MXPA06006256A - Antagonistas novedosos del receptor de acetilcolina muscarinico m3. - Google Patents

Antagonistas novedosos del receptor de acetilcolina muscarinico m3.

Info

Publication number
MXPA06006256A
MXPA06006256A MXPA06006256A MXPA06006256A MXPA06006256A MX PA06006256 A MXPA06006256 A MX PA06006256A MX PA06006256 A MXPA06006256 A MX PA06006256A MX PA06006256 A MXPA06006256 A MX PA06006256A MX PA06006256 A MXPA06006256 A MX PA06006256A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
phenyl
amino
carbonyl
trifluoroacetate
Prior art date
Application number
MXPA06006256A
Other languages
English (en)
Inventor
Wei Fu
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of MXPA06006256A publication Critical patent/MXPA06006256A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Se proveen antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinica y metodos de usar los mismos.

Description

ANTAGONISTAS NOVEDOSOS DEL RECEPTOR DE ACETILCOLINA MUSCARINICO M3 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención describe derivados novedosos de sales de amonio cuaternario cíclico, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación, y el uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de acetilcolina muscarínico M3 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La acetilcolina liberada de las neuronas colinérgicas en los sistemas nerviosos periférico y central, afecta muchos procesos biológicos diferentes a través de la interacción con dos clases mayores de receptores de acetilcolina - los receptores de acetilcolina nicotínico y muscarínico. Los receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChRs) pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G que tienen siete dominios de transmembrana. Existen cinco subtipos de mAChRs, denominados M M , y cada uno es el producto de un gen distinto. Cada uno de estos cinco subtipos despliega propiedades farmacológicas únicas. Los receptores de acetilcolina muscarínicos están ampliamente distribuidos en órganos de vertebrados, y estos receptores pueden mediar tanto las acciones inhibidoras como las excitadoras. Por ejemplo, en el músculo liso se encuentran en las vías respiratorias, vejiga y tracto gastrointestinal, los mAChRs M3 median las respuestas contráctiles. Para revisión, véase por favor {Brown 1989 247 /id}. La disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico se ha notado en una variedad de estados patofisiológicos diferentes. Por ejemplo, en asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), las condiciones inflamatorias llevan a la pérdida de la función inhibidora del autorreceptor de acetilcolina muscarínico M2 en nervios parasimpatéticos que suministran el músculo liso pulmonar, causando la liberación de acetilcolina incrementada después de la estimulación del nervio vagal. Esta disfunción del mAChR resulta en la hiperreactividad de las vías respiratorias mediada por la estimulación incrementada de mAChRs M3 {Costello, Evans, et al. 1999 72 /id}{Minette, Lammers, et al. 1989 248 /id}. De manera similar, la inflamación del tracto gastrointestinal en la enfermedad inflamatoria del ¡ntestino (IBD) resulta en la hipermotilidad mediada por mAChR M3 {Oprins, Meijer, et al. 2000 245 /id}. La incontinencia debida a la hipercontractilidad de la vejiga también ha demostrado estar mediada por la estimulación incrementada de los mAChRs M3 {Hegde & Eglen 1999 251 /id}. De esta manera la identificación de los antagonistas de mAChR selectivos del subtipo puede ser útil como terapéuticos en estas enfermedades mediadas por mAChR. No obstante la gran evidencia que soporta el uso de terapia del receptor anti-muscarínico para el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad, relativamente pocos compuestos anti-muscarínicos se usan en el campo clínico. De esta manera, permanece una necesidad de compuestos novedosos que sean capaces de causar el bloqueo en los mAChRs M3. Las condiciones asociadas con un incremento en la estimulación de mAChRs 3, tal como el asma, COPD, IBD y la incontinencia urinaria se podrían de los compuestos que son inhibidores de la unión de mAChR.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención describe compuestos de la fórmula en donde: n es 0 ó 1 ; cuando X es nitrógeno u oxígeno, Y es nada; cuando Y es nitrógeno u oxígeno, X es nada; T es un grupo sulfonilo (S02) o un grupo carbonilo (CO); cuando T = CO, X es oxígeno o nitrógeno; Z" se selecciona del grupo que consiste de halo, CF3COO", mesilato, tosilato, o cualquier otro contraion farmacéuticamente aceptable; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-i-Cs ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, alquenilo de C3-C8, fenilo no sustituido o sustituido, o fenilalquilo inferior de C C3 no sustituido o sustituido; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de C Cß ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo y fenilalquilo inferior de C C3. R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo ¡nferior fenilo no sustituido o sustituido, o fenilalquilo inferior de C C3 no sustituido o sustituido; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C C8, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, ciclolaquilo de C3-C8 y cicloaíquilo C3-C8-alquilo ¡nferior y anillos heterociclos; R3 se selecciona del grupo que consiste de un siguiente grupo no sustituido o sustituido: fenilo, fenilalquilo ¡nferior de CrC6, tiofenilo, tiofenilalquilo inferior de CrC6, furanilo, furanilalquilo ¡nferior de CrC6, piridinilo, piridinilalquilo ¡nferior de CrC6, imidazolilo, imidazolilalquilo inferior de CrCß, naftilo, naftilalquilo inferior de C C6, quinolinilo, quinolinilalquilo inferior de C-[-C6, indolilo, indolilalquilo inferior de C|-C6, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo inferior de CrCß, benzofuranilo, benzofuranilalquilo inferior de C C6, benzoimidazolilo, benzoimidazolilalquilo inferior de CrC6, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior C C6) o alquenilo de C3-C8; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, fenoxi, fenilalcoxi de C C3, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, metilenodioxi, etilenodioxi, propilenodioxi, butilenodioxi, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior de C C3, tiofenilo, tiofenilalquilo inferior de CrC3, furanilo, furanilalquilo inferior de CrC3, piridinilo, piridinilalquilo inferior de C C3, naftilo, naftilalquilo inferior de CrC3, quinolinilo, quinolinilalquilo inferior de CrC3, indolilo, indolilalquilo inferior de CrC3, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo inferior de CrC3) benzofuranilo, benzofuranilalquilo inferior de C C3, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 y NHCONHR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención incluye todos los hidratos, solvatos, complejos y profármacos de los compuestos de esta ¡nvención. Los profármacos son cualquiera de los compuestos unidos de manera covalente que liberan el fármaco de origen activo de acuerdo con la fórmula I in vivo. Si un centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención, todas las formas de dicho isómero o isómeros, que incluyen enantiómeros y diastereómeros, tienen la intención de ser convertidos aquí. Los compuestos inventivos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racémica, una mezcla enriquecida de manera enantiomérica, o la mezcla racémica se puede separar usando técnicas bien conocidas y un enantiómero individual se puede usar solo. En casos en que los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono no saturados, tanto los isómeros cis (Z) como los trans (E) están dentro del campo de esta invención. En casos en donde los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol, cada forma tautomérica esta contemplada como estando incluida dentro de esta invención si existe en equilibrio o predominantemente en una forma. El significado de cualquier sustituyente en cualquier ocurrencia en la fórmula I o cualquier subfórmula del mismo es independiente de este significado, o cualquier otro significado de sustituyente, en cualquier otra ocurrencia, a menos que especifique de otra manera. Las abreviaciones y símbolos usualmente usados en las técnicas de péptido y química se usan aquí para describir los compuestos de la presente invención. En general, las abreviaciones de aminoácido siguen la comisión de junta IUPAC-IUB en nomenclatura bioquímica como se describe en Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
El término "alquilo de C C8" y "alquilo de CrC6" como se usa aquí incluye tanto radicales de cadena recta como ramificada de 1 a 6 u 8 átomos de carbono. Por ejemplo este término incluye, pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentllo, hexilo, heptilo, octilo y lo similar. "Alquilo inferior" tiene el mismo significado como alquilo de C C8. Aquí "alcoxi de CrC8" incluye radicales de cadena recta o ramificada de los similares a -0-CH3, -0-CH2CH3, y el n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, y hexoxi, y lo similar. "Cicloalquilo de C3-C8" como se aplica aquí es principalmente para incluir ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano sustituidos y no sustituidos, y lo similar. "Halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br, y I. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos compuestos en donde: n es 0 ó 1 ; cuando X es nitrógeno u oxígeno, Y es nada; cuando Y es nitrógeno u oxígeno, X es nada; T es grupo sulfonilo S02 o el grupo carbonilo CO; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8-alquilo inferior, alquenilo de C3-C8, o fenilalquilo inferior de CrC3 no sustituido o sustituido; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8-alquilo inferior, fenilo y fenilalquilo inferior de CrC3; o R2 y R3 es -(CH2)r, o -(CH2)rfenilo-(CH2),-; en donde, j es un numero entero de 3 a 8; i es un numero entero de 1 a 3. R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, ciano, trifluormetilo, alcoxi de CrC8, alquilo de C C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior de CrC3, fenilcarbonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de un siguiente grupo no sustituido o sustituido: fenilalquilo inferior de CrC6, tiofenilalquilo inferior de CrC6, furanilalquilo inferior de C C6, piridinilalquilo inferior de CrCe, imidazolilalquilo ¡nferior de CrCß, naftilalquilo inferior de CrCß, quinolinilalquilo inferior de CrCß, indolilalquilo ¡nferior de CrC6, benzotiofenilalquilo inferior de CrC6, benzofuranilalquilo inferior de CrC6, benzoimidazolilalquilo inferior de CrC6, alquilo de C C8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior CrC6, o alquenilo de C3-C8; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, fenoxi, fenilalcoxi de CrC3, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, metilenodioxi, etilenodioxi, propilenodioxi, butilenodioxi, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8-alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior de CrC3, tiofenilo, tiofenilalquilo inferior de CrC3, furanilo, furanilalquilo inferior de CrC3, piridinilo, piridinilalquilo ¡nferior de CrC3, naftilo, naftilalquilo inferior de CrC3, quinolinilo, quinolinilalquilo ¡nferior de CrC3, indolilo, indolilalquilo ¡nferior de C C3, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo inferior de CrC3, benzofuranilo, benzofuranilalquilo ¡nferior de C C3, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 y NHCONHR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C C8 ramificado o no ramificado, cicloaiquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, o fenilalquilo inferior de CrC3. Aún más preferidos son aquellos compuestos donde: n es 1 ; X es nitrógeno u oxígeno, Y es nada; T es el grupo sulfonilo S02; Z" se selecciona del grupo que consiste de I", Br", CI", F", CF3COO", mesilato, tosilato, o cualquier contraion farmacéuticamente aceptable; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C C8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, R3 se selecciona del grupo que consiste de un siguiente grupo no sustituido o sustituido: fenilalquilo inferior de CrC6, tiofenilalquilo inferior de CrC6, furanilalquilo inferior de CrCd, piridinilalquilo inferior de CrC6, imidazolilalquilo inferior de CrC6, naftilalquilo inferior de CrC6, quinolinilalquilo inferior de CrC6, indolilalquilo inferior de CrC6, benzotiofenilalquilo inferior de CrCß, benzofuranilalquilo ¡nferior de CrC6, benzoimidazolilalquilo inferior de CrC6l alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, 5 cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior C C6, o alquenilo de C3-C8; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C C8, fenoxi, fenilalcoxi de CrC3, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, metilenodioxi, etilenodioxi, propilenodioxi, butilenodioxi, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, 10 cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior de CrC3, tiofenilo, tiofenilalquilo inferior de CrC3, furanilo, . furanilalquilo inferior de C C3, piridinilo, piridinilalquilo inferior de C C3, naftilo, - . * naftilalquilo inferior de CrC3l quinolinilo, quinolinilalquilo inferior de CrC3, indolilo, ¡ndolilalquilo inferior de C C3, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo 15 inferior de C C3, benzofuranilo, benzofuranilalquilo inferior de C1-C3, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6 y NHCOR6; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, amino, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de CrC8, alquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C8, 20 cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior de CrC3, fenilcarbonilo; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, o alquenilo de C3-C8; o R1 y R2 es -(CH2)j-, o -(CH2)rfenilo-(CH2)r. Los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-metil- 3-p¡per¡diniomil)-N-{[(4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil-3-piperidiniomil)-N-{[(4-{[(5-metil-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil-3-piper¡diniomil)-N-{[(4-{[(4-metil-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil-3-piperidiniomil)-N-[({4-[(8-quinolinilsulfonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil-3-piperidiniomil)-N-({[4-({[3,4-bis(metiloxi)-fenil]sulfonil}oxi)fenil]amino}carbonil)-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-metil- 3-piperidiniomil)-N-{[(4-{[(2-bromofenil)sulfonil]oxi}fen¡l)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil- 3-piperidiniomil)-N-{[(4-{[(4-fluorofenil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-metil-3-piperidiniomil)-N-[({4-[(fen¡lsulfonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-metil- 3-piperidiniomil)-N-{[(4-{[(5-bromo-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil-3-piperidiniomil)-N-[({4-[(3-tienilsulfonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piper¡diniomil]-N-{[(4-{[(2,5-dimetil-3-t¡enil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-{[(4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]oxi}fen¡l)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-{[(4-{[(5-metil-2-tienil)sulfon¡l]ox¡}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-{[(4-{[(4-metil-2-tienil)sulfon¡l]ox¡}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperid¡niomil]-N-{[(4-{[(5-cloro-2-tien¡l)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L- tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidin¡omil]-N-[({4-[(metilsulfonil)ox¡]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-[({4-[(propilsulfonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tiros¡namida; trifluoroacetato de N-({[4-({[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]sulfonil}oxi)fenil]amino}carbonil)-N-[(3S)-1 -(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1 -metil-3-piperidiniomil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-({[4-({[4-(fenilsulfonil)-2-tienil]sulfonil}oxi)fenil]amino}-carbonil)-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-{[(4-{[(5-cloro-2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)sulfonil]oxi}feníí)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-[({4-[(2-naftalenilsulfonil)oxi]fenil}amino)carbon¡l]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-p¡peridiniomil]-N-{[(4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]ox¡}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniom¡l}-N-{[(4-{[(5-metil-2-tien¡l)sulfonil]oxi}feníl)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1 -metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(4-metil-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)am¡no]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{[(4-{[(4-cianofenil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1 -metil-3-piperidiniomil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperid¡niom¡l}-N-({[4-({[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}oxi)fenil]amino}carbonil)-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-({[4-({[5-(3-isoxazol)-2-tienil]sulfoniI}oxi)fenil]am¡no}carbonil)-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(3-fluorofen¡l)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1 -metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(5-metil-4-isoxazol)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{[(4-{[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1- metil-3-piperidiniomil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{[(4-{[(2,4-d¡clorofenil)sulfonil]oxi}fen¡l)am¡no]carbonil}-N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-[({4-[({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}sulfonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[({4- [(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1 -metil-3-p¡per¡diniomil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-[({4-[(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-clorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil]-N-[({4-[(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(3-clorofenil)metil]-1-metil-3-piperid¡niomil]-N-[({4-[(ciclohexilcarbonil)oxi]fen¡l}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil- 3-piperidiniomil)-N-[({4-[(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}am¡no)carbonil]-L- tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]-1-metil-3- piperidiniom¡l}-N-[({4-[(2-metilpropano¡l)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; 5 trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(3-clorofenil)metil]-1-metil-3- p¡peridiniomil}-N-[({4-[(2-metilpropanoil)ox¡]fenil}am¡no)carbon¡l]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-clorofenil)metil]-1-metil-3- p¡perid¡niom¡l}-N-[({4-[(2-metilpropanoil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxoI-5-ilmet¡l)-1-met¡l-3-0 piperidiniomil]-N-{[(4-{[(1 -metiletil)amino]sulfonil}fenil)amino]carbonil}-L- tirosinamida; , ! trifluoroacetato de N-{(3S)-1-etil-1-[(3-hidroxifenil)metil]-3- - pirrolidiniomil]-N-{[(4-{[(1-metiletil)amino]sulfon¡l}fenil)amino]carbonil}-L- tirosinamida; 5 o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos más preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil- 3-piperidiniomil)-N-{[(4-{[(2,5-dimet¡l-3-tienil)sulfonil]ox¡}fenil)am¡no]carbon¡l}-L- tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil- 3-piperidiniomil)-N-{[(4-{[(2,5-dímetil-3-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L- tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil-3-piperidiniomil)-N-{[(4-{[(1-metiletil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-{[(4-{[(6-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-il)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{[(4-{[(2,5-dimetil-3-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-N-{(3S)-1-{(4-flurofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-L-t¡rosinam¡da; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(1-metiletil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-{(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniom¡l}-N-{[(4-{[(1-metiletil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(1-metiletil)amino]sulfonil}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida.
