SK2282002A3 - Integrin alpha'v'beta'3' inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

Integrin alpha'v'beta'3' inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same Download PDF

Info

Publication number
SK2282002A3
SK2282002A3 SK228-2002A SK2282002A SK2282002A3 SK 2282002 A3 SK2282002 A3 SK 2282002A3 SK 2282002 A SK2282002 A SK 2282002A SK 2282002 A3 SK2282002 A3 SK 2282002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ylamino
phenyl
formula
group
fluorophenyl
Prior art date
Application number
SK228-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Jonczyk
Oliver Schadt
Simon Goodman
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK2282002A3 publication Critical patent/SK2282002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín všeobecného vzorca I
X-y-z-r1-ch2-r2(R4)-ch2-co-r5 (I) kde znamená
X Skupinu h2n-c(=nh)-, h2n-c(=nh)~nh, A-C(=NH)-NH-,
Het-1·- alebo Het^-NH-, pričom primárne aminoskupiny sú prípadne chránené bežnými skupinami chrániacimi amínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n- alebo
R3 pričom jedna, dve, tri alebo štyri metylénové skupiny môžu byť nahradené atómom dusíka, kyslíka a/lebo síry,
Z chýba alebo znamená atóm kyslíka, skupinu -NH-, -NA-,
-CH(OH)-, -CH(OA)-, -CHA-, -CA2- alebo -S-,
R1 skupinu fenylénovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú F, Cl, Br, OA, OCF3 alebo CN,
R2 atóm dusíka, skupinu CH alebo CA,
R3 atóm vodíka, F, Cl, Br, skupinu A, OA alebo OCF3, ' y
R4 skupinu fenylovu, naftylovu alebo Het , pričom kazda táto skupina je nesubstituovaná, monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou F, Cl, Br, A, Aryl, OA, SA,CO-A, COOA, CONH2, CONHA CONA2 alebo N02 ,
R5 skupinu OH, OA, NH2, NHA alebo NA2,
Ί
Het monocyklicku alebo bicyklicku heterocyklicku skupinu s 1 až 4 atómami dusíka nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinou NH2, n
Het* aromatickú monocyklicku alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/lebo síry nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú atómom F, Cl, Br, skupinou A, OA, SA, OCF3 -CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 alebo N02,
Aryl skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo polysubstituovanú Hal, A, OA, OH, -CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2 alebo NO2,
A alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, n 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m, o, vždy nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom však R4 neznamená fenylovú alebo naftylovú skupinu substituovanú skupinou A alebo Aryl, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, ktoré by sa zvlášť hodili na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti pri dobrej znášanlivosti. Pôsobia predovšetkým ako inhibítory integrínu a hlavne inhibujú vzájomné pôsobenie «6 v integrinových receptrov s ligandami. Zlúčeniny sú zvlášť účinné v prípade integrínovXv/^ a cčv&5. Zlúčeniny sú zvlášť veľmi účinné ako adhézne receptorové antagonisty pre <Zv receptor. Toto pôsobenie sa môže dokázať napríklad spôsobom, ktorý opísal j.W. Smith a kol. (J.Biol.Chem. 265, str. 11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990).
Inhibícia vitronektiónovej väzby na receptor v 3 je experimentálne dokázaná pre 3-(4-fluórfenyl)-4-£4-£3-pyridín-2-ylamíno)propox^fenyl] maslovú kyselinu.
B. Felding-Habermann a (Curr.Opin.Celí. Biol. 5, str. 864, ako adhéznych receptorov na rôzne
D.A.Cheresh opisujú 1993) význam integrínov javy a symtómy chorôb, zvlášť s prihliadnutím nareceptor <X v/?3.
Iné inhibítory integrínu ^v^ sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 820988. Vitronektínové recep torové antagonisty sú tiež opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 97/24124 a v európskom patentovom spise číslo EP 0 820991.
Závislosť výskytu angiogenézy od vzájomného pôsobenia vaskulárnych integrínov a extracelulárnych matricových proteínov opisujú P.C.Brooks, R.A.Clark a D.A.Cheresh(Science 264, str. 569 až 571, 1994).
P.C. Brooks , A.M. Montgomery, M.Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu. G. Klier a D.A. Cheresh (Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994) opísali možnosť použitia inhibície tohto vzájomného pôsobenia, a tým navodenia apoptózy (programované umieranie buniek) angiogénnych vaskulárnych buniek pôsobením cyklického peptidu.
Experimentálny dôkaz, že zlúčeniny podía vynálezu tiež zabraňujú adhézii živých buniek na zodpovedajúcich matricových proteínoch a podlá toho tiež adhézii nádorových buniek na matricových proteínoch, môže byť získaný testom adhézie na bunkách spôsobom, ktorý opísal Mitjans F. a kol.,
J. Celí Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
P.C. Brooks a kol. (J. Clinn. Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995) opisuje antagonistyZvna liečenie rakoviny a na liečenie nádorom vyvolaných agiogénnych porúch.
Teda možno používať zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu ako liečebne účinné zlúčeniny, zvlášť na liečenie nádorových ochorení, osteoporózy, osteolytických porúch a na potláčanie angiogenézy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré blokujú interakciu receptorov a ligandov, ako napríklad fibrinogénu s fibrinogénovým receptorom (glykoproteín IlblIIa), inhibujú ako GPIIb/IIIa antagonistami rozptyl nádorových buniek metastázovaním. Je to dokázané nasledujúcimi poznatkami: nádorové bunky sa rozširujú z lokalizovaného nádoru do cievneho systému tvorením mikroagregátov (mikrotrombov) interakciou nádorových buniek s krvnými doštičkami. Chránené v mikroagregátoch sú nádorové bunky odtienené a nie sú spoznané bunkami imunitného systému. Tieto mikroagregáty sa môžu usadiť na stenách krvných ciev, čim sa uľahčí ďalšie prenikanie nádorových buniek do tkaniva. Pretože je tvorenie mikrotrombov sprostredkované fibrínogénovou väzbou k receptorom fibrínogénu na aktivované krvné doštičky , možno považovať, antagonisty GPIIb/IIIa za účinné inhibítory metastáz.
Popri viazania fibrínogénov, fibronektínu a von Willebrandovho faktora na fibrínogénový receptor krvných doštičiek inhibujú zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež viazanie ďalších adhézivných proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín, na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych bunečných typov. Inhibujú hlavne tvorenie trombov krvných doštičiek a môžu sa preto používať na liečenie trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, zápalov a artériosklerózy.
Vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu sa môžu dokázať spôsobmi, opísanými v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 462960. inhibícia fibrínogénovej väzby na fibrínogénový receptor sa môže dokázať spôsobmi, opísanými v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 381033.
