KR101191068B1 - 항섬유제로서의 알파ｖ베타3 및 알파ｖ베타6 인테그린길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성화된 간성상세포/근섬유아세포, 활성화된 상피 및 내피에 의한 세포 이동 및 전-섬유화 분자 (예를 들어, 콜라겐, TIMP-1) 및 사이토카인 (예를 들어, CTGF) 의 생성을 억제함으로써 섬유생성화 (fibrogenesis) 를 하향조절하는, 특이적 길항제, 바람직하게는 비-펩티드성 길항제, 관련된 화합물 및 유사한 특이성을 갖는 화합물에 의한 αⅴ 인테그린, 특히 αⅴβ3 및 αⅴβ6 인테그린의 억제에 관한 것이다. 이러한 길항제는 단독으로 또는 기타 작용제와 병용으로, 간의 섬유증/간경변 및 폐, 신장, 창자, 췌장, 피부 및 동맥과 같은 기타 기관의 섬유증과 같은 진행된 섬유증의 발달을 효과적으로 예방, 완화 또는 심지어 역행시킬 수 있다.
Description
본 발명은 활성화된 간성상세포, 활성화된 근섬유아세포 및 활성화된 상피 및 내피 섬유아세포에 의한 세포 이동 및 전-섬유화 분자 (예를 들어, 콜라겐, TIMP-1) 및 사이토카인 (예를 들어, CTGF, TGFβ1, 2) 의 생성을 억제함으로써 섬유생성화 (fibrogenesis) 를 하향조절하는, 특이적 길항제, 바람직하게는 비-펩티드성 길항제, 예를 들어 EMD 409915 및 EMD 409849, 관련된 화합물 및 유사한 특이성을 갖는 화합물에 의한 αⅴ 인테그린, 특히 αⅴβ3 및 αⅴβ6 인테그린의 억제에 관한 것이다. 이러한 길항제는 단독으로 또는 기타 작용제와 병용으로, 간의 섬유증/간경변 및 폐, 신장, 창자, 췌장, 피부 및 동맥과 같은 기타 기관의 섬유증과 같은 진행된 섬유증의 발달을 효과적으로 예방, 완화 또는 심지어 역행시킬 수 있다.
활성화된 간성상세포 및 근섬유아세포 (HSC/MF) 는 만성 간질환의 발달에 중심적인 역할을 한다. 이들은 과도한 세포외부 기질 성분을 축적하여, 섬유증 및 최종적으로 간경변을 야기한다. 간경변은 중증의 혈관 및 기능 이상을 갖는 간의 구조적 왜곡으로 정의된다. 중요한 것은 복수 및 식도 정맥류 출혈을 동 반하는 간문맥압항진증, 간성 뇌병증, 및 종종 치사적인 감염의 경향이다. 특정 세포-세포 및 특히 세포-기질 수용체, 주로 인테그린은, 활성화된 내피 및 HSC/MF 상에서, 이동, 성장 촉진 및 기타 전섬유화 신호의 전달을 현저하게 상향조절한다.
그러므로 인테그린 αⅴβ3 의 활성화는 PDGF-AB/BB 와 같은 전섬유화 사이토카인에 반응해서 HSC/MF 활성화 및 이동을 매개하고, 콜라겐 합성을 자가- 및 주변분비성 방식으로 자극하는 인자인 CTGF 와 같은 전섬유화 사이토카인의 발현을 상향조절한다.
유사하게는, 두드러지는 인테그린 αⅴ6β6 의 상향조절은 활성화된 상피 세포에서, 특히 섬유성 간의 증식하는 담관 내피에서 발견되고, 이것은 기저막, 및 HSC/MF 를 활성화시키는 기타 전섬유화 단백질 및 성장 인자의 방출을 촉발함으로써 섬유생성화를 추가로 촉진한다.
특이적 αⅴβ3 및 αⅴβ6 인테그린 길항제로의 섬유성 간질환 및 간경변의 치료는, 내피, HSC/MF 및 상피 세포의 이동 및 활성화를 차단할 수 있으므로, 섬유생성화를 완화하거나 또는 심지어 역행시킨다. 간과 유사하게, 활성화된 유사-근섬유아세포 및 상피 세포는 기타 진행성 섬유성 질환의 병인에서 중심에 있으므로, 특이적 αⅴβ3 및 αⅴ6β6 인테그린 길항제는 또한 예를 들어, 췌장, 창자, 폐, 심장, 신장, 동맥 또는 피부와 같은 기타 기관의 섬유성 장애를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
인테그린은 세포들 사이에, 그리고 세포와 세포외부 기질 사이에 상호 작용 을 매개하는 막통과 세포 수용체의 족이다. 인테그린-매개된 접촉의 결손은 일반적으로 세포사멸을 야기한다. 인테그린 수용체는 24 개 이상의 상이한 조합으로 일어날 수 있는 α 및 β 서브유닛 (subunit) 으로 구성되고, 각각은 그 자신의 결합 특이성 및 신호 특성을 갖는다. β3 사슬 부족 (subfamily) 은 2 개의 인테그린, αIIbβ3 및 αⅴβ3 로 이루어진다. αIIbβ3 는 혈소판 및 거대핵세포 상에서 발현되고, 혈전 형성에 관여한다. αⅴβ3 는 내피, 근섬유아세포성 및 일부 염증 세포에 의해 발현되는 비혈소판 인테그린이다 (1-3). β6 인테그린 사슬은 상피 세포 및 특정 활성화된 섬유아세포/근섬유아세포 상에서 주로 발견되고, 오직 αⅴ 서브유닛과 함께 헤테로이량체를 형성한다 (4).