Métodos de preparación Preparación Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas posteriores. La síntesis proporcionada para estos esquemas es aplicable para producir compuestos de la fórmula (I) que tienen una variedad de R1 , R2, R3 y R4 diferente, que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes que son adecuados protegidos, para realizar la compatibilidad con las reacciones resumidas aquí. La desprotección subsecuente, en aquellos casos, entonces produce compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Mientras algunos esquemas se muestran con compuestos específicos, estos son meramente para propósito de ilustración solamente.
Preparación 1 Las aminas unidas a resina 3 se preparan mediante la alquilación reductiva de 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina DMHB) con sales HCl de diamina N-protegida 2, que se preparan a partir de diaminas Boc- protegidas 1 (esquema 1 ). Las reacciones de 3 con aminoácidos Fmoc-protegidos, seguidas por la remoción del grupo protector, proveen intermedios unidos con resina 4. La anilina 4-hidroxi se acopla con los intermedios unidos con resina 4 para producir la urea unida a resina 5 correspondiente, que es posteriormente tratada con carbonato de potasio y tiofenol para proporcionar aminas secundarias. La aminación reductiva de la amina secundaria con aldehidos produce aminas terciarias unidas a resina 6. Las aminas 6 entonces se hacen reaccionar con una serie de cloruros de sulfonilo para proporcionar los esteres de sulfonilo unidos con resina 7 correspondientes, que se tratan con haluros de alquilo (R4Z) para proporcionar las sales de amonio cuaternario unidas a resina correspondientes. Las sales de amonio cuaternario unidas a resina se escinden con ácido trifluoroacetico al 50% en diclorometano para producir los compuestos objetivo 8.
ESQUEMA 1 Condiciones: a) cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (Nosil-CI), piridina, CH2CI2, 0°C - ta; b) HCl 4M en 1 ,4-dioxano, MeOH, ta; c) 2,6-dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina DMHB), Na(OAc)3BH, diisopropiletilamina, ácido acético al 10% en 1-metil-2-pirrolidinona, ta; d) aminoácidos Fmoc-protegidos, 1 ,3-diisopropilcarbodiimida, 1-hidrox¡-7-azabenzotriazol, 1-metil-2-pirrolídinona, ta; e) piperidina al 20% en 1-metil-2-pirrolidinona, ta; f) cloroformiato de 4-nitrobenceno, anilina de 4-hidroxilo, tetrahidrofurano, diisopropiletilamina, formamida de dimetilo, ta; g) K2C03, PhSH, 1-metil-2-pirrolidinona, ta; h) R2CHO, Na(OAc)3BH, ácido acético al 10% en 1-metil-2-pirrolidinona, ta; i) cloruro de sulfonilo, TEA, diclorometano j) R4Z, acetonitrilo, ta; k) ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano, ta. Los siguientes ejemplos se proporcionan como ilustrativos de la presente invención pero sin limitarla en cualquier manera: EJEMPLO 1 Preparación de trifluoroacetato de N-((3S)-1-{f3,4-bis(met¡loxi)fen¡nmetil}- 1-metil-3-piperidiniom¡l)-N-(ff4-(rí2,5-dimetil-3- tienil)sulfoninoxi}fenil)amino1carbonit}-L-tirosinamida a) Sal HCl de 3(S)-amino-N-(2-nitrobencenosulfonil)pirrolidina A una solución de 3(S)-(-)-(terc-butoxicarbonil-amino)pirrolidina (20.12 g, 108 mmol) en 250 ml de cloruro de metileno anhidro a 0°C se añaden 13.1 ml (162 mmol) de piridina anhidra, seguida de una adición lenta de 25.2 g (113.4 mmol) de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo. La mezcla se calienta a ta alrededor de 1 hora y se agita a ta durante 16 horas. La mezcla se vierte en 300 ml de una solución de NaHC03 acuosa 1 M. Después de que 5 la mezcla resultante se agita a ta durante 30 minutos, se separa la capa orgánica y se lava con 500 ml de una solución de HCl acuosa 1 N dos veces. Se seca la capa orgánica resultante sobre MgS04 y se concentra in vacuo. Se usa el residuo para la siguiente etapa sin purificación adicional. A una mezcla del residuo anterior en 140 ml de MeOH anhidro 10 se añaden 136 ml (544 mmol) de HCl 4M en la solución de 1 ,4-dioxano. Se agita la mezcla a ta durante 16 horas, se concentra in vacuo y se seca adicionalmente en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas para producir e ' sal HCl de 3(S)-amino-N-(2-nitrobencenosulfonilo)piriOlidina como un sólido amarillo (30.5 g, 92% durante las 2 etapas): 15 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8.63 (s 3H), 8.08-7.98 (m, 2H), 7.96-7.83 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 1 H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 2.07-1.96 (m, 1 H). b) Resina DMHB unida a 0-(1 ,1-dimetíletil)-N-((3Sr1-í(2-20 nitrofenil)sulfon¡l1-3-pirrolidinil)-L-tirosinamida A una mezcla de 7.20 g (10.37 mmol, 1.44 mmol/g) de 2,6- dimetoxi-4-poliestirenobenciloxi-benzaldehído (resina DMHB) en 156 ml de ácido acético al 10% en 1-metil-2-pirrolidinona anhidra se añaden 9.56 g (31.1 mmol) de sal HCl de 3(S)-amino-N-(2-nitrobencenosulfonil)pirrolidina y 9.03 ml (51.84 mmol) de diisopropiíetil amina, seguida por la adición de 11.0 g (51.84 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de que la mezcla resultante se agita a ta durante 72 horas, se lava la resina con DMF (3 x 250 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 250 ml) y MeOH (3 x 250 ml). Se seca la resina resultante en un horno de vacío a 35°C durante 24 horas. Análisis elemental N: 4.16, S: 3.12. A una mezcla de 800 mg (0.860 mmol, 1.075 mmol/g) de la resina anterior en 15 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra se añaden 1.98 g (4.30 mmol) de Fmoc-Try(tBu)-OH y 117 mg (0.86 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, seguido por la adición de 0.82 ml (5.16 mmol) de 1 ,3-diisopropilcarbodiimida. Después de que la mezcla resultante se agita a ta durante 24 horas, la resina se lava con DMF (3 x 25 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1, 3 x 25 ml) y MeOH (3 x 25 ml). Se seca la resina resultante en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas. Una cantidad analítica de resina se escinde con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano durante 2 horas a ta. La solución resultante se concentra in vacuo: EM (ESI) 657 [M+H-tBu]+. La resina anterior (0.860 mmol) se trata con 15 ml de piperidina al 20% en la solución de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra. Después de que la mezcla se agita a ta durante 15 minutos, la solución se drena y se añaden otros 15 ml de piperidna al 20% en la solución de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra. Se agita la mezcla a ta por otros 15 minutos. Se drena la solución y se lava la resina con DMF (3 x 25 ml), CH2CI2/meOH (1 :1 , 3 x 25 ml) y MeOH (3 x 25 ml). Se seca la resina resultante en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas para producir resina DHMB unida a 0-(1 ,1-dimetiletil)-N-{(3S)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]-3-pirrolidinil}-L-tirosinamida (0.86 mmol). Una cantidad analítica de resina se escinde con ácido trifluroacético al 50% en dicloroetano durante 2 horas a ta. La solución resultante se concentra in vacuo: EM (ESI) 435 [M+H-tBu]+. c) N-((3S)-1-{r3,4-bis(metiloxi)feninmetil)-1-metil-3-piperidiniomil)-N-(r(4-{r(2,5-d¡metil-3-t¡enil)sulfonil1oxi}fenil)amino1carbonil)-L-tirosinamida A una mezcla de 1.1 g (9.26 mmol) de 4-hidroxianilina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden 1.81 g (9.26 mmol) de 4-nitrobencenocloroformiato. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por hora y media y se concentra. Diisopropiletüamina (5 ml, 35.25 mmol), resina DMHB unida a 0-(1 ,1-dimetiletil)-N-{(3S)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]-3-pirrolidinil}-L-tirosinamida 4 (3 g, 2.4 mmol) y dimetil formamida (25 ml) se añaden a la mezcla de reacción y se agita toda la noche. Se lava la resina con DMF (3 x 10 ml) CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina de urea 5 resultante se seca en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas. Una cantidad analítica de resina se escinde con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano durante 2 horas a ta. La solución resultante se concentra in vacuo: EM (ESI) 584.4 [M+H-tBu]+.