Inhibičný účinok agregácie trombocytov možno predviesť in vitro spôsobom, ktorý opísal Born (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962). Inhibícia kostnej resorpcie zlúčeninami podľa vynálezu sa môže dokázať pomocou testu osteoklastovej resorpcie podobne ako je opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 95/32710.
Podstata vynálezu
Podstatou vyálezu je vyššie charakterizovaná zlúčenina všeobecného vzorca I ako integrínový inhibítor.
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv použiteľných ako inhibítor integrínu. Zvlášť sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv na liečenie patologicky angiogénnych chorôb, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako účinné liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne zvlášť na na profylaxiu a/lebo ošetrovanie trombóz, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, osteolytických chorôb, ako je zvlášť osteoporóza, hyperkalcémia, patologicky angiogénne choroby, ako sú napríklad zápaly, oftalmologické ochorenia, diabe tická retinopatia, rohovková degenerácia, krátkozrakosť, očná histoplazmóza, reumatická artitída, osteoartritída, na liečenie rubeotického glaukómu, vredovitej kolitídy, Crohnovej nemoci, atherosklerózy, lupienky, restenózy po angioplastike, vírusových infekcií, bakteriálnych infekcií, plesňových infekcií, akútneho zlyhania ladvín a pri podpore procesov hojenia rán a pri podpore liečivých procesov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako antimikrobiálne pôsobiace látky pri operáciách, pri ktorých sa používa biologický srdcové stimulátory, antiseptický. Účinnosť materiál, implantáty, katéter alebo Pritom tieto zlúčeniny pôsobia antimikrobiálnej aktivity sa môže dokázať spôsobom, ktorý opísal P. Valentin-Weigund a kol.
(Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Vynález sa tiež týka hydrátov a solvátov, napríklad alkoholátov zlúčenín všeobecného vzorca I.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, alebo ich soli, spočíva podlá vynálezu v tom, že
a) sa uvoľňuje zlúčenina všeobecného vzorca I zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným, redukčným alebo hydrogenolyzačným činidlom, alebo,
b) skupina symbolu X a/lebo R5 sa prevádza na inú skupinu symbolu X a/lebo R5 tak, že
i) sa prevádza amínoskupina na guanidínoskupinu reakciou s amidinačným činidlom, ii) zmydľuje sa ester, iii) prevádza sa hydroxiamidín na amidín hydrogenáciou, a/lebo sa zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I prevádza na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byť preto v niekoľkých stereoizomérnych formách. Vynález zahŕňa všetky tieto formy ( napríklad D- a L-formy) a ich zmesi ( napríklad DL-formy).
Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tiež takzvané prodrogové deriváty, to znamená napríklad alkylovými alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidami pozmenené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa v organizme štiepia na účinné zlúčeniny podľa vynálezu.
Používané skratky majú nasledujúci význam:
Ac acetyl
BOC terc-butoxykarbonyl
CBz alebo Z benzyloxykarbonyl
DCCI dicyklohexylkarbodiimid
DMF dimetylformamid
EDCI N-ety1-N,N’-(dimetylamínopropy1)karbodi imid
Et etyl
Fmoc 9-fluórfenylmetoxykarbonyl
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
HONSu N-hydroxysukcinimid
Me metyl
Mtr 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl
OBut terc-butylester
Oct oktanoyl
OEt etylester
OMe metylester
POA fenoxyacetyl
TFA trifluóroctová kyselina
Trt trityl (trifenylmetyl )
Všetky skupiny, ktoré sa nachádzajú v zlúčenine viac ako raz, napríklad A, môžu byt nezávislé od seba rovnaké alebo odlišné.
Vo vyššie uvedených vzorcoch znamená A zvlášť alkylovú
skupinu s uhlíka a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómami výhodne je A skupina metylová, etylová, propylová,
izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ďalej tiež pentylová, 1-, 2- alebo 3- mety lbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-2-metylpropy-
lová a 1,1,2- lebo 1,2,2-trimetylpropylová, heptylová,
oktylová, nonylová, decylová, undecylová alebo dodecylová skupina. Atóm vodíka v alkylových skupinách môže byt nahradený atómami halogénu. Symbol A tak môže znamenat výhodne trifluórmetylovú skupinu.
Symbol X znamená výhodne napríklad pyrimidin-2-yl aminoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamíno skupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu, 2-amínoimidazol-5-ylamínoskupinu, 2-amínopyridín-6-ylamínoskupinu, 2-amínoimidazol-5-ylskupinu alebo 2-amínopyridín-6-ylskupinu.
Symbol Y znamená výhodne napríklad etylénovú, propylénovú alebo butylénovú skupinu.
Symbol Z znamená výhodne napríklad atóm kyslíka.
Symbol R1 znamená výhodne napríklad 1,4-fenylénovú skupinu.
n
Symbol R znamená výhodne napríklad skupinu CH alebo N, zvlášt vhodne skupinu CH.
Symbol R4 znamená výhodne atómom fluóru monosubstituovanú alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu.
Symbol R5 znamená výhodne napríklad hydroxylovú skupinu.
Ί
Výhodne znamena Het nesubstituovanu alebo skupinou A, NHA a/lebo NH2 monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinu 1-, 2- alebo 3- pyrolylovú skupinu, 1-, 2-, 4- alebo
5- imidazolylovú 1-, 3-, 4- pyrazolylovú, 2-, 3- alebo 4- pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6- pyrimidinylovú, d'alej znamená výhodne skupinu 1,2,3- triazol-1-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4triazol-1-, -3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, 3alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú, 1-,
3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinnolinylovú alebo 2-, 4-,5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú, lH-imidazof4,5-bj pyridin-2-ylovú alebo 1,8-nafthyridin-7-ylovú skupinu.
Heterocyklické skupiny môžu byt tiež čiastočne alebo úlne hydrogénované. Het1 preto tiež môže znamenat skupinu 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo 5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú,
4,5-dihydroimidazolo-2-ylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, 4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo
-4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú 1, 2, 3, 4-tetrahydro -1-, -2-, -3-,-4-,-5-alebo 6-pyridylovú, 1-, 2- 3- alebo 4- piperidinylovú, hexahydro-1-, -3- alebo
-4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinoly lovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-,-4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolylovú alebo 1, 2, 3, 4-tetrahydro-l,8nafthydridin-7-ylovú skupinu. Hydrogénované alebo čiastočne hydrogénované skupiny Het1 môžu byt naviac substituované skupinou =NH alebo karbonyloxyskupinou.
n
Výhodne znamena Het^ skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5- alebo 3,410 tienylovú,2,3- 2,4-, 2,5- alebo 3,4-pyrolylovú, 2,4- 2,5- alebo 4,5—imidazolylovú, 2,3- 2,4-, 2,6- alebo 3,5-pyridy lovú, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- alebo 5,6-pyrimidinylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou A, OA alebo OCF3·
Index n znamená výhodne 2, 3, 4, 5 alebo 6, d’alej tiež
1, 3, 4 alebo 5.
Index m a o znamená výhodne nezávisle od seba 0, 1 alebo
2, no predovšetkým výhodne 0.
Výraz monosubstituovaná alebo polysubstituovaná znamená, že skupina má jeden, dva, tri alebo štyri špecifikované substituenty.
Symbol Aryl znamená nesubstituovanú, výhodne , ako je naznačené, substituovanú skupinu fenylovú, zvlášť výhodne skupinu o-f m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etylfe nylovú, o-, m-' alebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo pizopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc-butylfenylovú, o-, malebo p-kyanofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-,malebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-,malebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-,malebo p-metyltiofenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfinyl fenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfonylfenylovú, o-, m- alebo p-aminofenylovú, o-, m- alebo p-metylaminofenylovú, o-, malebo p-dimetylamínofenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, o-, m- alebo p-acetylfenylovú, o-, m- alebo p-metoxykarbonylfenylovú, o-, m- alebo p-amínokarbonylfenylovú, ďalej výhodne 2,3- 2,4- 2,5- 2,6-, 3,4-difluórfe11 nylovú, 2,3—, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo
3.5- dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5dibrómfenylovú, 2-chlór-3-metylfenylovú, 2-chlór-4-metyl - fenylovú, 2-chlór-5-metylfenylovú, 2-chlór-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-chlórfenylovú, 2-metyl-4-chlórfenylovú, 2-metyl-5chlórfenylovú, 2-metyl-6-chlórfenylovú, 3-chlór-4-metylfenylovú 3-chlór-5-metylfenylovú, 3-metyl-4-chlórfenylovú,
2-bróm-3-metylfenylovú, 2-bróm-4-metylfenylovú, 2-bróm-5-metylfenylovú , 2-bróm-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-brómfenylovú,
2- metyl-4-brómfenylovú, 2-metyl-5-brómfenylovú, 2-metyl-6brómfenylovú, 3-bróm-4-metylfenylovú, 3-bróm-5-metylfenylovú,
3- metyl-4-brómfenylovú, 2,4- alebo 2,5-dinitrofenylovú, 2,5- alebo 3,4-dimetoxyfenylovú, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6alebo 3,4,5-trichlórfenylovú, 2,4,6-triterc-butylfenylovú,
2.5- dimetylfenylovú, p-jódfenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú, 4-fluór-3,5-dimetylfenylovú, 2-fluór-4-brómfenylovú, 2,5difluór-4-brómfenylovú, 2,4-dichlór-5-metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metoxyfenylovú, 2-metoxy-5-metylfenylovú alebo 2,4,6-triizopropylfenylovú.
Skupinou chrániacou amínoskupinu je výhodne skupina formylová, acetylová, propiónylová, butyrylová, fenylacety lová, benzoylová, toluylová, POA, metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, BOC, 2-jódetoxykarbonylová, CBZ (karbobenzoxy), 4-metoxybenzyloxykarbonylová, FMOC, Mtr alebo benzylová skupina.
Vynález sa týka zvlášt zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má vyššie uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až
Im, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la)
Ib)
Ic)
Id)
X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu,imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu, 2-amínoimidazol-5-ylamínoskupinu, 2-amínopyridín-6-ylamínoskupinu 2-amínoimidazol-5-ylskupinu alebo 2-amínopyridín-6-ylskupinu,
X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n-, n 2, 3 alebo 4,
X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n-, n 2,3 alebo 4,
X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n~, n 2, 3 alebo 4,
Z O,
Ie)
If ) ig)
Ih)
X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n-, n 2, 3 alebo 4,
Z 0,
R2 N alebo CH,
X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n-, n 2, 3 alebo 4,
Z 0,
R2 N alebo CH,
R4 fenylovú skupinu monosustituovanú alebo polysubStituovanú F, Cl, Br, OA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, CONH2 alebo NO2,
X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n~, n 2, 3 alebo 4,
Z N alebo CH,
R4 fenylovú skupinu monosubstituovanú alebo polysubstituovanú F, Cl, Br, OA alebo OCF3,
R5 skupinu OA alebo OH,
X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínosku 14 pinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n-, n 2,3 alebo 4,
ZO,
R2 N alebo CH,
R4 fenylovú skupinu monosubstituovanú alebo polysubstituovanú F,
R5 skupinu OA alebo OH,
Ii) X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu,imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n-, n 2, 3 alebo 4,
ZO,
R2 N alebo CH,
R4 fenylovú skupinu monosubstituovanú alebo polysubstituovanú Hal,'A alebo Aryl,
R5skupinu OA alebo OH, pričom však R4 neznamená skupinou A alebo Aryl monosubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu:
Ik) X pyrimidín-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu,
Y skupinu -(CH2)n-, n 2,3 alebo 4,
Z 0,
R2 N alebo CH,
R4 fenylovú skupinu substituovanú Hal a Aryl,
R5 skupinu OA alebo OH, pričom však R4 neznamená skupinou A alebo Aryl monosubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, ll) X pyrimidin-2-ylamínoskupinu, pyridín-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamínoskupinu, benzimidazol-2-ylaminoskupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylaminoskupinu,
Y skupinu ~(CH2)n-, n 2,3 alebo 4,
Z 0,
R2 N alebo CH,
R4 fenylovú skupinu substituovanú Hal a Aryl,
R5 skupinu OA alebo OH,
Aryl fenylovú skupinu monosubstituovanú,disubstituovanú alebo trisubstitovanú Hal, A, OA, CF3, CN alebo NO2, pričom však R4 neznamená skupinu A alebo Aryl monosubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, lm) X pyrimidín-2-ylaminoskupinu, pyridin-2-ylamínoskupinu, imidazol-l-ylamínoskupinu, imidazol-2-ylamíno skupinu, benzimidazol-2-ylamínoskupinu, 4,5-dihydroimidazol-2-ylamínoskupinu, 2-amínoimidazol-5-ylamínoskupinu, 2-amínopyridín-6-ylamínoskupinu, 2-amínoimidazol-5-ylskupinu alebo 2-amínopyridín-6-ylskupinu,
Y skupinu -(CH2)n-, n 2,3 alebo 4,
Z 0,
R2 N alebo CH,
R4 fenylovú skupinu monosubstituovanú alebo polysubstituovanú Hal, A alebo Aryl,
R5 skupinu OA alebo OH, pričom však R4 neznamená skupinou A alebo Aryl monosubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I látky na ich sú opísané publikáciách, a východiskové prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré v literatúre ( napríklad
Methoden
Verlag, Stuttgart), a pre menované reakcie používat známe, tu bližšie ( ako Houben-Weyl, Chemie, Georg-Thieme podmienok , ktoré sú Pritom sa tiež môžu v štandardných der organischen to za reakčných známe a vhodné.
neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať tiež tak, že sa uvoňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou zvlášť hydrolýzou alebo hydrogénolýzou.