증가된 αⅴβ3 의 발현이 종양발생성 형질전환 및 종양 진행, 즉 인간 종양 세포의 침입 및 전이 특성과 밀접하게 관련되어 있는 것으로 나타난다는 여러 보고가 제시되어 있다. 내피 세포의 표면 상에 αⅴβ3 인테그린의 유도된 발현은 내피 세포 이동, 증식 및 세뇨관 생성에 필수적이라고 믿어지고 있다 (5). 최근에, 세포외부 기질 (ECM) 단백질에 대한 인테그린-매개된 부착이 대부분의 세포 유형의 성장 및 생존에 필요하다는 것이 명백해졌다 (2). 부착의 붕괴는 세포를 G1 기에서 저지시켜, 세포사멸을 야기한다. αⅴβ3 인테그린이 내피 세포 세포사멸을 억제함으로써 혈관신생 동안에 근본적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌다 (6). 중국 햄스터 난소 세포에서의 αⅴβ3 의 과발현은, 부착, 이동 및 활성화에 관련된 인자인, Rho 활성 및 스트레스 섬유 (stress fiber) 형성을 증가시킨다 (7).
PDFG(BB)-PDGFβ-수용체 시스템의 상향조절은 섬유생성화 동안, 즉, 간과 같은 기관에서 세포외부 기질 (ECM) 의 새로운 형성 및 축적에 있어서 중요한 역할을 한다 (8). 활성화된 PDGFβ-수용체는 αⅴβ3 인테그린과 함께 공-면역침강될 수 있고 (9), αⅴβ3 는 최근, 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 의 잠재-연관된 펩티드 (LAPβ1) 의 RGD 모티프와 상호작용한다는 것이 제시되고 있다 (10) (여기서, 두 가지 모든 단백질의 발현이 중요한 역할을 하는 암 및 다수의 염증 및 섬유성 질환에 있어서 관련이 있을 수 있음).
αⅴβ3 는 평활근 및 내피 세포 이동 및 육아 조직에서 혈관 형성에 필수적이다. 지금까지, 간 섬유증 및 기타 기관의 섬유증에서의 αⅴβ3 의 잠재적인 역할이 대부분 연구되지 않은 채로 남아있다 (11-19).
인테그린 αⅴβ6 는 활성화된 내피 및 섬유아세포성 세포에서 두드러지게 발견된다. 그것은 조직 손상 동안에 두드러지게 상향조절된다 (20-22). 이러한 인테그린 서브유닛이 결여된 마우스는 폐 섬유증의 유도에 대해 뛰어난 내성을 나타낸다 (20). 담관 상피 세포의 활성화 및 증식은 만성 간 손상 및 섬유증에서 정기적으로 발견되고, 증식하는 담관 상피는 TGFβ1, TGFβ2 및 CTGF 와 같은 전섬유화 인자, 및 간 섬유증, 특히 담즙성 섬유증에서의 특정 ECM 단백질의 주요 공급원이다 (23, 24).
HSC/MF 및 근섬유아세포는 활성 간 섬유생성화 동안에 과도한 ECM 축적을 담당하는 주된 세포 유형으로 간주된다. 그들은 여러 유형의 콜라겐, 특히 상처 조직의 원섬유 형성 콜라겐 유형 I 및 III, 라미닌-2, 파이브로넥틴 및 TIMP-1, 콜 라게나아제의 주요 억제제 및 기타를 합성하고, 방출하는 것으로 제시되고 있다 (12-19, 25-27). 이러한 세포의 이동이 간 손상 부위에서 그들이 축적되는데 결정적이다. 활성화 후, 배양된 HSC/MF 는 PDGF-AB, PDGF-BB, 엔도테린-1 과 같은 혈관작용성 물질, 및 단핵구 주화성 단백질 (MCP-1) 과 같은 케모카인과 같은 성장 인자를 포함하는 여러가지 자극에 반응하여 이동한다 (28-30).
HSC/MF 는 사이토카인/성장 인자 (교차-신호) 와 화합하여, 리간드가 일차적으로, ECM 으로부터 세포외부 신호를 세포내로 전달하는 ECM 분자인 다수의 인테그린을 발현한다 (1-3). 세포 증식, 수축, 이동 및 ECM 합성을 포함하여, HSC/MF 의 여러 가지 활성은 인테그린에 의해 조절될 수 있다 (1-3). 게다가, 인테그린은 또한 잠재성 TGFβ 를 활성화시키므로, 이런 핵심 사이토카인의 섬유화 활성을 증폭시킬 수 있다 (10, 22). 그러므로, 인테그린 신호 전달을 간섭함으로써 HSC/MF 와 주변의 ECM 사이의 상호작용을 약리학적으로 조절하는 것이 간 섬유증 및 기타 기관의 섬유증을 제한하기 위한 잠재적 전략이다.
생체내에서 HSC/MF 의 이동을 측정하기가 어려움에도 불구하고, 시험관내에서 HSC/MF 의 이동을 억제하는 물질이, 손상된 간에서 그들의 축적을 감소시키기 위한 제 1 의 후보자이다. 게다가, 내피 및 담관 상피 및 내피 세포의 활성화, 이동 및 증식의 억제는 만성적으로 손상된 간에서 섬유화를 추가로 억제할 수 있다.
다음은 간섬유화에 의해 예시되는 바와 같이 만성 섬유화 질환의 임상 효과를 예증한다. 시나리오는 모든 섬유화 질환, 예를 들어 폐, 신장, 창자, 췌장, 피부 또는 동맥에 영향을 끼치는 것들에 대해 유사하다. 독일에서만, 간경변, 만성 간질환의 말기로 고통받는 환자가 100,000,000 명, 대략 500,000 명이고, 간경변으로 인한 연간 사망률은 50,000 명 내지 100,000 명 사이로 추정된다 (12, 31). 간경변은, 비정상 간 세포 마디, 혈관주위 경화 및 대사적으로 활성인 간세포로부터의 혈액의 단락형성 (shunting) 을 유발하는, 세포외부 기질 (ECM) 의 과도한 축적으로 인한 간 구조의 왜곡으로 정의될 수 있다. 간경변 환자는 손상된 간 합성 기능 (응고 장애, 불완전한 알부민 및 영양소 합성) 의 모든 결과로서 비대상성 간질환 상태로 쉽게 진입할 수 있고, 일반적 출혈, 부종, 복수 및 식도 정맥류 출혈을 유발하는 간문맥압항진증, 중증 감염의 경향 및 간성 뇌병증의 발달을 유발한다. 간경변 그 자체가 제 1 기 간세포암이 퍼지는 것을 매우 증가하게 한다.
반면, 서구에서는 대략 절반의 간경변 경우는 알콜 남용 때문이고, 나머지 반은 복합적인 원인, 예컨대 (중요성이 감소하는 순서로) 만성 C 형 및 B 형 간염 바이러스, 자가면역 장애 (원발성 담즙성 간경변, 전형적인 자가면역 간염, 원발성 경화성 담관염), 대사 질환 (혈색소증, 윌슨병, α1-항트립신 결핍, 티로신혈증, 당원병), 낭포성 섬유증, 약물-유도된 섬유증 (예를 들어, 메토트렉사트), 선천성 기형 (선천성 간섬유증, 담관형성부전증, 알라질 (Alagille) 증후군), 수술후 합병증 (속발성 담즙성 간경변), 또는 혈관 질환 (버드 키아리 (Budd Chiari) 증후군) 을 가진다. 간경변의 이러한 수치 및 원인은 기타 서구권 국가의 자료에 의거하여 쉽게 추론할 수 있다. B 형 및 C 형 간염 바이러스의 비율이 더 높은, 비 서구권 국가에서는 심지어 수치가 더 높을 수 있다.
이러한 간질환의 원인이 되는 치료는 제한된다 (12, 31). 그러므로, 심지어 가장 이용가능한 약물 치료법조차도 만성 간염 바이러스 환자의 오직 40 % 에서 B 형 바이러스 및 오직 30-40-50 % 에서 C 형 바이러스를 제거할 수 있다. 이러한 치료법은 항상 6-12 개월 초과의 인터페론을 포함하므로, 비용집약적이고 뚜렷한 부작용이 따른다. 증대하는 건강 문제는 C 형 간염의 유행으로 (32), 감염된 환자의 80-90 % 가 만성이 되고, 이는 서구 유럽에서 0.5 내지 1 % 사이, 미국에서 1 내지 1.5 % 사이, 동부 유럽 및 아시아에서 대략 2 %, 그리고 이집트와 같은 일부 국가에서 20 % 이하의 전염성을 가진다. 자가면역 장애와 같은 일부 간질환은, 증상에 따라 치료하거나 또는 코르티코스테로이드 (전형적인 자가면역 간염에서) 및 우르소데옥시콜린산 (원발성 담즙성 간경변에서) 과 같은 제제에 의해 간경변으로의 질환의 진행을 아마도 약간 지연시킬 수 있다. 기타 질환은 초기 단계에서 발견될 경우 예방할 수 있다. 예로는 혈색소침착증에서 방혈 및 윌슨질환에서 D-페니실라민과 같은 킬레이트제가 있다. 기증자 부족 및 고비용으로 인해, 간이식은 오직 말기 간질환에서 일부, 선택된 경우에만 가능하다.
알콜, 간친화성 바이러스, 간에 대한 면역 반응, 대사성 질환, 및 담즙 울체를 포함하는 간세포독소와 같은 상기 언급한 불리한 자극은, 간 섬유생성화, 즉, 세포외부 기질 (ECM) 의 과도한 합성 및 분해를 촉발할 수 있다. 자가-제한된 간염 바이러스와 같은 급성 간질환에서, 섬유생성화는 섬유용해 (fibrolysis), 즉, 과도한 ECM 의 제거에 의해 균형이 맞춰진다. 그러나, 많은 만성 간질환에서 일어나는 충분한 중증의 반복되는 상해 또는 부가적인 유해한 영향 (예를 들어, 알콜 소비와 관련된 만성 C 형 간염) 은, ECM 대사를 섬유생성화 쪽으로 바꾸어, 섬유증 또는 간경변을 유발한다 (12-19, 32). 섬유생성화에서, 간세포 또는 담관 상피에 대한 손상은 단핵세포 활성화, 섬유증화 인자의 방출 및 간 중간엽 세포의 활성화를 야기한다. 활성화된 쿠퍼 (Kupffer) 세포, 즉, 간-특이적 대식세포뿐 아니라, 또한 증식하는 담관 상피는, 간에서 과도한 ECM 축적을 담당하는 세포 유형인 활성화된 HSC/MF 를 최종 표적으로 하는, 잠재적인 섬유화 사이토카인 및 성장 인자의 1 차 공급원이 된다고 생각된다 (12-19, 32). 상기 언급한 바와 같이, 두 가지 세포는 모두 모든 기타 중간엽-상피 및 혈관 기관과 관련이 있다 (14, 33-44). 섬유화 성장 인자 및 그들의 정상, 3 차원 매트릭스 환경의 붕괴에 의한 활성화에서, 통상적으로 활동이 없는 상태인 HSC/MF 는 높은 증식성 잠재력 및 과도한 ECM 분자를 생성하는 능력을 특징으로 하는 세포 표현형으로 형질전환을 겪는다. 통상적으로 근섬유아세포 표지 α-평활근 액틴의 획득을 특징으로 하는 이러한 형질전환은, 잠재적으로 치명적인 상처의 빠른 봉합을 목표로 하는 보호 프로그램에서 중심적인 역할을 한다. 상하게 하는 작용제 (offending agent) 가 단지 단시간 동안 존재한다면 통상적으로 자가-제한되는 이러한 프로그램은, 연속적으로 활성화될 경우 섬유증 및 간경변을 야기할 수 있다. 간 섬유증 및 간경변을 야기하는 세포 및 인자가, 섬유증 및 기타 기관의 반흔 (scarring) 을 야기하는 과정을 겪는 것들과 거의 동일하다는 것을 다시 강조해야만 한다.
그러므로, 섬유증을 유도하는 간의 많은 만성 질환 (12-19, 32) 및 심장, 신 장, 폐, 동맥, 피부, 창자 및 췌장과 같은 기타 기관의 많은 만성 질환 (14, 33-44) 에서, 계속되는 상해는 예방되지 않고, 단지 기껏해야 완화될 수 있다. 게다가, 환자는 통상적으로 이미 구조 및 기능 손상이 진전된 단계로 존재한다. 이것은 기관 섬유증의 진행을 저지시키거나 또는 심지어 진행된 반흔을 역행시킬 수 있는 치료의 개발을 필요로 한다. 이러한 치료는 경구 치료가 가능하고, 경제적으로 합리적이고, 원하지 않는 부작용이 없어야만 한다.
활성화된 섬유아세포, 근섬유아세포성 세포 및 근섬유아세포, 및 활성화된 내피 및 상피 세포가 과도한 세포외부 기질을 생산하고/하거나 유도하여 원하지 않는 반흔을 유발하는 병리학적 상태의 치료 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 이것은 간 섬유증 및 간경변뿐 아니라, 거의 동일한 병리학적 과정에 영향을 받을 수 있는 폐, 신장, 창자, 췌장, 피부 및 동맥과 같은 기타 기관의 섬유증에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성화된 섬유아세포, 근섬유아세포성 세포 및 근섬유아세포뿐 아니라, 활성화된 내피 및 상피 세포를 억제하므로, 반흔을 적어도 부분적으로 억제시키는, 병리학적 상태의 치료를 위한 물질의 조성물을 제공하는 것이다.
상기 언급한 질환 및 병리학적 상태를, 펩티드성 뿐 아니라 비-펩티드성 분자를 포함하는 인테그린 억제제, 바람직하게는 αⅴ 인테그린 억제제, 더욱 바람직하게는 αⅴβ3 및 αⅴβ6 길항제로 성공적으로 치료할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 바람직하게는 인테그린 억제제 EMD 409915 및 EMD 409849 는 상기 문맥에서 매우 강력한 약물로서, 이들은 종래 기술에서 공지되거나 또는 표준 기술에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
EMD 409915 는 3-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-3-{6-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산이다.
EMD 409849 는 3-{3-벤질옥시-2-[5-(피리딘-2-일아미노)-펜타노일아미노]-프로파노일아미노}-3-(3,5-디클로로-페닐)-프로피온산이다.
이러한 길항제는 단독으로 또는 기타 작용제와 병용으로, 간의 섬유증/간경변및 폐, 신장, 창자, 췌장, 피부 및 동맥과 같은 기타 기관의 섬유증과 같은 진행된 섬유증의 발달을 효과적으로 예방, 완화 또는 심지어 역행시킬 수 있다.
도 1. PDGF-BB (10 ng/ml) 로 처리한 a) CFSC-2G 세포, 래트 HSC 세포주, 및 b) 1차 래트 HSC/MF 에 대한 10-9-10-6 M 의 EMD409915 의 효과. 20 시간 내에 세포 이동을 평가하였다. 데이타는 각각 3 중으로 이루어진 3 번 이상의 독립적인 실험 중 하나를 나타내고, 평균 ± SEM (스크래치 넓이의 초기 감소에 대한 %) 으로 제시된다.
도 2. 우태혈청 (FCS)-자극된 HSC/MF 세포 이동에 대한 10-10-10-6 M 의 EMD409915 의 효과. 20 시간 후에 세포 이동을 평가하였다. 데이타는 각각 3 중으로 이루어진 3 번 이상의 독립적인 실험 중 하나를 나타내고, 평균 ± SEM ( 스크래치 넓이의 초기 감소에 대한 %) 으로 제시된다.
도 3. 10-6 M-10-8 M 의 EMD409915 의 존재에서 24 시간 동안 PDGF-BB (10 ng/ml) 에 의해 자극된 HSC/MF 에서 BrdU 혼입에 의해 측정된 DNA 합성. 데이타는 각각 4 중으로 이루어진 3 번 이상의 독립적인 실험 중 하나를 나타내고, 평균 ± SEM (임의 단위) 으로 제시된다.
도 4. 10-6 M-10-8 M 의 EMD409915 의 존재에서 10 % FCS 에 의해 자극된 HSC/MF 에서 BrdU 혼입에 의해 측정된 DNA 합성. 데이타는 각각 4 중으로 이루어진 3 번 이상의 독립적인 실험 중 하나를 나타내고, 평균 ± SEM (임의 단위) 으로 제시된다.
도 5. PDGF-BB (10 ng/ml) 의 존재에서 24 시간 동안 10-6 M-10-8 M 의 EMD409915 로 처리한 CFSC-2G 세포에서 CTGF 의 발현. 데이타는 각각 4 중으로 수행된 3 번 이상의 독립적인 실험 중 하나를 나타내고, 평균 ± SEM (임의 단위) 으로 제시된다.