A una mezcla de resina de urea 5 (2.4 mmol) en 60 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se añaden 2.5 g (18 mmol) de K2C03 y 0.92 ml (9 mmol) de PhSH. Después de que la mezcla resultante se agita a ta durante 2 horas, se lava la resina con DMF (3 x 10 ml), H20 (3 x 10 ml), DMF (3 x 10 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). Se seca la resina resultante en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas. A una mezcla de la amina secundaria de resina seca anterior 1 g (0.8 mmol) en 40 ml de HOAc al 10% en solución de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra se añaden 997 mg (6 mmol) de 3,4-bis(metiloxi)benzaldehído y 1.272 g (6 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de que la mezcla resultante se agita a ta durante 72 horas, se lava la resina con DMF (3 x 10 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante 6 se seca en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas. Una cantidad analítica de resina se escinde con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano durante 2 horas a ta. La solución resultante se concentra in vacuo: EM (ESI) 550 [M+H-tBu]+. A una mezcla de aminas terciarias unidas a resina 6 (100 mg, 0.08 mmmol) en 10 ml de metilencloruro y trietilamina (0.52 ml, 4 mmol) a 0°C se añade cloruro de 2,5-dimetil-3-tiofenosulfonilo (421.4 mg, 2 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita toda la noche. Se lava la resina con DMF (3 x 10 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 10 ml), MeOH (3 x 10 ml) y CH2CI2 (3 x 10 ml). Se seca la resina resultante en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas.
A una mezcla de la resina seca anterior (0.08 mmol) en 3 ml de acetonitrilo anhidro se añaden 120 µl (1.918 mmol) de yodometano. Después de que la mezcla se agita a ta durante 16 horas, se lava la resina con DMF (3 x 10 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 10 ml), MeOH (3 x 10 ml) y CH2CI2 (3 x 10 ml). Se seca la resina resultante en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas. Se trata la resina seca con 4 ml de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a ta durante 24 horas. Después de que la solución escindida se colecta, la resina se trata con otros 4 ml de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a ta durante 10 minutos. Las soluciones escindidas combinadas se concentran in vacuo. Se purifica el residuo usando un sistema HPLC semi-preparativo Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm ID, eluyendo con B al 10% a B al 90% en 3.2 minutos, conservado durante 1 hora donde A= H20 (ácido trifluoroacético al 0.1 %) y B = CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 %) bombeado a 25 ml/min, para producir trifluoroacetato de N-[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil}amino)carbonil]-N-{(3S)-1 -[(4-hidroxifenil)metil]- 1-metil-3-pirrolidiniomil}-L-tiros¡namida (polvo blanco, 32 mg, 54% durante las 6 etapas): EM (ESI) 737.4 [M]+. Procediendo de una manera similar como se describe en el ejemplo 1 , pero reemplazando el cloruro de 2,5-dimetil-3-tiofenosulfonilo con los cloruros de sulfonilo apropiados y/o reemplazando el 3,4-bis(metiloxi)benzaldehído con los aldehidos apropiados, se preparan los compuestos listados en los cuadros 1 - 3.
CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 Procediendo de una manera similar como se describe en el ejemplo 1 , pero reemplazando cloruro de sulfonilo con cloruro ácido y/o reemplazando 3,4-bis(metiloxi)benzaldehído con ios aldehidos apropiados, se preparan los compuestos listados en los cuadros 4-5.
CUADRO 4 CUADRO 5 Preparación 2 Cloruro 4-nitrobenceno de sulfonilo se hace reaccionar con isopropilamina para proporcionar la isopropil sulfonil amida 9. El grupo nitro en 9 se convierte a la amina 10 vía SnCI2. La amina se acopla con las aminas unidas a resina 4 para producir las ureas unidas a resina correspondientes 11. Se trata la urea subsecuentemente con bencenotiolato para proporcionar la amina secundaria, la cual se somete a aminación reductiva con aldehidos apropiados para producir la amina terciaria 12. La amina 12 entonces se trata con haluros de alquilo para formar las sales de amonio cuaternario unidas a resina correspondientes, las cuales se escinden con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano para producir los compuestos objetivo 13.