Pre solvolýzu alebo pre hydrogenolýzu sú ako východzie látky vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú namiesto jednej alebo niekoľkých voľných amínoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré majú skupinu chrániaacu aminoskupinu namiesto atómu vodíka viazaného na atóm dusíka, obzvlášť zlúčeniny, ktoré majú skupinu R? -N, kde R znamená skupinu chrániacu aminoskupinu namiesto skupiny HN a/alebo zlúčeniny, ktoré majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu namiesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny, napríklad zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, avšak majú skupinu -COOR7' , kde znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu namiesto skupiny -COOH.
Tiež je možné, že v molekule východiskovej látky je niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydorxylovú skupinu. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu sa v mnohých prípadoch selektívne odštiepovať.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a jedná sa o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) amínoskupín pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné,ak je požadovaná reakcia uskutočnená mieste molekuly. Typické pre takéto skupiny sú nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, Pretože sa reakcii veľkosť aralkoxymetylové alebo chrániace aminoskupinu, na inom obzvlášť arylové, skupiny, (alebo po slede rekcií) odstraňujú, rozhodujúci význam.
atómami acylvá
Zahŕňa aralifatických, karboxylových alebo alkoxykarbonylové, aralkoxykarbonylové.
uhlíka a skupina acylové
Výhodnými sú obzvlášť s 1 až sa tu vždy chápe skupiny i aromatických aralkylove.
po požadovanej nemá ich druh a však atómami v najširšom odvodené alebo sulfónových kyselín, aryloxykarbonylové Ako príklady sa uvádzajú skupiny alkánoylové, acetylová, propionylová, butyrylová fenylacetylová skupina, aroylová skupiny s uhlíka. Výraz slova zmysle, alifatických, heterocyklických ako zvlášť skupiny a predovvšetkým takýchto acylových skupín ako napríklad formylová, skupina,aralkánoylové ako ako benzoylová alebo až 20 od toluylová skupina, aryloxyalkánoylové ako fenoxyacetylová skupina, alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová, aralkyloxykarbonylová ako skupina benzyloxykarbonylová (karbobenzoxy -CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), alebo 9-fluórenylmetoxykarbonylová (Fmoc) skupina, a arylsulfonylové ako skupina 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr).
Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu sú skupiny BOC a Mtr, ďalej aj CBZ, Fmoc, skupina benzylová, formylová a acetylová skupina.
Osštiepovanie skupiny chrániacu aminoskupinu sa darí podlá použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chlóristou, avšak aj inými soľnými anorganickými kyselinami, ako napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovú, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako napríklad kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako napríklad kyselinou benzénsulfónovou alebo p-toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie vždy nutná. Keďže inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny ako je napríklad kyselina octová, étery, ako napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky ako je napríklad dichlórmetán, ďalej aj alkoholy, ako je metanol, etanol, alebo izopropanol ako tiež aj voda. Do úvahy prichádzajú tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel a
kyselina chlóristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyselina chlóristá v pomere 9 : 1. Reakčná teplota pre odštiepenie je účelne približne 0 až 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (teplota miestnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad výhodne odštiepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne, alebo s požitím približne 3 až 5n kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C, skupina FMOC sa môže odštiepovať 5 až 50 % roztokom sekundárnych amínov, napríklad dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogénolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštiepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, výhodne na nosiči, ako napríklad na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia hore uvedené rozpšťadlá, obzvlášť napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C pod tlakom približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C pod tlakom približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad.dobre na 5 až 10% paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom (namiesto vodíka) v prítomnosti paládia na uhlí v systéme metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.
Ako inertné rozpúšťadlá sa vhodné napríklad uhlovodíky, ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén, chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán, alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol, étery ako dietyléter, diizipropyléter, tet20 rahydrofurán (THF) alebo dioxán, glykolétery ako etyléngly kolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme), ketóny ako acetón alebo butanón, amidy, ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF), nitrily ako acetónitril, sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO), sírouhlík, organické karboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo octová, nitrozlúčeniny, ako nitrometán alebo nitrobenzén, estery, ako je etylacetát, voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu získať tak, že sa ester zlúčeniny všeobecného vzorca I zmydlí . Účelne sa to robí solvolýzou alebo hydrogénolýzou, ako je vyššie uvedené, napríklad použitím hydroxidu litného v metanole, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného v zmesi dioxánu a vody pri teplote 0 až 60°, výhodne 10 až 40° C.
Prevádzanie kyanoskupiny na amidínoskupinu sa realizuje reakciou napríklad s hydroxylamínom a následnou redukciou Nhydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia na uhlí.
Okrem toho je možné bežnú skupinu, chrániacu amínoskupinu, nahrádzať atómom vodíka, pričom sa chrániaca skupina, ako je uvedené vyššie, odštiepuje solvolyticky alebo hydrogénolyticky, alebo sa bežná skupina, chrániaca amínoskupinu, uvolňuje solvolýzou alebo hydrogénolýzou.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu H2N-C(=NH)-NH-, sa môže zodpovedajúca amínozlúčenina spracovávať amidinačným činidlom. Ako výhodné amidinačné činidlo sa uvádza l-amidino-3,4-dimetylpyrazol (DPFN), ktorý sa používa zvlášť ako jeho nitrát. Spracovanie sa výhodne realizuje za pridania zásady, ako je trietylamin alebo etyldiizopropylamín, v inertnom rozpúšťadle alebo v rozpúšťadlovej zmesi, napríklad v zmesi vody a dioxánu, pri teplote 0 až 120°C, výhodne 60 až 120 °C.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu -C(NH)-NH2, sa môže amoniak adovať na nitril všeobecného vzorca I (X znamená skupinu CN). Adícia sa výhodne prevádza niekoľkostupňovo známym spôsobom: a) prevedie sa na nitril pôsobením sírovodíka na tioamid, ktorý sa prevádza alkylačným činidlom, napríklad metyljodidom na zodpovedajúci S-alkylimidotioester, ktorý sa nechá reagovať s amoniakom za získania amidínu, b) prevádza sa na nitril pôsobením alkoholu, napríklad etanolu v prítomnosti chlorovodíka na zodpovedajúci imidoester, ktorý sa spracúva amoniakom, alebo c) necháva sa reagovať nitril s lítiumbis(trimetylsilyl)amidom a získaný produkt sa následne hydrolyzuje.
Taktiež j možné uvoľňovať zlúčeniny všeobecného vzorca I z oxidovaného prekurzora, napríklad redukciou oxyheterocyklickej zlúčeniny s použitím redukčného činidla, ako je napríklad chlorid fosforitý, v inertnom rozpúšťadle.
Voľné amínoskupiny sa môžu d’alej acylovať známym spô sobom s použitím chloridu alebo anhydridu kyseliny alebo sa môžu alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom, výhodne v inertnom rozpúšťadle, ako sú dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, a/lebo v prítomnosti zásady, ako sú trietylamin alebo pyridín, pri teplote -60 až 30° C.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické, jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfonová, etánsulfonová, etándisulfonová, 2-hydroxyetánsulfonová, benzénsulfonová, p-toluén sulfonová, naftalénmonosulfonová a naftaléndisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/lebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu prevádzať na svoje fyziologicky prijatelné kovové alebo amóniové soli reakciou so zásadou. Ako možné soli sa uvádzajú zvlášť soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové, ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamóniové, dietylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové alebo diizopropylamóniové, cyklohexylamóniové dicyklohexylamóniové,dibenzyletyléndiamóniové, ďalej napríklad soli s arginínom alebo lyzínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Poprípade sa získané racemáty môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. Výhodne sa tvoria diastereoizoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je kyselina $~gáforsulfónová. Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami ( napríklad dinitrobenzoyl fenylglycínom), ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetónitril, napríklad v objemovom pomere 82: 15: 3.
Tiež je možné získať opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobmi opísanými vyššie, s použitím východiskových látok, ktoré sú už opticky aktívne.
Vynález sa týka nielen zlúčenín všeobecného vzorca I, ale tiež zmesí a prostriedkov, ktoré popri zlúčeninách podľa vynálezu obsahujú iné farmakologicky účinné zložky a aduvanty, ktoré sú schopné ovplyvňovať primárne farmakologické pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu požadovaným spôsobom. Môžu sa používať ako terapeutické činidlá, diagnostické činidlá a ako reagencia. Môžu sa podávať lud’om alebo zvieratám lokálne alebo systemicky, orálne,intravenózne, intraperitoneálne, intramuskulárné, subkutánne, transdermálne, nazálne, ústami alebo iontoforeticky ako prostriedky suspenzné, emulzné alebo •ako roztoky, lipozómy, masti, pasty, biologicky odbúratelné polyméry alebo ako nanočastice, tablety, kapsuly alebo pilulky, granule alebo prášky, ako aerosóly na inhalovanie, ako intranazálne kvapky alebo spreje. Kombinácia nových zlúčenín s inými technikami, ako sú chirurgia, ožarovanie, diagnóza, rádioterapia, fotodynamická terapia a génová terapia a s inými medikamentami je taktiež možná. Také medikamenty môžu pochádzal napríklad z oblasti kardiovaskulárneho systému, centrálneho nervového systému alebo onkológie. Môžu to byt napríklad nádorové činidlá, ako sú inhibítory angiogenézy alebo cytostatiká, chemoterapeutické činidlá zo súboru zahŕňajúceho alkylačné činidlá, antibiotiká, antimetabolity, biologické činidlá a imunomodulátory, hormóny a ich antagonisty, deriváty horčičného plynu a alkaloidy, pričom tieto látky môžu byt nízkomolekulárne a vysokomolekulárne. Môžu to, byt lipidy, uhľohydráty alebo proteíny. Zahrnuté sú tiež cytokíny, toxíny, fúzne proteíny, monoklonálne protilátky a vakcíny..
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I vyššie definovaných, včítane ich fyziologicky prijateľných solí ako liečiv, diagnostických alebo reakčných činidiel.
Vynález sa zvlášt týka zodpovedajúcich medikamentov ako inhibítorov na liečenie chorôb priamo alebo nepriamo závislých od expresie X,v$3 integrínového receptoru, to je zvlášt patologicky angiogénnych chorôb, trombóz, srdcového infarktu, koronárneho ochorenia srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov, infekcií a na ovplyvnenie procesov hojenia rán.
Vynález sa preto týka tiež zodpovedajúcich farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, prípadne nosiče a/lebo pomocné prísady.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie chorôb priamo alebo nepriamo závislých od expresie integrí nového receptoru, to je zvlášť patologicky angiogénnych chorôb, trombóz, srdcového infarktu, koronárneho ochorenia srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov, infekcií a na ovplyvnenie procesov hojenia rán. Medikamenty podľa vynálezu alebo farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, sa môžu používať v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne ( napríklad orálne) alebo parenterálne alebo topické podávanie, alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov a zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako rastlinné oleje, benzylalkoholy, ktoré nereagujú so sú napríklad voda, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatána, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastik a vazelína. Na orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čipky, na parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/lebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/lebo zmáčadlá, eulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/lebo ešte jednu ďalšiu alebo niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Na podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov ( ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhľovodíky). V takom prípade sa pritom používa účinná látka v· mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologicky kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať za použitia známych zariadení na tento účel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v podobných dávkach ako obchodne známe prostriedky, zvlášť podobne ako zlúčeniny podľa amerického patentového spisu číslo US-A-4-472305, výhodne v dávke približne 0,05 až 500 mg, zvlášť 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,01 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, od všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okmažiku a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.
Vynález vysvetľujú, no nijako neobmedzujú nasledujúce príklady praktickej realizácie. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktickej realizácie znamená:
Prípadne sa pridáva voda, alebo podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, realizuje sa oddelenie organickej fázy a jej vysušenie síranom sodným, filtrácia, koncentrovanie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/lebo kryštalizáciou.
Chromátografická analýza HPLC ( retenčná doba Rt) sa robí za použitia nasledujúcich systémov:
/um stĺpec Silica Rod sa 210 sekundovými gradientami od 20 do 100 % vody/acetónitril/O,01 % trifluoroctovéj kyseliny, pri toku 2,2 ml/min a za detekcie pri 220 nm.
Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový ráz-ionizácia)
M+
FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)+
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
Príprava 3-(4-fluórfenyl)-4- (4-£3-(pyridín-2-ylamíno)propoxyj-fenyl] maslovej kyseliny
Suspenduje sa 835 mg horčíka v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Roztok 2,0 g 4-benzyloxybenzylchloridu v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách. Keď je pridávanie ukončené, mieša sa zakalený roztok pri teplote miestnosti počas ďalšej jednej hodiny a následne sa pridá roztok 1,73 g etylesteru 2-kyano-3-(4-fluórfenyl)akrylovej kyseliny v 10 ml absolútneho toluénu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a obvyklým spracovaním sa získa 4-(4-benzyloxyfenyl)-2-kyano28
-3-(4-fluórfenylbutyrát (AA).
Suspenduje sa 8,27 g AA v zmesi 80 ml kyseliny octovej a 80 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 16 hodin. Obvyklým spracovaním sa získa 4-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-fluórfenyl)maslová kyselina (AB).
Roztok 1,0 g AB v 10 ml absolútneho metanolu sa zmiesi s 0,4 ml tionylchloridu a reakčná zmes sa miša pri teplote mistnosti počas 16 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 4-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-fluórfenyl)butyrát (AC).
suspenzie pan-l-olu zaťaženie
0,4 g AC, a 1,23 g na približne mmol/g v zmes sa mieša rozpúšťadla získa trifenylfosfínu ( ml absolútneho ďalších 16 hodín. Po sa produkt čistí
Po kvapkách sa pridá 0,62 ml dietylazadikarboxylátu do
0,5 g 3-(l-oxypyridin-2-ylamíno)propolymér viazaného tetrahydrofuránu a reakčná filtrácii a odstránení chromatografiou HPLC, čím sa získa 3-(4-fluórfenyl-4-{4[3-(l-oxypyridin-2-ylamíno )propoxyj-fenyl} butyrát (AD) .
Zmieša sa roztok 0,45 g AD v 30 ml chloroformu s 0,59 g chloridu fosforitého a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín a počas ďalších dvoch hodín sa varí pod spätným chladičom. Po obvyklom spracovaní sa zvyšok v 15 ml metanolu zmieša s 0,2 g hydroxidu litného a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa pridá 0,66 ml trifluóroctovej kyseliny a produkt sa čistí chromatografiou HPLC, čím sa získa trifuóracetát 3-(4-fluórfenyl)-4-^4-£3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyjfenyl} maslovej kyseliny
Výsledky testu í€v/33 inhibície 3-(4-fluórfenyl-4~r4-£3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyj fenyl] maslovú kyselinu
Pre test viazania vitronektínu s udáva hodnota IC50, to je koncentrácia v nmol/liter, ktorá 50 % inhibuje viazanie vitronektínu na zodpovedajúci izolovaný receptor ( spôsob opísal Smith a kol., J.Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Hodnota IC5Q cZv/J3 :10
Farmakologická hodnota potvrdzuje antagonistovú aktivitu zlúčeniny podľa vynálezu pre receptor vfy .
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobne ako podľa vyššie opísaného spôsobu.
3-(4-fluórfenyl-4- £4-£2-(pyrimidín-2-ylamíno)etoxy7fenyl] -maslová kyselina, trifluóracetát,
3-(4-fluórfenyl-4-£4-£3-(pyrimidín-2-ylamíno)propoxy]fenyl] maslová kyselina,
3-(4-fluórfenyl-4-^4- [_4-(pyrimidín-2-ylamíno)butoxyJfenyl] maslová kyselina, trifluóracetát,
3-(4-fluórfenyl-4-{4-£2-(pyridín-2-ylamíno)etoxyJ fenyl]- maslová kyselina, trifluóracetát,
3-( 4-f luórfenyl-4-{4- [4-(pyridín-2-ylamíno )butoxyl fenyl] maslová kyselina,tifluóracetát,
3- (4-fluórfenyl-4-/4- £3- (imidazol-l-ylamíno)propoxyj fenyl] maslová kyselina,
3-(4-fluórfenyl-4- £4-£3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamíno)propoxyjfenyljmaslová kyselina,
3-(4-fluórfenyl-4-{4- £3-(imidazol-2-ylamíno)propoxyj fenyl} maslová kyselina,
3-(4-f luórfenyl-4-£4- (3-(benzimidazol-2-ylamíno propoxyjfenyl] maslová kyselina,
3-(4-f luórf enyl-4-·£4-£3-(2-amínopyridín-6-ylamíno) propoxyj fenyl} maslová kyselina,
3-(4-fluórfenyl-4-{4-£3-(2-amínoimidazol-5-ylamíno)propoxyj fenyl}maslová kyselina.
Príklad 2
Príprava (4-fluórfenyl-£4-£3-(pyridín-2-ylamino)propoxyjbenzyl} amino)octovej kyseliny
Rozpustí sa 40,0 g 4-hydroxybenzaldehydu v 400 ml absolútneho tetrahydrofuránu v prostredí chrániaceho plynu, pridá sa 55,1 g dihydropyránu a 13,7 g pyridínium-p-tolu énsulfonátu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke, zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa 4-(tet31 rahydropyran-2-yloxy)- benzaldehyd (BA) v podobe bezfarebného oleja.
Pridá sa 1,17 g anilínu do roztoku 2,0 g BA v 20 ml absolútneho metanolu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 60° C počas troch hodín. Pridá sa 0,79 g natriumkyanbórhydridu pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni, reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom a čistí sa chromatografiou, čím sa získa 4-fluórfenyl-£4-(tetrahydropyrán-2-yloxy)benzylJ amín (BB) v podobe bezfarebnej kvapaliny.
Rozpustí sa 8,0 g BB a 10,36 g metylesteru brómoctovej kyseliny v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu v prostredí dusíka, pridá sa 12 g uhličitanu draselného a reakčná zmes sa varí pod Rozpúšťadlo sa odstráni, spätným chladičom počas 16 hodín.
reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom a čistí sa chromatografiou, čím sa získa metylester [£4-f luórfenylJ-{4- (tetrahydropyrán-2-yloxy )benzylj amín} octovej kyseliny (BC) v podobe bezfarebnej pevnej látky.
Pridá sa 2,76 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej do roztoku 0,5 g BC v 25 ml metanolu a 5 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni, reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom a zvyšok sa rozpustí v 16 ml absolútneho tetrahydrofuránu spolu s 0,47 g 3-(l-oxypyridín-2-ylamíno)propan-1-olu a potom sa pridá 1,17 g na polymér viazaného trifenylfosfínu ( zaťaženie približne 3 mmol/g). Po kvapkách sa pridá 0,62 ml dietylazadikarboxylátu. Získaná suspenzia sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa produkt čistí chromatografiou HPLC, čím sa získa metylester££4-f3-(l-oxypyridín-2-ylamíno)propoxy3benzyl}-(4-f luórfenyl)amino octovej kyseliny (BD).
Pridá sa 0,57 g chloridu fosforitého do roztoku 0,44 g BD v 30 ml chloroformu a reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti a počas ďalších dvoch hodín sa varí pod spätným chladičom. Spracuje sa známym spôsobom, pridá sa 0,27 g hydroxidu litného do zvyšku v 15 ml metanolu a reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa pridá 0,66 ml trifluóroctovej kyseliny a produkt sa čistí chromatografiou HPLC, čím sa získa (4-fluórfenyl-{4-£3-(pyridín-2-ylamíno) propoxyjbenzy13amino)-octová kyselina v podobe bistrifluóracetátu vzorca
Podobným spôsobom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
((4-f luórfenyl)-[4-[2-(pyrimidin-2-ylamíno) etoxyj benzylj amino)octová kyselina, ((4-fluórfenyl-f 4-£3-(pyrimidin-2-ylamíno)propoxy3benzyl} amino)octová kyselina, ((4-fluórfenyl-£4-£4-(pyrimidín-2-ylamíno)butoxy7benzyU -amíno)octová kyselina, ( ( 4-f luórf enyl-£4-£ 2—(pyridin—2-ylamíno) etoxy] benzylj amino)octová kyselina, ( (4-fluórfenyl--í4-f4-(pyridin-2-ylamíno)butoxyJbenzylJ -amíno)octová kyselina, ((4-fluórfenyl-£4-£3-( imidazol-l-ylamíno)propoxyj benzylj amino)octová kyselina, ((4-fluórfenyl-£4- £3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamíno)propoxyjbenzyl] amino)octová kyselina, ((4-fluórfenyl-£4-£3- (imidazol-2-ylamíno)propoxyjbenzylj amino)octová kyselina, ( (4-fluórfenyl-^4-£3-(benzimidazol-2-ylamíno)propoxy7 benzyljamíno)octová kyselina.
Príklad 3
Podobným spôsobom ako podľa príkladu 1 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
3-(3-chlór-4-fenyl)feny1-4-£4-£3- (pyridín-2-ylamíno)propoxyj fenyl] maslová kyselina,
Cl
OH
3-( 2-brómfenyl)-4-£4-£3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyJfenyl} maslová kyselina,
3-(3,4-dichlórfenyl)-4-£4-f3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyj fenyl} maslová kyselina,
3-(4-brómfenyl)-4-£4-£3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyj fenyljmaslová kyselina,
3-(2,3-dichlórfenyl)-4-í 4-f3-(pyridin-2-ylamino)propoxyj-fenylj maslová kyselina
3-(2,4-dichlórfenyl)-4-£4-£3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyJfeny 11 maslová kyselina,
3-(3-brómfenyl)-4-£4-f3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyjfenyl} maslová kyselina,
3-(2,6-difluórfenyl)-4-£4-£3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyjfenyl] maslová kyselina,
3-(3,5-dichlórfenyl)-4-£4-£ 3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyjfenyl}maslová kyselina.
Nasledujúce príklady bližšie vysvetľujú, nijako ale neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu:
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g 3-(4-fluórfenyl)-4-í4-£3-(pyridin-2-ylamíno)-propoxyj fénylj maslovej kyseliny a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampulí, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. čipky
Roztaví sa zmes 20 g 3-(4-fluórfenyl)-4-£4-f3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyJ fenylj maslovej kyseliny so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnút. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g 3-(4-fluórfenyl)-4-£4-/ľ3-(pyridín-2-ylamíno)propoxyJfenyljmaslovej kyseliny a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogénfosfátu s 10 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používat napríklad ako očné kvapky.
Príklad D. Mast
Zmiesi sa 500 mg 3-(4-fluórfenyl)-4-£4-Zľ3-pyridín-2-ylamíno)propoxyJ fenyl} maslovej kyseliny a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zmes 1 kg 3-(4-fluórfenyl)-4-£4-[3-(pyridín-2-ylamíno) propoxyJ fenyl] maslovej kyseliny, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastika a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad F. Potiahnuté tablety
Podobne ako podlá príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa velmi známym spôsobom potiahnu povlakom zo. sacharóz, zemiakového škrobu, mastika, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Plní sa 2 kg 3-(4-fluórfenyl)-4-£4-r3-(pyridin-2-ylamíno)-propoxyj fenyl} maslovej kyseliny do tvrdých želatínových kapsúl, každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad H. Ampuly
Roztok 1 kg 3-(4-fluórfenyl)-4-£4-f3-(pyridin-2-ylamíno)-propoxyjfenyl} maslovej kyseliny v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyoflizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I. Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g 3-(4-fluórfenyl)-4-f4-£3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyJ fenyl} maslovej kyseliny v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst a do nosa, zodpovedá dávke približne
Každý strek ( približne
0,14 mg.
0,1 ml)
Priemyselná využiteľnosť ceutických ošetrovanie koronárne
Inhibítory integrínu prostriedkov, chorôb, ochorenie ako v 3 vhodné zvlášť na sú trombózy, srdca, zápaly, farmaosteoporóza, ovplyvnenie fibrózy, procesov hojenia rán. ' na výrobu profylaxiu srdcový infarkt, artérioskleróza, nádory, infekcie, lupienka a na

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    X-Y-Z-R1-CH2-R2(R4)-ch2-co-r5 (I) kde znamená skupinu H2N-C(=NH)-, H2N-C(NH)-NH, A-C(=NH)-NH, Het1- alebo Het1-NH-, pričom primárne amínoskupiny bežnými sú prípadne chránené skupinami chrániacimi amínoskupinu, skupinu
    -(CH2)na alebo
    R3 pričom skupiny a/lebo síry, jedna, dve, tri alebo štyri metylénové môžu byt nahradené atómom dusíka, kyslíka chýba alebo znamená atóm kyslíka, skupinu -NH-,
    -NA-,-CH(OH)-, -CH(OA)-, -CHA-, -CA2~ alebo -S-,
    R1 skupinu substituovanú, vanú fenylénovú nesubstituovanú disubstituovanú alebo F, Cl, Br, A, OA, OCFg alebo alebo monotrisubstituoCN,
    R2 atóm dusíka, skupinu CH alebo CA,
    R3 atóm vodíka, F, Cl, Br, skupinu A, OA alebo OCF3,
    R4 skupinu fenylovú, naftylovú alebo Het2 , pričom
    každá táto skupina je nesubstituovaná, monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou F, Cl, Br, A, Aryl, OA, SA, CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 alebo NO2, R5 skupinu OH, OA, NH2, NHA alebo NA2, Het1 monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinou nh2, Het2 aromatickú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/lebo síry nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú atómom F, Cl, Br, skupinou A, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 alebo NO2, Aryl skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo polysubstituovanú Hal, A, OA, OH, -CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2 alebo NO2, A alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, n 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m, o, vždy nezávisle od seba 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom však R4 neznamená fenylovú alebo naftylovú skupinu
    substituovanú skupinou A alebo Aryl, a jej fyziologicky prijatelné soli a solváty.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzore I podlá nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho
    a) 3-( 4-f luórfenyl)-4- £ 4-L3-(pyridin-2-ylamíno)propoxyJfenyJ}-maslovú kyselinu,
    b) 3-(4-fluórfenyl)-4-£4-f3-(2-amínpyridin-6-ylamíno)propoxyj fenyl) maslovú kyselinu,
    c) 3-(4-fluórfenyl)-4-Í4-I3-(2-aminoimidazol-5-ylamíno)propoxyj fenyl) maslovú kyselinu, a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
  3. 3. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jej soli podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že
    a) sa uvoľňuje zlúčenina všeobecného vzorca I zo svojho funkčného derivátu solvolyzačným, redukčným alebo hydrogénolyzačným činidlom, alebo
    b) skupina symbolu X a/lebo R5 sa prevádza na inú skupinu symbolu X a/lebo R5' tak že
    i) sa prevádza amínoskupina na guanidínoskupinu reakciou s amidinčným činidlom, ii) zmydľuje sa ester, iii) prevádza sa hydroxyamidín na amidín hydrogenáciou, a/lebo sa zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I prevádza na svoju soľ.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a zlúčeniny podľa nároku 2 a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty ako liečivá.
  5. 5. Liečivo podlá nároku 4, ako integrínový inhibítor na liečenie chorôb závislých od expresie a od patologickej funkcie <^v^3 integrínových receptorov.
  6. 6. Liečivo pódia nároku 5 na ošetrovanie chorôb ako sú trombózy srdcový infarkt, koronárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádory, osteoporóza, fibrózy, zápaly, infekcia, lupienka a na ovplyvňovanie procesov hojenia rán.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jedno liečivo podlá nároku 5a 6a prípadne nosiče a/lebo pomocné prísady a prípadne iné aktívne zložky.
  8. 8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I pódia nároku 1 a 2 alebo ich fyziologicky prijateiných solí na výrobu liečiva na liečenie chorôb závislých od expresie a od patologickej funkcii v 3 integrínových receptorov.
  9. 9. Požitie podlá nároku 8 na výrobu lieečiva na ošetrovanie patologických procesov, ktoré sa udržiavajú alebo šíria angiogenézou.
  10. 10. Použitie podlá nároku 8 na výrobu liečiva na ošetrovanie chorôb, ako sú trombózy, srdcový infarkt, koronárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádory, osteoporóza, fibrózy, zápaly, infekcie, lupienka a na ovplyvnenie procesov hojenia rán.
SK228-2002A 1999-08-24 2000-08-04 Integrin alpha'v'beta'3' inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same SK2282002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19939981A DE19939981A1 (de) 1999-08-24 1999-08-24 Neue Inhibitoren des Integrins alphavß3
PCT/EP2000/007591 WO2001014338A1 (de) 1999-08-24 2000-08-04 NEUE INHIBITOREN DES INTEGRINS αVβ¿3?

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2282002A3 true SK2282002A3 (en) 2002-06-04

Family

ID=7919343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK228-2002A SK2282002A3 (en) 1999-08-24 2000-08-04 Integrin alpha'v'beta'3' inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1206454A1 (sk)
JP (1) JP2003507458A (sk)
KR (1) KR20020016651A (sk)
CN (1) CN1370147A (sk)
AU (1) AU6570500A (sk)
BR (1) BR0013504A (sk)
CA (1) CA2382850A1 (sk)
CZ (1) CZ2002523A3 (sk)
DE (1) DE19939981A1 (sk)
HK (1) HK1049666A1 (sk)
HU (1) HUP0203697A3 (sk)
MX (1) MXPA02001861A (sk)
NO (1) NO20020886D0 (sk)
PL (1) PL352989A1 (sk)
SK (1) SK2282002A3 (sk)
WO (1) WO2001014338A1 (sk)
ZA (1) ZA200202287B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004525069A (ja) 2000-06-15 2004-08-19 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのシクロアルキルアルカン酸
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
MXPA06006319A (es) * 2003-12-03 2006-08-23 Scripps Research Inst Peptidos y anticuerpos especificos para integrina aiib??3.
EP1802618A1 (en) * 2004-10-14 2007-07-04 Pharmacia Corporation Biphenyl integrin antagonists
PL3538528T3 (pl) * 2016-11-08 2021-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Amidy pirolu jako inhibitory integryny alfa v

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08325264A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−芳香環置換−３−フェニルプロピオン酸またはアクリル酸誘導体
JP2001504456A (ja) * 1996-10-30 2001-04-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インテグリン拮抗薬
AP2000001898A0 (en) * 1998-03-10 2000-09-30 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02001861A (es) 2004-09-06
AU6570500A (en) 2001-03-19
CN1370147A (zh) 2002-09-18
JP2003507458A (ja) 2003-02-25
HUP0203697A2 (hu) 2003-03-28
WO2001014338A1 (de) 2001-03-01
EP1206454A1 (de) 2002-05-22
CZ2002523A3 (cs) 2002-05-15
NO20020886L (no) 2002-02-22
ZA200202287B (en) 2003-08-27
BR0013504A (pt) 2002-05-07
NO20020886D0 (no) 2002-02-22
DE19939981A1 (de) 2001-03-01
HK1049666A1 (zh) 2003-05-23
HUP0203697A3 (en) 2004-04-28
KR20020016651A (ko) 2002-03-04
PL352989A1 (en) 2003-09-22
CA2382850A1 (en) 2001-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK176898A3 (en) Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
CZ195198A3 (cs) Derivát tyrosinu jako inhibitor alfa-v-integrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6743810B2 (en) Indol-3-yl derivatives
EP0964856A1 (de) Bicyclische aromatische aminosäuren
US6849646B1 (en) Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors
US7135587B2 (en) Urea and urethane derivatives as integrin inhibitors
US6645991B1 (en) αvβ3 integrin inhibitors
SK2282002A3 (en) Integrin alpha&#39;v&#39;beta&#39;3&#39; inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
SK2962003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
US6521646B1 (en) Dibenzoazulene derivatives for treating thrombosis, osteoporosis, arteriosclerosis
SK1402002A3 (en) Fluorene derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
US20040157902A1 (en) Integrin antagonists
US20030187289A1 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors