo condiciones de reacción conocidas para las reacciones de condensación. Después del desdoblamiento del éster y de la decarboxilación se obtiene el ácido libre de la fórmula 1-3. Eventualmente se convierte el grupo hidroxi en un sustituyente R1 o el ácido de la fórmula 1-3 en una sal fisiológicamente inofensiva. Los compuestos de la fórmula X se obtienen por alquilación de lH-indol-6-ol con un bromuro de la fórmula XIII (R3- (CH2)n-A- (CH2)m-Br XIII), donde el resto mencionado R3 y las variables A, n y m tienen los significados indicados en la reivindicación 1. Los compuestos de la fórmula I, en los que R3 = Het1, R5 = H, X = un enlace, A = NH, B = O y n = 0 (fórmula I-4) se pueden obtener preferiblemente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 4. En los compuestos de la fórmula lía, como se ha descrito anteriormente, R10 significa SG3 y R11 significa SG4 (Fórmula IIa-1), donde SG3 y SG4 son grupos protectores hidroxi como se ha definido anteriormente. SG5 es un grupo protector amino como se ha definido anteriormente. Los restos R1, R2 y R4 y la variable m mencionados en los compuestos 1-4, XV-XVIII tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
Esquema de Reacción 4 desdoblamiento de SG4 + desdoblamiento III conversión de SG'en R' Después del desdoblamiento del grupo protector hidroxi SG4 del compuesto de la fórmula IIa-1 del esquema de reacción 4 bajo las correspondientes condiciones de reacción conocidas se hace reaccionar análogamente a las condiciones de reacción de sustituciones nucleófilas con el compuesto de la fórmula XV. En el siguiente paso se desdobla el grupo protector amino SG5 y se hace reaccionar la amina libre con un compuesto de la fórmula XVII de tiometilo o de cloro. Un desdoblamiento del grupo protector hidroxi SG3 lleva a un ácido libre de la fórmula 1-4 (R1=H) . Eventualmente se convierte el grupo protector hidroxi SG3 en un sustituyente R1. Los compuestos de la fórmula I, en los que R3 = -C(=NR6)-NHR6 o -C(=NR9)-NHR6, R5 = H, X = un enlace, A = NH, B = O y n = 0 (Fórmula 1-5) , también se pueden obtener preferiblemente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 4. 1-5 Sin embargo, en lugar de la reacción con los compuestos le la fórmula XVII (Het1-SMe o Het1-Cl) tiene lugar una reacción con un compuesto de la fórmula XIX o un compuesto de la fórmula XX Me-S-C(=NR6 9)-Sme XX con subsiguiente sustitución con una amina de la fórmula XXI R6NH2 XXI . Los restos R6 y R9 mencionados en los compuestos I-4, XIX-XXI tienen los significados mencionados en la reivindicación 1. Los compuestos de la fórmula X en los que R , R A, n y m tienen el significado indicado en la reivindicación 1 se pueden preparar análogamente a la secuencia de síntesis del esquema de reacción 4, si en lugar del compuesto IIa-1 se aplica un compuesto de indol hidroxi sustituido XXII donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1. Después de la reacción del hidroxiindol XXII con un compuesto de la fórmula XV y desdoblamiento del grupo protector amino SG5, como se ha descrito anteriormente, se puede hacer reaccionar según el sustituyente R3 con un compuesto de la fórmula XVII o XIX o con un compuesto de la fórmula XX y subsiguiente reacción con un compuesto de la fórmula XXI . Los grupos amino libres en los compuestos de la fórmula XVII están protegidos durante la síntesis por medio de grupos protectores amino. Una finalidad de la invención también son los compuestos de la fórmula X en los que R2, R3, A, n y m tienen el significado indicado en la reivindicación 1 o sus sales . Compuestos de la fórmula X preferidos son 6-(3-(N-bencilpiridinio-2-il-amino)propiloxi) -indol; hidrobromuro de 6- (3- (N-bencilpiridinio-2-il-amino) -propiloxi) -indol; 6- (3- (piridin-2-il-amino) propiloxi) -indol; 6- (3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) propiloxi) -indol o 6- (3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) butiloxi) -indol . Como disolventes inertes entran en consideración por ejemplo hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléter tales como etilenglicolmonometil- monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglimas) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido (DMSO) ; sulfuro de carbono, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Luego también es posible convertir un resto R1, R2, R3, R4, R5 y/o R6 en otro resto R1, R2, R3, R4, R5 y/o R6. Así es posible saponificar un éster de la fórmula I bajo condiciones estándar, por ejemplo NaOH en dioxano/agua a temperaturas entre 0 a °C. La conversión de un grupo ciano en un grupo amidino tiene lugar mediante reacción con por ejemplo hidroxilamina y subsiguiente reducción de la N-hidroxiamidina con hidrógeno en presencia de un catalizador como por ejemplo Pd/C. Para la preparación de una amidina de la fórmula I (R3 = -C(=NH)-NH2) se puede adicionar amoníaco a un nitrilo de la fórmula I. La adición se lleva a cabo de preferencia en varias etapas, a) primero se convierte el nitrilo con H2S en una tioamida que se convierte en la forma convencional, la que se convierte con un agente de alquilación, por ejemplo CH3I, en el correspondiente S-alquilimidotioéster, el que a su vez reacciona con NH3 para dar la amidina, b) luego se convierte el nitrilo con un alcohol, por ejemplo etanol en presencia de HCl, en el correspondiente imidoéster y éste se trata con amoniaco, o c) se hace reaccionar el nitrilo con bis- (trimetilsilil) -amida de litio y a continuación se hidroliza el producto.
La conversión de un grupo amino en un grupo guanidino se lleva a cabo con un agente de amidación, por ejemplo l-amidino-3, 5-dimetilpirazol (DPFN) , que se aplica especialmente en forma de su nitrato. Se trabaja convenientemente bajo agregado de una base como trietilamina o etildiisopropilamina en un disolvente inerte o en una mezcla de disolventes inertes, como por ejemplo agua/dioxano a temperaturas entre 0 y 120°C, de preferencia entre 60 y 120°C. Luego se pueden acilar los grupos amino libres en la forma usual con un cloruro o anhídrido de ácido o se pueden alquilar con un halogenuro de alquilo insustituido o sustituido, convenientemente en un disolvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas entre -60 y 30 °C. Una base de la fórmula I se puede convertir con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como etanol y subsiguiente evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos, que proporcionan sales fisiológicamente inofensivas. Así es posible usar ácidos inorgánicos, como por ejemplo ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, hidrácidos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido sulfamínico, luego ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, de una o varias bases, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexánico, ácido octánico, ácido decánico, ácido hexadecánico, ácido octadecánico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido trimetoxibenbzoico, ácido adamantancarboxílico, ácido p-toluensulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido asparagínico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexancarboxílico, glucosa-1-fosfato, ácidos naftalen-mono- y disulfónicos o ácido laurilsulfúrico. Sales con ácidos fisiológicamente inofensivos, por ejemplo picratos, se pueden usar para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de la fórmula Y. Por otro lado se pueden convertir los compuestos de la fórmula I con bases (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio) en las correspondientes sales de metales especialmente de metales alcalinos, alcalinotérreos o en las correspondientes sales de amonio. En calidad de sales entran en consideración también sales de amonio, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- o diisopropilamonio, monoetanol, dietanol o diisopropilamonio, sales de ciclohexil- o de diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendiamonio, luego por ejemplo sales con arginina o lisina. Los compuestos de la fórmula I contienen por lo menos un centro quiral y por eso se pueden presentar en forma racémica u ópticamente activa. Los racematos obtenidos se pueden separar mecánicamente o químicamente en los isómeros por medio de métodos en sí conocidos . Preferiblemente de la mezcla racémica se forman diastereómeros por medio de la reacción con un agente de separación ópticamente activo. En calidad de agente de separación son adecuados por ejemplo ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diferentes ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como ácido ß-canforsulfónico. También es ventajosa una separación de los enantiómeros por medio de una columna rellena con un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo dinitorbenzoil-fenilglicina) , como eluyente es adecuada por ejemplo una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en una relación de volúmenes de 82:15:3. Una separación de diastereómeros también se puede llevar a cabo con procesos de purificación estándar, como por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Naturalmente también es posible obtener compuestos de la fórmula I ópticamente activos de acuerdo con los métodos descritos anteriormente, si se emplean las sustancias iniciales que ya son ópticamente activas. Luego también es una finalidad de la invención las preparaciones, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente inofensivos que se preparan especialmente por la vía no-química. Los compuestos de la fórmula I se pueden llevar a la forma de dosificación adecuada junto con por lo menos una sustancia portadora o auxiliar sólida, líquida y/o semilíquida y eventualmente en combinación con una o varias sustancias auxiliares adicionales. Estas preparaciones se pueden aplicar como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. En calidad de sustancias portadoras entran en consideración sustancias orgánicas e inorgánicas, que sean apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven especialmente comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, luego suspensiones, emulsiones o implantados, para la aplicación tópica pomadas, cremas o talcos. Los nuevos compuestos también se pueden usar liofilizados y los liofilizados obtenidos se pueden usar por ejemplo para la preparación de preparados para inyecciones. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener sustancias auxiliares como agentes deslizantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o varias otras sustancias activas, por ejemplo una o varias vitaminas . Para la aplicación como rociado para inhalación se pueden emplear rociados que contienen a la sustancia activa ya sea disuelta o suspendida en un gas impelente o mezcla de gases impelentes (por ejemplo C02 o hidrocarburos fluorados y clorados) . En este caso resulta conveniente emplear a la sustancia activa en forma micronizada, pudiéndose agregar uno o varios disolventes fisiológicamente inofensivos adicionales, por ejemplo etanol. Las soluciones de inhalación se pueden administrar con inhaladores convencionales . Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente inofensivas se pueden aplicar como inhibidores de la integrina en la lucha contra enfermedades, en especial trombosis, infarto de miocardio, enfermedades cardiacas coronarias, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones . Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente inofensivas también se pueden aplicar en procesos patológicos, que se generan y propagan debido a una angiogénesis, especialmente en tumores, restenosis, retinopatía diabética, enfermedad degenerativa macular o artritis reumatoidea. Las sustancias de acuerdo con la invención se administran en general en forma análoga a otros péptidos conocidos que se encuentran en el mercado, especialmente en forma análoga a los compuestos descritos en las patentes mundiales WO 99/30713 y WO/94/12478, preferiblemente en dosificaciones que oscilan aproximadamente entre 0.05 y 500 mg, en especial entre 0.5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosificación diaria oscila preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y 2 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis especial para cada paciente depende de los factores más variados, por ejemplo de la eficacia del compuesto especial aplicado, edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, alimentación, momento y vía de aplicación del medicamento, velocidad de eliminación, combinación de medicamentos y gravedad de cada enfermedad a la que va dirigida la terapia. Se prefiere la aplicación parenteral . Todas las temperaturas mencionadas anteriormente y que se mencionarán a continuación son en °C. En los siguientes ejemplos "tratamiento usual" significa: Se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHC03, eventualmente con agua y una solución saturada de NaCl, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice por medio de una HPLC preparativa y/o mediante cristalización. Los compuestos purificados se secan eventualmente por congelación. HPLC: eluyente A = agua + 0.3% de TFA, eluyente B = acetonitrilo/agua + 0.3 g en TFA en una relación de 4 : 1. Rt significa tiempo de retención, Rf significa factor de retención Ejemplo 1 1. 5- [fenil- (6-0-bencil-indol-3-il) -metil] -2,2-di etil- [1, 3 ] dioxan-4, 6-diona 2 Se disuelven 5 g (22.4 mmol) de 6-benciloxi-indol con 2.26 ml (22.4 mmol) de benzaldehído y 3.23 g (22.4 mmol) de ácido según Meldrum (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxan-4, 6-diona) en 100 ml de acetonitrilo anhidro y se agita en presencia de 129 mg (1.1 mmol) de L-prolina a 30°C hasta que se completa la reacción (3 h, control con DC) . Se deja enfriar a temperatura ambiente, se aspira el precipitado formado y éste se lava con éter. Después de secar bien se sigue haciendo reaccionar el producto crudo 5- [fenil- (6-0-bencil-indol-3-il) -metil] -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxan-4, 6-diona sin ninguna purificación adicional. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 50:50 —> 1:99 A = agua + 0.3% TFA, B = acetonitrilo/agua + 0.3% TFA 4 : 1) Rt = 41.1 min; DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, Rf = 0.3; FAB-MS: (M+l) = 456 2. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-O-bencil-indol3-il) -propiónico 3 Se preparan 5 g (11 mmol) de 2 con 300 mg de polvo de cobre y 3 ml de etanol en 30 ml de piridina anhidra y se hierve durante 3 horas bajo reflujo y agitación (control de DC) . A continuación se filtra sobre kieselgur, se concentra la solución y se absorbe el residuo en acetato de etilo. Se somete al tratamiento usual. Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-0-bencil-indol-3-il) -propiónico que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con tolueno/acetona 20:1 como eluyente. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 50:50 —> 1:99 en 1 hora como arriba) Rt = 54 min; DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, Rf = 0.7; FAB-MS: (M+l) = 400 3. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- ( 6-hidroxi-indol-3-1) -propiónico 4 Se disuelven 3.7 g (9.26 mmol) de 3 en 60 ml de etanol y se hidrogena a temperatura ambiente y bajo presión normal durante 2.5 horas en presencia de 900 mg de paladio/10% sobre carbón activado. Después del desdoblamiento completo de bencilo se separa del catalizador por filtración, se lava posteriormente con algo de etanol y se concentra la solución. Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-hidroxi-indol-3-l) -propiónico. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 40.3 min; DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, Rf = 0.2 FAB-MS: (M+l) = 310 4. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (3-hidroxi-propiloxi) -indol-3-il] -propiónico 5 Se hierven bajo reflujo durante la noche 1.2 g (3.88 mmol) de 4_ con 0.66 ml (7.6 mmol) de 3-bromo-l-propanol y 2.1 g (15.2 mmol) de carbonato de potasio en 30 ml de acetona. Después de enfriar se filtra el residuo insoluble y se concentra el filtrado. El producto crudo se puede purificar mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: tolueno/acetona 9:1 —> 4:1). Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (3-hidroxi-propiloxi) -indol-3-il] -propíónico .
HPLC: (RP-18/gradiente A/B 99:1 --> 1:99 en 1 hora) Rf = 42.4 min; DC : Si-60, tolueno/acetona 4:1, Rf = 0.1; FAB-MS: (M+l) = 368 5. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-{3- [ (piridin-2-il) -(2,2,2, -tricloroetoxicarbonil) -amino] -propilOxi}-indol-3-il) -propiónico 6 En 7.5 ml de THF anhidro se colocan 500 mg (1.36 mmol) de 5 y 550 mg (2.04 mmol) de 2- (2,2,2-tricloroetoxicarbonil-amino) -piridina y 907 mg (2.72 mmol) de trifenilfosfina (unida a polímero) y a esta mezcla se agrega bajo goteo y a temperatura ambiente una solución de 0.32 ml (2.04 mmol) de éster dietílico de ácido azodicarboxílico (dietilazocarboxilato, DEAD) en 7.5 ml de THF en el transcurso de 30 min. El control de DC indica después de 1.5 horas que se completó la reacción. El polímero se separa por filtración, la solución se lava con algo de agua, se seca y se concentra. EÍ residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyentes tolueno/acetona 20:1 —> 4:1) . Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-{3- [ (piridin-2-il) - (2,2,2, -tricloroetoxicarbonil) -amino] -propiloxi } -indol-3-il ) -propiónico . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 56.1 min; DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, Rf = 0.5; FAB-MS: (M+l) = 619 6. Éster etílico de ácido 3-fenil-3-{ 6- [ (3-piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico 7 Se agitan 275 mg (0.44 mmol) de 6 con 500 mg de polvo de cinc, 0.5 ml de agua y 0.5 ml de ácido acético en 5 ml de THF a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de haberse completado la reacción se separa el cinc por filtración, se concentra la solución y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (gradiente de eluyentes agua/acetonitrilo 99:1 —> 1:99). Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- { 6- [ (3-piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 42.8 min; FAB-MS: (M+l) = 444 7. Ácido 3-fenil-3-{ 6- [ (3-piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico 8 Se disuelven 80 mg (0.18 mmol) de 7 en 2 ml de dioxano y se agita a temperatura ambiente durante la noche con 0.9 ml de NaOH 1 N (0.9 mmol). Después de un desdoblamiento completo del éster se neutraliza la solución con a.lgo de ácido acético. Se obtiene el ácido 3-fenil-3-{ 6- [ (3-piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; Punto de fusión 232° (desc.). HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt 34.7 min; FAB-MS: (M+l) = 416 Ejemplo 2: 1. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6- {3- [ (imidazol-2-il) -(2,2,2, -tricloroetoxicarbonil) -amino] -propiloxi }-indol-3-il) -propiónico 9 De acuerdo con el ejemplo 1.5 se agregan a una solución de 500 mg (1.36 mmol) de 5, 527 mg (2.04 mmol) y 2- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil-amino) -imidazol en 7.5 ml de THF anhidro 907 mg (2.72 mmol) de trifenilfosfina (unida a polímero) y a continuación se agrega a esta mezcla bajo goteo y a temperatura ambiente una solución de 0.32 ml (2.04 mmol) de DEAD. La solución se agita durante la noche, el polímero se separa por filtración, se lava la solución de THF con agua y se concentra después de secado sobre MgS04. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6- {3- [ (imidazol-2-il) - (2, 2, 2, -tricloroetoxicarbonil) -amino] -propiloxi}-indol-3-il) -propiónico como trifluoracetato.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rf = 47.5 min; FAB-MS: (M+l) = 608 2. Ester etílico de ácido 3-fenil-3- (6-{3- [ (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico 10 De acuerdo con el ejemplo 1.6 se hacen reaccionar 185 mg (0.304 mmol) de 9 con 400 mg de polvo de cinc y 0.4 ml de ácido acético en 4 ml de THF y se procesan. La purificación se lleva a cabo mediante una HPLC preparativa en una RP-18. Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-{3- [ (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico como trifluoracetato. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 40.9 min; FAB-MS: (M+l) = 433 3. Ácido 3-fenil-3- (6-{3- [ (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico 1_1 Se agitan 25 mg (0.058 mmol) de 1 en 1 ml de dioxano con 0.3 ml de HCl 1N (0.3 mmol) durante 36 horas a 70°C. Se obtiene el ácido 3-fenil-3- ( 6- (3- [ (imidazol-2-il-a ino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-fenil-3- (6-{3- [ (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 ~> 1:99 en 1 hora) Rt = 33.4 min; FAB-MS: (M+l) = 405 Ejemplo 3: Análogamente al ejemplo 1 se obtiene a partir de la reacción de 6-benciloxi-indol con 4-metilbenzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3- (4-metil-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-metil-fenil) -3- {6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico como trifluoracetato; con 3-metilbenzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3- (3-metil-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (3-metil-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 2-metil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3- (2-metil-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (2-metil-fenil) -3-{ 6- [3-(piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico como trifluoracetato; con 4-trifluormetil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3- (4-trifluormetil-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-trifluormetil-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico como trifluoracetato; con 4-metoxi-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3- (4-metoxi-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-metoxi-fenil) -3-{6-[3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 4-etoxi-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3- (4-etoxi-fenil) -3-{6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-etoxi-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 4-cloro-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3- (4-cloro-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-cloro-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 3-cloro-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3- (3-cloro-fenil) -3-{6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (3-cloro-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 34.3 min. ; FAB-MS: (M+l) = 450 con piridin-4-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3-piridin-4-il-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-piridin-4-il-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 20.7 min . ; FAB-MS: (M+l) = 417 con benzo [1, 2, 5] tiadiazol-4-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3-benzo [1, 2, 5] tiadiazol-4-il-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-benzo [1,2,5] tiadiazol-4-il-3-{ 6- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con naftalin-1-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3-naftalin-l-il-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-naftalin-l-il-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato o con nafatlin-2-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3-naftalin-2-il-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-naftalin-2-il-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato .
Ejemplo 4: Análogamente al ejemplo 2 se obtiene a partir de la reacción de 6-benciloxi-indol con 4-metil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4-metil-fenil) -3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il }-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-metil-fenil) -3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 3-metil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (3-metil-fenil) -3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (3-metil-fenil) -3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 2-metil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (2-metil-fenil) -3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (2-metil-fenil) -3-{ 6- [3- (imidazol-2-i1-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 4-trifluormetil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4-trifluormetil-fenil) -3- { 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il } -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-trifluormetil-fenil) -3- { 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con . 4-metoxi-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4-metoxi-fenil) -3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-metoxi-fenil) -3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 4-etoxi-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4-etoxi-fenil) -3-{6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-etoxi-fenil) -3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 4-cloro-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4-cloro-fenil) -3- { 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-cloro-fenil) -3- { 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 4-fluor-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4-fluor-fenil) -3-{6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-fluor-fenil) -3-{6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con piridin-4-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-piridin-4-il-3- { 6- [3- (imidazol-2-il-a ino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico. Después de una H9LC preparativa se obtiene el ácido 3-piridin-4-il-3- { 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il }-propiónico como trifluoracetato; con benzo [1, 2, 5] tiadiazol-4-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-benzo [1, 2, 5] tiadiazol-4-il-3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-benzo [1,2,5] tiadiazol-4-il-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con naftalin-1-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-naftalin-l-il-3-[ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-naftalin-l-il-3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato o con naftalin-2-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-naftalin-2-il-3-{ 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-naftalin-2-il-3- { 6- [3- (imidazol-2-il-amino) -propoxi] -1H-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato.
Ejemplo 5: 1. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (4-hidroxi-butiloxi) -indol-3-il) -propiónico 12 Análogamente al ejemplo 1.4 se hacen reaccionar 1.2 g (3.88 mmol) de éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico con 1.16 g (7.6 mmol) de 4-bromo-l-butanol en presencia de 2.1 g (15.2 mmol) de carbonato de potasio en 30 ml de acetona. Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (4-hidroxi-butiloxi) -indol-3-il) -propiónico. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora como antes) Rt = 43.4 min; DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, Rf = 0.13; FAB-MS: (M+l) = 382 2. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- ( 6-{4- [ (piridin-2-il) -(2,2, 2-tricloroetoxicarbonil) -amino] -butiloxi}-indol-3-il) -propiónico 13 Por medio de la reacción de 170 mg (0.45 mmol) de 12 con 178 mg (0.66 mmol) de 2- (2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil-amino) -piridina en presencia de 293 mg (0.88 mmol) de trifenilfosfina (unida a polímero) y 0.103 ml (0.66 mmol) de DEAD en 6 ml de THF de acuerdo con el ejemplo 1.5 se obtiene después del tratamiento y de una cromatografía el éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-{4 [ (piridin-2-il) - (2, 2,2-tricloroetoxicarbonil) -amino] -butiloxi}-indol-3-il) -propiónico . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora como antes) Rt = 57.4 min; DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, Rf = 0.47; FAB-MS: (M+l) = 633 3. Éster etílico de ácido 3-fenil-3-{ 6- [4- (piridin-2-il-amino) -butiloxi] -indol-3-il} -propiónico 14 Análogamente al ejemplo 1.6 se obtiene después de un desdoblamiento Troc con cinc en ácido acético/THF el éster etílico de ácido 3-fenil-3-{ 6- [4- (piridin-2-il-amino) -butiloxi] -indol-3-il} -propiónico . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora como antes) Rt = 44.3 min; FAB-MS: (M+l) = 458 4. Ácido 3-fenil-3-{6- [4- (piridin-2-il-amino) -butiloxi] -indol-3-il}-propiónico 15 Análogamente al ejemplo 1.7 se obtiene después de un de desdoblamiento del éster etílico con hidróxido de sodio 1 N en dioxano el ácido 3-fenil-3-{ 6- [4- (piridin-2-il-amino) -butiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-fenil-3- { 6- [4- (piridin-2-il-amino) -butiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora como antes) Rt = 36.1 min; FAB-MS: (M+l) = 430 Ejemplo 6: 1. Análogamente al ejemplo 1 se obtiene a partir de la reacción de 5-benciloxi-indol con benzaldehído y ácido según Meldrum y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3-fenil-3- {5- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il }-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-fenil-3-{5- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato p.f. 240°C (desc.). HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora como antes) Rt = 33.5 min; FAB-MS: (M+l) = 416 2. Análogamente al ejemplo 1 se obtiene a partir de la reacción de 6-benciloxi-indol con benzaldehído y ácido según Meldrum y subsiguiente secuencia de síntesis con 4-bromo-1-butanol el ácido 3-fenil-3- {5- [4- (piridin-2-il-amino) -butiloxi] -indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-fenil-3- {5- [4- (piridin-2-il-amino) -butiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora como antes) Rt = 35.1 min; FAB-MS: (M+l) = 430 Ejemplo 7: 1. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (ter-butoxicarbonilmetoxi) -indol-3-il) -propiónico 18 El compuesto éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico 4 (3.23 mmol) preparado en forma análoga al ejemplo 1.1 - 1.3 se agita durante la noche con 0.94 ml (6.4 mmol) de ter-butiléster de ácido bromoacético y 1.8 g (13 mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de acetona a 60°C. Después de haber completado la reacción (control de DC tolueno/acetona 4:1) se separa el residuo por filtración, se concentra la solución y se purifica el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente tolueno/acetona 9:1). Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (ter-butoxi-carbonilmetoxi) -indol-3-il) -propiónico. DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, Rf = 0.56; FAB-MS: (M+l) = 424 2. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-carboximetoxi-indol-3-il) -propiónico 19 1 g (2.36 mmol) de _18 se disuelven en 20 ml de diclorometano y se agitan durante 20 horas a temperatura con 2 ml de ácido trifluoracético. A continuación se concentra la solución y se purifica el residuo por medio de una HPLC preparativa en RP-18. Se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-carboximetoxi-indol-3-il) -propiónico como trifluoracetato . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 40.72 min; FAB-MS: (M+l) = 368 3. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (piridin-2-il-amidocarboximetoxi) -indol-3-il) -propiónico 20 Se agitan 100 mg (0.27 mmol) de 19 con 51 mg (0.54 mmol) de 2-amino-piridina en presencia de 112 mg (0.35 mmol) de TBTU (O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' /N' -tetrametiluronio-tetra-fluorborato) , 11 mg (81 µmol) de HOBT, (hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol) y 90 µl (0.82 mmol) de 4-metilmorfolina en 5 ml de DMF durante la noche a temperatura ambiente. Después de finalizada la reacción se vierte la solución de reacción sobre 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Después de someter a un tratamiento usual se obtiene el éster etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (piridin-2-il-amidocarboximetoxi) -indol-3-il) -propiónico. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 40.96 min; FAB-MS: (M+l) = 444 4. Ácido 3-fenil-3- [6- (piridin-2-il-amidocarboximetoxi) -indol-3-il) -propiónico 21 Mediante reacción de 50 mg (113 µmol) de 20 en 0.15 ml de NaOH ÍN en 1 ml de dioxano se obtiene después de 24 horas a temperatura ambiente el ácido 3-fenil-3- [6- (piridin-2-il-amidocarboximetoxi) -indol-3-il) -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-fenil-3- [ 6- (piridin-2-il-amidocarboximetoxi) -indol-3-il) -propiónico como trifluoracetato . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 32.1 min; FAB-MS: (M+l) = 416 Ejemplo 8: 1. Análogamente al ejemplo 7.3 se hace reaccionar el éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-carboximetoxi-indol-3-il) -propiónico con 2-amino-bencimidazol . Después de la saponificación del éster se obtienen bajo las condiciones del ejemplo 7.4 el ácido 3-fenil-3- [ 6- (bencimidazol-2-il-amídocarboximetoxi) -indol-3-il] -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-fenil-3- [6- (imidazol-2-il-amidocarboximetoxi) -indol-3-il] -propiónico como trifluoracetato . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 29.3 min; FAB-MS: (M+l) = 405 Ejemplo 9: 1. 6- (3-benciloxicarbonilamino-propiloxi) -indol 22 Se disuelven 10 g (75 mmol) de 6-hidroxiindol y 21.5 g (79 mmol) de bromuro de 3-benciloxicarbonilaminopropilo en 150 ml de acetonitrilo y se agita durante 12 horas a 80°C junto con 31.1 g (225 mmol) de carbonato de potasio. Después de haberse completado la reacción (control de DC: gel de sílice Si-60 con tolueno/acetona 10 :1) se separa el residuo insoluble por filtración, se concentra la solución y se purifica el producto mediante una cromatografía en gel de sílice con tolueno/acetona 10 :1 como eluyente. HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A/B de 80:20 —> 0:100 en 3.5 min con A = agua + 0.01% de TFA, B = acetonitrilo), Rt = 2.13 min; DC: Si-60, tolueno/acetona 6: 1, Rf = 0.31 FAB-MS: (M+l) = 325 2. 6- (3-aminopropiloxi) -indol 23 Se disuelven 15 g (46 mmol) de 22 en 100 ml de etanol y se hidrogena a temperatura ambiente (TA) con 2 g de paladio/carbón activado (10%) bajo presión normal. Después de 4 horas se separa el catalizador por filtración y se concentra la solución. El producto crudo se puede aplicar sin ninguna purificación adicional para las siguientes reacciones . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 19.1 min; DC : Si-60, acetato de etilo/metanol/agua 4: 3: 2, Rf = 0.07 FAB-MS: (M+l) = 191 3. Hidrobromuro de 6- (3- (N-bencilpiridinio-2-il-amino) propiloxi) -indol 24 Se agitan 3.5 g (18.4 mmol) de 23 con 5.2 g (18.4 mmol) de hidrobromuro de N-bencil-2-cloro-piridinio en presencia de 11 g (129 mmol) de bicarbonato de sodio en 200 ml de etanol a temperatura ambiente bajo gas protector (nitrógeno) durante 12 horas. Finalizada la reacción se separan las sales inorgánicas por filtración y se concentra la solución a vacío. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 --> 1:99 en 1 hora) Rt = 35.6 min; DC: Si-60, diclorometano/metanol 6: 1, Rf = 0.55 FAB-MS: M+ = 438. 4. Hidrobromuro de 3- [ (1- (4-fluor-fenil) -2- (4, 6-dioxo-2,2-dimetil- [1,3] -dioxan-5-il) -etil] -6- [3- (N-bencilpiridinio-2-il-amino) -propiloxi] -indol 25 Se agitan 500 mg (1.05 mmol) de 24 con 110 ml (1.05 mmol) de 4-fluorbenzaldehído, 150 mg (1.05 mmol) de ácido según Meldrum (2, 2-dimetil- [1, 3] -dioxan-4, 6-diona) y 6 mg (0.05 mmol) de L-prolina en 4 ml de acetonitrilo a 30 °C durante 12 horas. Después de concentrar la solución se tritura el producto crudo con MTB-éter (metil-ter-butil-éter) y se aspira el residuo cristalino. Este se puede seguir usando directamente para el desdoblamiento del éster y la decarboxilación . HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A/B de 80:20 —> 0:100 en 3.5 min con A = agua + 0.01% de TFA, B = acetonitrilo), Rt = 1.77 min; M+ = 608. . 5. Trifluoracetato de ácido 3- (4-fluorfenil) -3- { 6- [3- (N-bencil-piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico 26 Se disuelven 295 mg (0.43 mmol) de 25 en 3.5 ml de DMSO y se agitan con 36 mg (0.85 mmol) de cloruro de litio y 9 µl de agua durante 12 horas a 100 °C. Finalizada la reacción (control por medio de HPLC-MS) se concentra la solución y se purifica el residuo mediante una HPLC r preparativa en RP-18. El producto se presenta después del secado por congelación de la solución de HPLC como un sólido blanco, amorfo en forma de trifluoracetato. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 38.1 min; FAB-MS: M+ = 524. 6. Ácido 3-(4-fluorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico 27 Se disuelven 60 mg (94 µmol) de 26 en 5 ml de acetona y se hidrogena en presencia de 40 mg (0.48 mmol) de bicarbonato de sodio y 20 mg de paladio/carbón activado (10%) durante 10 horas a temperatura ambiente y presión normal. Después de separar el catalizador por filtración y de concentrar la solución se obtiene el ácido 3- (4-fluorfenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il } -propiónico. Después de una HPLC preparativa en RP-18 se obtiene el ácido 3- (4-fluorfenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato . HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 31, 6 min; FAB-MS: (M+l) = 434.
Ejemplo 10: Análogamente al ejemplo 9 se obtiene por medio de la reacción de hidrobromuro de 6- (3- (N-bencilpiridinio-2-il-a ino) -propíloxi) -indol 24 con 3, 5-Bis (trifluormetil) -benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- [3, 5-Bis (trifluormetil) fenil] -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il) -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- [3, 5-Bis (trifluormetil) fenil] -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 36.5 min; FAB-MS: (M+l) = 594; con 3, 5-dicloro-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- [3, 5-diclorofenil] -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 37.2 min; FAB-MS: (M+l) = 485; con 4, 6-dicloro-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4, 6-diclorofenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- [4, 6-diclorofenil] -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il } -propiónico co o trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 37.3 min. ; EAB-MS: (M+l) = 485; con 4-cloro-5-trifluormetil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4-cloro-5-trifluormetil-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido ' 3- [4-cloro-5-trifluormetil-fenil] -3-{6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 38.7 min . ; FAB-MS: (M+l) = 518; con 3-ciclohexil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-ciclohexil-3-{6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-ciclohexil-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 37.2 min; FAB-MS: (M+l) = 422; con benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-il-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il } -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-3-benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il-3- { 6- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 30.7 min.; FAB-MS: '(M+l) = 474; con 2, 6-difluor-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (2, 6-difluorfenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (2, 6-difluorfenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 32.6 min. ; FAB-MS: (M+l) = 452; con 2-cloro-3, 6-difluor-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (2-cloro-3, 6-difluorfenil) -3- {6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il } -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (2-cloro-3, 6-difluorfenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxil-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 34.6 min. ; FAB-MS: (M+l) = 486; con 2, 4, 6-trifluor-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (2, 4, 6-trifluorfenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (2,4, 6-trifluorfenil) -3- [6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 33.8 min . ; FAB-MS: (M+l) = 470; con 4-metoxicarbonil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- [4-metoxicarbonil-fenil] -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il } -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- [4-metoxicarbonilfenil] -3- {6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato.
Ejemplo 11: ^ 1. 6- [3-piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol 28 Se disuelven 6 g (12.9 mmol) de hidrobromuro de 6- (3- (N-bencilpiridinio-2-il-amino) -propiloxi) -indol 24 [preparado análogamente al ejemplo 9.1 - 9.3] en 300 ml de acetona y se hidrogena a temperatura ambiente y bajo presión normal durante 8 horas en presencia de 2 mg de paladio/10% sobre carbón activado. Después de separar el catalizador por filtración y concentrar la solución se obtiene el producto crudo como sólido blanco. DC: Si-60, diclorometano/metanol 6:1, Rf = 0.67; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 --> 1:99 en 1 hora) Rt = 28.6 min. ; FAB-MS: (M+l) = 268; 2 . 3- [ (1- (4-trif luormetoxi-f enil) -2- (4, 6-dioxo-2, 2-dimetil- [1, 3] -dioxan-5-il) -etil] -6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol 29 Se agitan 350 mg (1.3 mmol) de 28 con 190 µl (1.3 mmol) de 4-trifluormetoxibenzaldehído, 190 mg (1.3 mmol) de ácido según Meldrum y 9 mg (0.07 mmol) de prolina en 5 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente durante 12 horas.
Finalizada la reacción (control mediante HPLC-MS) se concentra la solución y se sigue usando el producto sin ninguna purificación adicional para el desdoblamiento del éster y la decarboxilación. HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A/B de 80:20 —> 0:100 en 3.5 min con A = agua + 0.01% de TFA, B = acetonitrilo), Rt = 1.71 min; (M+l) = 544 3. Trifluoracetato de ácido 3- (4-trifluormetoxi-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il }-propiónico 30 De acuerdo con el ejemplo 9.5 se agitan 760 mg (1.3 mmol) de 29 en 4 ml de DMSO con 110 mg de cloruro de litio y 29 µl de agua a 100°C durante 12 horas. Después de haberse completado la reacción se concentra la solución y se obtiene el ácido 3- (4-trifluormetoxi-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa en RP-18 se obtiene el ácido 3- (4-trifluormetoxi-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt . 36.7 min . ; FAB-MS: (M+l) = 498; Análogamente al ejemplo 11 se obtiene a partir de la reacción de 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol 2J3 con 3-trifluormetoxi-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (3-trifluormetoxi-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (3-trifluormetoxi-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 --> 1:99 en 1 hora) Rt 40.2 min; FAB-MS: (M+l) = 500.
Ejemplo 12: 1. 6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol 31 Se disuelven 500 mg (2.6 mmol) de 6- (3-aminopropiloxi) -indol 23 [preparado análogamente al ejemplo 9.1] con 0.97 g (3.9 mmol) de hidrobromuro de 2- (3, 5-dimetilpirazolil) -4, 5-dihidroimidazol y 1.7 ml (11.9 mmol) de trietilamina en 10 ml de DMF y se agita a 60 °C durante 12 horas. Después de concentrar la solución se purifica el producto crudo por medio de una HPLC preparativa. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt - 26.7 min; FAB-MS: (M+l) = 259. 2. 3-[ (1- (benzo [1,2, 5] tiadiazol-5-1) -2- (4, 6-dioxo-2, 2-dimetil- [1, 3] -dioxan-5-il) -etil] -6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol 32 De acuerdo con el ejemplo 11.2 se hacen reaccionar 100 mg (0.33 mmol) de 31 con 53 mg (0.33 mmol) de 5-formil-benzo [1, 2, 5] tiadiazol, 46 mg (0.33 mmol) de ácido según Meldrum 2 mg de L-prolina en 4 ml de acetonitrilo a 30 °C. Después de concentrar se obtiene un residuo, que se deja seguir reaccionando sin ninguna purificación adicional. HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A/B de 80:20 —> 0:100 en 3.5 min con A = agua + 0.01% de TFA, B = acetonitrilo), Rt = 1.29 min; M+l - 549. 3. ácido 3- (benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-il) -3-{6- [3- (4, 5dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico 33 El producto crudo 32 se agita en 4 ml de DMSO con 27 mg de cloruro de litio y 7 µl de agua durante 12 horas a 100°C y luego se concentra. Se obtiene el ácido 3- (benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il) -3- {6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propiloxi ] -indol-3-il } -propiónico .
Después de una purificación con una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (benzo [ 1, 2, 5] tiadiazol-5-il) -3- { 6- [3-(4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico como trifluoracetato. HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 28.1 min; FAB-MS: (M+i; 465.
Ejemplo 13: Análogamente al ejemplo 12 se obtiene por medio de la reacción de 6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propiloxi] -indol 31, con 4-fluor-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-{ 6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3- (4-fluorfenil) -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-{ 6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3- (4-fluor-fenil) -propiónico como trifluoracetato; con benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- { 6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3-fenil-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-{ 6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3-fenil-propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt - 29.8 min. ; FAB-MS: (M+l) = 407 con piridin-4-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-piridin-4-il-3- { 6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il) -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-pirídin-4-il-3-{6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato. Análogamente al ejemplo 12 se obtiene a partir de la reacción de 6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -butiloxi] -indol, preparado análogamente al ejemplo 9.1 - 9.3 por medio de la reacción con bromuro de 4-benciloxicarbonilaminobutilo, con benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis el ácido 3-{ 6- [4- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -butoxi] -lH-indol-3-il} -3-fenil-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-{ 6- [4- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -butoxi] -lH-indol-3-il}-3-fenil-propiónico como trifluoracetato; HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 30.5 min; FAB-MS: (M+l) = 421.
Ejemplo 14: 1. Éster etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (3-ftalimido-propiloxi) -indol-3-il] -propiónico 34 Se disuelven 25 g (81 mmol) de éster etílico de ácido 3-fenil-3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propiónico 4 [preparado de acuerdo con el ejemplo 1.1 - 1.2] con 30.3 mg (113 mmol) de N- (3-bromopropil) -ftalimida en 250 ml de acetonitrilo y después del agregado de 26.4 g (80.6 mmol) de carbonato de cesio y 0.67 g (4 mmol) de ioduro de potasio se hierve durante 12 horas bajo reflujo. Se deja enfriar la solución de reacción, se filtra sobre una capa de kieselgur y se concentra el filtrado. El producto crudo se recristaliza a partir de etanol caliente. P.f.: 95°C, DC: Si-60, tolueno/MTB-éter 4:1, Rf = 0.31, HPLC (RP-18, gradiente A/B 99:1 --> 1:99 en 1 hora) Rt = 49.9 min; FAB-MS: (M+l) = 497. 2. Ester etílico de ácido 3-fenil-3- [6- (3-aminopropiloxi) -indol-3-il] -propiónico 35 Se disuelven 34.6 g (69.7 mmol) de 34^ en 350 ml de etanol y se hierven con 5.1 ml (104.5 mmol) de hidrato de hidracina bajo reflujo hasta lograr una descomposición total después de 2.5 horas. Después de enfriada la solución en el baño se hielo se separa la ftalhidrazida precipitada, se acidifica la solución con HCl etanólico. El nuevo precipitado del hidrocloruro de ftalhidrazida se vuelve a aspirar y la solución se concentra hasta que quedan aproximadamente 100 ml . El producto se cristaliza de la solución etanólica a 0°C como hidrocloruro.
P.f.: 158°C; DC: Si-60, diclorometano/metanol/amoníaco 4:1:0.1, Rf = 0.33 min; FAB-MS: (M+l) = 367. 3. Ácido 3-fenil-3- [6- (3-aminorpropiloxi) -indol-3-il] -propiónico 36 Se disuelven 1.6 g (4 mmol) de 35 en 10 ml de dioxano y se agitan durante 2 días a temperatura ambiente con 10 ml de hidróxido de sodio 2N. Después de completada la reacción se neutraliza la solución con HCl 2N y el producto se precipita en acetona. El compuesto se puede seguir haciendo reaccionar sin purificación adicional. HPLC (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 25.8 min; FAB-MS: (M+l) = 339. 4. Ácido 3-fenil-3- [6- (3-guanidino-propiloxi) -indol-3-il] -propiónico 31_ Se disuelven 250 mg (0.74 mmol) de 36 con 223 mg (1.11 mmol) de nitrato de 3, 5-dimetil-l-pirazoloil-formamidinio y 0.31 ml (2.22 mmol) de trietilamina en 10 ml de DMF a 60 °C durante 12 horas. Después de completada la reacción (control HPLV-MS) se concentra en una solución. Se obtiene el ácido 3-fenil-3- [6- (3-guanidino-propiloxi) -indol-3-il] -propionico. Después del lavado en seco a través de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-fenil-3- [6- (3-guanidino-propiloxi) -indol-3-il] -propionico como trifluoroacetato . HPLC: (RP-18, Gradiente A:B entre 99:1 a 1:99 en una hora) Rt=28.9 min. FAB-MS: (M+l) =381.
Ejemplo 15: Análogamente al ejemplo 14 se obtiene por medio de la reacción entre el etilester del ácido 3-fenil-3- (6-hidroxi-indol-3-il) -propionico con N- (4-bromobutil) -ftalimida y subsiguiente secuencia de síntesis del ácido 3-fenil-3- [6- (4-guanidino-butoxi) -lH-indol-3-il] -3-fenil-propionico. Después de una HPLC preparativa se obtiene ácido 3- [6- (4-guanidino-butoxi) -lH-indol-3-il] -propionico como trifluoroacetato; HPLC: (RP-18, Gradiente A:B entre 99:1 a 1:99 en una hora) Rt=30.6 min. FAB-MS: (M+l) =395.
Ejemplo 16: Ácido 3-Fenil-3- { 6- [3- (1, 5-dihidro-imidazol-4-on-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il } -propionico 38.
Se hace reaccionar 130 mg (0.29 mmol) de 36, producido análogamente en el ejemplo 14, con 115 mg (0.87 mmol) de 2-metilsulfanil-1, 5-dihidro-imídazol-4-ona y 0.12 ml (0.87 mmol) de trietilamina en una mezcla de 2 ml de etanol y 1 ml de DMF' a temperatura ambiente durante 24 horas. Se obtiene el ácido 3-fenil-3- (6- [3- (1, 5-dihidro-imidazol-4-on-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il) -propiónico . Después de una purificación mediante HPLC preparativa en RP-18 se obtiene el ácido 3-fenil-3- (6- [3- (1, 5-dihidro-imidazol-4-on-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il) -propiónico como trifluoracetato. FAB-MS: (M+l) = 421.
Ejemplo 17: Análogamente al ejemplo 16 se obtiene por medio de la reacción de ácido 3- (4-fluor-fenil) -3- [6- (3-amino-propiloxi] -indol-3-il) -propiónico (preparado análogamente al ejemplo 1.1 - 1.2 y 15) con 2-metilsulfanil-1, 5-dihidro-imidazol-4-ona y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4-fluor-fenil) -3-{ 6- [3- (4-oxo-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-fluor-fenil) -3-{ 6-[3- (4-oxo-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -1H-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato.
Análogamente al ejemplo 16 se obtiene por medio de la reacción de ácido 3- [6- (3-amino-propoxi] -lH-indol-3-il] -3-piridin-4-il-propiónico (preparado análogamente al ejemplo 1.1 - 1.2 y 15) con 2-metilsulfanil-1, 5-dihidro-imidazol-4-ona y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- [6- [3- (4-oxo-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3-piridin-4-il-propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-{ 6- [3- (4-oxo-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3-piridin-4-il-propiónico como trifluoracetato. Análogamente al ejemplo 16 se obtiene mediante reacción del ácido 3- [6- (3-amino-propoxi] -lH-indol-3-il] -3-benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-il-propiónico (preparado análogamente al ejemplo 1.1 - 1.2 y 15) con 2-metilsulfanil-l, 5-dihidroimidazol-4-ona y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-il-3-{ 6- [3- (4-oxo-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-benzo [1,2,5] tiadiazol-5-il-3-{ 6- [3- (4-oxo-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-propiónico como trifluoracetato.
Ejemplo 18: Éster etílico de ácido 3-fenil-3-{ 6- [3- (pirimidin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico 39 Se disuelve 1 g (2.48 mmol) de 35 preparado de acuerdo con el ejemplo 14.2 con 426 mg (3.72 mmol) de 2-cloropirimidina y 1 ml (7.44 mmol) de trietilamina en 30 ml de etanol anhidro y se lleva a ebullición durante 20 horas bajo reflujo. Después de concentrar se cromatografía el residuo en gel de sílice (eluyente acetato de etilo) . DC: Si-60, acetato de etilo, Rf = 0.42 min; HPLC (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 39.0 min. ; FAB-MS: (M+l) = 445. Por medio del desdoblamiento del éster con hidrdxido de sodio en dioxano a temperatura ambiente se obtiene el ácido libre del ácido 3-fenil-3- { 6- [3- (pirimidin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico FAB-MS: (M+l) = 417.
Ejemplo 19: Éster etílico de ácido 3-fenil-3- { 6- [3- (3, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico 40 Se disuelven 200 g (0.45 mmol) de 39 en 10 ml de etanol y se hidrogenan durante 3 horas en presencia de 0.68 ml (1.35 mmol) de HCl 2N y 60 mg de paladio/carbón activado (10%) a temperatura ambiente y bajo presión normal. Después de haber completado la reacción se separa el catalizador por filtración, se concentra la solución y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa en RP-18. DC: Si-60, acetato de etilo/metanol 4:1, Rf = 0.08, HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A/B de 80:20 —> 0:100 en 3.5 min con A = agua + 0.01% de TFA, B = acetonitrilo) Rt = 1.39 min; FAB-MS: (M+l) = 449. A partir del éster etílico se obtiene por medio del desdoblamiento del éster con hidróxido de sodio en dioxano a temperatura ambiente el ácido libre del ácido 3-fenil-3- { 6- [3- (3, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il } -propiónico . FAB-MS: (M+l) = 421.
Ejemplo 20: 1. Éster etílico de ácido 3-fenil-3-{6- [3- (3, 4, 5, 6-tetrahidropiridin-2-il) -a inopropiloxi] -indol-3-il}-propiónico 41 De acuerdo con el ejemplo 19 se hidrogenan 200 mg de ácido 3-fenil-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico 7 en presencia de ácido clorhídrico 2N y paladio/carbón activado (10%) con lo que se obtiene 41. FAB-MS: (M+l) = 448. A partir del desdoblamiento del éster con hidróxido de sodio en dioxano a temperatura ambiente se obtiene el ácido libre del ácido 3-fenil-3- { 6- [3- (3, 4, 5, 6-tetrahidropiridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il }-propiónico. FAB-MS: (M+l) = 420. 2. Análogamente al ejemplo 9 se hace reaccionar el compuesto 24, con 3-hidroxibenzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis para obtener el éster metílico de ácido 3- (3-hidroxi-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -1H-indol-3-il } -propiónico . Análogamente al ejemplo 19 se hidrogena el éster metílico de ácido 3- (3-hidroxi-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -indol-3-il} -propiónico. Se obtiene el éster metílico de ácido 3- (3-hidroxi-fenil) -3-{ 6- [3- (3, 4, 5, 6— tetrahidro-piridin-2-il-amino) -propoxi] -indol-3-il}-propiónico.
A parir del desdoblamiento del éster con hidróxido de sodio en dioxano a temperatura ambiente se obtiene el ácido libre del ácido 3- (3-hidroxi-fenil) -3-{ 6- [3- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-piridin-2-il-amino) -propoxi] -indol-3-il}-propiónico. HPLC (RP-18, gradiente A/B 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 26.6 min; FAB-MS: (M+l) = 436.
Ejemplo 21: 1. Ácido 3-fenil-3-{ 6- [3- (tiometil-N-cianoimino- etil) amino-propiloxi] -indol-3-il}-propiónico 2 Se agita 1 g (2.9 mmol) de 36 con 1.3 g (8.7 mmol) de dimetil-N-ciano-ditioiminocarbonato en 10 ml de DMF a 80°C durante 20 horas. Después de haber completado la reacción se concentra la solución y se purifica el producto crudo 42 mediante cromatografía en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo 1:1 como eluyente. DC: Si-60, tolueno/metanol 3:1, Rf = 0.55, HPLC-MS (Chro olith RP-18, gradiente A/B de 80:20 —> 0:100 en 3.5 min con A = agua + 0.01% de TFA, B = acetonitrilo), Rt = 1.75 min; M+l = 437. 2. Ácido fenil-3-{6-[3- (N' -metil-N" -ciano-guanidino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico 43 Se disuelven 100 mg (0.23 mmol) de 42 en 2 ml de DMF y se agitan con 1 ml de una solución de metilamina (33% en etanol) a 60 °C durante 12 horas. La solución se concentra a continuación y de esa manera se obtiene el ácido fenil-3- [6- [3- (N' -metil-N' ' -ciano-guanidino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico. Después de una purificación mediante HPLC preparativa en RP-18 se obtiene el ácido fenil-3- { 6- [3- (N' -metil-N' ' -ciano-guanidino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato. DC: Si-60, diclorometano/metanol 1:1, Rf = 0.53; HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A/B de 80:20 —> 0:100 en 3.5 min con A = agua + 0.01% de TFA, B = acetonitrilo) Rt = 1.49 min; FAB-MS: (M+l) = 420.
Ejemplo 22: Análogamente al ejemplo 1 se obtiene por medio de la reacción de 6-benciloxi-indol con lH-indol-2-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (lH-indol-2-il) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (lH-indol-2-il) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con tiofen-2-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -1H-indol-3-il}-3-tiofen-2-il-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol--3-il}-3-tiofen-2-il-propiónico como trifluoracetato; con lH-pirrol-2-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -1H-indol-3-il}-3- (lH-pirrol-2-il) -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il }-3- (lH-pirrol-2-il) -propiónico como trifluoracetato; con tiazol-2-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -1H-indol-3-il}-3-tiazol-2-il-propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3-tiazol-2-il-propiónico como trifluoracetato; con bifenil-4-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-bifenil-4-il-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-a ino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-bifenil-4-il-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 6-dimetilamino-2-fluor-3-formil-benzonitrilo y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (3-ciano-4-dimetilamino-2-fluor-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (3-ciano-4-dimetilamino-2-fluor-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il } -propiónico como trifluoracetato; con 3-fluor-4-trifluormetilbenzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (3-fluor-4-trifluormetil-fenil) -3- [6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (3-fluor-4-trifluormetil-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 4-isopropil-benzaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3- (4-isopropil-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- (4-isopropil-fenil) -3-[ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il } -propiónico como trifluoracetato; con ciclopropan-carbaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 3-ciclopropil-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-ciclopropil-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico como trifluoracetato; con 2, 2-dimetilpropionaldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 4, -dimetil-3-{6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-pentánico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 4, 4-dimetil-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-pentánico como trifluoracetato; con 2, 2-dimetilbutiraldehído y subsiguiente secuencia de síntesis, el ácido 5, 5-dimetil-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-hexánico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 5, 5-dimetil-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il } -hexánico como trifluoracetato .
Ejemplo 23: Análogamente al ejemplo 1.7 se agita el éster etílico de ácido 4- (2-etoxicarbonil-l- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-índol-3-il}-etil) -benzoico, preparado en forma análoga al ejemplo 1.1 - 1.6., con dioxano/NaOH ÍN. Se obtiene el ácido 4- (2-carboxi-l-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-etil) -benzoico. Ejemplo 24: Análogamente al ejemplo 18 se hace reaccionar el compuesto 35 preparado en forma análoga al ejemplo 14.2, 2-cloro-3-nitro-piridina y trietilamina. Se obtiene el ácido 3-{ 6- [3- (3-nitro-piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3-fenil-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- { 6- [3- (3-nitro-piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3-fenil-propiónico como trifluoracetato . DC: Si-60, tolueno/ etanol 4:1, Rf = 0.36; HPLC (RP-18, gradiente A:B de 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 43.5 min; MS-FAB: (M+l) = 461. Por medio de la reducción del grupo nitro mediante hidrogenación catalítica (paladio/carbón activado, hidr6geno, etanol) se obtiene el ácido 3-{ 6- [3- (3-amino-piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -3-fenil-propiónico. Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3- { 6- [3- (3-amino-piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -3-fenil-propiónico como trifluoracetato.
HPLC (RP-18, gradiente A:B de 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 33.3 min; MS-FAB: (M+l) = 431. Mediante N-acilación del grupo amino con anhídrido acético se obtiene el ácido 3-{ 6- [3- (3-acetilamino-piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -3-fenil-propiónico . Después de una HPLC preparativa se obtiene el ácido 3-{6-[3- (3-acetilamino-piridin-2-il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il}-3-fenil-propiónico como trifluoracetato; HPLC (RP-18, gradiente A:B de 99:1 —> 1:99 en 1 hora) Rt = 31.7 min.; MS-FAB: (M+l) = 473.
Ejemplo 25: 1. Ácido (3S) -3-fenil-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il}-propiónico 46 Se separan 50 g (0.113 mol) de éster etílico de ácido 3-fenil-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol- 3-il} -propiónico 1_, preparado de acuerdo con el ejemplo 1, mediante cromatografía continua en un portador de celulosa modificado (Chiracel OD-H) en isopropanol-heptano 30-70 en ambos enantiómeros.
Rendimiento: 24.5 g (98% del teórico) del enantiómero S activo HPLC: Chiracel OD-H, i-propanol/n-heptano 30/70, Rt = 14.08 min. Para el desdoblamiento del éster se disuelven 24.4 g (55 mmol) del enantiómero S en 100 ml de etanol y se agita durante 12 horas a 60°C con 110 ml (110 mmol) de NaOH ÍN. Después de haber completado la reacción se deja enfriar la solución de reacción y se acidifica con HCl ÍN a pH 6. El precipitado que aparece se aspira, se lava con agua y luego con MTB-éter y se seca. Se obtiene el ácido (3S) -3-fenil-3-[6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il) -propiónico. P.f.: 137°C; HPLC (RP-18, gradiente A:B de 99:1 —> 1:99 en 1 horas con A = agua + 0.3% de TFA, B = acetonitrilo/agua + 0.3% de TFA 4:1) Rt = 31.1 min; HPLC quiral: Chirobiotic V, agua (+ 1% de acetato de trietilamonio) /metanol 65:35, Rt = 21.15 min. 2. Hidrocloruro de ácido (3S) -3-fenil-3- { 6- [3-(piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico Se disuelven 2 g (4.8 mmol) de la sal interna 46 en 5 ml de dioxano y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente con 20 ml (20 mmol) de HCl 1N. A continuación se seca la solución por congelación. Se obtiene el hidrocloruro de ácido (3S) -3-fenil-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico. Análisis: calculado: 66.4% de C, 5.80% de H, 9.30% de N, 7.84% de Cl encontrado: 65.9% de C, 5.91% de H, 9.11% de N, 7.44% de Cl 3. Metansulfonato de ácido (3S) -3-fenil-3-{ 6- [3-{piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico Se disuelven 2 g (4.8 mmol) de la sal interna 46 en 5 ml de dioxano y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente con 310 µl (4.8 mmol) de ácido metansulfónico en 5 ml de agua. A continuación se concentra la solución. Se obtiene el metansulfonato de ácido (3S) -3-fenil-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico . Análisis: calculado: 61.04% de C, 5.71% de H, 8.21% de N, 6.26% de S encontrado: 60.90% de C, 5.99% de H, 8.01% de N, 5.92% de S Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas: Ejemplo A: Frascos para inyecciones Una solución de 100 g de una sustancia activa de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido de disodio se ajusta en pH 6.5 con 3 1 de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2n, se esteriliza por filtración, se usa para llenar frascos para inyecciones, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra bajo esterilidad. Cada frasco para inyecciones contiene 5 mg de sustancia activa.
Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de la sustancia activa de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de la sustancia activa.
Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de la sustancia activa de la fórmula I, 9.38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28.48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta en pH 6.8, se completa a l l y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede aplicar en forma de gotas oftalmológicas.
Ejemplo D: Pomada Se mezclan 500 mg de una sustancia activa de la fórmula I con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E: Comprimidos Una mezcla de 1 kg de la sustancia activa de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprimen en la forma usual para obtener comprimidos, de tal manera que cada comprimido contenga 10 mg de la sustancia activa.
Ejemplo F: Grageas Análogamente al Ejemplo E se comprimen comprimidos, que luego se revisten en la forma usual con un revestimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas Con 2 kg de la sustancia activa de la fórmula I se llenan en la forma usual cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.
Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de la sustancia activa de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se esteriliza por filtración, se usa para llenar ampollas, se liofilzan bajo condiciones estériles y se cierran estérilmente. Cada ampolla contiene 10 mg de la sustancia activa.
Ejemplo I: Atomizador de inhalación Se disuelven 14 g de la sustancia activa de la fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl y con la solución se llenan recipientes atomizadores comerciales convencionales con mecanismo de bombeo. La solución se pulveriza en la boca o en la nariz. Cada pulverización (aproximadamente 0.1 ml) equivale a una dosis de aproximadamente 0.14 mg.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (1)

REIVINDICACIONES _ Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Derivados de indol-3-ilo de la fórmula I caracterizados porque A y B independientemente entre sí significan O, S, NH, NR7, CO, CONH, NHCO o un enlace directo, X significa alquileno insustituido o monosustituido con R4 o R5 con 1 a 2 átomos de carbono o un enlace directo, significa H, Z o -(CH2)0-Ar, R¿ significa H, R7 o -C(0)Z, RJ significa NHR6, -NR6-C (=NR6) -NHR6, -C (=NR6) -NHR6, -NR6-C(=NR9)-NHR6, -C (=NR9) -NHR6 o Het1, R4 o R5 independientemente entre sí significan H, oxo, R7, -(CH2)0-Ar, -C(0)-(CH2)o-Ar, -C (O) - (CH2) 0-R7, -C(O)- (CH2) o-Het, Het, NHR6, NHAr, NH-Het, CONH-R7, CONH- (CH2)o-Ar, CONH- (CH2) o-Het, OR7, OAr, OR6 u O-Het, Rfc significa H, -C(0)R7, -C (O) -Ar, -C (O) -Het, R7, COOR7, COO- (CH2)0-Ar, COO- (CH2) 0-Het, S02-Ar, S02R7 o S02-Het, R7 significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, Ra significa Hal, N02, CN, Z, -(CH2)0-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3, SO2R1, NHR1, N(R1)2, NH-C (O) R1, NHCOOR1, COOH, COOZ o CfOJR1, R3 significa CN o N02, Z significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Ar significa arilo insustituido o sustituido una o varías veces con R8, Hal significa F, Cl, Br o I, Het significa un resto mono- o bicíclico saturado, parcial- o totalmente insaturado con 5 a 10 elementos del anillo, donde pueden estar presentes 1 ó 2 átomos de N y/o 1 ó 2 átomos de S u 0 y el resto heterocíclico puede estar sustituido una o dos veces con R8, Het' significa un resto mono- o bicíclico heterocíclico saturado, parcial- o totalmente insaturado con 5 a 10 elementos del anillo y 1 a 4 átomos de N, que puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con Hal, R7, OR7, CN, NHZ, oxo o N02, n significa 0, 1 ó 2, m significa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o significa 0, 1 ó 2, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos. 2. Los enantiómeros de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1. 3. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque X es un enlace directo. 4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque B significa 0, R4 significa R7, -(CH2)Q-Ar o Het, o significa 0 ó 1, R5 significa H y R7 significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono. 5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 a) ácido 3-fenil-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -1H- indol-3til} -propiónico; b) ácido 3-fenil-3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -1H- indol-3-il } -propiónico; c) ácido 3-fenil-3-{ 6- [4- (piridin-2-il-amino) -butoxi] -1H- indol-3-il } -propiónico; d) ácido 3-fenil-3-{5- [4- (piridin-2-il-amino) -butoxi] -1H- indol-3-il } -propiónico; e) ácido 3-fenil-3- {5- [3- (piridin-2-il-amino) -propoxi] -1H- indol-3-il } -propiónico; f) ácido 3-fenil-3- [6- (piridin-2-il-amidocarboximetoxi) - indol-3-il] -propiónico; g) ácido 3-fenil-3- [ 6- (bencimidazol-2-il- amidocarboximetoxi) -indol-3-il] -propiónico; h) ácido 3-fenil-3- [6- (imidazol-2-il-amidocarboximetoxi) - indol-3-il] -propiónico; i) ácido 3- { 6- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il-amino) - propoxi] -lH-indol-3-il} -3-fenil-propiónico; j) ácido 3- (4-fluorfenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) - propiloxi] -indol-3-il} -propiónico; k) ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il- amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico;
1) ácido 3- (4-cloro-5-trifluormetil-fenil) -3-{6- [3- (piridin-2-il-amino) -propiloxi] -indol-3-il} -propiónico; m) ácido 3-ciclohexil-3-{6- [3- (piridin-2-il-amino) - propiloxi] -indol-3-il} -propiónico; n) ácido 3-piridin-4-il-3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) - propoxí] -lH-indol-3-il} -propiónico; o) ácido 3- (3-cloro-fenil) -3- { 6- [3- (piridin-2-il-amino) - propiloxi] -indol-3-il}-propiónico; p) ácido 3-fenil-3- { 6- (3-guanidino-propiloxi) -indol-3-il}- propiónico; q) ácido 3-benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-il-3- { 6- [3- (piridin-2- il-amino) -propoxi] -lH-indol-3-il} -propiónico; r) ácido 3- (3-hidroxi-fenil) -3-{ 6- [3- (piridin-2-il-amino) - propoxi] -indol-3-il} -propiónico; s) ácido 3- [4-metoxicarbonil-fenil] -3- { 6- [3- (piridin-2-il- amíno) -propiloxi] -indol-3-il } -propiónico, y sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos. 6. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales o solvatos, caracterizado porque a) libera un compuesto de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales tratándolo con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, o b) se convierte un resto R1, R2, R3, R4, R5 y/o R6 en otro resto R1, R2, R3, R4, R5 y/o R6, i) convertir por ejemplo un grupo amino en un grupo guanidino por reacción con un agente de amidación, ii) saponificar un éster, iii) tratar con alquilo o acilo un grupo amino, iv) convertir un grupo ciano en un grupo amidino, y/o convirtiendo una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales. 7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos como sustancias activas terapéuticas . 8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos como inhibidores de la integrina. 9. Preparación farmacéutica caracterizada por un contenido de por lo menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente inofensivos. 10. Empleo de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos para la preparación de un medicamento . 11. Empleo de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto del miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, arteriosclerosis, inflamaciones, restenosis, artritis reumática, enfermedad degenerativa macular, retinopatía diabética, enfermedades tumorales, osteoporosis, infecciones y restenosis después de angioplastia. 12. Los compuestos de la fórmula lia caracterizada porque R2, R4 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y X significa un enlace, R10 y R11 independientemente entre sí significan un grupo protector hidroxi o H. 13. Los compuestos de la fórmula X caracterizada porque R2, R3, A, n y m tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y sus sales.
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