ESQUEMA 2 13 Condiciones: a) tolueno 80°C b) SnCI2, EtOH, 70°C; c) cloroformiato de 4-nitrobenceno, tetrahidrofurano, díisopropiletilamina, dimetii formamida, ta; d) K2C03, PhSH, 1-metil-2-pirrolidinona, ta; e) R2CHO, Na(OAc)3BH, ácido acético al 10% en 1-metil-2-pirrolidinona, ta; f)R4Z, acetonitrilo, ta; g) ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano, ta. Los siguientes ejemplos se proporcionan como ilustrativos de la presente invención pero sin limitarla en cualquier manera: EJEMPLO 49 Preparación de trifluoroacetato de N-{(3S)-1-r(3-hidroxifenil)met¡n-1- metil-3-piperidiniomil}-N-{f(4-{f(1- metiletil)amino]sulfonil}fenil)amino1carbonii}-L-tirosinamida Una solución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (2000 mg, 9.05 mmol) en 20 ml de tolueno se añade gota a gota a una solución de isopropilamina (1067 mg, 18.1 mmol) en 50 ml de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 1 hora y se enfría a temperatura ambiente. Se añade agua (25 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se seca sobre MgS0 , se concentra y se pasa a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con hexano: acetato de etilo (1 :1 ) para proporcionar amida (1800 mg, 93%). EM (ESI) 245 [M+H]+. A isopropilamida (1400 mg, 5.71 mmol) en 200 ml de alcohol etílico se añade SnCI2 (5420 mg, 28.6 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 70°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción. Se añade acetato de etilo (100 mi) y NaHC03 saturado (60 ml). Las sales de Sn se precipitan después de 30 minutos y se filtran. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre MgS0 y se concentra para producir amina 10 (1100 mg, 90%). EM (ESI) 215 [M + H]+. A una mezcla de 196 mg (0.8 mmol) de 4-amino-N-(1-metiletil)-bencenosulfonamida en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden 169 mg (0.84 mmol) de 4-nitrobencenocloroformiato. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por hora y media y se concentra. Diisopropiletilamina (0.28 ml, 1.6 mmol), resina DMHB unida a 0-(1 ,1-dimetiletil)-N-{(3S)-1~[(2-nitrofenil)sulfonil]-3-p¡rrolidinil}-L-tirosinam¡da 4 (400 mg, 0.32 mmol) y dimetilformamida (5 ml) se añaden a la mezcla de reacción y se agita toda la noche. Se lava la resina con DMF (3 x 10 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina de urea resultante 11 se seca en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas. Una cantidad analítica de resina se escinde con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano durante 2 horas a ta. La solución resultante se concentra in vacuo: EM (ESI) 689.6 [M+H-tBu]+. A una mezcla de resina de urea 11 (0.32 mmol) en 4ml de 1-metil-2-pirrolidinona se añaden 332 mg (2.4 mmol) de K2C03 y 0.12 ml (1.6 mmol) de PhSH. Después de que la mezcla resultante se agita a ta durante 2 horas, se lava la resina con DMF (3 x 10 ml), H20 (3 x 10 mi), DMF (3 x 10 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante se seca en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas. La solución resultante se concentra in vacuo: EM (ESI) 504.4 [M+H -tBuf. A una mezcla de la amina secundaria de resina seca anterior (0.16 mmol) en 4 ml de HOAc al 10% en solución de 1 -metil-2-pirrolidinona anhidra se añaden 292.8 mg (2.4 mmol) de 3-hidroxilbenzaldehído y 508.8 mg (2.4 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de que la mezcla resultante se agita a ta durante 24 horas, se lava la resina con DMF (3 x 10 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml). La resina resultante 12 se seca en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas. Una cantidad analítica de resina se escinde con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano durante 2 horas a ta. La solución resultante se concentra in vacuo: EM (ESI) 610.4 [M+H-tBu]+. A una mezcla de aminas terciarias unidas a resina 12 (0.16 ' mmol) en 4 ml de acetonitrilo anhidro se añaden 74 µl (1.2 mmol) de yodometano. Después de que la mezcla se agita a ta durante 16 horas, se lava la resina con DMF (3 10 ml), CH2CI2/MeOH (1 :1 , 3 x 10 ml) y MeOH (3 x 10 ml) y CH2CI2 (3 x 10 ml). Se seca la resina resultante en el horno de vacío a 35°C durante 24 horas. La resina seca se trata con 4 ml de ácido trifluoroacético al 50% en dicloroetano a ta durante 24 horas. Después de que la solución escindida se colecta, se trata la resina con otros 4 ml de ácido trifluroacético al 50% en diclorometano a ta durante 10 minutos. Las soluciones escindidas combinadas se concentran in vacuo. Se purifica el residuo usando un sistema de HPLC semi-preparativo Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm ID, eluyendo con B al 10% a B al 90% en 3.2 minutos, conservado por 1 min donde A = H20 (ácido trifluoroacético al 0.1 %) y B = CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 % bombeado a 25 ml/min, para producir trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]-1 -metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(1 -metiletil)amino]sulfonil}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida (polvo blanco, 50 mg,50% durante las 5 etapas): EM (ESI) 624 [M]+. Procediendo de una manera similar como se describe en el ejemplo 49, pero reemplazando 3-hidroxil benzaldehído con 1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído, se prepara el compuesto listado en el cuadro 6.
CUADRO 6 Procediendo de una manera similar como se describe en el ejemplo 1 , pero reemplazando (3S)-3-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo con (3S)-3-pirrolidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo, y/o reemplazando 3-hidroxil benzaldehído de 3,4-bis(metiloxi)benzaldehído y reemplazando yoduro de metilo con yoduro de etilo para producir la sal de amonio cuaternario, se prepara el compuesto listado en el cuadro 7 CUADRO 7 EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los efectos inhibidores de los compuestos en mAChR M de la presente ¡nvención se determinan mediante los siguientes ensayos in vitro e in vivo.
Análisis de la inhibición de la activación del receptor mediante la movilización de calcio: 1) Ensayo FLIPR de 384 pozos Una línea celular de CHO (ovario del hámster chino) que expresa establemente el receptor de acetilcolina muscarínico M3 humano se desarrolla en DMEM más FBS al 10%, 2 mM de Glutamina y 200 ug/ml de G418. Las células se separan para mantenimiento y para colocación en placas en la preparación para los ensayos usando ya sea los métodos enzimáticos o de quelación de ion. El día anterior al ensayo FLIPR (lector de placa de proyección de imagen fluorométrico), las células se separan, se resuspenden, se cuentan, y se colocan en placas para proporcionar 20,000 células por 384 pozos en un volumen de 50 ul. Las placas de ensayo son placas de fondo claro negro, Becton Dickinson catálogo número 35 3962. Después de la incubación toda la noche de las células en placas a 37 grados C en una incubadora de cultivo de tejido, el ensayo se corre al siguiente día. Para correr el ensayo, el medio se aspira, y las células se lavan con 1 x regulador de pH de ensayo (145 mM de NaCI, 2.5 mM de KCl, 10 mM de glucosa, 10 mM de HEPES, 1.2 mM de MgCI2, 2.5 mM de CaCI2, 2.5 mM de probenecid (pH 7.4). Las células entonces se incuban con 50 ul de tinte Fluo-3 (4 uM en regulador de pH de ensayo) durante 60 - 90 minutos a 37 grados C. El tinte sensible al calcio permite que las células exhiban un incremento en la fluorescencia en respuesta al ligando vía la liberación de calcio de los compartimientos de calcio intracelular. Se lavan las células con regulador de pH de ensayo, y después se resuspenden en 50 ul de regulador de pH de ensayo antes del uso para experimentos. Los compuestos y los antagonistas de prueba se añaden en volumen de 25 ul, y las pacas se incuban a 37 grados C durante 5- 30 minutos. Entonces se hace una segunda adición a cada pozo, este tiempo con el desafío del agonista, acetilcolina. Se añade en volumen de 25 ul en el ' instrumento FLIPR. Las respuestas de calcio se miden mediante cambios en las unidades fluorescentes. Para medir la actividad de inhibidores/antagonistas, el ligando de acetilcolina se añade en una concentración de EC80, y el IC50 del antagonista entonces se puede determinar usando las curvas de dilución de respuesta de dosis. El antagonista de control usado con M3 es atropina. 2) Ensayo FLIPR de 96 pozos La estimulación de mAChRs expresada en células de CHO se analiza mediante el monitoreo de la movilización de calcio activado por el receptor como se describe previamente. Los mAChRs M3 que expresan establemente las células de CHO se colocan en placas de pared negra/fondo claro de 96 pozos. Después de 18 a 24 horas, se aspira el medio y se reemplaza con 100 µl de medio de carga (EMEM con sales de Earl, BSA grado RÍA al 10% (Sigma, St Louis MO), y 4 µM de tinte indicador fluorescente de éster Fluo-3-acetoximetílico (Fluo-3 AM, Molecular Probes, Eugene, OR) y se incuba 1 hora a 37°C. El medio que contiene el tinte entonces se aspira, se reemplaza con medio fresco (sin Fluo-3 AM), y las células se incuban durante 10 minutos a 37°C. Entonces las células se lavan tres veces y se incuban durante 10 minutos a 37°C en 100 µl de regulador de pH de ensayo (gelatina al 0.1 % (Sigma), 120 mM de NaCI, 4.6 mM de KCl, 1 mM de KH2P04, 25 mM de NaHC03l 1.0 mM de CaCI2, 1.1 mM de MgCI2, 11 mM de glucosa, 20 mM de HEPES (pH de 7.4)). Se añaden 50 µl del compuesto (1x10-11 - 1x10"5 M final en el ensayo) y se incuban las placas durante 10 minutos, a 37°C. Las placas entonces se colocan en un lector de placa de intensidad de luz fluorescente (FLIPR, Molecular Probes) donde las células cargadas de tinte se exponen a la luz de excitación (488 nm) de un láser de argón de 6 watts. Se activan las células mediante la adición de 50 µl de acetilcolina (0.1-10 nM final), se preparan en el regulador de pH que contiene BSA al 0.1 %, a una velocidad de 50 µl/seg. La movilización de calcio, monitoreada como el cambio en la concentración de calcio citosólico, se mide como el cambio en 566 nm de intensidad de emisión. El cambio en la intensidad de la emisión está directamente relacionado con los niveles de calcio citosólico. La fluorescencia emitida de todos los 96 pozos se mide simultáneamente usando una cámara de CCD enfriada. Los puntos de datos se colectan cada segundo. Estos datos entonces se grafican y se analizan usando software GraphPad PRISM.