도 6. 속발성 담즙성 간 섬유증에서 a.) 프로콜라겐 α1 (I), b.) TGFβ1 b) 및 c.) CTGF 의 발현. 래트 간: 허위-수술한 래트 (sham-operated rat: Sham) 및 6 주 동안 담관 폐색으로 인한 섬유증을 갖는 래트 (BDL) 로부터의 총 RNA 에서 실시간 PCR 에 의해 측정됨. 각 막대는 3 마리의 개개의 동물로부터의 간 RNA 샘플을 나타내며, 데이타는 평균 ± SEM (임의 단위) 으로 제시된다.
도 7. 간 섬유증에서 a) 베타 3 인테그린 및 b) 베타 6 인테그린의 발현. 래트 간: 허위-수술한 래트 (Sham) 및 6 주 동안 담관 폐색으로 인한 섬유증을 갖는 래트 (BDL) 로부터의 총 RNA 에서 실시간 PCR 에 의해 측정됨. 각 막대는 3 마리의 개개의 동물로부터의 간 RNA 샘플을 나타내며, 데이타는 평균 ± SEM (임의 단위) 으로 제시된다.
실험 방법
HSC
단리 및 배양
간단하게, 간을 16-18 G 캐뉼라를 사용하여 문맥을 통해, 칼슘이 없는 HBSS (Gybco, UK) 를 5 분, 그 다음 0.1 % 프로나아제 (Pronase) E (Sigma) 및, 이어서 둘베코 개질된 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium) 중의 0.025 % 유형 IV 콜라게나아제 (Sigma) 로 각각 10-15 분 동안 제 자리에서 관류시켰다. 소화된 간을 절제하고, 부드럽게 잘게 썰고, 25 mM HEPES 가 보충된 둘베코 개질된 이글 배지 중의 0.04 % 프로나아제, 0.025 % 콜라게나아제, 0.002 % DNAse (Sigma) 로, 37 ℃ 에서 10-30 분 동안 부드럽게 진탕하면서 추가로 인큐베이션시켰다. 100 ㎛ 나일론 거어즈 (gauze) 를 통해 여과한 후, 저속 원심분리하여 실질 세포를 제거하였다. 중단하지 않고 15 분 동안 1500 g 에서, 11 내지 13 % 구배의 Nycodenz (Sigma) 를 통해 2-단계 원심분리하여 농축 후, 구배 경계면으로부터 HSC 분획을 수집하고, 10 % FCS, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 중에 0.5 x l06/cm2 의 밀도로 평판배양하였다. 24 시간 후에, 그리고 추가로 매 48 시간 마다 배지를 바꿔주었다. 단리된 세포의 생존력을 트립판 블루 (Trypan Blue) 배제법으로 측정하였고, 일반적으로 95-98 % 초과였다. HSC 단리체의 순도를 그들의 전형적인 외형 모습으로 확인하였다: 390 nm 여기 (excitation) 에서 녹색을 띠는 자가형광 및 별모양을 나타내는 세포질 내의 지방-방울. 쿠퍼 세포로의 오염을 3 ㎛ 라텍스 비이드 (bead) 를 포획하는 능력에 의해서 측정하였고, 단리 후 3-5 % 미만이였으며, 1 회 계대 후에는 거의 검출할 수 없었다. 다르게 언급되지 않는다면, 실험을 위해 세포는 1 회 내지 3 회 계대 사이로 사용하였다.
HSC 세포주 외에도, CFSC-2G (중간정도로 활성화됨, Dr. M. Rojkind 로부터 증여받음, Washington DC, USA) 를 사용하였다.
동물 실험: 수컷 성체 위스타 (Wistar) 래트 (평균 체중 206 ± 19 g) 는, 현미경 (OPMI 6-S, Zeiss, Germany) 조작 하에서 다음과 같은 미세수술 과정을 받았다 (45-47): 1. 100 mg/kg 케타민-히드로클로라이드 (Ketanest®, Parke-Davis, Germany) 및 10 mg/kg 5,6-디히드로-2-(2,6-자일리디노)-4H-1,3-티아진-히드로클로라이드 (Rompun®, Bayer, Germany) 로 마취한 후 중앙선 복부 절개; 2. 총담관의 절개, 테플론 카테터 (Abbocath®-T 26 G, Venisystems, USA) 의 삽입 및 5-0 실크의 말단 완전 및 중앙 불완전 봉합사 (Perma-hand®, Ethicon, Germany) 의 배치; 3. 나트륨-아미도트리조에이트 (Ethibloc®, Ethicon Germany) 를 0.02 ml/체중 100 g 의 투여량으로 역행 주사; 4. 카테터의 제거, 중앙 봉합사의 봉합, 봉합사와 상 처 봉합 사이의 담관의 절단. 담관 폐색 (BDO) 후, 동물에 정상 사료 (Altromin®, Lage, Germany) 를 주고, 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다.
BDO 를 가진 래트에서 초기 사망률 (1 시간 내지 3 일 내) 은 담즙 누출에 기인한 것으로, 9 % 에 이르렀다. 본 모델에서 의미 있는 섬유증은 오직 2 주의 BDO 후에 명백하므로, 그 전에 죽은 동물은 통계학적 분석에 고려하지 않아야 했다. 6 주 후, 우심실 천공 및 방혈에 의해 케타네스트/럼푼-마취 하에서 래트를 희생시켰다. 간 및 비장의 무게를 재고, 조직학, mRNA 및 히드록시프롤린 (HYP) 측정을 위해 1-2 g 조각의 좌 및 우 간엽을 4 % 포르말린에 고정시키거나, 액체 질소에서 순간 동결시켰다.
스크래치 어세이 : 스크래치 면적의 감소를 측정하여 세포 이동을 평가하였다. 세포를 24-웰 플레이트 상에, 60,000 세포/웰의 밀도로 심었다. 세포가 단층포화 상태에 도달한 후, 혈청이 없는 배지에서 세포를 24 시간 동안 단식시키고, 세포 단층에 살균 파이펫 팁을 사용하여 스크래치를 만들었다. 상처를 낸 후, 세포에 αⅴβ3-인테그린 억제제를, 농도를 증가시키면서 (10-10 M-10-6 M) 30 분 동안 전-처리한 다음, 혈청의 부재하에서 10 ng/ml 의 농도의 PDGF-BB 를 처리하였다. 15-20 시간 후에 그물-마이크로미터가 있는 특정 접안렌즈를 사용하여 웰 당 상이한 3 개 지점에서 스크래치 면적의 감소를 측정하였다.
BrdU 혼입: 세포 증식을 평가하기 위해, 처음부터 DNA 합성을 BrdU 혼입으로 측정하였다. 96-웰 플레이트에 10 % 우태혈청 (FCS) 을 함유하는 성장 배지 중 에 20,000 세포/웰의 밀도로 세포를 심었다. 24 시간 후, 배지를 그 다음 24 시간 동안 0 % FCS 로 바꿔주고, 그 다음 10 ng/ml 농도의 PDGF-BB 와, αⅴβ3-인테그린 억제제 (10-9-10-6) 를 함유하거나 또는 억제제는 함유하지 않는 배지로 20 시간 동안 인큐베이션시켰다. 마지막 인큐베이션 시간 동안 세포를 BrdU 로 펄스 (pulse)-표지하고, ELISA 키트 (Roche) 및 마이크로-플레이트 판독기를 사용하여 그것의 혼입을 측정하였다.
실시간 PCR : RNApure 시판 키트 (PeqLab, Erlangen, Germany) 를 제조사의 권장 사항에 따라 사용하여 세포 용해물로부터 총 RNA 를 단리하였다. 총 RNA 0.5 mg 의 역전사에 의해 주형 cDNA 를 수득하였다.
"LightCycler FastStart DNA Master Hybridization Probes Kit" (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Germany) 에 의해 제공되는 Taq DNA-폴리메라아제, dNTP-믹스, 반응 완충액, 및 3.0 mM MgCl2 를 포함하는 총 반응 부피 15 ㎕ 에, 제조사의 지시에 따라 1.5 ㎕ 의 주형 cDNA 희석물을 사용하여 LightCycler 시스템 (Roche) 을 사용하는 실시간 RT-PCR 에 의해 상대적 전사 수준을 정량화하였다. 각 측정된 전사에 대해, 한 샘플의 1 : 2 내지 1 : 32 희석물 일련을 표준으로 사용하였다. "비례 2 차 도함수 최대값" 옵션을 사용하는 LightCycler 소프트웨어로 데이타를 분석하였다. 항존유전자 (housekeeping gene) 베타-2 마이크로글로불린 또는 GAPDH 를 결과의 표준화를 위해 평행 반응에서 증폭시켰다.
TaqMan 프로브 및 프라이머 세트를 공개된 서열에 기초해서 Primer Express 소프트웨어 (Perkin Elmer) 를 사용하여 고안하였다. 순배열 및 역배열 프라이머 (각 0.5 μM 로) 및 5'-말단을 리포터 염료 (FAM) 로, 그리고 3' 말단을 형광감쇄물질 (quencher) 분자 (TAMRA) 로 표지한 0.125 μM 의 5'-인산화된 프로브를, MWG Biotech AG (Ebersberg, Germany) 에서 합성하였다. 특정 표적 유전자의 발현을 측정하기 위해 사용된 프라이머 세트를 하기 표에 요약한다:
| 표적 분자 | 5'-프라이머 | 5'-FAM + 3'-TAMRA SYBR 녹색) 으로 표지된 TaqMan 프로브 | 3'-프라이머 |
| 프로콜라겐 α1 (I) | TCCGGCTCCT GCTCCTCTTA |
TTCTTGGCCATGCGTCAGGAGGG | GTATGCAGCTGACTTCAGGG ATGT |
| MMP-2 | CCGAGGACTA TGACCGGGAT AA |
TCTGCCCCGAGACCGCTATGTCCA | CTTGTTGCCCAGGAAAGTGA AG |
| MMP-3 | CCGTTTCCAT CTCTCTCAAG ATGA |
AGATGGTATTCAATCCCTCTATGG ACCTCC |
CAGAGAGTTAGATTTGGTGG GTACCA |
| MMP-13 | GGAAGACCCT CTTCTTCTCA |
TCTGGTTAGCATCATCATAACTCC ACACGT |
TCATAGACAGCATCTACTTT GTC |
| TIMP-1 | TCCTCTTGTT GCTATCATTG ATAGCTT |
TTCTGCAACTCGGACCTGGTTATA AGG |
CGCTGGTATAAGGTGGTCTC GAT |
| TGFβ1 | AGAAGTCACC CGCGTGCTAA |
ACCGCAACAACGCAATCTATGACA AAACCA |
TCCCGAATGTCTGACGTATT GA |
| CTGF | ATCCCTGCGA CCCACACAAG |
CTCCCCCGCCAACCGCAAGAT | CAACTGCTTTGGAAGGACTC GC |
| β2 마이크로글로불린. | CCGATGTATA TGCTTGCAGA GTTAA |
AACCGTCACCTGGGACCGAGACAT GTA |
CAGATGATTCAGAGCTCCAT AGA |
| β3 인테그린 | TCCAAGTGCG GCAGGTGG |
SYBR 녹색 | CAGACTGTAGCCTGCATGAT GG |
| β6 인테그린 | CATTTGGATT CAAGCACATT TTGC |
------- |
GATATTCCAAGACAGTTGAC ATGG |
β3 및 β6 인테그린 정상 상태의 전사 수준을 정량하기 위해, 형광발색단으로 SYBR 녹색 (Molecular Probes, Eugene, OR) 의 실시간 PCR 을 사용하였다. 비-특이적 생성물 및 프라이머 2 량체로부터 특정 PCR 생성물을 구별하기 위해, 용 융 곡선 분석을 수행하였다. 상이한 DNA 생성물은 상이한 온도에서 용융되기 때문에, 프라이머 2 량체 또는 비특이적 생성물로부터 진짜 생성물을 구별하는 것이 가능하였다.
모든 실험을 유사-근섬유아세포 세포주 CFSC-2G (간경변 래트 간으로부터 유도된 HSC 세포주) 및 1 차 래트 HSC/MF 를 가지고 세포 배양하여 수행하였다. 세포 이동에 있어서 αⅴβ3 인테그린 억제제의 효과를 연구하기 위해, 세포를 24 웰 플레이트 상에 심고, 단층포화 상태에 도달한 후, FCS 없이 24 시간 동안 단식시켰다. 스크래치를 하고, 세포에 10-6-10-9 M 의 αⅴβ3 억제제의 존재하에서 또는 부재하에서 PDFG-BB 를 10 ng/ml 로 처리하였다. 17-20 시간 후에 초기 스크래치 넓이의 감소로서 이동 속도를 측정하였다.
αⅴβ3 억제제는 투여량-의존적 방식으로 스크래치 구역내로의 PDGF-BB 유도된 세포 이동을 강하게 억제하였다. 10-6 M 에서 사용한 모든 세포 유형에서의 이동이 완전히 억제되는 것을 관찰하였다 (도 1). 놀랍게도, FCS 에 의해 자극받은 세포 이동에 있어서는 αⅴβ3 인테그린 억제제의 효과가 없었으며 (도 2), 이는, FCS 에 의해 촉발된 이동에 관여하는 명백히 더욱 정상 경로인, 기타의 자극 때문일 수 있다. EMD 409915 는 심지어 감소된 농도의 FCS (0.25 %) 에서도 어떤 뚜렷한 이동의 억제를 보이지 않았다 (데이타는 제시하지 않음). 이러한 관찰은 PDGF-유도된 HSC/MF 이동이 특이적이고, 강하게 αⅴβ3-의존적이라는 것을 제시한다. 그러므로 β3 인테그린 억제를 사용하여, "정상" 이동은 뚜렷 하게 간섭하지 않으면서, 섬유성 간 및 기타 섬유성 기관에서 HSCMF 이동을 매우 특이적인 방식으로 차단하는 것이 흥미롭다.
αⅴβ3 억제제가 세포 증식에 유사한 효과를 나타내는 지를 확인하기 위해서, 세포를 혈청이 없는 배지에서 24 시간 동안 단식시킨 다음, 10 ng/ml 농도의 PDGF-BB 및 10-8 M-10-6 M 의 αⅴβ3 억제제를 24 시간 동안 처리하였다. 이러한 조건하에서, αⅴβ3 억제제는 모든 세포 유형에서 PDGF-BB 자극된 세포 증식 에 대해 어떠한 효과도 없었다 (도 3). 혈청-자극된 세포 증식에서도 동일하게 효과가 없는 것이 관찰되었다 (도 4).
αⅴβ3 인테그린 억제제가 HSC/MF mRNA 에서 ECM 발현에 대해 임의의 효과가 있는 지를 조사하기 위해서, 프로콜라겐 α1 (I), TGFβ1, TGFβ2, MMP-3, MMP-13, MMP-2, 결합 조직 성장 인자 (CTGF) 및 TIMP-1 과 같은 주요 전-섬유화 및 항-섬유화 분자의 스펙트럼의 발현을 실시간 PCR 로 측정하였다. 단층포화 상태에서, 세포를 혈청이 없는 배지에서 24 시간 동안 단식시킨 다음, αⅴβ3 억제제를 30 분 동안 전처리하고, 그 다음 24 시간 동안 PDFG-BB (10 ng/ml) 로 자극시켰다. 도 5 에서 제시되는 바와 같이, αⅴβ3 억제제는 CFSC-2G 세포에서 CTGF 발현을 투여량-의존적 방식으로, 10-6 M 에서 최대로 억제하면서 하향조절하였다. 기타 ECM 분자의 전사 수준에는 변화가 없었다 (데이타는 제시하지 않음).
간 섬유증 동안의 인테그린 발현 양식을 조사하기 위해, 6 주 동안 완전한 담관 폐색으로, 상대적 (간의 g 당) 및 절대적 (총 간 당) 간 콜라겐의 각각 4 배 또는 10-12 배 축적을 갖는 간경변이 유발된 래트 모델을 사용하였다. 담관 폐색 6 주 후에, 허위-수술한 동물에 비해, 프로콜라겐 α1 (I), TGFβ1, TGFβ2 및 CTGF (각각 25-, 10-, 200- 및 190-배) 의 mRNA 발현이 두드러지게 상향조절되는 것이 관찰되었다 (도 6).
동시에 αⅴβ3 mRNA 가 중간정도로 상향조절되는 반면 (도 7a), 간경변 간에서 β6 인테그린 서브유닛의 두드러진 (180-배) 과발현이 관찰되었다 (도 7b). β6 인테그린의 이러한 강한 상향조절은 섬유성 질환, 특히 간 섬유증에서는 나타나지 않았다. 이러한 상향조절을 담당하는 세포는 주로 증식하는 담관 상피 세포 (뿐 아니라 활성화된 HSC/근섬유아세포), 다량의 전섬유화 사이토카인, 예컨대 TGF β, 및 CTGF 를 분비하는 세포들이고, 그러므로 이들은 활성화된 HSC/MF 와 별개로, 간 섬유증 치료법을 위한 1 차 표적이 된다. 게다가, 담관 폐색의 끊임없는 진행성 래트 섬유증 모델 (그룹 당 5-6 마리의 동물) 에서의 본 출원인의 최근 파이롯트 (pilot) 실험은, EMD 409849 에 의한 특이적 β6 인테그린 억제가 5-6 주의 담관 폐색 후에 총 간 콜라겐을 50-70 % 까지 감소시킴으로써 속발성 담즙성 간 섬유증을 뚜렷하게 개선할 수 있다는 것을 제시하였다.
상기 데이타와 함께 취합하여, 특이적 저분자량 펩티드 및 특히 그의 비-펩티드성 유사화합물 (analogue) 에 의한 인테그린 αⅴβ3 및 αⅴβ6 의 억제가, 대부분 치료하기 어렵게 남아 있는 간 및 기타 기관의 섬유증을 개선, 차단 또는 심지어 역행시키기 위한 강력한 도구라는 것을 나타내었다 (11-19, 33-44).
그러므로 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 그들의 생리학적으로 허용가능한 유도체는, 하나 이상의 부형제 또는 보조제와, 원한다면 하나 이상의 추가 활성 화합물과 함께 적합한 투여 형태로 하여, 약학 조성물 또는 제제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 그러므로 수득된 조성물 또는 제제는 인간 또는 수의약 약품에서 약제로 사용할 수 있다. 적합한 부형제는 경장 (예를 들어, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하고 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들면 물, 식물성유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트 및 기타 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 대두 레시틴, 예를 들어 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 셀룰로스이다.
경구 투여를 위해, 특히 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 주스 또는 점적약이 사용된다. 관심있는 것은 특히 장용성 코팅 또는 캡슐 쉘을 갖는 코팅된 정제 및 캡슐이다. 직장 투여를 위해, 좌약이 사용되고, 비경구 투여를 위해, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수용액, 및 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트 (implant) 가 사용된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물을 예를 들어, 주사 제제의 제조를 위해 사용할 수 있다. 지시된 조성물 또는 제제는 살균할 수 있고/있거나 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충액 물질, 착색제 및/또는 풍미제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 원한다면, 그들은 본원에 언급한 바와 같은 장애, 임상 사진 및/또는 증상의 진단, 예방 및/또는 치료에서 사용할 수 있는, 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어, 하나 이상의 비타민, 이뇨제, 항염증성 화합물, 항당뇨제, 진통제, 소염제 또는 본 발명의 주제가 아닌 화합물과 같은 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 이외의 화합물을, 예를 들어 치료 효과 및/또는 추가로 화합물의 내성을 개선하거나 향상시키기 위해 또한 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 당업계에 공지된 방법 또는 이러한 방법과 비슷한 방법에 따라 수득 또는 제조할 수 있다. 통상적으로는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비-화학적 방법, 예를 들어 활성 성분을, 예를 들어, 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 아쥬반트 및 담체와 혼합하고, 바람직한 투여 형태로, 예를 들어, 주형 방법에 의해 정제로 또는 용매 중에 활성 성분을 용해시켜 용액으로 혼합물을 전환시켜 제조한다. 일반적으로, 활성 성분은 하나 이상의 부형제, 예를 들어 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제, 또는 하나 이상의 보조제와 함께 그리고, 원한다면, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용으로 약학 조성물로 전환된다.
이러한 제제는 인간 또는 수의약 약품에서 약제로 사용될 수 있다. 적합한 부형제는 경장 (예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 예를 들어 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린이다. 경구 투여를 위해 적합한 것은, 특히, 정제, 알약, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 주스 또는 점적약이고, 직장 투여를 위해 적합한 것은 좌약이며, 비경구 투여를 위해 적합한 것은 용액, 바람직하게는 유성 또는 수용액, 더욱이 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트이고, 국소 적용을 위해 적합한 것은 연고, 크림 또는 분말이다. 신규 화합물은 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물을 예를 들어, 주사 제제의 제조를 위해 사용할 수 있다. 지시된 제제는 살균될 수 있고/있거나 윤활제, 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압을 변경하는 염, 완충 물질, 염료, 풍미제 및/또는 다수의 추가 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
흡입 스프레이로 투여하기 위해, 활성 성분이 추진 가스 또는 추진 가스 혼합물 (예를 들어 CO2 또는 클로로플루오로카본) 에 용해되거나 또는 현탁된 스프레이를 사용하는 것이 가능하다. 활성 성분은 유리하게는 여기서, 하나 이상의 추가의 생리학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 에탄올이 존재할 수 있는 경우에서, 미분화된 (micronized) 형태로 사용한다. 흡입 용액은 통상적인 흡입기의 도움으로 투여될 수 있다.
따라서, 길항제는 바람직하게는, 투여 단위 당 약 0.001 mg 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 100 mg, 더욱 더 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 50 mg, 특히 0.01 내지 30 mg 의 투여량으로 투여한다.
일일 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 이상, 더욱 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 0.005 mg/kg 이상, 약 O.O1 mg/kg 이상 또는 약 0.1 mg/kg 이상이다. 일일 투여량은 바람직하게는 체중의 약 30 mg/kg 이하, 더욱 바람직하게는 약 20 mg/kg 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 15 mg/kg 이하, 약 5 mg/kg 이하 또는 약 1 mg/kg 이하이다.
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Claims (9)
- αⅴβ6-인테그린 길항제를 포함하는 속발성 담즙성 간 섬유증 치료용 약제로서, 상기 길항제가 3-{3-벤질옥시-2-[5-(피리딘-2-일아미노)-펜타노일아미노]-프로파노일아미노}-3-(3,5-디클로로-페닐)-프로피온산인 약제.
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