ES2206275T3 - Derivados de diacilhidrazina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** donde X significa H2N-C(=NH)-NH-, H3N-C(=NH)-NH- o ¿Het1-NH- Y significa ¿(CH2)n- o Z significa N-R2 o CH-R2, R1, R2, independientemente entre sí, significan H o A, R3 significa H, Ar o Het, R4 significa H, A, Ar, OH, OA, OAr, arilalquilo, Hal, CN, NO2, CF3 u OCF3, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Ar significa fenilo no substituido, o mono-, di- o trisubstituido por A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NO2 o Hal, que puede estar substituido por fenilo mono-, di- o trisubstituido por A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NO2 o Hal, de modo que se produce un bifenilo no substituido o substituido, o naftilo no substituido, o mono-, di- o trisubstituido por A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NO2 o Hal, Hal significa F, Cl, Br o I, Het significa un resto heterocíclico mono o bicíclico parcial o completamente insaturado, con 5 a 10 eslabones de anillo, pudiéndose presentar 1 o 2 átomos de N y/o 1 o 2 átomos de S u O, y pudiendo estar mono- o disubstituido el resto heterocíclico por CN, Hal, OH, OA, CF3, A, NO2 u OCF3, Het1significa un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones, con 1 a 4 átomos de N, que puede estar mono- o disubstituido por Hal, A, OA, Ar, arilalquilo, CN, NO2, CF3 u OCF3, n significa 2, 3, 4, 5 o 6, m significa 0, 1 o 2, así como sus sales y solvatos inofensivos desde el punto de vista fisiológico.
Description
Derivados de diacilhidrazina.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
donde
X significa
H_{2}N-C(=NH)-NH-,
H_{3}N-C(=NH)-NH- o
-Het^{1}-NH-,
Y significa -(CH_{2})_{n}- o
Z significa N-R^{2} o
CH-R^{2},
R^{1}, R^{2}, independientemente entre sí,
significan H o A,
R^{3} significa H, Ar o Het,
R^{4} significa H, A, Ar, OH, OA, OAr,
arilalquilo, Hal, CN, NO_{2}, CF_{3} u OCF_{3},
A significa alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono,
Ar significa fenilo no substituido, o mono-, di-
o trisubstituido por A, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o
Hal, que puede estar substituido por fenilo mono-, di- o
trisubstituido por A, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o
Hal, de modo que se produce un bifenilo no substituido o
substituido, o naftilo no substituido, o mono-, di- o
trisubstituido por A, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o
Hal,
Hal significa F, Cl, Br o I,
Het significa un resto heterocíclico mono o
bicíclico parcial o completamente insaturado, con 5 a 10 eslabones
de anillo,
pudiéndose presentar 1 o 2 átomos de N y/o 1 o 2
átomos de S u O, y pudiendo estar mono- o disubstituido el resto
heterocíclico por CN, Hal, OH, OA, CF_{3}, A, NO_{2} u
OCF_{3},
Het^{1} significa un heterociclo aromático de 5
o 6 eslabones, con 1 a 4 átomos de N, que puede estar
mono- o disubstituido por Hal, A, OA, Ar,
arilalquilo, CN, NO_{2}, CF_{3} u OCF_{3},
n significa 2, 3, 4, 5 o 6,
m significa 0, 1 o 2,
así como sus sales y solvatos inofensivos desde
el punto de vista fisiológico.
Son conocidos compuestos similares parcialmente
por la EP 0 632 016, WO 97/26250, WO 97/24124 o DE 198 31 710.
\newpage
La invención tenía como cometido encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, en especial aquellos que se
puedan emplear para la obtención de medicamentos.
Se encontró que los compuestos de la fórmula I y
sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, con buena
compatibilidad. Estos actúan sobre todo como inhibidores de
integrina, inhibiendo en especial las interacciones de los
receptores de integrina \alpha_{v}, \beta_{3}, \beta_{5}
o \beta_{6} con ligandos, como por ejemplo el enlace de
fibrinógeno al receptor de integrina.
Las integrinas pertenecen a la familia de
receptores de transmembrana heterodímeros clase I, que juegan un
papel importante en numerosos procesos de adhesión
célula-matriz, o bien célula-célula
(Tuckwell et al., 1996, Symp. Soc. Exp. Biol. 47). A groso
modo, éstos se pueden dividir en tres clases: las integrinas
\beta1, los receptores para la matriz extracelular, las
integrinas \beta2, que son activables en leucocitos, y se
"mandan" durante procesos inflamatorios, así como las
integrinas \alphav, que influyen sobre la respuesta celular en
procesos de cicatrización y otros procesos patológicos (Marshall and
Hart, 1996, Semin. Cancer Biol. 7, 191). La afinidad
relativa y la especificidad para una unión de ligandos se determina
mediante combinación de las diferentes subunidades \alpha y
\beta.
Los compuestos según la invención muestran
especial eficacia en el caso de integrinas \alphav\beta1,
\alphav\beta3, \alphav\beta5, \alphaIIb\beta3, así como
\alphav\beta6 y \alphav\beta8, preferentemente de
\alphav\beta3, \alphav\beta5 y \alphav\beta6 así como,
\alphaIIb\beta3
La \alphav\beta6 es una integrina
relativamente inusual (Busk et al., J. Biol. Chem. 1992,
267(9), 5790), que se forma de manera acrecentada en el
tejido epitelial en procesos de reparación, y une preferentemente
las moléculas matriz fibronectina y tenascina (Wang et al., Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15(5), 664). Las
funciones fisiológicas y patológicas de \alphav\beta6 no son
aún conocidas con exactitud, pero se sospecha que estas integrinas
juegan un papel importante en procesos fisiológicos y enfermedades
(por ejemplo inflamaciones, cicatrización, tumores), en las que
participan células epiteliales. De este modo se exprime
\alphav\beta6 en queratinocitos en heridas (Haapasalmi et al.,
J. Invest. Dermatol. 1996, 106(1), 42), debiéndose
suponer que, además de procesos de cicatrización e inflamaciones,
también se puede influir sobre otros fenómenos patológicos de la
piel, como por ejemplo psoriasis, pénfigo bulloso, dermatitis y
eritemas, así como también fibrosis cística, endometriosis,
cirrosis hepática o periodontitis, mediante agonistas o
antagonistas de dicha integrina. Además, \alphav\beta6 juega un
papel en el epitelio de vías respiratorias (Weinacker et al., Am.
J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995, 12(5), 547), de modo
que se pueden emplear con éxito los correspondientes agonistas /
antagonistas de esta integrina en enfermedades de las vías
respiratorias, como bronquitis, asma, fibrosis pulmonar y tumores
de las vías respiratorias. En último lugar se sabe que
\alphav\beta6 juega un papel también en el epitelio intestinal,
de modo que los correspondientes agonistas/antagonistas de integrina
se pueden emplear en el tratamiento de inflamaciones, tumores y
heridas del tracto gastrointestinal.
Se descubrió que los compuestos de la fórmula I
según la invención y sus sales, como moléculas solubles, ejercen
acción sobre células que portan el citado receptor, o constituyen
ligandos sintéticos para la adhesión celular mediada por
\alphav\beta6 si están unidas a superficies. Sobre todo actúan
como inhibidores de integrina \alphav\beta6, inhibiendo en
especial las interacciones del receptor con otros ligandos, como
por ejemplo la unión de fibronectina.
Los compuestos según la invención son en especial
potentes inhibidores del receptor de vitronectina \alphav\beta3
y/o potentes inhibidores del receptor \alphav\beta6.
La integrina \alphav\beta3 se exprime en una
serie de células, por ejemplo células endoteliales, células de la
musculatura lisa, a modo de ejemplo de la aorta, células para la
degradación de matriz ósea (osteoclastos), o células tumorales.
Se puede identificar la acción de compuestos
según la invención, por ejemplo, según el método que se describe
por J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265,
12267-12271. B. Felding-Habermann y
D.A. Cheresh describen en Curr. Opin. Cell. Biol. 1993, 5,
864 los significados de integrinas como receptores de adhesión para
los más diversos fenómenos y cuadros patológicos, especialmente en
relación con el receptor de vitronectina \alphav\beta3.
Se describe la dependencia de la formación de
angiogénesis con la interacción entre integrinas vasculares y
proteínas matriz extracelulares por P. C. Brooks, R. A. Clark y D.
A. Cheresh en Science 1994, 264, 569-571.
Se describe la posibilidad de inhibición de esta
interacción y, por consiguiente, de introducción de apoptosis
(muerte celular programada) de células angiogénicas vasculares a
través de un péptido cíclico por P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M.
Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier y D. A. Cheresh en Cell
1994, 79, 1157-1164. Aquí se describieron, por
ejemplo, antagonistas \alphav\beta3 o anticuerpos contra
\alphav\beta3, que ocasionan una contracción de tumores mediante
inducción de apoptosis.
La identificación experimental de que también los
compuestos según la invención impiden la adhesión de células vivas
en las correspondientes proteínas matriz y, por consiguiente,
también la adhesión de células tumorales en proteínas matriz, se
puede probar en un ensayo de adhesión celular, análogamente al
método de F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108,
2825-2838.
P. C. Brooks et al. describen en J. Clin. Invest.
1995, 96, 1815-1822, antagonistas
\alphav\beta3 para el tratamiento de cáncer y para el
tratamiento de enfermedades angiogénicas inducidas por tumores. Los
compuestos pueden inhibir la unión de proteinasas metálicas a
integrinas, e impedir de este modo que las células puedan aprovechar
la actividad enzimática de proteinasas. Un ejemplo es la aptitud
para inhibición de la unión de
MMP-2-(matriz-metalo-proteinasa-2-)
al receptor de vitronectina \alphav\beta3 a través de un
ciclo-RGD-péptido, como se describe
en P. C. Brooks et al., Cell 1996, 85,
683-693.
Por lo tanto, se pueden emplear los compuestos
según la invención como productos activos farmacológicos, en
especial para el tratamiento de enfermedades tumorales,
osteoporosis, enfermedades osteolíticas, así como para la supresión
de angiogénesis.
Los compuestos de la fórmula I que bloquean la
interacción de receptores de integrina y ligandos, como por ejemplo
de fibrinógeno en el receptor de fibrinógeno (glicoproteína
IIb/IIa), impiden, como antagonistas de GPIIb/IIIa, la propagación
de células tumorales por metástasis. Esto se demuestra mediante las
siguientes observaciones.
La difusión de células tumorales de un tumor
local al sistema vascular se efectúa mediante el enlace de
microagregados (microtrombos) a través de interacción de las
células tumorales con plaquetas sanguíneas. Las células tumorales
están apantalladas a través de la protección en el microagregado, y
no se identifican por las células del sistema inmunitario. Los
microagregados se pueden fijar en paredes vasculares, mediante lo
cual se facilita una penetración adicional de células tumorales en
el tejido. Ya que la formación de microtrombos a través de enlace
de fibrinógeno en los receptores de fibrinógeno se transmite a
plaquetas sanguíneas activadas, los antagonistas de GPIIa/IIIb se
pueden considerar inhibidores de metástasis eficaces.
Los compuestos de la fórmula I inhiben, además de
la formación de fibrinógeno, fibronectina, y del factor de
Willebrand en el receptor de fibrinógeno de plaquetas sanguíneas,
también la unión de otras proteínas adhesivas, como vitronectina,
colágeno y laminina, a los correspondientes receptores sobre la
superficie de diferentes tipos celulares. Estos impiden en especial
la producción de trombos de plaquetas sanguíneas, y se pueden
emplear, por lo tanto, para el tratamiento de trombosis, apoplejía,
infarto de corazón, inflamaciones y arteriosclerosis.
La acción inhibidora de la agregación de
trombocitos se puede identificar in vitro según el método de
Born (Nature 1962, 4832, 927-929).
Una medida de la absorción de un producto activo
farmacológico en un organismo es su biodisponibilidad. Si se añade
el producto activo farmacológico al organismo por vía intravenosa
en forma de una disolución de inyección, su biodisponibilidad
absoluta, es decir, la fracción de fármaco, que llega inalterado a
la sangre sistémica, es decir, a la gran circulación, se sitúa en
un 100%.
En el caso de administración oral de un producto
activo terapéutico, el producto activo se presenta, por regla
general, como producto activo en la formulación, y, por lo tanto,
se debe disolver en primer lugar para que pueda superar el tracto
gastrointestinal, la mucosa bucal, membranas nasales o la piel, en
especial el Stratum corneum, o bien reabsorber por el cuerpo. Se
obtienen datos respecto a la farmacocinética, es decir la
biodisponibilidad, análogamente al método de J. Shaffer et al, J.
Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.
Son objeto de la invención compuestos de la
fórmula I según la reivindicación 1, y sus sales y/o solvatos
inofensivos desde el punto de vista fisiológico, como productos
activos terapéuticos.
Son objeto de la invención compuestos de la
fórmula I según la reivindicación 1, y sus sales y/o solvatos
inofensivos desde el punto de vista fisiológico, para la aplicación
en el combate de enfermedades.
Se pueden emplear los compuestos de la fórmula I
como principios activos farmacéuticos en la medicina humana y
veterinaria, en especial para la profilaxis y/o terapia de
enfermedades circulatorias, trombosis, infarto de miocardio,
arteriosclerosis, apoplejía, angina de pecho, enfermedades
tumorales, como crecimiento tumoral o metástasis tumoral,
enfermedades osteolíticas, como osteoporosis, enfermedades
angiogénicas patológicas, como por ejemplo inflamaciones,
enfermedades oftalmológicas, retinopatía diabética, degeneración
macular, miopía, histoplasmosis ocular, artritis reumatoide,
osteoartritis, glaucoma rubeótico, colitis ulcerativa, enfermedad de
Crohn, arteriosclerosis, psoriasis, pénfigo bulloso, dermatitis,
eritema, fibrosis pulmonar, fibrosis cística, endometriosis,
cirrosis hepática, periodontitis, restenosis tras angioplastia,
esclerosis múltiple, infección viral, infección bacteriana,
infección fúngica, en el caso de insuficiencia renal aguda, y en la
cicatrización de heridas como apoyo de procesos de curación.
Se pueden emplear los compuestos de la fórmula I
como substancias de acción antimicrobiana en operaciones donde se
emplean biomateriales, implantes, catéteres o marcapasos.
En este caso actúan como antisépticos. Se puede
identificar la eficacia de la actividad antimicrobiana mediante el
procedimiento descrito por P. Valentin-Weigund et
al., en Infection and Immunity, 1988,
2851-2855.
Ya que los compuestos de la fórmula I constituyen
inhibidores del enlace de fibrinógeno y, por consiguiente, ligandos
de receptores de fibrinógeno en plaquetas sanguíneas, se pueden
emplear in vivo como diagnósticos para la detección y
localización de trombos en el sistema vascular, en tanto se
substituyan, a modo de ejemplo, por un resto radioactivo o
detectable en UV.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear
como inhibidores del enlace de fibrinógeno también como agentes
auxiliares eficaces para el estudio del metabolismo de plaquetas
sanguíneas en diversos estadios de activado, o de mecanismos de
señalización intracelulares del receptor de fibrinógeno. La unidad
detectable de una "marca" a incorporar, por ejemplo, un
marcaje isotópico por ^{3}H, permite analizar el citado mecanismo
tras enlace con el receptor.
A continuación significan:
| Ac | acetilo, |
| Aza-Gly | H_{2}N-NH-COOH, |
| BOC | terc-butoxicarbonilo, |
| CBZ o Z | benciloxicarbonilo, |
| DCCl | diciclohexilcarbodiimida, |
| DCM | diclorometano, |
| DIPEA | diisopropiletilamina, |
| DMF | dimetilformamida, |
| EDCl | N-etil-N,N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida, |
| Et | etilo, |
| Fmoc | 9-fluorenilmetoxicarbonilo, |
| Gly | glicina, |
| HATU | hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, |
| HOBt | 1-hidroxibenzotriazol, |
| Me | metilo, |
| MBHA | 4-metil-benzohidrilamina, |
| Mtr | 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilsulfonilo, |
| NMP | N-metilpirrolidona, |
| NMR | resonancia magnética nuclear |
| HONSu | N-hidroxisuccinimida, |
| OBzl | éster bencílico, |
| OtBu | éster terc-butílico, |
| Oct | octanoilo, |
| OMe | éster metílico, |
| OEt | éster etílico, |
| Pbf | 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo, |
| \beta-Phe | \beta-fenilalanina |
| POA | fenoxiacetilo, |
| valor R_{f} | factor de retención |
| RF | fase inversa |
| RT | tiempo de retención |
| Sal | saliciloilo, |
| TBTU | tetrafluorborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, |
| TFA | ácido trifluoracético, |
| Trt | tritilo (trifenilmetilo). |
Los compuestos de la fórmula I poseen al menos un
centro quiral, y se pueden presentar, por lo tanto, en varias formas
estereoisómeras. Todas estas formas (por ejemplo formas D y L) y
sus mezclas (por ejemplo las formas DL) están incluidas en la
fórmula I.
En los compuestos según la invención están
también incluidos los denominados derivados profármacos, es decir,
compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos
alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se disocian
rápidamente en el organismo para dar los compuestos eficaces según
la invención.
A estos pertenecen también derivados polímeros
biodegradables de los compuestos según la invención, como se
describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 1995, 115,
61-67.
En los compuestos según la reivindicación 1
conforme a la invención están incluidos también derivados de
compuestos de la fórmula I, cuyo grupo carboxilo está transformado
en un éster lábil metabólicamente, aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, o una amida del mismo.
Además, los grupos amino libre o los grupos
hidroxi libres como substituyentes de compuestos de la fórmula I
pueden estar provistos de correspondientes grupos protectores.
Se entiende por solvatos de compuestos de la
fórmula I adiciones de moléculas de disolvente inertes a los
compuestos de la fórmula I, que se forman debido a su fuerza de
atracción recíproca. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o
dihidratos, o compuestos de adición con alcoholes, como por ejemplo
con metanol o etanol.
Además es objeto de la invención un procedimiento
para la obtención de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, así como de sus sales, caracterizado porque
a) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, donde Z significa N-R^{2}, se hace
reaccionar un compuesto de la fórmula II
donde X, Y, R^{1} y R^{2} tienen el
significado indicado en la reivindicación 1, y donde los grupos
amino libres están protegidos mediante un grupo protector de amino
apropiado, con un compuesto de la fórmula
III
donde R^{2} y R^{3} tienen el significado
indicado en la reivindicación 1, y donde un grupo hidroxilo libre
está protegido mediante un grupo protector de hidroxilo apropiado,
o está unido a una fase
sólida,
y a continuación se eliminan los grupos
protectores y/o la fase sólida,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
donde X e Y tienen los significados indicados en
la reivindicación 1, y donde los grupos amino libres están
protegidos mediante un grupo protector de amino
apropiado,
con un compuesto de la fórmula V
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z tienen el
significado indicado en la reivindicación 1, y donde un grupo
hidroxilo libre está protegido mediante un grupo protector de
hidroxilo apropiado, o está unido a una fase
sólida,
\newpage
y a continuación se elimina los grupos
protectores y/o la fase sólida;
o
c) se libera un compuesto de la fórmula I a
partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con
un agente de solvólisis o hidrogenólisis,
y/o porque se transforma un compuesto básico o
ácido de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con
un ácido o una base.
Para la invención total es válido que todos los
restos que se presentan varias veces, como por ejemplo R^{2},
pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre
sí.
En las anteriores fórmulas A significa alquilo,
que es lineal o ramificado, y tiene 1 a 6, preferentemente 1, 2, 3,
4, 5 o 6 átomos de carbono. A significa preferentemente metilo,
además etilo, isopropilo, n-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo o
terc-butilo, además también
n-pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo,
1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o
4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o
3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo.
De modo especialmente preferente, A es
metilo.
Grupo protector de amino significa
preferentemente acetilo, propionilo, butirilo, fenilacetilo,
benzoilo, toluilo, POA, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC,
2-yodoetoxicarbonilo, CBZ ("carbobenzoxi"),
4-metoxibenciloxicarbonilo, Fmoc, Mtr o bencilo, de
modo especialmente preferente Fmoc.
Ar significa preferentemente fenilo no
substituido, además preferentemente fenilo mono-, di- o
trisubstituido por A, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o
Hal, que puede estar substituido igualmente por un fenilo mono-, di-
o trisubstituido por A, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o
Hal, de modo que se produce un bifenilo no substituido o
substituido. A y Hal tienen los significados preferentes o
especialmente preferentes indicados anteriormente o a
continuación.
Ar significa además preferentemente naftilo no
substituido o mono-, di- o trisubstituido por A, OH, OA, CF_{3},
OCF_{3}, CN, NO_{2} o Hal, teniendo A y Hal uno de los
significados preferentes o especialmente preferentes indicados
anteriormente o a continuación.
Por lo tanto, Ar significa preferentemente
fenilo, o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o
p-etilfenilo, o-, m- o
p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-tert-butilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m-,
p-trifluormetilfenilo, o-, m-,
p-trifluormetoxifenilo, o-, m- o
p-fluorfenilo, o-, m- o
p-clorofenilo, o-, m- o
p-bromofenilo, o-, m-,
p-nitrofenilo, además preferentemente 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetoxifenilo, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dihidroxifenilo, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-ditrifluormetilfenilo, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-ditrifluormetoxifenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dinitrofenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorfenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo.
Pero además también preferentemente bifenilo no substituido o
bifenilo también substituido, en particular preferentemente
4-bifenilo o 3-bifenilo,
4'-(2-metil-bifenilo),
4'-(3-metil-bifenilo),
4'-(4-metil-bifenilo),
3'-(2-metil-bifenilo),
3'-(3-metilbifenilo),
3'-(4-metil-bifenilo),
4-(2-metil-bifenilo),
4-(3-metil-bifenilo),
3-(2-metil-bifenilo),
3-(4-metilbifenilo),
4'-(2-fluor-bifenilo),
4'-(3-fluor-bifenilo),
4'-(4-fluor-bifenilo),
3'-(2-fluor-bifenilo),
3'-(3-fluor-bifenilo),
3'-(4-fluor-bifenilo),
4-(2-fluorbifenilo),
4-(3-fluor-bifenilo),
3-(2-fluor-bifenilo) o
3-(4-fluorbifenilo). Pero además también
preferentemente naftalin-1-ilo o
naftalin-2-ilo no substituido.
De modo especialmente preferente, Ar significa
fenilo, p-clorofenilo,
p-bromofenilo, p-fluorfenilo,
3,5-diclorofenilo, o- o
m-nitrofenilo,
p-trifluormetoxifenilo,
p-metoxifenilo,
3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo,
naftalin-1-ilo,
bifenil-4-ilo o
4'-(4-fluor-bifenilo).
Arilalquilo significa preferentemente benzoilo,
feniletilo, fenilpropilo o naftilmetilo, de modo especialmente
preferente bencilo.
Hal significa preferentemente F, Cl o Br.
Het significa un resto heterocíclico mono- o
bicíclico, saturado, parcial o completamente insaturado con 5 a 10
eslabones de anillo, pudiéndose presentar 1 o 2 átomos de N y/o 1 o
2 S u O, y pudiendo estar mono- o disubstituido el resto
heterocíclico por CN, Hal, OH, OA, CF_{3}, A, NO_{2} u
OCF_{3.}
Het es preferentemente 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o
3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o
5-imidazolilo, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5- oxazolilo, 3-, 4- o 5-
isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, substituido o no
substituido, además preferentemente
1,2,3-triazol-1-, -4-
o-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-,
-4-o -5-ilo, 1- o
5-tetrazolilo, 1,2,3- oxadiazol-4- o
-5-il 1,2,4- oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o
6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o
4-4H-tiopiranilo, 3- o
4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-,
6-o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-1H-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-benzoimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benzo-2,1,3- oxadiazolilo, 1-, 2-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-cinolinilo,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isocinolinilo, 1-, 2-,
3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-,
8- o 9-acridinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u
8-quinazolinilo. Los restos heterocíclicos pueden
estar también hidrogenados parcial o completamente. Por lo tanto,
Het puede significar también
2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o
-5-furilo,
2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o
-5-furilo, tetrahidro-2- o
-3-furilo,
1,3-dioxolan-4-ilo,
tetrahidro-2- o -3-tienilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirrolilo,
2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirrolilo, 1-, 2- o
3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-
o -3-pirrolilo, tetrahidro-1-,-2- o
4-imidazolilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-,
-6-, -7-1H-indolilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o
-4-pirazolilo,
1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o
-4-piridilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5- o -6-piridilo,
1,2,3,6-tetrahidro-1-, -2-, -3, -4-,
-5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o
4-piperidinilo, 1-, 2-, 3- o
4-azepanilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo,
tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo,
1,4-dioxanilo,
1,3-dioxan-2-, -4- o
-5-ilo, hexahidro-1-, -3- o
-4-piridazinilo, hexahidro-1-,
-2-,-4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o
3-piperazinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolinilo.
De modo especialmente preferente, Het es 2-, 3- o
4-piridilo o 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-1H-indolilo.
Het^{1} significa un heterociclo aromático de 5
o 6 eslabones con 1 a 4 átomos de N, que puede no estar
substituido, o estar mono- o disubstituido por Hal, A, OA, Ar, OAr,
arilalquilo, CN, NO_{2}, CF_{3} u OCF_{3}, teniendo Hal, A,
arilalquilo y Ar uno de los significados indicados
anteriormente.
Het^{1} es preferentemente 2- o
3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo,
3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2-, 4-, 5- o
6-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo,
2- o 3-pirazinilo, no substituido o substituido. Es
especialmente preferente
piridin-2-ilo,
imidazol-2-ilo o
4-metilpiridin-2-ilo.
Het^{1}-NH es preferentemente
pirrol-2- o
pirrol-3-ilamina,
imidazol-2-, imidazol-4- o
imidazol-5-ilamina,
pirazol-3-, pirazol-4- o
pirazol-5-ilamina,
piridil-2-, piridil-3- o
piridil-4-ilamina,
pirimidin-2-, pirimidin-4-,
pirimidin-5- o
pirimidin-6-ilamina,
piridazin-3- o
piridazin-4-ilamina,
pirazin-2- o
pirazin-3-ilamina, pudiendo estar
substituidos los anillos heterocíclicos mencionados preferentemente
por alquilo. Para Het^{1}-NH es especialmente
preferente piridil-2-ilamina,
imidazol-2-ilamina o
4-metilpiridin-2-ilamin.
OA significa preferentemente metoxi, etoxi,
propoxi o butoxi, además también pentiloxi o hexiloxi.
R^{1} significa preferentemente H o A, teniendo
A uno de los significados indicados anteriormente; en especial
H.
R^{2} significa preferentemente H o A, teniendo
A uno de los significados indicados anteriormente; en especial
H.
R^{3} significa preferentemente H, Ar o Het,
teniendo Ar y Het uno de los significados indicados anteriormente;
en especial H, fenilo, p-clorofenilo,
p-bromofenilo, p-fluorfenilo,
3,5-diclorofenilo, o- o
m-nitrofenilo,
p-trifluormetoxifenilo,
p-metoxifenilo,
3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo,
naftalin-1-ilo,
bifenil-4-ilo o
4'-(4-fluor-bifenilo).
R^{4} significa preferentemente H, A, Ar, OH,
OA, OAr, arilaquilo, Hal, CN, NO_{2}, CF_{3} u OCF_{3},
teniendo A, arilalquilo, Ar y Hal uno de los significados indicados
anteriormente; en especial H y metilo.
X significa
H_{2}N-C(=NH)-NH-,
H_{3}C-C(=NH)-NH- o
Het^{1}-NH, teniendo Het^{1}-NH
uno de los significados indicados anteriormente, X significa en
especial H_{2}N-C(=NH)-NH-,
H_{3}C-C(=NH)-NH-,
piridin-2-ilamino,
imidazol-2-ilamino o
4-metilpiridin-2-ilamino.
I significa -(CH_{2})n- o
significando n 2, 3, 4, 5 o 6, en especial 3 o 4,
y m 0, 1 o 2, en especial 0, y o 0, 1 o 2, en especial 0 o 1, y
R^{4} tiene uno de los significados indicados
anteriormente.
Z significa N-R^{2} o
CH-R^{2}, teniendo R^{2} uno de los significados
indicados anteriormente, en especial NH o CH_{2}.
Correspondientemente, son objeto de la invención
en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos
uno de los citados restos tiene uno de los significados indicados
anteriormente. Algunos grupos preferentes de compuestos se pueden
expresar mediante las siguientes fórmulas parciales Ia a Ir, que
corresponden a la fórmula I, y donde los restos no caracterizados
más detalladamente tienen el significado indicado en la fórmula I,
donde, no obstante,
\newpage
| en Ia) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH-, |
| en Ib) | Y | significa |
| en Ic) | Z | significa N-R_{2}, |
| en Id) | Z | significa CH-R_{2}, |
| en Ie) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH-, H_{3}C-C(=NH)-NH- o Het^{1}-NH- e |
| Y | significa -(CH_{2})_{n}-, | |
| en If) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH- e Y significa |
| en Ig) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH- o Het^{1}-NH-, |
| Y | significa -(CH_{2})_{n}-, | |
| R^{3} | significa Ar, | |
| Z | significa NH, | |
| en Ih) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH-, |
| R^{3} | significa Ar, | |
| Z | significa NH, e Y significa |
| en Ii) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH- o Het^{1}-NH-, |
| R^{3} | significa Ar, | |
| Y | significa -(CH_{2})_{n}-, y | |
| Z | significa CH_{2}, | |
| en Ik) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH-, |
| R^{3} | significa Ar, | |
| Z | CH_{2}, e Y significa |
| en Im) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH-, H_{3}C-C(=NH)-NH-, |
| Y | significa -(CH_{2})_{n}- o |
| Z | significa NH o CH_{2}, | |
| R^{1}, R^{2} | significan H, | |
| R^{3} | significa Ar, | |
| R^{4} | significa H, | |
| Het^{1} | significa 4-metilpiridin-2-ilo, piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, | |
| n | significa 3 o 4, | |
| m | significa 0, y | |
| o | significa 0 o 1, | |
| en In) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH- o Het^{1}-NH-, |
| Y | significa -(CH_{2})_{n}- o |
| Z | significa NH, | |
| R^{1}, R^{2} | significan H, | |
| R^{3} | significa fenilo no substituido, o mono-, di- o trisubstituido por OH, OA, OCF_{3}, NO_{2} o Hal, | |
| que puede estar substituido por un fenilo no substituido, o mono-, di- o trisubstituido por Hal, | ||
| de modo que se produce un bifenilo no substituido o substituido, o naftilo no substituido, | ||
| R^{4} | significa H, | |
| Het^{1} | significa 4-metilpiridin-2-ilo, piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, | |
| n | significa 3 o 4, y | |
| m | significa 0, y | |
| o | significa 0 o 1, | |
| en Io) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH- o Het^{1}-NH-, |
| Y | significa -(CH_{2})_{n}- o |
| Z | significa CH_{2}, | |
| R^{1}, R^{2} | significan H, | |
| R^{4} | significa H, | |
| R^{3} | significa fenilo no substituido, o mono-, di- o trisubstituido por OH, OA, OCF_{3}, NO_{2} o Hal, | |
| que puede estar substituido por un fenilo no substituido, o mono-, di- o trisubstituido por Hal, | ||
| de modo que se produce un bifenilo no substituido o substituido, o naftilo no substituido, | ||
| Het^{1} | significa 4-metilpiridin-2-ilo, piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, | |
| n | significa 4, y | |
| m, o | significan 0, | |
| en Ip) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH- o Het^{1}-NH-, |
| Y | significa -(CH_{2})_{n}- o |
| Z | significa NH o CH_{2}, | |
| R^{1}, R^{2} | significan H, | |
| R^{4} | significa H, | |
| R^{3} | significa fenilo no substituido, o mono-, di- o trisubstituido por OH, OA, OCF_{3}, NO_{2} o Hal, | |
| que puede estar substituido por un fenilo no substituido, o mono-, di- o trisubstituido por Hal, | ||
| de modo que se produce un bifenilo no substituido o substituido, o naftilo no substituido, | ||
| Het^{1} | significa 4-metilpiridin-2-ilo, piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, | |
| n | significa 3 o 4, y | |
| m | significa 0, y | |
| o | significa 0 o 1, | |
| en Iq) | R^{3} | significa bifenil-4-ilo no substituido, o fenilo mono-, di- o trisubstituido por Hal, |
| en Ir) | X | significa H_{2}N-C(=NH)-NH- o Het^{1}-NH-, |
| Y | significa -(CH_{2})_{n}- o |
| Z | significa NH o CH_{2}, | |
| R^{1}, R^{2} | significan H, | |
| R^{4} | significa H, | |
| R^{3} | significa bifenil-4-ilo, 4-clorofenilo o 3,5-diclorofenilo,Het^{1} significa 4-metilpiridin-2-ilo, | |
| piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, | ||
| n | significa 3 o 4, | |
| m | significa 0, y | |
| o | significa 0 o 1. |
Por lo demás, los compuestos de la fórmula I, y
también los productos de partida para su obtención, se obtienen
según métodos conocidos en sí, como se describen en la bibliografía
(por ejemplo en las obras standard, como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
editorial Georg-Thieme, Stuttgart), y precisamente
bajo condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para
las citadas reacciones. En este caso también se puede hacer uso de
variantes conocidas en sí, aquí no mencionadas mas
detalladamente.
En caso deseado, los productos de partida también
se pueden formar in situ, de tal manera que no se aíslan de
la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar adicionalmente
de inmediato para dar los compuestos de la fórmula I.
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula I
preferentemente bajo las condiciones de una síntesis de péptidos. En
este caso se trabaja convenientemente según métodos habituales de
síntesis de péptidos, como se describen, por ejemplo, en
Houben-Weyl, 1.c., tomo 15/II, páginas 1 a 806
(1974).
También se pueden obtener los precursores
directos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo, según
Merrifield (Angew. Chem. 97, 801-812, 1985),
en una fase sólida, por ejemplo una resina de poliestireno
hinchable. Como fase sólida se pueden emplear en principio todos
los soportes, como son conocidos, por ejemplo, por la química de
péptidos en fase sólida o la síntesis de ácidos nucleicos.
Son apropiados como materiales soporte polímeros
fases sólidas polímeras preferentemente con propiedades hidrófilas,
a modo de ejemplo poliazúcares reticulados transversalmente, como
celulosa, sefarosa o Sephadex®, acrilamidas, polímeros a base de
polietilenglicol o Tentakelpolymere®. Preferentemente se emplea como
fase sólida resina de tritilcloruro-poliestireno,
resina de 4-metoxitritilcloruro, resina de
Merrifield y resina de Wang.
\newpage
De este modo se pueden obtener compuestos de la
fórmula I haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula II con un
compuesto de la fórmula III, y eliminándose los grupos protectores
a continuación.
Del mismo modo se pueden obtener los compuestos
de la fórmula I haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula IV
con un compuesto de la fórmula V, y eliminándose los grupos
protectores a continuación.
La reacción de copulado se consigue
preferentemente en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo
una carbodiimida, como DCCl o EDCl, además, por ejemplo, anhídrido
de ácido propanofosfónico (véase Angew. Chem. 1980, 92, 129),
difenilfosforilazida o
2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado,
como diclorometano, un éter, como tetrahidrofurano o dioxano, una
amida, como DMF o dimetilacetamida, un nitrilo, como acetonitrilo,
en sulfóxido de dimetilo, o en presencia de estos disolventes, a
temperaturas entre aproximadamente -10 y 40, preferentemente entre 0
y 30ºC. Para fomentar el ciclado intramolecular antes del enlace
peptídico intermolecular es conveniente trabajar en disoluciones
diluidas.
El tiempo de reacción asciende entre algunos
minutos y 14 días, según las condiciones aplicadas.
En lugar de compuestos de la fórmula II y/o IV se
pueden emplear también derivados de compuestos de la fórmula II y/o
IV, preferentemente un ácido carboxílico preactivado, o un
halogenuro de ácido carboxílico, un anhídrido simétrico o mixto, o
un éster activado. Tales restos para el activado de los grupos
carboxi en reacciones típicas de acilado se describen en la
literatura (por ejemplo en las obras standard, como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
editorial Georg-Thieme, Stuttgart). Los ésteres
activados se forman preferentemente in situ, por ejemplo
mediante adición de HOBt o
N-hidroxisuccinimida.
La reacción se efectúa por regla general en un
disolvente inerte, en el caso de empleo de un halogenuro de ácido
carboxílico en presencia de un agente enlazante de ácido,
preferentemente una base orgánica, como trietilamina,
dimetilanilina, piridina o quinolina.
También puede ser conveniente la adición de un
hidróxido, carbonato o bicarbonato alcalino o alcalinotérreo, o de
otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos,
preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio.
Además se pueden obtener los compuestos de la
fórmula I liberándolos a partir de sus derivados funcionales
mediante solvólisis, en especial hidrólisis, o mediante
hidrogenólisis.
Los productos de partida preferentes para la
solvólisis, o bien hidrogenólisis, son aquellos que, por lo demás,
corresponden a la fórmula I, pero que contienen, en lugar de uno
varios grupos amino y/o hidroxi libres, los correspondientes grupos
amino y/o hidroxi protegidos, en especial aquellos que, en lugar de
un grupo N-H portan un grupo
SG^{1}-N, donde SG^{1} significa un grupo
protector de amino, y/o aquellos que, en lugar del átomo de H de un
grupo hidroxi portan un grupo protector de hidroxi, por ejemplo
aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de un
grupo -COOH portan un grupo -COOSG^{2}-N, donde
SG^{2} significa un grupo protector de hidroxi.
También pueden estar presentes varios grupos
amino y/o hidroxi protegidos - iguales o diferentes - en la
molécula del producto de partida. Si los grupos protectores
presentes son diferentes entre sí, en muchos casos se pueden
eliminar selectivamente (véase a tal efecto: T.W. Greene, P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. ed., Wiley,
New York 1991 o P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1.
ed., editorial Georg Thieme, Stuttgart - New-York,
1994, H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic
Synthesis, Vol. 6 (ed. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt),
Pergamon, Oxford, 1991, páginas 631-701).
La expresión "grupo protector de amino" es
conocida generalmente, y se refiere a grupos que son apropiados para
proteger (bloquear) un grupo amino ante reacciones químicas. De
tales grupos son típicos en especial grupos acilo, arilo,
aralcoximetilo, o aralquilo, no substituidos o substituidos. Ya que
los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción
deseada (o secuencia de reacción), por lo demás no es crítico su
tipo y tamaño; no obstante son preferentes aquellos con 1 - 20. En
relación con el presente procedimiento, la expresión "grupo
acilo" se debe entender en el más amplio sentido. Este
comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos,
así como, en especial, grupos alcoxicarbonilo,
alqueniloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, y sobre todo
aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de tales grupos acilo alcanoilo,
como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo;
aroilo, como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, como
fenoxiacetilo;alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, Boc,
2-yodoetoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo, como
aliloxicarbonilo (Aloc), aralquiloxicarbonilo, como CBZ (sinónimo de
Z), 4-metoxibenciloxicarbonilo (MOZ),
4-nitrobenciloxicarbonilo o
9-fluorenil metoxicarbonilo (Fmoc);
2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo; trimetilsililetoxicarbonilo
(Teoc) o arilsulfonilo, como
4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo
(Mtr). Los grupos protectores de amino preferentes son Boc, Fmoc y
Aloc, además de Z, bencilo y acetilo.
Del mismo modo, la expresión "grupo protector
de hidroxi" es conocida generalmente, y se refiere a grupos que
son apropiados para proteger un grupo hidroxi ante reacciones
químicas. De tales grupos son típicos los grupos arilo, aralquilo,
aroilo o acilo no substituidos o substituidos, citados
anteriormente, además también grupos alquilo, grupos alquil-, aril-
o aralquil-sililo. La naturaleza y tamaño de los
grupos protectores de hidroxi no son críticos, ya que éstos se
eliminan de nuevo tras la reacción o secuencia de reacción química
deseada; son preferentes grupos con 1 - 20, en especial 1 - 10
átomos de carbono. Son ejemplos de grupos protectores de hidroxi,
entre otros, grupos aralquilo, como bencilo,
4-metoxibencilo o
2,4-dimetoxibencilo, grupos aroilo, como benzoilo o
p-nitrobenzoilo, grupos acilo, como acetilo o
pivaloilo, p-toluenosulfonilo, grupos alquilo, como
metilo o terc-butilo, pero también alilo,
alquilsililo, como trimetilsililo (TMS), triisopropilsililo (TIPS),
terc-butildimetilsililo (TBS) o trietilsililo,
trimetilsililo, grupos aralquilsililo, como
terc-butildifenilsililo (TBDPS), acetales cíclicos,
como isopropiliden-, ciclopentiliden-, ciclohexiliden-,
benciliden-, p-metoxibenciliden- u
o,p-dimetoxibencilidenacetal, acetales acíclicos,
como tetrahidropiranilo (Thp), metoximetilo (MOM),
metoxietoximetilo (MEM), benciloximetilo (BOM)o
metiltiometilo (MTM). Los grupos protectores de hidroxi
especialmente preferentes son bencilo, acetilo,
terc-butilo o TBS.
La liberación de los compuestos de la fórmula I a
partir de sus derivados funcionales es conocida por la literatura
para el grupo protector utilizado en cada caso (por ejemplo T. W.
Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
2. ed., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting
Groups, 1. ed., editorial Georg Thieme, Stuttgart -
New-York, 1994). En este caso se puede hacer uso de
variantes conocidas en sí, no mencionadas más detalladamente en
este caso.
Se puede transformar una base de la fórmula I con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de
ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración en especial los ácidos que proporcionan sales
inofensivas desde el punto de vista fisiológico. De este modo se
pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico,
ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, hidrácidos
halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos
fosfóricos, como por ejemplo ácido ortofosfórico, ácidos
sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos
carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por
ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico,
ácido octadecanoico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido
malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido
isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido
adamantanocarboxílico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido
aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido
palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido
ciclohexanocarboxílico, 1-fosfato de glucosa, ácido
naftalin-mono- y disulfónico, o ácido
laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con ácidos no inofensivos
desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el
aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I. Por
otra parte, se pueden transformar compuestos de la fórmula I con
bases (por ejemplo hidróxido o carbonato sódico o potásico) en las
correspondientes sales metálicas, en especial metálicas alcalinas o
alcalinotérreas, o en las correspondientes sales amónicas. Como
sales entran en consideración además sales amónicas substituidas,
por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- o diisopropilamonio,
sales de monoetanol-, dietanol- o diisopropilamonio, sales de
ciclohexil-, diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendiamonio,
además, por ejemplo, sales con arginina o lisina.
Además es objeto de la invención el empleo de
compuestos de la fórmula I y/o sus sales inofensivas desde el punto
de vista fisiológico para la obtención de un preparado
farmacéutico.
Además son objeto de la invención preparados
farmacéuticos, que contienen al menos un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales o solvatos inofensivos desde el punto de vista
fisiológico, que se obtienen, en especial, por vía no química. En
este caso se pueden llevar los compuestos de la fórmula I a una
forma apropiada de dosificación junto con al menos una substancia
soporte o auxiliar sólida, líquida y/o semilíquida.
Estos preparados se pueden emplear como
medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como substancias
soporte entran en consideración substancias orgánicas o
inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral o tópica,
y que no reaccionan con los nuevos compuestos, a modo de ejemplo
agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles,
polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de
carbono, como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco,
vaselina. Para la aplicación oral sirven en especial comprimidos,
pastillas, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, zumos o
gotas, para la aplicación rectal sirven supositorios, para la
aplicación parenteral disoluciones, preferentemente disoluciones
oleaginosas o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o
implantes, para la aplicación tópica pomadas, cremas o polvos. Los
nuevos compuestos se pueden emplear también liofilizados, y los
liofilizados obtenidos se pueden aplicar, por ejemplo, para la
obtención de preparados para inyección. Los preparados indicados
pueden estar esterilizados, y/o contener substancias auxiliares,
como agentes deslizantes, conservantes, estabilizantes, y/o
humectantes, emulsionantes, sales para la influencia sobre la
presión osmótica, substancias tampón, colorantes, saborizantes y/u
varios productos activos adicionales.
Para la aplicación como spray inhalador se pueden
emplear aerosoles que contienen el principio activo disuelto, o
bien suspendido en una mezcla de gases propulsores (por ejemplo
CO_{2} o hidrocarburos fluorclorados). En este caso se emplea el
principio activo convenientemente en forma micronizada, pudiendo
estar presentes uno o varios disolventes adicionales, compatibles
desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo etanol. Las
disoluciones de inhalación se pueden administrar con ayuda de
inhaladores habituales.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
inofensivas desde el punto de vista fisiológico se pueden emplear
como inhibidores de integrina en el combate de enfermedades, en
especial de trombosis, infarto de corazón, enfermedades cardíacas
coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e
infecciones.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, y/o sus sales inofensivas desde el punto de vista
fisiológico, encuentran empleo también en procesos patológicos que
se mantienen o propagan a través de angiogénesis, en especial en el
caso de tumores o artritis reumatoide.
En este caso se pueden administrar las
substancias según la invención, por regla general, en analogía a
otros péptidos conocidos, que se encuentran en el comercio, pero en
especial en analogía a los compuestos descritos en la
US-A-4 472 305, preferentemente en
dosificaciones entre aproximadamente 0,05 y 500 mg, en especial
entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosificación
diaria se sitúa de modo preferente entre aproximadamente 0,01 y 2
mg/kg de peso corporal. No obstante, la dosis especial para cada
paciente depende de los más diversos factores, a modo de ejemplo de
la eficacia del compuesto especial empleado, de la edad, peso
corporal, estado general de salud, sexo, de la alimentación, del
momento y vía de administración, de la velocidad de sedimentación,
combinación farmacológica, y gravedad de la enfermedad en cuestión,
para la cual sirve la terapia. Es preferente la aplicación
parenteral.
Además, se pueden emplear los compuestos de la
fórmula I como ligandos de integrina para la obtención de columnas
de cromatografía de afinidad para la síntesis pura de
integrinas.
El ligando, es decir, un compuesto de la fórmula
I, se enlaza covalentemente en este caso a un soporte polímero a
través de una función de anclaje, por ejemplo el grupo carboxi de
Asp.
La obtención de los materiales para la
cromatografía de afinidad para la purificación de integrina se
efectúa bajo condiciones como las habituales y conocidas en sí para
la condensación de aminoácidos.
Los compuestos de la fórmula I contienen uno o
varios centros quirales y, por lo tanto, se pueden presentar en
forma racémica o con actividad óptica. Los racematos obtenidos se
pueden separar en los enantiómeros según métodos conocidos en sí,
por vía mecánica o química. Preferentemente se forman diastereómeros
a partir de la mezcla racémica mediante reacción con un agente
separador con actividad óptica. Son apropiados como agente
separador, por ejemplo, ácidos con actividad óptica, como las formas
D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido
dibenzoiltartárico, ácido amigdálico, ácido málico, ácido láctico,
o los diferentes ácidos canfosulfónicos con actividad óptica, como
ácido \beta-canfosulfónico. También es ventajosa
una separación de enantiómeros con ayuda de una columna cargada con
un agente separador con actividad óptica (por ejemplo
dinitrobenzoilfenilglicina); es apropiada como agente eluyente, por
ejemplo, una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo
en proporción volumétrica 82 : 15 : 3.
Naturalmente, también es posible obtener
compuestos de la fórmula I con actividad óptica según los métodos
descritos anteriormente, empleándose substancias de partida que ya
presentan actividad óptica.
Anteriormente y a continuación se indican todas
las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración
habitual" significa: se añade agua en caso necesario, se ajusta
el valor de pH entre 2 y 10, en caso necesario, según constitución
del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano,
se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se
concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía en
gel de sílice y/o mediante cristalización.
RT = tiempo de retención (minutos) con HPLC en
los siguientes sistemas: columnas de la firma Omnicrom YMC:
1. 4,6 x 250 mm, 5 \mum, C_{18}
(analítica);
2. 30 x 250 mm, 7 \mum, C_{18}
(preparación).
Se emplean como eluyentes gradientes de
acetonitrilo (B) con 0,1% de TFA y agua (A) con 0,1% de TFA (datos
respectivamente en porcentaje en volumen de acetonitrilo). Se
determinó el tiempo de retención RT en un flujo de 1 ml/min.
Detección a 220 nm.
La separación de los diastereómeros se efectúa
preferentemente bajo las condiciones indicadas.
Espectroscopía de masas (MS): ESI
(Elektrospray-Ionisation) (M + H)^{+}
FAB
(Fast-Atom-Bombardment) (M +
H)^{+}.
Se añaden 2 equivalentes de fosgeno (1,89 M en
tolueno; 4,2 ml) a una disolución de 995mg de hidrazincarboxilato de
9H-fluoren-9-il-metilo
en 40 ml de diclorometano y 40 ml de disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. Después de 15 minutos de agitación se elabora como
habitualmente, y se obtiene
5-(9H-fluoren-9-ilmetoxi)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona
("AB").
58 mg; IR (KBr): 3300 s, 1780 s, 1650 s, 1451 m,
1426 m, 1347 m, 1224 m, 918 m, 758 w, 740 m
cm^{-1}.
Se lavan 2,0 g de resina de
tritilcloruro-poliestireno (1,8 mmol carga teórica)
en 20 ml de DMF. A continuación se mezcla la resina con una
disolución de 2,7 mmol de
Fmoc-\beta-Phe-OH
y 2,25 mmol de DIPEA en 20 ml de DMF, se agita 2 horas a
temperatura ambiente, y después se añade 1 ml de metanol. Se lava
con DCM (5 x 20 ml) y metanol (3 x 20 ml), y se seca.
Se lavan 0,48 mmol/g de "BC" con DCM (2 x 7
ml) y con NMP (1 x 7 ml), y a continuación se desprotege dos veces
con un 20% piperidina en 7 ml de DMF, en primer lugar 5 min., y
después 15 min. Se lava la resina desprotegida con NMP (5 x 7 ml) y
DCM absoluto (5 x 7 ml), y se mezcla con una disolución de 0,72 mmol
de "AB" en 7 ml de DCM, y se agita 90 min. a temperatura
ambiente. Se lava con DCM (5 x 7 ml) y NMP (5 x 7 ml), y se seca la
resina.
Se lavan 0,24 mmol de "CD" con NMP (7 x 5
ml), y se desprotege dos veces con un 20% piperidina en 7 ml de DMF,
en primer lugar 5 min., y después 15 min. A continuación se lava la
resina con NMP (2 x 7 ml) y DMF (2 x 7 ml), y se mezcla con una
disolución de 0,48 mmol de ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-benzoico,
0,48 mmol de HATU y 2,4 mmol de colidina en 5 ml de DMF, y se agita
90 min. a temperatura ambiente. Se lava y se desprotege como se
describe.
A continuación se mezcla la resina con una
disolución de 2,4 mmol de
N,N'-bis-BOC-1-guanilpirazol
("DE") en 4 ml de cloroformo, y se deja 16 horas a 50º. Se
lava con DCM, metanol y dietiléter. Para la eliminación de los
grupos BOC se agita la resina con una mezcla de un 95% de TFA y un
5% de triisopropilsilano (5 ml) a temperatura ambiente, en primer
lugar 90 min., y después 30 min. La eliminación del disolvente y la
purificación con RP-HPLC preparativa proporcionan
ácido
3-[4-(3-guanidinobenzoil)-semicarbazido]-3-fenilpropiónico,
trifluoracetato.
RT = 19,1 (0 \rightarrow 50% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 385,1 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de "CD" con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-fenilacético,
subsiguiente eliminación del grupo Fmoc y reacción con "DE",
así como eliminación del grupo BOC y de la resina, ácido
3-[4-(3-guanidinofenilacetil)-semicarbazido]-3-fenilpropiónico,
trifluoracetato.
RT = 4,3 (10 \rightarrow 50% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 399,1 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de "EF", obtenido mediante reacción de
"AB" con
\beta-(4-clorofenil)-alanina
protegida con Fmoc enlazada a resina
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-benzoico,
subsiguiente eliminación del grupo Fmoc y reacción con "DE",
así como eliminación del grupo BOC y de la
resina,
ácido
3-[4-(3-guanidinobenzoil)-semicarbazido]-3-(4-clorofenil)-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 22,8 (0 \rightarrow 50% \beta, 30
min.)
MS (ESI): m/z = 419,0 ([M + H])^{+}.
Se lavan 0,24 mmol de "CD" con NMP (7 x 5
ml), y se desprotege dos veces con un 20% piperidina en 7 ml de DMF,
en primer lugar 5 min., y después 15 min. A continuación se lava la
resina con NMP (2 x 7 ml) y DMF (2 x 7 ml), y se mezcla con una
disolución de 0,48 mmol de ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-valérico,
0,48 mmol de HATU y 2,4 mmol de colidina en 5 ml de DMF, y se agita
90 min. a temperatura ambiente. Se lava y se desprotege como se
describe.
A continuación se mezcla la resina con una
disolución de 2,4 mmol de
N,N'-bis-BOC-1-guanilpirazol
("DE") en 4 ml de cloroformo, y se deja 16 horas a 50º. Se
lava con DCM. Para la eliminación de los grupos BOC se agita la
resina con una mezcla de un 95% de TFA y un 5% de
triisopropilsilano (5 ml) a temperatura ambiente, en primer lugar 90
min., y después 30 min. La eliminación del disolvente y la
purificación con RP-HPLC preparativa proporcionan
ácido
3-[4-(3-guanidinopentanoil)-semicarbazido]-3-fenilpropiónico,
trifluoracetato.
RT = 18,2 (0 \rightarrow 50% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 365,1 ([M + H])^{+}.
De modo análogo al del ejemplo 3 se obtiene,
mediante reacción de "EF" con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-valérico,
subsiguiente eliminación del grupo Fmoc y reacción con "DE",
así como eliminación del grupo BOC y de la resina, ácido
3-[4-(3-guanidinopentanoil)-semicarbazido]-3-(4-clorofenil)-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 21,9 (10 \rightarrow 50% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 399,1 ([M + H])^{+}.
Se lavan 0,60 mmol de "EF" con 20 ml de NMP,
y se desprotege dos veces con un 20% piperidina en 20 ml de DMF, en
primer lugar 5 min., y después 15 min. A continuación se lava la
resina con NMP (5 x 20 ml) y DMF (2 x 20 ml), y se mezcla con una
disolución de 0,90 mmol de ácido
N-(2-(4-metilpiridin)-5-aminovalérico,
0,90 mmol de HATU y 6,0 mmol de colidina en 5 ml de DMF, y se agita
durante la noche a temperatura ambiente. Se lava con DMF, NMP y DCM.
Para la eliminación de la fase sólida se agita la resina lavada con
20 ml de una mezcla de DCM/ácido acético/trifluoretanol (3 : 1 : 1)
a temperatura ambiente, en primer lugar 90 min., y después 30
min.
La eliminación del disolvente proporciona ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(4-clorofenil)-propiónico,
acetato.
La purificación con HPLC preparativa proporciona
ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarba-
zido}-3-(4-clorofenil)-propiónico, trifluoracetato.
zido}-3-(4-clorofenil)-propiónico, trifluoracetato.
RT = 19,3 (10 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 448,1 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de "FG", obtenido mediante reacción de
"AB" con
\beta-(3,5-diclorofenil)-alanina
protegida con Fmoc enlazada a resina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
así como eliminación de la
resina,
ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(3,5-
diclorofenil)-propiónico, acetato.
La purificación por medio de HPLC preparativa
proporciona ácido 3-{4-[5-(4-
metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(3,5-diclorofenil)-
propiónico, trifluoracetato.
RT = 19,3 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 483,4 ([M + H])^{+}.
Si se acidifica la disolución de reacción con
ácido clorhídrico a un valor de pH 4,0 tras la eliminación de la
resina y tras separación por filtración de la fase sólida, en este
caso se produce la sal interna de ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(3,5-diclorofenil)-propiónico.
RT = 19,2 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
2. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de "GH", obtenido mediante reacción de
"AB" con
\beta-(3-nitrofenil)-alanina
protegida con Fmoc enlazada a resina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
así como eliminación de la
resina,
ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(3-nitrofenil)-propiónico,
acetato.
Tras purificación por medio de HPLC preparativa
se obtiene ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(3-nitrofenil)-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 14,9 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 459,5 ([M + H])^{+}.
3. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de "HK", obtenido mediante reacción de
"AB" con
\beta-(4-fluorfenil)-alanina
protegida con Fmoc enlazada a resina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
así como eliminación de la
resina,
ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(4'-(4-fluor)-bifenilo)-propiónico,
acetato.
Tras purificación por medio de HPLC preparativa
se obtiene ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(4'-(4-fluor)-bifenil)-propiónico,
trifluoracetato.
4. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de "KL", obtenido mediante reacción de
"AB" con
\beta-(2-nitrofenil)-alanina
protegida con Fmoc enlazada a resina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
así como eliminación de la
resina,
ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(2-nitrofenil)-propiónico,
acetato.
Tras purificación por medio de HPLC preparativa
se obtiene ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(3-nitrofenil)-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 14,7 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 459,5 ([M + H])^{+}.
5. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de "LM", obtenido mediante reacción de
"AB" con
\beta-(4-trifluormetoxifenil)-alanina
protegida con Fmoc enlazada a resina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
así como eliminación de la
resina,
ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(4-trifluormetoxifenil)-propiónico,
acetato.
Tras purificación por medio de HPLC preparativa
se obtiene ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(4-trifluormetilfenil)-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 19,8 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 498,5 ([M + H])^{+}.
De modo análogo al del ejemplo 1.2, mediante
reacción de resina de tritilcloruro-poliestireno
con ácido 3-aminopropiónico protegido con Fmoc, se
obtiene la resina "LO"
que se desprotege de modo análogo al del ejemplo
1.3, y se hace reaccionar con "AB" para dar
"MN"
De modo análogo al del ejemplo 5 se hace
reaccionar "MN" con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico.
Tras eliminación de la resina se obtiene ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-propiónico,
acetato.
Tras purificación por medio de HPLC preparativa
se obtiene ácido
3-{4-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 7,3 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 338,4 ([M + H])^{+}.
Se calientan 10 mmol de ácido
3-fenilglutárico y 30 mmol de anhídrido de ácido
acético hasta disolución completa bajo reflujo. Tras el enfriamiento
se añaden 3 ml de dietiléter, se separa mediante filtración el
precipitado, y se lava con dietiléter. Se obtiene anhídrido de
ácido 3-fenilglutárico.
^{1}H-NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,85 (dd, 2H, CH(HCH)_{2}),
3,1 (dd, 2H, CH(HCH)_{2}), 3,4 (m, 1H,
CH(CH2)_{2}), 7,15-7,45 (m, 5H, H
arom).
Se disuelven 2,0 mmol de anhídrido de ácido
3-fenilglutárico y 2,0 mmol de
Fmoc-hidrazina en 30 ml de THF, y se calientan 16
horas bajo reflujo. A continuación se extrae el producto con 50 ml
de DCM y 50 ml de disolución de HCl 1N, se seca la fase orgánica
con MgSO_{4}, y se separa por filtración. Tras eliminación del
disolvente se obtiene ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-fenilpentanoico.
RT = 10,4 (30 \rightarrow 80% B, 30 min.); MS
(ESI): m/z = 910,8 ([2M + Na])^{+}.
Se desprotege ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-fenil-pentanoico
de modo análogo al descrito en el ejemplo 1. A continuación se
mezcla el compuesto desprotegido con una disolución de 2,0 mmol de
N,N'-bis-BOC-1-guanilpirazol
("DE") en 4 ml de clorofomo, y se deja 16 horas a 50º. Se
elimina el disolvente en vacío. Para la eliminación de los grupos
BOC se agita con una mezcla de un 95% de TFA y un 5% de
triisopropilsilano (5 ml) a temperatura ambiente, en primer lugar
90 min., y después 30 min. La eliminación del disolvente y la
purificación con RP-HPLC preparativa proporcionan
ácido
5-[N'-(3-guanidinobenzoil)-hidrazino]-5-oxo-3-fenil-pentanoico,
acetato.
RT = 17,0 (10 \rightarrow 50% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 384,1 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-fenil-pentanoico
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico
ácido
4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-3-fenilbutírico,
acetato.
RT = 22,1 (10 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 413,1 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de ácido
(3R)-5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-clorofenil)-pentanoico
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico
ácido
(3R)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-3-(4-clorofenil)-butírico,
acetato.
MS (FAB): m/z = 447,9 ([M + H])^{+}.
Si se acidifica la disolución de reacción con
ácido clorhídrico a un valor de pH 4,0 tras la eliminación de la
resina y tras separación por filtración de la fase sólida, en este
caso se produce la sal interna de ácido
(3R)-4-{N'-[5-(4-metilpiridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-3-(4-clorofenil)-butírico.
De modo análogo al del ejemplo 3 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-clorofenil)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-valérico,
subsiguiente eliminación del grupo Fmoc y reacción con "DE",
así como eliminación del grupo BOC,
ácido
4-[N'-[5-guanidino-pentanoil)-hidrazinocarbonil]-3-fenilbutírico,
trifluoracetato.
RT = 19,4 (0 \rightarrow 50% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 364,2 ([M + H])^{+}.
De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-pentanoico,
obtenido de modo análogo al del ejemplo 8.2 a partir de la reacción
de anhídrido de ácido glutárico con Fmoc-hidrazina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
ácido
4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-butírico,
acetato.
MS (ESI): m/z = 337,4 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de "NO", obtenido mediante reacción de
"AB" con
\beta-(4-bromofenil)-alanina
protegida con Fmoc enlazada a resina
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
así como eliminación de la
resina,
ácido
3-{4-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(4-bromofenil)-propiónico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-{4-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(4-bromofenil)-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 17,0 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 493,4 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de "OP", obtenido mediante reacción de
"AB" con
\beta-(naftalin-1-il)-alanina
protegida con Fmoc enlazada a resina
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
así como eliminación de la
resina,
ácido
3-{4-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(naftalin-1-il)-propiónico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-{4-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(nafta-
lin-1-il)-propiónico, trifluoracetato.
lin-1-il)-propiónico, trifluoracetato.
RT = 17,6 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 464,5 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de "LM", obtenido mediante reacción de
"AB" con
\beta-(4-trifluormetoxifenil)-alanina
protegida con Fmoc enlazada a resina
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-benzoico,
subsiguiente elminación del grupo Fmoc y reacción
con "DE", así como eliminación del grupo BOC y de la
resina,
ácido
3-[4-(3-guanidinobenzoil)-semicarbazido]-3-(4-trifluormetoxifenil)-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 17,6 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 468,5 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de "FG" con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-benzoico,
subsiguiente eliminación del grupo Fmoc y reacción con "DE",
así como eliminación del grupo BOC y de la resina,
ácido
3-[4-(3-guanidinobenzoil)-semicarbazido]-3-(3,5-diclorofenil)-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 17,0 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 454,3 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de "OP" con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-benzoico,
subsiguiente eliminación del grupo Fmoc y reacción con "DE",
así como eliminación del grupo BOC y de la resina,
ácido
3-[4-(3-guanidinobenzoil)-semicarbazido]-3-naftil-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 15,9 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 435,5 ([M + H])^{+}.
3. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de "NO" con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-benzoico,
subsiguiente eliminación del grupo Fmoc y reacción con "DE",
así como eliminación del grupo BOC y de la resina,
ácido
3-[4-(3-guanidinobenzoil)-semicarbazido]-3-(4-bromofenil)-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 14,9 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 464,3 ([M + H])^{+}.
4. De modo análogo al del ejemplo 5 se obtiene,
mediante reacción de "CD" con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
así como eliminación de la resina,
ácido
3-{4-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-fenil-propiónico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-{4-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-fenil-propiónico,
trifluoracetato.
RT = 13,2 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 414,5 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-bromofenil)-
pentanoico, obtenido mediante reacción de anhídrido de ácido
3-(4-bromofenil)-glutárico con
Fmoc-hidrazina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
ácido
3-(4-bromofenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-butírico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-(4-bromofenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazi-
nocarbonil}-butírico, trifluoracetato.
nocarbonil}-butírico, trifluoracetato.
RT = 17,0 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 492,4 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 8 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-bromofenil)-pentanoico
con "DE",
ácido
3-(4-bromofenil)-5-{N'-[1-(3-guanidinofenil)-metanoil]-hidrazino}-5-oxo-pentanoico,
trifluor-acetato.
RT = 15,0 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 463,3 ([M + H])^{+}.
3. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-bromofenil)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxi-carbonil)-benzoico
y tioacetimidato de
naftalin-2-ilmetilo,
ácido
5-{N'-[1-(3-acetimidoilamino-fenil)-metanoil]-hidrazino}-3-(4-bromofenil)-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 15,4 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 462,3 ([M + H])^{+}.
\newpage
1. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-fluorfenil)-pentanoico,
obtenido mediante reacción de anhídrido de ácido
3-(4-fluorfenil)-glutárico con
Fmoc-hidrazina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
ácido
3-(4-fluorfenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-butírico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-(4-fluorfenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazi-
nocarbonil}-butírico, trifluoracetato.
nocarbonil}-butírico, trifluoracetato.
RT = 14,1 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 431,5 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 8 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-fluorfenil)-pentanoico
con "DE",
ácido
3-(4-fluorfenil)-5-{N'-[1-(3-guanidinofenil)-metanoil]-hidrazino}-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 11,2 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 402,4 ([M + H])^{+}.
3. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-fluorfenil)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-benzoico
y tioacetimidato de
naftalin-2-ilmetilo,
ácido
5-{N'-[1-(3-acetimidoilamino-fenil)-metanoil]-hidrazino}-3-(4-fluorfenil)-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 12,0 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 401,4 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-clorofenil)-pentanoico,
obtenido mediante reacción de anhídrido de ácido
3-(4-clorofenil)-glutárico con
Fmoc-hidrazina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
ácido
3-(4-clorofenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-butírico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-(4-clorofenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazi-
nocarbonil}-butírico, trifluoracetato.
nocarbonil}-butírico, trifluoracetato.
RT = 16,3 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 447,9 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 8 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-clorofenil)-pentanoico
con "DE",
ácido
3-(4-clorofenil)-5-{N'-[1-(3-guanidinofenil)-metanoil]-hidrazino}-5-oxo-pentanoico,
trifluor-acetato.
RT = 13,9 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 418,9 ([M + H])^{+}.
3. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-clorofenil)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxi-carbonil)-benzoico
y tioacetimidato de
naftalin-2-ilmetilo,
\newpage
ácido
5-{N'-[1-(3-acetimidoilamino-fenil)-metanoil]-hidrazino}-3-(4-clorofenil)-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
MS (ESI): m/z = 417,9 ([M + H])^{+}.
4. De modo análogo al del ejemplo 3 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-clorofenil)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxi-carbonil)-valérico
y "DE",
ácido
3-(4-clorofenil)-5-[N-(5-guanidino-pentanoil)-hidrazino]-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 13,7 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 398,5 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3,5-diclorofenil)-pentanoico,
obtenido mediante reacción de anhídrido de ácido
3-(3,5-diclorofenil)-glutárico con
Fmoc-hidrazina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
ácido
3-(3,5-diclorofenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-butírico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-(3,5-diclorofenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hi-
drazinocarbonil}-butírico, trifluoracetato.
drazinocarbonil}-butírico, trifluoracetato.
RT = 18,7 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 482,4 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 8 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3,5-diclorofenil)-pentanoico
con "DE",
ácido
3-(3,5-diclorofenil)-5-{N'-[1-(3-guanidinofenil)-metanoil]-hidrazino}-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 17,7 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 453,3 ([M + H])^{+}.
3. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3,5-diclorofenil)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-benzoico
y tioacetimidato de
naftalin-2-ilmetilo,
ácido
5-{N'-[1-(3-acetimidoilamino-fenil)-metanoil]-hidrazino}-3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 16,6 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 452,3 ([M + H])^{+}.
4. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3,5-diclorofenil)-pentanoico
con ácido
3-(piridin-2-ilamino)-benzoico,
ácido
3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-5-{N'-[3-(piridin-2-ilamino)-benzoil]-hidrazino}-pentanoico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-5-{N'-[3-(piridin-2-ilamino)-benzoil]-hidrazi-
no}-pentanoico, trifluoracetato.
no}-pentanoico, trifluoracetato.
RT = 33,5 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 488,3 ([M + H])^{+}.
5. De modo análogo al del ejemplo 3 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3,5-diclorofenil)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-valérico
y "DE",
ácido
3-(3,5-diclorofenil)-5-[N'-(5-guanidino-pentanoil)-hidrazino]-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
6. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3,5-diclorofenil)-pentanoico
con ácido
4-(piridin-2-ilamino)-butírico,
ácido
3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-5-{N'-[4-(piridin-2-ilamino)-butanoil]-hidrazino}-pentanoico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-5-{N'-[4-(piridin-2-ilamino)-butanoil]-hidrazi-
no}-pentanoico, trifluoracetato.
no}-pentanoico, trifluoracetato.
7. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3,5-diclorofenil)-pentanoico
con ácido
4-(1H-imidazol-2-ilamino)-butírico,
ácido
3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-5-{N'-[4-(1H-imidazol-2-ilamino)-butanoil]-hidrazino}-pentanoico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-(3,5-diclorofenil)-5-oxo-5-{N'-[4-(1H-imidazol-2-ilamino)-butanoil)]-hidrazino}-pentanoico,
trifluoracetato. MS (ESI): m/z = 443,3 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(bifenil-4-il)-pentanoico,
obtenido mediante reacción de anhídrido de ácido
3-(bifenil-4-il)-glutárico
con Fmoc-hidrazina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
ácido
3-(bifenil-4-il)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-butírico,
acetato.
RT = 20,3 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 489,6 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 8 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(bifenil-4-il)-pentanoico
con "DE",
ácido
3-(bifenil-4-il)-5-{N'-[1-(3-guanidinofenil)-metanoil]-hidrazino}-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 19,3 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 460,5 ([M + H])^{+}.
3. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(bifenil-4-il)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxi-carbonil)-benzoico
y tioacetimidato de
naftalin-2-ilmetilo,
ácido
5-{N'-[1-(3-acetimidoilamino-fenil)-metanoil]-hidrazino}-3-(bifenil-4-il)-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 19,6 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 459,5 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3,5-dicloro-2-hidroxifenil)-pentanoico,
obtenido mediante reacción de anhídrido de ácido
3-(3,5-dicloro-2-hidroxifenil)-glutárico
con Fmoc-hidrazina,
con ácido
4-(piridin-2-ilamino)-butírico,
ácido
3-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-5-oxo-5-{N'-[4-(piridin-2-ilamino)-butanoil]-hidrazino}-pentanoico,
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-5-oxo-5-{N'-[4-(piridin-2-ilamino)-butanoil]-hidrazino}-pentanoico,
trifluoracetato.
MS (ESI): m/z = 470,3 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3,5-dicloro-2-hidroxifenil)-pentanoico
con ácido
4-(1H-imidazol-2-ilamino)-butírico,
ácido
3-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-5-oxo-5-{N'-[4-(1H-imidazol-2-ilamino)-butanoil]-hidrazino}-pentanoico,
acetato.
acetato.
Tras HPLC preparativa se obtiene ácido
3-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-5-oxo-5-{N'-[4-(1H-imidazol-2-ilamino)-butanoil]-hidrazino}-pentanoico,
trifluoracetato.
MS (ESI): m/z = 459,3 ([M + H])^{+}.
1. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3-nitrofenil)-pentanoico,
obtenido mediante reacción de anhídrido de ácido
3-(3-nitrofenil)-glutárico con
Fmoc-hidrazina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
ácido
3-(3-nitrofenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-butírico,
acetato. MS
(ESI): m/z = 458,5 ([M + H])^{+}.
(ESI): m/z = 458,5 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 8 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3-nitrofenil)-pentanoico
con "DE",
ácido
5-{N'-[1-(3-guanidinofenil)-metanoil]-hidrazino}-3-(3-nitrofenil)-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 11,3 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 429,4 ([M + H])^{+}.
3. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(3-nitrofenil)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-benzoico
y tioacetimidato de
naftalin-2-ilmetilo,
ácido
5-{N'-[1-(3-acetimidoilamino-fenil)-metanoil]-hidrazino}-3-(3-nitrofenil)-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
1. De modo análogo al del ejemplo 9 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-metoxifenil)-pentanoico,
obtenido mediante reacción de anhídrido de ácido
3-(4-metoxifenil)-glutárico con
Fmoc-hidrazina,
con ácido
N-(2-(4-metilpiridil)-5-aminovalérico,
ácido
3-(4-metoxifenil)-4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-butírico,
acetato.
RT = 13,7 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 443,4 ([M + H])^{+}.
2. De modo análogo al del ejemplo 8 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-metoxifenil)-pentanoico
con "DE",
ácido
5-{N'-[1-(3-guanidinofenil)-metanoil]-hidrazino}-3-(4-metoxifenil)-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 10,6 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 414,4 ([M + H])^{+}.
3. De modo análogo al del ejemplo 1 se obtiene,
mediante reacción de ácido
5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-hidrazino]-5-oxo-3-(4-metoxifenil)-pentanoico
con ácido
3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-benzoico
y tioacetimidato de
naftalin-2-ilmetilo,
ácido
5-{N'-[1-(3-acetimidoilamino-fenil)-metanoil]-hidrazino}-3-(4-metoxifenil)-5-oxo-pentanoico,
trifluoracetato.
RT = 10,5 (0 \rightarrow 60% B, 30 min.)
MS (ESI): m/z = 413,4 ([M + H])^{+}.
Los siguientes ejemplos se refieren a preparados
farmacéuticos.
Se ajusta una disolución de 100 g de un principio
activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofiliza, y se cierra en medio estéril. Cada vial para inyección
contiene 5 mg de principio activo.
Se funde una mezcla de 20 g de un principio
activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de
manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un
principio activo de la fórmula I, 9,38 g de
NaH_{2}PO_{4}.2H_{2}O, 28,48 g de
Na_{2}HPO_{4}.12H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en
940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se completa a 1
litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se
puede emplear en forma de colirio.
Se mezcla 500 mg de un principio activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina, bajo condiciones asépticas.
Se prensa del modo habitual una mezcla de 1 kg de
principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón
de patata, 0,2 g de talco, y 0,1 kg de estearato de magnesio, para
dar comprimidos, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg
de principio activo.
Análogamente al ejemplo E se prensan comprimidos,
que se recubren a continuación con un revestimiento de sacarosa,
almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
Se envasan de la manera habitual 2 kg de
principio activo en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada
cápsula contiene 20 mg de principio activo.
Se envasa en ampollas una disolución de 1 kg de
principio activo de la fórmula I en 60 l de agua bidestilada, se
liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril.
Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
Se disuelve 14 g de principio activo de la
fórmula I en 10 l de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la
disolución en recipientes pulverizadores comerciales con mecanismo
de bomba. Se puede pulverizar la disolución en la boca o en la
nariz. Un pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una
dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula I
donde
X significa
H_{2}N-C(=NH)-NH-,
H_{3}N-C(=NH)-NH- o
-Het^{1}-NH-,
Y significa -(CH_{2})_{n}- o
Z significa N-R^{2} o
CH-R^{2},
R^{1}, R^{2}, independientemente entre sí,
significan H o A,
R^{3} significa H, Ar o Het,
R^{4} significa H, A, Ar, OH, OA, OAr,
arilalquilo, Hal, CN, NO_{2}, CF_{3} u OCF_{3},
A significa alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono,
Ar significa fenilo no substituido, o mono-, di-
o trisubstituido por A, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2}
o Hal, que puede estar substituido por fenilo mono-, di- o
trisubstituido por A, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o
Hal, de modo que se produce un bifenilo no substituido o
substituido, o naftilo no substituido, o mono-, di- o
trisubstituido por A, OH, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o
Hal,
Hal significa F, Cl, Br o I,
Het significa un resto heterocíclico mono o
bicíclico parcial o completamente insaturado, con 5 a 10 eslabones
de anillo,
pudiéndose presentar 1 o 2 átomos de N y/o 1 o 2
átomos de S u O, y pudiendo estar mono- o disubstituido el resto
heterocíclico por CN, Hal, OH, OA, CF_{3}, A, NO_{2} u
OCF_{3},
Het^{1} significa un heterociclo aromático de 5
o 6 eslabones, con 1 a 4 átomos de N, que puede estar mono- o
disubstituido por Hal, A, OA, Ar, arilalquilo, CN, NO_{2},
CF_{3} u OCF_{3},
n significa 2, 3, 4, 5 o 6,
m significa 0, 1 o 2,
así como sus sales y solvatos inofensivos desde
el punto de vista fisiológico.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1
a) ácido
5-[N'-(3-guanidino-benzoil)-hidrazino]-5-oxo-3-fenilpentanoico,
b) ácido
3-[4-(3-guanidino-fenilacetil)-semicarbazido]-3-fenilpropiónico,
c) ácido
3-[4-(3-guanidinobenzoil)-semicarbazido]-3-fenilpropiónico,
d) ácido
4-{N'-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-hidrazinocarbonil}-3-fenilbutírico,
e) ácido
3-[4-(5-guanidino-pentanoil)-semicarbazido]-3-fenilpropiónico,
f) ácido
4-[N'-(5-guanidino-pentanoil)-hidrazinocarbonil]-3-fenilbutírico,
g) ácido
3-[4-(3-guanidino-benzoil)-semicarbazido]-3-(4-clorofenil)-propiónico,
h) ácido
3-{4-[5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-pentanoil]-semicarbazido}-3-(4-clorofenil)-propiónico,
i) ácido
3-[4-(5-guanadinopentanoil)-semicarbazido]-3-(4-clorofenil)-propiónico.
3. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula I según la reivindicación 1, así como sus sales,
caracterizado porque
a) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, donde Z significa N-R^{2}, se hace
reaccionar un compuesto de la fórmula II
donde X, Y, R^{1} y R^{2} tienen el
significado indicado en la reivindicación 1, y donde los grupos
amino libres están protegidos mediante un grupo protector de amino
apropiado, con un compuesto de la fórmula
III
donde R^{2} y R^{3} tienen el significado
indicado en la reivindicación 1, y donde un grupo hidroxilo libre
está protegido mediante un grupo protector de hidroxilo apropiado,
o está unido a una fase
sólida,
y a continuación se eliminan los grupos
protectores y/o la fase sólida,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
donde X e Y tienen los significados indicados en
la reivindicación 1, y donde los grupos amino libres están
protegidos mediante un grupo protector de amino apropiado, con un
compuesto de la fórmula
V
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z tienen el
significado indicado en la reivindicación 1, y donde un grupo
hidroxilo libre está protegido mediante un grupo protector de
hidroxilo apropiado, o está unido a una fase
sólida,
y a continuación se elimina los grupos
protectores y/o la fase sólida;
o
c) se libera un compuesto de la fórmula I a
partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con
un agente de solvólisis o hidrogenólisis,
y/o porque se transforma un compuesto básico o
ácido de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con
un ácido o una base.
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 y sus sales o solvatos inofensivos desde el punto
de vista fisiológico como productos activos terapéuticos.
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 y sus sales o solvatos inofensivos desde el punto
de vista fisiológico como inhibidores de integrina.
6. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 y sus sales o solvatos inofensivos desde el punto
de vista fisiológico para aplicación en el tratamiento de
enfermedades.
7. Preparado farmacéutico caracterizado
por un contenido en al menos un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, y/o una de sus sales o solvatos inofensivos desde
el punto de vista fisiológico.
8. Empleo de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos inofensivos desde el punto
de vista fisiológico para la obtención de un preparado
farmacéutico.
9. Empleo de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos inofensivos desde el punto
de vista fisiológico para la obtención de un preparado farmacéutico
para el tratamiento de trombosis, infarto de corazón, enfermedades
cardíacas coronarias, arteriosclerosis, inflamaciones, tumores,
osteoporosis, infecciones y restenosis tras angioplastia.
10. Empleo de compuestos de la fórmula I según
la reivindicación 1, y/o sus sales o solvatos inofensivos desde el
punto de vista fisiológico para la obtención de un preparado
farmacéutico empleable en procesos patológicos, que se mantienen o
propagan a través de angiogénesis.
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