Broncoconstricción inducida por metacolina La sensibilidad de las vías respiratorias a la metacolina se determina en los ratones BalbC no restringidos, despiertos (n=6 cada grupo). La pletismografía barométrica se usa para medir la pausa aumentada (Penh), una medida sin unidad que ha mostrado que se correlaciona con los cambios en la resistencia de las vías respiratorias que ocurre durante el desafío bronquial con metacolina. Los ratones se pretratan con 50 µl del compuesto (0.003-10 µg/ratón) en 50 µl de vehículo (DMSO al 10%) intranasalmente, y entonces se colocan en la cámara de pletismografía. Una vez en la cámara, los ratones se dejan equilibrar durante 10 minutos antes de tomar unas mediciones Penh de línea básica durante 5 minutos. Los ratones entonces se desafían con un aerosol de metacolina (10 mg/ml) durante 2 minutos. Se registra el Penh continuamente durante 7 minutos iniciando en el principio del aerosol de metacolina, y continuando durante 5 minutos después. Los datos para cada ratón se analizan y se grafican usando software GraphPad PRISM. Todas las publicaciones, que incluyen pero no se limitan a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan aquí para referencia como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada para referencia aquí como sí se expusiera totalmente. La descripción anterior describe totalmente la invención incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente descritas aquí están dentro del campo de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención a su grado más completo. Por lo tanto, los ejemplos de la presente se construyen meramente para ser ilustrativos y de ninguna manera como una limitación del campo de la presente invención. Las modalidades de la invención en las cuales una propiedad o privilego exclusivo se reclama se definen como sigue.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I como se indica abajo: en donde: n es 0 ó 1 ; cuando X es nitrógeno u oxígeno, Y es nada; cuando Y es nitrógeno u oxígeno, X es nada; T es un grupo sulfonilo (S02) o grupo carbonilo (CO); cuando T = CO, X es oxígeno o nitrógeno; Z" se selecciona del grupo que consiste de halo, CF3COO", mesilato, tosilato, o cualquier otro contraion farmacéuticamente aceptable; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, alquenilo de C3-C8, fenilo no sustituido o sustituido, o fenilalquilo inferior de C C3 no sustituido o sustituido; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo y fenilalquilo inferior de C C3; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-C8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior fenilo no sustituido o sustituido, o fenilalquilo inferior de CrC no sustituido o sustituido; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, ciclolaquilo de C3-C8 y cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior y anillos heterociclos; R3 se selecciona del grupo que consiste de un siguiente grupo no sustituido o sustituido: fenilo, • fenilalquilo inferior de CrC6, tiofenilo, tiofenilalquilo inferior de C C6, furanilo, furanilalquilo inferior de CrC6, piridinilo, piridinilalquilo inferior de CrC6l imidazolilo, imidazolilalquilo ¡nferior de CrC6, naftilo, naftilalquilo ¡nferior de CrC6, quinolinilo, quinolinilalquilo inferior de CrC6, indolilo, indolilalquilo inferior de CrC6, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo ¡nferior de C?-C6, benzofuranilo, benzofuranilalquilo ¡nferior * de CrC6, benzoimidazolilo, benzoimidazolilalquilo inferior de CrC6, alquilo de C?-C8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8- alquilo inferior CrCß, o alquenilo de C3-C8; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, fenoxi, fenilalcoxi de CrC3, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, metilenodioxi, etilenodioxi, propilenodioxi, butilenodioxi, alquilo de C C8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo ¡nferior, fenilo, fenilalquilo ¡nferior de CrC3, tiofenilo, tiofenilalquilo ¡nferior de CrC3, furanilo, furanilalquilo inferior de CrC3, piridinilo, piridinilalquilo ¡nferior de C C3, naftilo, naftilalquilo inferior de CrC3, quinolinilo, quinolinilalquilo inferior de CrC3, indolilo, indolilalquilo ¡nferior de C C3, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo ¡nferior de C C3, benzofuranilo, benzofuranilalquilo inferior de C C3, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 y NHCONHR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: n es 0 ó 1 ; cuando X es nitrógeno u oxígeno, Y es nada; cuando Y es nitrógeno u oxígeno, X es nada; T es un grupo sulfonilo (S02) o grupo carbonilo (CO); cuando T = CO, X es oxígeno o nitrógeno; Z" se selecciona del grupo que consiste de halo, CF3COO", mesilato, tosilato, o cualquier otro contraion farmacéuticamente aceptable; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, alquenilo de C3-C8, fenilo no sustituido o sustituido, o fenilalquilo ¡nferior de CrC3 no sustituido o sustituido; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo y fenilalquilo inferior de C C
3. R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramiflcado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior fenilo no sustituido o sustituido, o fenilalquilo inferior de C C3 no sustituido o sustituido; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de C C8 ramificado o no ramificado, ciclolaquilo de C3-C8 y cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior y anillos heterociclos; R3 se selecciona del grupo que consiste de un siguiente grupo no sustituido o sustituido: fenilo, fenilalquilo inferior de CrC6, tiofenilo, tiofenilalquilo inferior de CrCß, furanilo, furanilalquilo inferior de CrC6, piridinilo, piridinilalquilo inferior de CrCß, imidazolilo, imidazolilalquilo inferior de CrC6, naftilo, naftilalquilo ¡nferior de CrC6, quinolinilo, quinolinilalquilo ¡nferior de CrCe, indolilo, indolilalquilo inferior de CrCe, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo inferior de CrC6, benzofuranilo, benzofuranilalquilo inferior de CrC6, benzoimidazolilo, benzoimidazolilalquilo ¡nferior de CrC6, alquilo de * CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8- alquilo inferior CrC6, o alquenilo de C3-C8; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, fenoxi, fenilalcoxi de CrC3, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, metilenodioxi, etilenodioxi, propilenodioxi, butilenodioxi, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo ¡nferior de CrC3, tiofenilo, tiofenilalquilo inferior de CrC3, furanilo, furanilalquilo inferior de C C3, piridinilo, piridinilalquilo ¡nferior de CrC3, naftilo, naftilalquüo inferior de CrC3, quinolinilo, quinolinilalquilo inferior de CrC3, indolilo, indolilalquilo inferior de CrC3, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo inferior de C C3, benzofuranilo, benzofuranilalquilo inferior de C C3l COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 y NHCONHR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: n es 0 ó 1 ; cuando X es nitrógeno u oxígeno, Y es nada; cuando Y es nitrógeno u oxígeno, X es nada; T es un grupo sulfonilo (S02) o grupo carbonilo (CO); cuando T = CO, X es oxígeno o nitrógeno; Z" se selecciona del grupo que consiste de halo, CF3COO", mesilato, tosilato, o cualquier otro contraion farmacéuticamente aceptable; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C C8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, alquenilo de C3-C8, fenilo no sustituido o sustituido, o fenilalquilo inferior de C C3 no sustituido o sustituido; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de C C8 ramificado o no ramificado, cicloalquiío de C3-C8l cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo y fenilalquilo inferior de C C3; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC8 ramificado o no ramiflcado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior fenilo no sustituido o sustituido, o fenilalquilo ¡nferior de C C3 no sustituido o sustituido; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, ciclolaquilo de C3-C8 y cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior y anillos heterociclos; R3 se selecciona del grupo que consiste de un siguiente grupo no sustituido o sustituido: fenilo, fenilalquilo inferior de CrC6, tiofenilo, tiofenilalquilo inferior de CrCß, furanilo, furanilalquilo inferior de CrC6, piridinilo, piridinilalquilo ¡nferior de CrC6, imidazolilo, ¡midazolilalquilo ¡nferior de C C6, naftilo, naftilalquilo inferior de CrC6l quinolinilo, quinolinilalquilo inferior de Ci-Cß, indolilo, indolilalquilo inferior de CrC6, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo ¡nferior de CrC6, benzofuranilo, benzofuranilalquilo ¡nferior de CrC6, benzoimidazolilo, benzoimidazolilalquilo ¡nferior de CrC6, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior C C6, o alquenilo de C3-C8; en donde, cuando está sustituido, un grupo se sustituye por uno más radicales seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de CrC8, fenoxi, fenilalcoxi de CrC3, halo, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, metilenodioxi, etilenodioxi, propilenodioxi, butilenodioxi, alquilo de CrC8 ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior de C C3, tiofenilo, tiofenilalquilo ¡nferior de C C3, furanilo, furanilalquilo inferior de C C3l piridinilo, piridinilalquilo ¡nferior de CrC3, naftilo, naftilalquilo inferior de CrC3, quinoliniío, quinolinilalquilo inferior de CrC3, indolilo, indolilalquilo ¡nferior de CrC3, benzotiofenilo, benzotiofenilalquilo inferior de C-?-C3, benzofuranilo, benzofuranilalquilo inferior de C C3, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 y NHCONHR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C Cs ramificado o no ramificado, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(met¡loxi)fenil]metil}-1 -metil-3-piper¡diniom¡l)-N-{[(4-{[(2,2)2-trifluoroetil)sulfonil]oxi}feniI)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)feniI]metil}-1-metil-3-piperidiniom¡l)-N-{[(4-{[(5-met¡l-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)am¡no]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]met¡l}-1-metil-3-p¡per¡diniomil)-N-{[(4-{[(4-metil-2-tienil)sulfon¡l]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-metil-3-piperidiniomil)-N-[({4-[(8-quinolinilsulfon¡l)ox¡]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-metil-3-piperid¡niom¡l)-N-({[4-({[3,4-b¡s(metiloxi)-fenil]sulfonil}oxi)fenil]amino}carbonil)-L-t¡rosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metilox¡)fenil]metil}-1-met¡l-3-piperidiniomil)-N-{[(4-{[(2-bromofenil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-t¡ros¡namida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(met¡loxi)fenil]metil}-1-metil-3-p¡peridin¡omil)-N-{[(4-{[(4-fluorofen¡l)sulfon¡l]oxi}fen¡l)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fen¡l]met¡l}-1-metil-3-piperid¡niom¡¡)-N-[({4-[(fenilsulfonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinam¡da; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-metil-3-piper¡din¡om¡l)-N-{[(4-{[(5-bromo-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)am¡no]carbonil}-L-t¡ros¡namida; trifluoroacetato de N-((3S)-1 -{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1 -metil-3-piperid¡niomil)-N-[({4-[(3-tienilsulfonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinam¡da; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-{[(4-{[(2,5-dimet¡l-3-tienil)sulfonil]ox¡}fenil)am¡no]carbonil}-L-tiros¡namida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzod¡oxol-5-¡lmet¡l)-1-metil-3-piperidin¡omil]-N-{[(4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfon¡l]ox¡}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzod¡oxol-5-ilmetil)-1-metiI-3-piper¡din¡om¡l]-N-{[(4-{[(5-met¡l-2-tien¡l)sulfon¡l]ox¡}fenil)am¡no]carbonil}-L-tiros¡namida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzod¡oxol-5-ilmetil)-1-metil-3-p¡per¡diniomil]-N-{[(4-{[(4-metil-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)am¡no]carbon¡l}-L-t¡rosinam¡da; trifluoroacetato de N-[(3S)-1 -(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1 -met¡l-3-piperidiniomil]-N-{[(4-{[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1 -(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1 -metil-3-piperidiniomil]-N-[({4-[(metilsulfonil)oxi]fen¡l}am¡no)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piper¡diniomil]-N-[({4-[(propilsulfonil)ox¡]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-({[4-({[2-(acet¡lamino)-4-metil-1 ,3-t¡azol-5-il]sulfonil]oxi)fenil]amino}-carbonil)-N-[(3S)-1 -(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1 -met¡l-3-p¡per¡diniom¡l]-L-tirosinam¡da; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3- p¡perid¡n¡omil]-N-({[4-({[4-(fen¡lsulfon¡l)-2-tien¡l]sulfon¡l}oxi)fen¡l]am¡no}-carbonil)-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmet¡l)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-{[(4-{[(5-cloro-2,1 ,3-benzoxadiazol-4-¡l)sulfon¡l]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinam¡da; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-met¡l-3-piper¡diniomil]-N-[({4-[(2-naftalenilsulfonil)ox¡]fenil}amino)carbonil]-L-tiros¡nam¡da; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmet¡l)-1-metil-3-piper¡d¡niomil]-N-{[(4-{[(2,2,2-trifluoroet¡l)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbon¡l}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofen¡l)metil]-1-met¡l-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(5-met¡l-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(4-metil-2-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{[(4-{[(4-cianofenil)sulfonil]oxi}feníl)amino]carbonil}-N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1 -metil-3-piperidiniomil}-N-({[4-({[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}oxi)fenil]amino}carbonil)-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1 -metil-3-piperidiniom¡l}-N-({[4-({[5-(3-isoxazol)-2-tienil]sulfonil}oxi)fenil]amino}carbon¡l)-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(3-fluorofenil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1 -metil-3-p¡peridin¡omiI}-N-{[(4-{[(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3- piperidiniomil}-N-{[(4-{[(5-metil-4-isoxazol)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{[(4-{[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{[(4-{[(2,4-diclorofenil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1 -metil-3-piperidiniomil}-L-tirosinam¡da; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-p¡peridiniomil}-N-[({4-[({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}suIfonil)oxi]fenil}amino)carbonil]~L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1 -met¡l-3-p¡peridiniomil}-N-{[(4-{[( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)- sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[({4-[(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}amino)carboniI]-N-{(3S)-1 -[(4-fluorofenil)metil]-1 -metil-3-piperidiniomil}-L-tiros¡namida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzod¡oxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-[({4- [(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinam¡da; trifluoroacetato de N-{(3S)-1 -[(4-clorofenil)metil]-1 -metil-3-piper¡diniomil]-N-[({4- [(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(3-clorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil]-N-[({4-[(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-metil-3-piperidiniomil)-N-[({4-[(ciclohexilcarbonil)oxi]fenil}amino)carbon¡l]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-[({4-[(2-metilpropanoil)oxi]fenil}am¡no)carbon¡l]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(3-clorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-[({4-[(2- metilpropanoil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-clorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-[({4-[(2-metilpropanoil)oxi]fenil}amino)carbonil]-L-t¡rosinam¡da; trifluoroacetato de N-[(SSJ-l-ÍI .S-benzodioxol-d-ilmeti -l-metil-S-piperidiniomilJ-N-Í -ÍKI-metiletil)amino]sulfonil}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1 -etil-1 -[(3-hidroxifenil)metil]-3-pirrolidiniomill-N-{[(4-{[(1 -metiletil)amino]sulfonil}feniI)amino]carbonil}-L-tirosinamida; o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(met.iloxi)fenil]metil}-1-met¡l-3-piperid¡niomil)-N-{[(4-{[(2,5-dimetil-3-tienil)sulfonil]oxi}fen¡l)am¡no]carbon¡l}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-met¡l-3-piper¡diniomil)-N-{[(4-{[(2,5-dimetil-3-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-((3S)-1-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-metil-3-piperidiniomil)-N-{[(4-{[(1-metiletil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-[(3S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil-3-piperidiniomil]-N-{[(4-{[(6-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]oxi}fen¡l)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{[(4-{[(2,5-dimetil-3-tienil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-N-{(3S)-1-[(4-flurofenil)metil]-1-met¡l-3-piperidiniomil}-L-tirosinam¡da; trifluoroacetato de N-{(3S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(1-metiletil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinam¡da; trifluoroacetato de N- {(3S)-1-[(4-fluorofenil)metilJ-1-metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(1-metíletil)sulfonil]oxi}fenil)amino]carbonil}-L-tirosinamida; trifluoroacetato de N-{(3S)-1 -[(3-hidroxifenil)metil]-1 -metil-3-piperidiniomil}-N-{[(4-{[(1 -metiletil)amino]sulfonil}fen¡l)amino]carbonil}-L-tirosinamida o cualquier otra forma de sal o no sal famcaéuticamente aceptable de los mismos.
6.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de acetilcolina muscarínico que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para la inhibición de la unión de acetilcolina a sus receptores en un mamífero.
8.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de acetilcolina muscarínico, en donde la acetilcolina se une a dicho receptor.
9.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de pulmón obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alérgica.
10.- El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el medicamento es administrable vía inhalación a través de la boca o nariz.
11.- El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde el medicamento es administrable vía un dispensador de medicamento seleccionado de un inhalador de polvo seco de depósito, un inhalador de polvo seco multi-dosis o un inhalador de dosis medida.
12.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el compuesto es administrable a un humano y tiene una duración de acción de 12 horas o más para 1 mg de dosis.
13.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde el compuesto tiene una duración de acción de 24 horas o más.
14.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde el compuesto tiene una duración de acción de 36 horas o más.
MXPA06006256A 2003-12-03 2004-12-03 Antagonistas novedosos del receptor de acetilcolina muscarinico m3. MXPA06006256A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52676603P 2003-12-03 2003-12-03
PCT/US2004/040668 WO2005055941A2 (en) 2003-12-03 2004-12-03 Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06006256A true MXPA06006256A (es) 2006-08-23

Family

ID=34676649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06006256A MXPA06006256A (es) 2003-12-03 2004-12-03 Antagonistas novedosos del receptor de acetilcolina muscarinico m3.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070179180A1 (es)
EP (1) EP1694327A4 (es)
JP (1) JP2007513182A (es)
KR (1) KR20060123414A (es)
CN (1) CN1913895A (es)
AR (1) AR046783A1 (es)
AU (1) AU2004296208A1 (es)
BR (1) BRPI0417343A (es)
CA (1) CA2549273A1 (es)
IL (1) IL176078A0 (es)
IS (1) IS8522A (es)
MA (1) MA28218A1 (es)
MX (1) MXPA06006256A (es)
NO (1) NO20063032L (es)
PE (1) PE20050861A1 (es)
RU (1) RU2006123418A (es)
TW (1) TW200530226A (es)
UY (1) UY28646A1 (es)
WO (1) WO2005055941A2 (es)
ZA (1) ZA200604485B (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20050250A1 (es) * 2003-07-17 2005-04-08 Glaxo Group Ltd Antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
US7507747B2 (en) * 2003-10-17 2009-03-24 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR046225A1 (es) * 2003-11-04 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo(3.2.1)octano, composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarinicos que lo comprende y uso del compuesto para preparar dicha composicion
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2007529513A (ja) * 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
EP1725238A4 (en) * 2004-03-17 2009-04-01 Glaxo Group Ltd ACETYLCHOLINE M 3 MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS
UY28871A1 (es) 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006055553A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US20080275079A1 (en) * 2005-08-02 2008-11-06 Glaxo Group Limited M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists
EP1937068A4 (en) 2005-08-18 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTORS
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
BRPI0807615A8 (pt) * 2007-02-23 2017-12-05 Theravance Inc Compostos de difenilmetil amônico quaternário úteis como antagonistas de receptor muscarínico
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
AR070564A1 (es) 2008-02-06 2010-04-21 Glaxo Group Ltd Derivados de 1h-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,inhibidores de fosfodiesterasas pde4 y antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina(machr), utiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias y alergicas,y composiciones farmaceuticas que los comprenden
UY31636A1 (es) 2008-02-06 2009-08-03 Farmacoforos duales-antagonistas muscarinicos de pde4
PE20091552A1 (es) 2008-02-06 2009-10-25 Glaxo Group Ltd Farmacoforos duales - antagonistas muscarinicos de pde4
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6482837B1 (en) * 1998-04-24 2002-11-19 University Of Rochester Antimuscarinic compounds and methods for treatment of bladder diseases
KR100667645B1 (ko) * 1999-08-04 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine

Also Published As

Publication number Publication date
IL176078A0 (en) 2006-10-05
WO2005055941A2 (en) 2005-06-23
EP1694327A2 (en) 2006-08-30
WO2005055941A3 (en) 2006-02-16
UY28646A1 (es) 2005-06-30
MA28218A1 (fr) 2006-10-02
IS8522A (is) 2006-06-26
PE20050861A1 (es) 2005-12-10
AU2004296208A1 (en) 2005-06-23
EP1694327A4 (en) 2009-11-25
US20070179180A1 (en) 2007-08-02
BRPI0417343A (pt) 2007-03-13
CN1913895A (zh) 2007-02-14
TW200530226A (en) 2005-09-16
ZA200604485B (en) 2007-11-28
NO20063032L (no) 2006-08-30
CA2549273A1 (en) 2005-06-23
JP2007513182A (ja) 2007-05-24
AR046783A1 (es) 2005-12-21
KR20060123414A (ko) 2006-12-01
RU2006123418A (ru) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06006256A (es) Antagonistas novedosos del receptor de acetilcolina muscarinico m3.
RU2398765C1 (ru) Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний
WO2006065788A2 (en) Novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP3014367B2 (ja) Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
JP5235887B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
WO2006065755A2 (en) Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US20070179184A1 (en) Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US7473787B2 (en) Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
WO2007018514A1 (en) Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP5377504B2 (ja) 置換されたｎ−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドおよびその治療的用途
WO2007018508A1 (en) Novel m3 muscarinic acetycholine receptor antagonists
JP2004509957A (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての親油性及びイオン化できる成分を担持する医薬的活性スルホンアミド誘導体
NZ548741A (en) Chemokine receptor antagonists for HIV, AIDS or an inflammatory condition
JP2007528420A (ja) 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
AU2009212259A1 (en) Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
CA2524019A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CA2124306C (en) Quinazolinone derivatives
US20050239841A1 (en) New compounds
RU2598604C2 (ru) Производные пирролидина в качестве антагонистов nk3
JP2008544982A (ja) アルファ７ニコチン性受容体調節剤としてのチオフェン−２−カルボキサミド誘導体
JP5362839B2 (ja) Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキナゾリン誘導体
WO2006114402A1 (en) Substituted octahydroisoindoles as antagonists of melanin concentrating hormone receptor 1 (mch1r)

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal