KR20030022145A

KR20030022145A - 피리딘-2-일-아미노알킬 카르보닐 글리실-β-알라닌 및이의 유도체

Info

Publication number: KR20030022145A
Application number: KR1020027016894A
Authority: KR
Inventors: 횔체만귄터; 굳맨시몬
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2000-06-13
Filing date: 2001-06-12
Publication date: 2003-03-15
Also published as: HUP0303716A2; WO2001096365A1; CZ20023952A3; DE10028402A1; AR028714A1; NO20025968D0; AU6606301A; MXPA02012411A; US20030171304A1; NO20025968L; EP1290010A1; CA2414000A1; PL358671A1; JP2004503562A; SK17112002A3; ZA200209410B; CN1436196A; BR0111555A

Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물:

[화학식 1]

(상기 식에서,

R¹은 H, A, Ar, Hal, -OH, -O-A, -CF₃또는 -OCF₃을 나타내고;

R²및 R⁷은 H 또는 A를 나타내고;

R³는이고;

R⁴, R⁶및 R⁵은 각각의 경우에 서로 독립적으로, H, A, Hal, -OH, -O-A, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NH₂, -A-NH₂를 나타내고;

A는 C₁-C₆알킬을 나타내고;

Ar은 R⁵에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며 선택적으로 다른 고리 구조와 접합되어 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는방향족 라디칼에 의해 형성된 치환기를 나타내고;

Het는 각각의 고리 구조가 포화되었거나, 불포화되었거나 방향족이며 다른 고리 구조와 선택적으로 접합되어 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는 헤테로사이클, 및 고리 구조에 총 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며 선택적으로 R⁵에 의해 치환되는 헤테로사이클에 의해 형성된 치환기를 나타내고;

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고;

n은 2, 3, 4, 5 또는 6를 나타낸다)

에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

피리딘-2-일-아미노알킬 카르보닐 글리실-β-알라닌 및 이의 유도체{PYRIDINE-2-YL-AMINOALKYL CARBONYL GLYCYL-β-ALANINE AND DERIVATIVES THEREOF}

WO 97/26250및WO 97/24124가 관련된 물질 종류의 화합물을 다루고 있다.

WO 97/26250은 하기 화학식의 화합물:

(상기 식에서, X, Y, m, n, R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 WO 97/26250에서 주어진 의미를 가진다. X는 0 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 가지며 선택적으로 R¹또는 R²에 의해 치환되는 5원 내지 6원 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 하나 이상의 고리가 방향족이고 0 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하며 선택적으로 치환되는 9원 내지 10원 폴리사이클릭 고리계이다. n과 m은 0, 1 내지 6의 자연수이다)

및 인테그린의 저해제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

WO 97/24124는 하기 화학식의 비트로넥틴 수용체 길항제를 개시한다:

(상기 식에서, 치환기들은 WO 97/24124에서 주어진 의미를 가진다).

본 발명은 화학식 1의 화합물:

(상기 식에서,

R¹은 H, A, Ar, Hal, -OH, -O-A, -CF₃또는 -OCF₃이고;

R²및 R⁷은 H 또는 A이고;

R³는이고;

R⁴및 R⁶는 각각의 경우에 서로 독립적으로, H, A, Hal, -OH, -O-A, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NH₂, -A-NH₂이고;

R⁵는 각각 서로 독립적으로, H, A, Hal, -OH, -O-A, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂이고;

A는 C₁-C₆-알킬이고;

Ar은 R⁵에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며 선택적으로 다른 고리 구조와 접합되어 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는방향족 라디칼에 의해 형성된 치환기이고;

Het는 각각의 고리 구조가 포화되었거나, 불포화되었거나 방향족이며 다른 고리 구조와 선택적으로 접합되어 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는헤테로사이클, 및 고리 구조에 총 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며 선택적으로 R⁵에 의해 치환되는 헤테로사이클에 의해 형성된 치환기이고;

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;

n은 2, 3, 4, 5 또는 6이다)

및 이의 내성이 우수한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은, 특히 약물의 생산에 사용되는 유용한 특성을 가진 신규 화합물을 발견하는 목적에 기초를 두었다.

화학식 1의 화합물과 이의 염은 내성이 우수하면서 매우 유용한 약제학적 특성을 가진다는 것이 밝혀졌다. 무엇보다도, 이들은 특히, 예를 들어, αvβ3 인테그린 수용체에 대한 비트로넥틴의 결합과 같이 리간드와 αvβ3 또는 αvβ5 인테그린 수용체의 상호작용을 저해하는 것과 관련하여 인테그린 저해제로 작용한다. 인테그린은 α-서브유닛과 더 작은 β-서브유닛으로 구성된, 막-결합된 헤테로이량체 당단백질이다. 리간드를 결합시키기 위한 상대적인 친화도 및 특이성은 서로 다른 α-서브유닛과 β-서브유닛의 조합에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 인테그린 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αⅡbβ3 및 또한 αvβ6 및 αvβ8의 경우에, 바람직하게는 αvβ3, αvβ5 및 αvβ6의 경우에 고도의 활성을 나타낸다. 특히 αvβ3 인테그린의 강력한 선택성 저해제가 밝혀졌다. αvβ3 인테그린은 예를 들어, 내피세포, 예를 들어 대동맥과 같은 혈관의 평활근 조직의 세포, 골기질을 분해하기 위한 세포(파골세포) 및 종양 세포와 같은 다수의 세포 상에서 발현된다.

본 발명에 따른 화합물의 효과는 예를 들어, 문헌(J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271)에 기재된 방법을 사용하여 증명될 수 있다.

혈관형성의 기원이 혈관의 인테그린과 세포외 기질 단백질 간의 상호작용에 어떻게 의존하는지는 문헌(Science 1994, 264, 569-571, P.C. Brooks, R.A. Clark and D.A. Cheresh)에 기재되어 있다.

이러한 상호작용을 저해하고 그로 인해 맥관유래성 혈관 세포의 세포자멸사(계획된 세포 소멸)를 개시하기 위해 사이클릭 펩티드를 사용할 수 있는 가능성이 문헌(Cell 1994, 294, 569-571, P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.AReisfeld, T. Hu, G. Klier and D.A. Cheresh)에 기재되어 있다. 상기 문헌은, 예를 들어, 세포자멸사를 개시함으로써 종양을 수축시키는 αvβ3 길항제 또는 αvβ3 에 대한 항체에 대해 기재했다.

본 발명에 따른 화합물이 또한 살아있는 세포가 대응하는 기질 단백질에 부착되지 못하게 하고, 따라서 또한 종양 세포가 기질 단백질에 부착하기 못하게 한다는 실험적 증거는 문헌(E. Mitjans et al., J Cell Science 1995, 108, 2825-2838)의 방법과 유사한 세포 부착 시험에서 제공될 수 있다.

화학식 1의 화합물은 메탈로프로테이나제가 인테그린에 결합하는 것을 저해할 수 있고 이러한 방법으로 세포가 프로테이나제의 효소 활성을 사용할 수 없게 한다. 문헌(P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693)에 기재된 바와 같이 MMP-2(기질 메탈로프로테이나제 2)가 비트로넥틴 수용체 αvβ3 에 결합하는 것을 저해하는 사이클로-RGD 펩티드의 능력을 예로 들 수 있다.

피브리노겐이 피브리노겐 수용체(당단백질 Ⅱb/Ⅲa)에 결합하는 것과 같은 인테그린 수용체와 리간드의 상호작용을 차단하는 화학식 1의 화합물은 길항제로서, 전이에 의한 종양 세포의 확산을 방지하므로 외과적으로 종양을 제거하는 수술에서 항전이 효과를 갖는 물질로 사용될 수 있다. 이것은 하기의 환찰에 의해 입증된다:

종양 세포는 혈소판과 상호작용하는 종양 세포에 의해 형성된 미소응집(미소혈전)의 결과로서 국소적인 종양에서 혈관계 안으로 확장한다. 종양 세포는 미소응집에 의해 보호되어 면역 시스템의 세포에 의해 인식되지 않는다. 미소응집은 혈관벽 상에 정착할 수 있고, 그로 인해 종양 세포를 조직 안으로 더 수월하게 침투시킨다. 활성화된 혈소판 상에서 리간드를 예를 들어, αvβ3 또는 αⅡbβ3와 같은 대응하는 인테그린 수용체에 결합시킴으로써 미소혈전의 형성이 매개되기 때문에, 대응하는 길항제가 전이의 효과적인 저해제가 될 것으로 생각될 수 있다.

αvβ5 인테그린 수용체에 대한 화합물의 효과, 및 결과적으로 저해제로서 이의 활성은 예를 들어, 문헌(J.W. Smith et al. in J Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271)에 기재된 방법을 사용하여 증명될 수 있다.

화학식 1의 화합물은 특히, 순환성 질환, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 발작, 협십증, 종양의 발생 또는 전이와 같은 종양 질환, 골다공증과 같은 골질환, 염증과 같은 병리학적 맥관유래 질환, 안과 질환, 당뇨성망막증, 황반 변성, 근시, 안히스토플라스마증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 홍색증녹내장, 궤양성대장염, 크론병, 아테로마성동맥경화증, 건선, 혈관성형 이후의 재발협착증, 다발성경화증, 바이러스성 감염, 박테리아성 감염 및 진균성 감염의 예방 및/또는 치료를 위해, 및 급성 신부전과 상처 치유와 관련하여 치유 과정을 촉진하는 목적을 위해 인간과 동물의 약제에서 약물 활성 화합물로 사용될 수 있다.

α_vβ₆는 상피 조직내의 회복 과정과 관련하여 증가된 양으로 형성되고 천연 기질 분자인 피브로넥틴(fibronectin)과 테나스신(tenascin)에 우선적으로 결합하는 상대적으로 희귀한 인테그린(Busf et al., 1992 J. Biol. Chem. 267(9), 5790)이다(Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 15(5), 664). α_vβ₆의 생리학적 기능 및 병리학적 기능은 아직 정확히 알려지지 않았다: 그러나, 이러한 인테그린은 상피 세포가 관련되는 생리학적 과정 및 질병(예를 들어, 염증, 상처 치유 및 종양)에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서, α_vβ₆는 상처에 있는 각질세포 상에 발현되고(Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106(1), 42), 그로부터 상기 인테그린의 작용제 또는 길항제는 상처 치유 과정 및 염증 뿐 아니라 건선과 같은 피부에서의 다른 병리학적 현상에 영향을 줄 수 있을 것으로 생각할 수 있다. 또한, α_vβ₆는 기도 상피에서 역할을 다하는데(Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547), 이것은 기관지염, 천식, 폐섬유증 및 기도 종양과 같은 기도 질환을 성공적으로 치료하기 위해 상기 인테그린의 대응하는 작용제/길항제를 사용할 수 있어야 한다는 것을 의미한다. 결국, α_vβ₆는 또한 장의 상피에서 역할을 다하는 것으로 알려져 있으며, 그것은 대응하는 인테그린 작용제/길항제가 위장관/장관의 염증, 종양 및 상처의 치료에 유용해야 한다는 것을 의미한다.

αvβ6 인테그린 수용체에 대한 화합물의 효과, 및 결과적으로 저해제로서의 이의 활성은 예를 들어, 문헌(J.W. Smith et al. in J Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271)에 기재된 방법을 사용하여 증명될 수 있다.

화학식 1의 화합물은 생체물질, 이식조직, 카테터 또는 심장 맥박 조정기가 사용되는 수술에서 항균 효과를 갖는 물질로 사용될 수 있다.

본 명세서에서, 이들의 효과는 방부제의 효과이다. 항균 활성의 유효성은 문헌(P. Valetin-Weigund et al. in Infection and Immunity, 1988, 2851-2855)에 기재된 방법을 사용하여 증명될 수 있다.

유기체 내로의 약물 활성 화합물의 흡수의 척도는 그것의 생체이용가능성이다.

약물 활성 성분을 주입 용액 형태로 정맥 주사로 유기체에 투여할 경우, 그것의 절대적인 생체이용가능성, 즉, 변형되지 않은 형태로 전신계 혈액, 즉, 일반적인 순환에 도달하는 약물의 비율은 100%이다.

치료용 활성 화합물을 경구적으로 투여할 경우, 상기 활성 화합물은 통상적으로 고체로서의 조성물로 존재하므로, 예를 들어, 위장관, 타액, 비막 또는 피부, 특히 각질층과 같은 입구의 장애물을 극복하거나 체내에 흡수될 수 있도록 먼저 용해되어야 한다. 약물생체반응학에 대한 데이터, 즉 생체이용가능성에 대한 데이터를 문헌(J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-138)에 기재된 방법과 유사하게 얻을 수 있다.

화학식 1의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로 여러 가지의 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 이러한 모든 형태(예를 들어, D 및 L체) 및 이의 혼합물(예를 들어, DL체)이 상기 화학식에 포함된다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 약물전구체 유도체로 알려진 화합물을 포함한다. 이들의 예로는 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 변형되고 유기체 내에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 화학식 1의 화합물이 있다. 종종 최저한계인 약물생체반응학의 차이가 무시될 경우, 약물전구체 유도체의 효과는 이들의 활성 분해 생성물의 효과와 동등하고, 그러한 이유로 이러한 화합물은 또한 보호가 필요하다.

또한, 화학식 1의 화합물의 치환기인 유리 아미노기 또는 유리 하이드록실기가 적절한 보호기로 제공될 수 있다.

화학식 1의 화합물의 용매화합물은 화학식 1의 화합물에 불활성 용매 분자가 부가된 것으로 생각되며, 상기 부가는 상기 화합물과 용매 분자의 상호 인력으로 인해 형성된다. 용매화합물의 예는 모노하이드레이드, 디하이드레이트, 또는 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜의 부가 화합물이다.

상기의 정의를 확장하여, 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A, Ar, Het, Hal 및 n의 의미 및 바람직한 의미는 하기에 상세히 설명된다.

R¹은 바람직하게는 H, A, Hal 또는 -OH지만, 특히 메틸 라디칼이다. R¹은 바람직하게 피리딘 질소에 대해 파라 위치에 있다.

R²및 R⁷은 바람직하게 수소이다.

R³는 바람직하게는 Het에 의해 파라 위치에서 치환되고 선택적으로 R⁴에 의해 다른 위치에 치환되는 페닐 라디칼:

이고, 바람직하게는이다.

R⁴는 바람직하게는 H, A 또는 Hal이지만, 특히 수소가 바람직하다.

R⁵는 바람직하게 메틸, 에틸, -OCH₃, -CF₃, OH, 플루오르, 염소 또는 브롬이다.

A는 직쇄 또는 분지쇄이고 탄소수 1 내지 6, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. A는 바람직하게 메틸, 및 또한 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 및 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 또는 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다.

메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸 또는 3차-부틸이 특히 A에 바람직하다.

Ar은 선택적으로 R⁵에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고 선택적으로 다른 고리 구조와 접합되어 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는 방향족 라디칼에 의해 형성된 치환기이다. 방향족 라디칼 내의 고리 구조의 수는 방향족 라디칼을 비사이클릭 화합물로 전환하기 위해 이론적으로 수행되어야 하는 고리 개방의 수와 동일하다. Ar은 바람직하게 단 하나의 고리 구조를 가진다.

Ar은 바람직하게 선택적으로 R⁵에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 비페닐일 라디칼, 특히 선택적으로 일치환, 이치환 또는삼치환되는 페닐 또는 나프틸 라디칼이다. 따라서, Ar은 바람직하게 페닐, o-, m- 또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐 또는 o-, m- 또는 p-브로모페닐이고, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디하이드록시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐 또는 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-메틸나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-클로로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-플루오로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-하이드록시나프탈렌-1-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-메틸나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-클로로나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-플루오로나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-하이드록시나프탈렌-2-일이 또한 바람직하다. Ar로는 페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, m- 또는 p-클로로페닐, p-메틸페닐, p-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4플루오로페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일이 매우 특히 바람직하다.

Het는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는 선택적으로 치환되는 헤테로사이클에 의해 형성된 치환기이다; 정확히 하나의 고리 구조를 갖는 헤테로사이클이 바람직하다. 헤테로사이클에서 고리 구조의 수는 헤테로사이클을 비사이클릭 화합물로 전환하기 위해 이론적으로 수행되어야 하는 고리 개방의 수와 동일하다. 화학적으로 가능한한, 고리 구조는 서로 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 고리 구조는 선택적으로 다른 고리 구조와 접합되어 접합 고리계를 형성할 수 있다. 비방향족 포화 또는 불포화 고리 구조는 또한 접합 고리계와 유사하게 서로 연결될 수 있으며, 그것은 예를 들어, 스테로이드 또는 크로만의 경우와 같이 서로 결합을 공유하는 것이다. 상기 헤테로사이클은, 고리 구조에서 탄소를 대체하는 총 1 내지 4개의 질소, 산소 및/또는 황원자를 포함한다. 이러한 N, O 및/또는 S원자들은 서로 인접해 있지 않는 것이 바람직하다. 상기 헤테로사이클은 R⁶에 의해 선택적으로 치환되는다. Het는 바람직하게 피리딜, 퀴놀일, 티엔일, 벤조[b]티엔일, 인돌일, 특히 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일, 퀴놀일-8-일, 티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-6-일 또는 인돌-7-일이다.

Hal은 F, Cl, Br 또는 I, 특히 F, Cl 또는 Br이다.

N은 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 바람직하게 3, 4 또는 5, 그러나 특히 3이다.

R⁷이 수소가 아닌 화학식 1의 화합물, 및 또한 이의 용매화합물은 약물전구체로 알려져 있는 물질이며, 즉, 이들은 생물학적 활성 카르복실기를 차폐하므로 생체 외 실험에서 불활성이다. 그러나, 약물전구체는 체내에서 대사적으로 생물학적 활성 형태로 전환된다. R⁷이 H인 화학식 1의 화합물에 대응하는 대응 유리산, 및 또한 이의 염과 용매화합물은 생체 외에서 활성을 가진다.

따라서, 본 발명은 특히, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한,

(a) 화학식 2의 화합물:

(상기 식에서 R¹및 n은 상기한 의미를 가진다)

을 화학식 3의 화합물:

(상기 식에서, R², R³및 R⁷은 상기한 의미를 가진다)

과 반응시키는 단계, 및 선택적으로 R⁷이 H가 아닌 라디칼이 R⁷이 H인 라디칼로 전환되는 단계를 포함하거나, 또는

(b) 화학식 4의 화합물:

(상기 식에서, R¹, R²및 n은 상기한 의미를 가진다)

을 화학식 5의 화합물:

(상기 식에서, R³및 R⁷은 상기한 의미를 가진다)

(c) 화학식 1의 화합물의 하나 이상의 라디칼, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및/또는 R⁷를

i) 하이드록실기의 알킬화 및/또는

ii) 카르복실기를 형성하기 위한 에스테르기의 가수소분해 및/또는

iii) 카르복실기의 에스테르화 및/또는

iv) 아미노기의 알킬화 및/또는

v) 아미노기의 아실화 및/또는

vi) 화학식 1의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이의 염 또는 용매화합물 중의 하나로 전환하는 것

에 의해 하나 이상의 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및/또는 R⁷로 전환하는 단계를 포함하는 과정인 화학식 1의 화합물 및 또한 이의 염과 용매화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 1의 화합물 및 또한 이들을 제조하기 위한 출발 화합물은, 다른 한편으로는 특히 상기 반응에 공지되고 적절한 반응 조건 하에서, 그 자체로 공지되고 문헌(예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart과 같은 표준작업서)에 기재된 방법에 따라 제조된다. 이에 관해, 그 자체로 공지되었으나 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 변형법을 사용할 수 있다.

바람직하다면, 출발 화합물은 또한 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 즉시 더 반응하여 화학식 1의 화합물을 형성하도록 하기 위해 그 자리에서 형성될 수 있다. 다수의-동일하거나 서로 다른-보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 또한 출발 화합물의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다를 경우, 이들은 많은 경우 선택적으로 제거될 수 있다(T. w. Greene, P.G.M. wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd ed., Wiley, New york 1991 또는 P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1994. H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6th ed., B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), peramon, Oxford, 1991, pp. 631-701 참조).

"아미노-보호기" 라는 용어는 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응으로부터 아미노기를 보호(차단)하는 데 적합한 기를 말한다. 이러한 성질의 전형적인 기는, 특히, 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 반응 일련단계) 후에 제거되기 때문에, 이들의 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8이 바람직하다. 본 방법과 관련하여 "아실기"라는 표현은 가능한한 최광의의 의미로 이해되어야 한다. 그것은, 지방족, 방향성지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 또한 특히, 알콕시카르보닐, 알켄일옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기에서 유래된 아실기를 포함한다. 그러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 또는 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ(Z와 동의어), 4-메톡시벤질옥시카르보닐(MOZ), 4-니트로-벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오렌일메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아르알콕시카르보닐; 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc) 또는 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐(Mtr)과 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC, Fmoc 및 Aloc, 및 또한 CBZ, 벤질 및 아세틸이다.

"하이드록실 보호기"라는 표현은 잘 알려져 있으며 화학 반응으로부터 하이드록실기를 보호하는 데 적합한 기를 말한다. 상기한 비치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기가 전형적인 하이드록실 보호기이며, 또한 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬실릴기, 또는 O,O- 또는 O-,S-아세탈이 그러하다. 하이드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 반응 일련과정 후에 다시 한 번 제거되기 때문에 이것의 성질과 크기는 중요하지 않다; 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10을 가진 기가 바람직하다. 하이드록실 보호기의 몇 가지 예로는 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질과 같은 알킬기, 벤조일 또는 p-니트로벤조일과 같은 아로일기, 아세틸 또는 피발로일, p-톨루엔술포닐과 같은 아실기, 메틸 또는 3차-부틸과 같은 알킬기, 및 또한 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 3차-부틸디메틸실릴(TBS) 또는 트리에틸실릴, 트리메틸실릴에틸과 같은 알릴, 알킬실릴기, 3차-부틸디페닐실릴(TBDPS)과 같은 아르알킬실릴기, 이소프로필리딘 아세탈, 사이클로펜틸리덴 아세탈, 사이클로헥실리덴 아세탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈 또는 o,p-디메톡시벤질리덴 아세탈과 같은 사이클릭 아세탈, 테트라하이드로피란일(Thp), 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 벤질옥시메틸(BOM) 또는 메틸티오메틸(MTM)과 같은 비사이클릭 아세탈이 있다. 특히 바람직한 하이드록실 보호기는 벤질, 아세틸, 3차-부틸 또는 TBS이다.

각각의 경우에 사용되는 보호기에 대해, 화학식 1의 화합물을 이의 기능성 유도체로부터 유리하는 방법이 문헌(예를 들어, T.W. Greene, P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd ed., Wiley, New York 1991 또는 P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1994)에 기재되어 있다. 이에 관해, 그 자체로 공지되었으나 본 명세서에 상세히 언급하지 않은 변형법이 사용될 수 있다.

예를 들어, 15 내지 30℃에서 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하거나 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 BOC 및 O-3차-부틸기를 바람직하게 제거할 수 있으며, 15 내지 30℃에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 Fmoc기를 제거한다. Aloc기는 20 내지 30℃에서 클로로포름 중의 귀금속 촉매를 사용하는 온화한 조건 하에서 분해될 수 있다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.

일반적으로, 화학식 2 내지 5의 출발 화합물은 공지되어 있다. 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

화학식 2의 화합물은, 예를 들어 염기의 존재 하에 대응하는 2-아미노피리딘 유도체를 대응하는 n-브로모카르복실산 에스테르(Br-[CH₂]_n-COOSG¹, 상기 식에서 SG₁은 상기한 바와 같은 하이드록실 보호기이다)와 커플링시키고 이어서 표준 조건 하에서 보호기를 제거함으로써 얻어진다.

화학식 4의 화합물은, 표준 조건 하에서 화학식 2의 화합물을 SG²가 상기한 바와 같은 하이드록실 보호기인 글리신 유도체 H₂N-CH₂-COOSG²와 커플링시키는 펩티드 유사 커플링에 의해 얻어진다.

화학식 5의 화합물(β-아미노산)은 문헌(Skinner et al., J. Org. Chem. 1960, 25, 1756)과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 대응하는 알데히드 R³-CHO를 특히 바람직하게는 에탄올과 같은 알코올을 사용하여, 적절한 용매 중의 말론산 및 암모늄 아세테이트와 반응시키면, R⁷이 H인 화학식 5의 β-아미노산이 생성된다. 화학식 5의 이러한 유리산을 표준 조건 하에서 에스테르화하면 R⁷이 A인 화학식 5의 화합물이 생성된다.

화학식 3의 화합물을 제조하기 위해, 산작용에서 보호되는 화학식 5의 화합물의 β-아미노산(상기 화합물이 적절한 보호기에 의해 보호되거나 R⁷이 A이다)을 글리신 유도체 SG³-NH-CH₂-COOH에 결합시킨다. 글리신 유도체 SG³-NH-CH₂-COOH의 치환기 SG³는 상기한 바와 같은 아미노 보호기이고, 그 후에 제거된다. 펩티드 합성의 통상적인 방법은 예를 들어, 문헌(Houben-Weyl, 1.c., volume 15/Ⅱ, 1974, pages 1 to 806)에 기재되어 있다.

화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키고 이어서 보호기를 제거하거나 R⁷이 A인 라디칼을 R⁷이 H인 라디칼로 전환하여 얻을 수 있다.

이와 유사하게 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시키고 이어서 보호기를 제거하거나 R⁷이 A인 라디칼을 R⁷이 H인 라디칼로 전환하여 얻을 수 있다.

커플링 반응은 바람직하게 예를 들어, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 디이소프로필카르보디이미드(DIC)와 같은 카르보디이미드, 그 밖에, 예를 들어, 프로판인산 무수화물(Angrew. Chem. 1980, 92, 129 참조), 디페닐포스포릴 아자이드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린과 같은 탈수제의 존재하에, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴과 같은 불활성 용매 중에서, 디메틸 술폭사이드 중에서 또는 상기 용매들의 존재하에서, 약 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 효과적이다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수분에서 수일이 걸린다.

상기 화합물 중 하나의 존재 하에서 단지 적은 정도의 라세미화만 일어나고 세포독성 부산물이 형성되지 않기 때문에, 커플링제 TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트) 또는O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하는 것이 특히 유리하다는 것이 입증되었다.

화학식 2 및/또는 4의 화합물 대신, 화학식 2 및/또는 4의 화합물의 유도체, 바람직하게 전활성화된 카르복실산, 또는 카르보닐 할라이드, 대칭성 또는 혼합된 무수화물 또는 활성 에스테르를 사용할 수도 있다. 전형적인 아실화 반응에서 카르복실기를 활성화시키기 위한 라디칼은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다. 활성화된 에스테르는 예를 들어, HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸) 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가함으로써 그 자리에서 편리하게 형성된다.

통상적으로, 상기 반응은 불활성 용매 중에서 일어난다; 카르보닐 할라이드가 사용될 경우, 상기 반응은 산-결합제, 바람직하게 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기의 존재하에서 일어난다.

알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘과 약산의 다른 염을 첨가하는 것이 또한 유리할 수 있다.

화학식 1의 염기는, 예를 들어 등량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 반응시키고 나서 증발에 의해 농축시키는 것과 같이, 산을 사용하여 관련 산 부가염으로 전환할 수 있다. 생리학적으로 무해한 염을 생성하는 산이 특히 이러한 반응에 적합하다. 따라서, 예를 들어 황산, 아황산, 헥사옥소디황산, 질산,염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 및 또한, 특히 방향족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 옥타노산, 데카노산, 헥사데카노산, 옥타데카노산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다맨탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 사이클로헥산카르복실산, 글루코스 1-포스페이트, 나프탈렌모노술폰산 및 나프탈렌디술폰산 또는 라우릴 황산과 같은 유기산을 사용할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위해 예를 들어, 피크레이트와 같은 생리학적으로 무해하지 않은 산과의 염을 사용할 수 있다.

반면에, 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 화학식 1의 화합물을 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다.

본 발명은 또한 약물 활성 화합물로서의 화학식 1의 화합물, 및 이의 생리학적으로 무해한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 인테그린 저해제로서의 화학식 1의 화합물, 및 이의 생리학적으로 무해한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 질병을 치료하기 위한 화학식 1의 화합물, 및 이의 생리학적으로 무해한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 특히 비화학적 방법으로 제조된 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 및/또는 이의 생리학적으로 무해한 염 또는 용매화합물 중 하나를 포함하는 약리학적 제제에 관한 것이다. 이에 관해, 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보강제와 함께, 및 적절한 경우 하나 이상의 추가 활성 화합물과 조합하여 적합한 투여 형태로 될 수 있다.

상기 제제는 인간 또는 동물의 약제에서 약물로 사용할 수 있다. 적합한 부형제는 장내(예를 들어, 경구용), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌약이 직장 투여에 적합하며, 용액, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되고 및/또는 윤활제, 방부제, 멸균제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 다른 활성 물질과 같은 보조제를 포함할 수 있다.

흡입 스프레이로 투여하기 위해, 추진 가스 또는 추진 가스 혼합물(예를 들어, CO₂또는 플루오로염화 탄화수소) 중에 용해되거나 또는 현탁된 활성 화합물을 포함하는 스프레이를 사용할 수 있다. 이에 관해, 상기 활성 화합물은 예를 들어, 에탄올과 같은 하나 이상의 추가적인 생리학적으로 허용가능한 용매의 존재하에서 미분화된 형태로 편리하게 사용된다. 흡입 용액은 통상의 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.

화학식 1의 화합물, 및 이의 생리학적으로 무해한 염 또는 용매화합물은 특히, 혈전증, 심근 경색, 관상 동맥 심장 질환, 동맥경화, 종양, 골다공증, 염증 및 감염과 같은 질병의 치료에서 인테그린 저해제로 사용될 수 있다.

화학식 1의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 무해한 염은 또한 혈관 형성에 의해 유지되거나 증식되는 병리학적 과정과 관련하여, 특히 종양과 류마티스성 관절염과 관련하여 사용될 수 있다.

이에 관해, 본 발명에 따른 물질은 통상적으로 WO97/26250 또는 WO97/24124에 기재된 화합물과 유사하게, 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 500 mg, 특히 0.5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 2 mg이 바람직하다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 병용 약제 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 비경구 투여가 바람직하다.

또한, 화학식 1의 화합물은 인테그린을 정제할 목적으로 친화 크로마토그래피용 컬럼 제조용 인테그린 리간드로 사용될 수 있다.

이에 관해, 상기 리간드, 즉 화학식 1의 화합물은 고정(anchoring) 작용, 예를 들면, 카르복실기에 의해 폴리머성 지지체에 공유결합한다.

적합한 폴리머성 지지체 물질은, 예를 들어, 셀룰로오스, 세파로오스(Separose) 또는 세파덱스(Sepadex^R), 아크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜계 폴리머 또는 텐타켈 폴리머(Tntakel polymer^R)와 같은 가교결합된 폴리머성 당류와 같이, 펩티드 화학에서 그 자체로 공지되어 있고 바람직하게 소수성을 나타내는 폴리머성 고체상이다.

인테그린을 정제하기 위한 친화 크로마토그래피용 물질은 아미노산을 축합하는 데 통상적이고 그 자체로 공지된 조건 하에서 제조된다.

화학식 1의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로 라세미체 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 얻어진 라세미체는 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 기계적으로 또는 화학적으로 거울상 이성질체로 분리할 수 있다. 라세믹 혼합물을 광학적 활성 분리제와 반응시켜 라세믹 혼합물로부터 입체이성질체를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 분리제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L체와 같은 광학적 활성산 또는 β-캠포르술폰산과 같은 다양한 광학적 활성 캠포르술폰산이 있다. 또한 광학적 활성 분리제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 충전된 컬럼을 사용하여 거울상이성질체를 분리하는 것이 유리하다; 적합한 용리액의 예로는, 예를 들어 82:15:3의 부피비의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합물이 있다.

이미 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 상기한 방법으로 화학식 1의 광학적 활성 화합물을 얻을 수도 있다.

본 발명은 하기의 실시예를 통해 보다 상세히 기술된다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, '통상의 반응 마무리'는 하기를 나타낸다; 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피, 예비 HPLC 및/또는 결정화에 의해 잔사를 정제하는 것을 의미한다. 정제된 화합물은 적절한 경우 동결건조한다.

RT = 하기 시스템에서 HPLC 내의 보유 시간(분):

컬럼: Lichrosorb RP-18 (5μm) 250 x 4 mm; (분석)

Lichrosorb RP-18 (15μm) 250 x 50 mm; (예비)

분석 HPLC

사용된 용리액은 (A) 0.1% TFA 및 (B) 아세토니트릴 9 대 물 1 중에 0.1% TFA로 구성된 구배이다. 상기 구배는 아세토니트릴의 부피 %로 주어진다. 상기 구배를 20% B에서 5분간 흘려주고 나서 90% B에서 50분간 흘려준다. Lichrosorb RP-18 (5μm) 250 x 4 mm 컬럼에 대해 얻어진 보유 시간을 분으로 나타낸다. 매우 극성인 물질의 경우, 다른 구배가 사용된다: 5% B에서 5분 후 75% B에서 50분. 이러한 구배에서 보유 시간은 *로 나타낸다.

225 nm에서 검출하는 것이 효과적이다.

예비 HPLC

Lichrosorb RP-18 (15μm) 250 x 50 mm 컬럼을 사용한다. 개별 분획을 분석적으로 검사하고 모은다. 그리고 나서 상기 물질을 동결건조한다.

예비 HPLC에 의해 정제된 화합물을 트리플루오로아세테이트로 분리해낸다.

FAB(고속 원자 충격): 사용한 질량 분광 분석(MS)(하기에서 "MS-FAB(M+H)⁺"라 명명)에 의해 분자량을 결정한다.

약어:

TBTU: (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트)

HOBt: (1-하이드록시벤조트리아졸)

실시예 1

4-퀴놀린-8-일벤즈알데히드의 제조:

8-브로모퀴놀린 1 g, 4-포르밀페닐보론산 720 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 166 mg을 톨루엔 중에 용해시키고, 탄산나트륨 수용액(3 ml 중에 1 g)을 상기 용액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 밤새도록 리플럭스하면서 끓인다.

유기상을 분리해내고 2회 수세한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고여과하고 회전식 증발기에서 용매를 제거한다. 정제를 위해, 디클로로메탄/메탄올 9/1 중에서 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다.

생성물을 포함하는 분획을 디에틸 에테르로 분쇄한다. 엷은 분홍색의 결정 450 mg이 얻어진다.

클로로포름/메탄올/빙초산 85/10/5 중에서의 TLC: Rf = 0.75

실시예 2

β-아미노산의 제조:

β-아미노산을 인용 참조 문헌에 기재된 바와 같이 제조한다. 4-퀴놀린-8-일벤즈알데히드 450 mg, 말론산 200 mg과 암모늄 아세테이트 300 mg으로부터 β-아미노산 3-아미노-3-(4-퀴놀린-8일페닐)프로피온산 110 mg을 얻는다.

유사한 방법으로 다른 β-아미노산을 제조한다. 연속 반응으로, 통상의 방법(티오닐 클로라이드/에탄올과 함께 끓임)에 의해 에틸 에스테르를 제조한다.

참조 문헌:

Skinner et al.; J. Org. Chem. 25, 1756(1960)

E. Profft, F. J. Becker, Journal fur Praktische Chemie[실험 화학의 저널], 30, 18-38(1965)

실시예 3

3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-퀴놀린-8-일페닐)프로피온산의 합성:

에틸 3-아미노-3-(4-퀴놀린-8-일페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드 30mg을 DMF 5 ml 중에 용해시키고, [4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]아세트산 63 mg을 상기 용액에 첨가한다. 전체 용액을 약 0℃까지 냉각시키고 이 온도에서 TBTU 30 mg과 HOBt 4.3 mg을 첨가한다. 상기 혼합물을 N-메틸모르폴린 약 0.4 ml로 중화시킨다. 그리고 나서 실온에서 밤새도록 교반한다.

투명한 용액을 제거하여 잔사만 남긴다. 그리고 나서 잔사에 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하고 전체를 절반-농축된 중탄산염 용액 20 ml로 2회 추출하고 포화 염화나트륨 용액 30 ml로 한 번 더 세척한다. 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고 여과하여 농축한다.

생성된 조물질 50 mg을 에탄올 4.5 ml 중에 용해시키고 NaOH(2 mol/l) 0.5 ml를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 회전식 증발기로 상기 용액을 증발시키고 예비 HPLC로 잔사를 정제한다. 상기 물질 22 mg을 얻는다.

FAB MS(M+H⁺) 526; 보유 시간(RT) 13.88분

실시예 4:

실시예 1 내지 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 하기의 화합물을 제조한다.

	a)3-{2-[4-(4-피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-피리딘-4-일페닐)프로피온산FAB MS(M+H⁺): 462
	b)3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-피리딘-4-일페닐)프로피온산FAB MS(M+H⁺): 476
	c)3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-피리딘-4-일페닐)프로피온산FAB MS(M+H+): 462
	d)3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-퀴놀린-8-일페닐)프로피온산FAB MS(M+H⁺): 526RT: 13.88분
	e)3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-퀴놀린-8-일페닐)프로피온산FAB MS(M+H+): 512RT: 10.33분
	f)3-[4-(1H-인돌-7-일)페닐]-3-{2-[4-피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산FAB MS(M+H+): 500RT: 25.81분

	g)3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-티오펜-3-일페닐)프로피온산FAB MS(M+H⁺): 481RT: 23.92분
	h)3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-티오펜-3-일페닐)프로피온산FAB MS(M+H+): 467RT: 22.32분
	i)3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-피리딘-3-일페닐)프로피온산FAB MS(M+H⁺): 476
	j)3-(4-벤조[b!]티오펜-6-일페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산FAB MS(M+H⁺): 517

화합물 d)와 e)의 합성도

화합물 f)의 합성도

실시예 5

분석법

종양의 혈관 형성 혈관은 αvβ3 인테그린을 현저히 나타내고 이러한 방법으로 αvβ3-특이적 저해제를 사용하여 종양의 혈관 형성 혈관을 신중히 추적할 수 있다.

분석적인 방법을 사용하여, 인간 종양의 분리된 형태가 될 수 있고, 인테그린 αvβ6를 나타내지만 인테그린 αvβ3를 나타내지는 않는 세포주, 예를 들어, Detroit 562, HT-29 및 UCLA-P3, 또는 두 가지 인테그린 αvβ3와 αvβ6를 나타내는 세포주, 예를 들어 Calu-3 및 Capan-2를 확인할 수 있다(분석적인 방법: 면역침전 및 형광-활성화된 세포 분류 분석).

상기의 확인된 세포주는 예를 들어, nu/nu 마우스와 같은 면역결핍 설치류에서 피하 종양으로 성장한다.

이미 상술한 바와 같이, αvβ3 인테그린 수용체의 저해제는, 세포자멸 신호에 노출되어 계획된 세포 사멸(세포자멸사)의 결과로 죽는 종양증으로 성장하고 있는 혈관에 의한 종양 성장을 차단한다.(참조 문헌: P. C. Brooks, Eur. J. Cancer 1996, 32A, 2423-2426, P. C. Brooks et al., Cell 1994, 79, 1157-1164 또는 S. Stomblad et al., J. Clin. Invest 1996, 98, 426-433.)

αvβ6 인테그린 저해제는 종양 발생을 직접적으로 손상시킨다. 본 발명에 따른 조합된 치료법의 상승된 효과는, 문헌(Mitjans et al., J. Cell. Sci. 1995, 108, 2825-2838)에 기재된 검사 시스템과 유사하게 수행되는 하기의 일련의 실험에 의해 증명된다: 예를 들어, nu/nu 마우스에 αvβ6-발현 종양 세포를 피하 주사로 이식한다. 그리고 나서 문헌(Mitjans et al.)에 기재된 M21 세포주와 유사하게, 마우스 내의 상기 종양 세포의 성장에 대한 인테그린 저해제의 효과를 관찰한다.

종양 세포를 이식한 후, 상기 방법으로 준비한 마우스를 분리하여 각각 10마리의 마우스군으로 분리한다. 적절한 인테그린 저해제를 복강내로 주입함으로써 상기 마우스를 본 발명에 따라 매일 치료하고, 종양의 성장을 관찰한다. 대조군에는없는 멸균, 무발열원 식염수를 주사한다. 종양의 크기를 일주일에 2회 측정하고 대응하는 종양 부피를 계산한다.

하기의 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 l 중의 화학식 1의 활성 성분 100 g 및 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알속으로 분획하여, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.

실시예 B: 좌제

화학식 1의 활성 성분 20 g과 콩 레시틴 200 g 및 코코아 버터 1400 g의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.

실시예 C: 용액제

이차증류수 940 ml 중에 화학식 1의 활성 성분 1 g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38 g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 l가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액으로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고제

무균 조건하에서 화학식 1의 활성 성분 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.

실시예 E: 정제

화학식 1의 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 고무 및 착색제로 코팅하여 피복한다.

실시예 G: 캅셀제

화학식 1의 활성 성분 2 kg을 각각의 캅셀이 활성 성분 20 mg을 포함하도록통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.

실시예 H: 앰플

이차증류수 60 l 중의 화학식 1의 활성 성분 1 kg 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 분획하고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.

실시예 I: 흡입 스프레이

화학식 1의 활성 화합물 14 g을 NaCl 등장액 10 l 중에 용해시키고 펌프 메카니즘을 갖는 상업적으로 입수가능한 분무관 내로 상기 용액을 분획한다. 상기 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 1회 분무(약 0.1 ml)는 약 0.14 mg의 투여량에 상응한다.

Claims

화학식 1의 화합물:

[화학식 1]

(상기 식에서,

R¹은 H, A, Ar, Hal, -OH, -O-A, -CF₃또는 -OCF₃이고;

R²및 R⁷은 H 또는 A이고;

R³는이고;

R⁴, R⁶및 R⁵는 각각의 경우에 서로 독립적으로, H, A, Hal, -OH, -O-A, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NH₂, -A-NH₂이고;

A는 C₁-C₆-알킬이고;

Ar은 R⁵에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며 선택적으로 다른 고리 구조와 접합되어 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는 방향족 라디칼에 의해 형성된 치환기이고;

Het는 각각의 고리 구조가 포화되었거나, 불포화되었거나 방향족이며 다른 고리 구조와 선택적으로 접합되어 접합 고리계를 형성하는 1 내지 3개의 고리 구조를 갖는 헤테로사이클, 및 고리 구조에 총 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며 선택적으로 R⁵에 의해 치환되는 헤테로사이클에 의해 형성된 치환기이고;

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;

n은 2, 3, 4, 5 또는 6이다)

및 이의 내성이 우수한 염과 용매화합물.
제 1항에 있어서,

a) 3-{2-[4-(4-피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-피리딘-4-일페닐)프로피온산

b) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-피리딘-4-일페닐)프로피온산

c) 3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-피리딘-4-일페닐)프로피온산

d) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-퀴놀린-8-일페닐)프로피온산

e) 3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-퀴놀린-8-일페닐)프로피온산

f) 3-[4-(1H-인돌-7-일)페닐]-3-{2-[4-피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산

g) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-티오펜-3-일페닐)프로피온산

h) 3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-티오펜-3-일페닐)프로피온산

i) 3-{2-[4-(4-메틸피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}-3-(4-피리딘-3-일-3-(4-벤조[b!]티오펜-6-일페닐)-3-{2-[4-(피리딘-2-일아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산

으로부터 선택된 화합물 및 이의 내성이 우수한 염과 용매화합물.
(a) 화학식 2의 화합물:

[화학식 2]

(상기 식에서 R¹및 n은 제 1항에서 주어진 의미를 가진다)

을 화학식 3의 화합물:

[화학식 3]

(상기 식에서, R², R³및 R⁷은 제 1항에서 주어진 의미를 가진다)

과 반응시키고, 선택적으로 R⁷이 H가 아닌 라디칼을 R⁷이 H인 라디칼로 전환시키거나 또는

(b) 화학식 4의 화합물:

[화학식 4]

(상기 식에서, R¹, R²및 n은 제 1항에서 주어진 의미를 가진다)

을 화학식 5의 화합물:

[화학식 5]

(상기 식에서, R³및 R⁷은 제 1항에서 주어진 의미를 가진다)

과 반응시키고, 선택적으로 R⁷이 H가 아닌 라디칼을 R⁷이 H인 라디칼로 전환시키거나 또는

(c) 화학식 1의 하나 이상의 라디칼, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및/또는 R⁷을

vⅱ) 하이드록실기의 알킬화 및/또는

vⅲ) 에스테르기의 카르복실기로의 가수소분해 및/또는

ix) 카르복실기의 에스테르화 및/또는

x) 아미노기의 알킬화 및/또는

xi) 아미노기의 아실화 및/또는

xⅱ) 화학식 1의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이의 염 또는 용매화합물 중의 하나로 전환하여 하나 이상의 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및/또는 R⁷로 전환하는 것을 특징으로 하는, 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 염과 용매화합물의 제조 방법.
제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물을 포함하는 약물.
제 1항 또는 제 2항에 따른 하나 이상의 화합물의 성분을 갖는 약제학적 제제.
약물 제조를 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
인테그린 저해제로서의 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
인테그린 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 및 αⅡbβ3 저해제로서의 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
인테그린 αvβ3, αvβ5 및 αvβ6 저해제로서의 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
혈관 형성에 의해 유지되고 증식되는 병리학적 과정의 치료를 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
혈전증, 심근 경색, 관상 동맥 심장 질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염 및 혈관 성형에 따른 재발협착증 치료용 약물 제조를 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.