TW200530226A - Novel M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists - Google Patents

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TW200530226A
TW200530226A TW093136973A TW93136973A TW200530226A TW 200530226 A TW200530226 A TW 200530226A TW 093136973 A TW093136973 A TW 093136973A TW 93136973 A TW93136973 A TW 93136973A TW 200530226 A TW200530226 A TW 200530226A
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amino
methyl
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Jakob Busch-Petersen
Jian Jin
Michael Lee Moore
Ralph A Rivero
Dong-Chuan Shi
Feng Deana Wang
Yonghui Wang
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Glaxo Group Ltd
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200530226 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於的新穎的環形季銨鹽類之衍生物類、其 藥學組成物、製備其等之方法、以及使用其制於治療& 簟毒乙醯膽鹼媒介之疾病的用途。 【先前技術】 乙醯膽鹼自周圍的與中樞的神經系統中之膽驗能的神 經元被釋放，其透過與兩類主要的乙醯膽鹼受體(尼古丁和 蕈毒乙醯膽鹼受體）間的交互作用而影響許多不同的生^ 過程，簟毒乙醯膽驗受體類(mAChRs)屬於超族G-蛋白質偶 合的受體類，其具有七重跨膜(transmembrane)領域，有五 種子型mAChRs，被稱之為MrM5，且每個是一個明確基 因的產物，此五個子型的每一個各顯示其獨特的藥學性 質，蕈毒乙醯膽驗受體廣泛分佈在脊椎動物的器官上，且 這些受體可同時媒介抑制性的與興奮性的作用，例如，在 氣道、膀胱與胃腸道的平滑肌中發現，M3 mAChRs媒介著 收縮反應’如要回顧，可以參考{Brown 1989 247 /id}。 蕈毒乙醯膽鹼受體官能障礙已被注意到發生於各種各 樣不同的病理生理的狀態，例如’於哮喘和慢性阻礙性肺 病（COPD)之狀況下’發炎狀況導致作用在分佈於肺臟平滑 肌之副交感神經的抑制的Μ〗蕈毒乙醯膽鹼自體受體功能 之損失，造成隨迷走神經刺激而增加的乙醯膽鹼釋放，此 種mAChR官能障礙導致在氣道發生受Ms mAChRs增加的 200530226 刺激媒介的過度反應性{Costello，Evans，et al. 1999 72 /id} {Minette，Lammers，et al· 1989 248 /id}，同樣地，在炎性 腸疾病（IBD)之胃腸道的發炎導致m3 mAChR-媒介的腸自 動能力增加(hypermotility){〇prins，Meijer，et al· 2000 245 5 /id};由於膀胱過度收縮而發生之尿失禁也經證明是由於 M3 mAChRs 的增加之刺激所起{Hegde & Eglen 1999 251 /id}，因而有選擇性的子型mAChR拮抗劑類或許有用於作 為治療劑供治療這些mAChR-媒介的疾病。 儘管有大量的證據支持使用抗-蕈毒的受體療法供治療 10 多種的疾病狀態，相對地只有極少數的抗簟毒鹼化合物被 應用在臨床中，故，對於有能力於Ms mAChRs上造成阻斷 的新穎化合物，仍有很大的需求；伴隨著增加刺激] mAChRs而產生的狀況，例如哮喘、c〇PD、IBD和尿失禁 等’將可因使用這類結合mAChR的抑制劑類而受益。 15 【發明内容】 本發明的扼要説明^ 本發明係關於式I的化合物
其中 200530226 η為0或1 ; 當X為氮或氧，γ不存在； 當Υ為氮或氧，X不存在； Τ為磺醯基(S〇2)或羰基(c〇); 當T=CO，X為氧或氮； Z—為選自包括下列基：鹵基，CF3COCX，曱磺酸基， 曱苯續酸基，或任何其他藥學可接受的抗衡離子； R1為選自包括下列基：CrC8分枝的或無分枝的烷基， 環烧基’ CVC8環烷基低級烷基，C3-c8烯基，無取代 的或經取代的笨基，或無取代的或經取代的苯基Crc3低級 烧基；其中’當為經取代時，取代基可經一或多個選自包 括下列的取代基取代：Crc8烷氧基，鹵基，羥基，胺基， 氰基’三氟曱基’ crc8分枝的或無分枝的烷基，C3-C8環 烧基，CrQ環烧基低級烷基，苯基與苯基Ci_C3低級烷基。 R2為選自包括下列基：crc8分枝的或無分枝的烷基， CVC8環烷基’ c^c：8環烷基低級烷基，無取代的或經取代 的苯基，或無取代的或經取代的苯基CrC3低級烷基；其 中，當為經取代時，取代基可經一或多個選自包括下列的 取代基取代：Crcs烷氧基，鹵基，羥基，胺基，氰基，三 氟曱基’ CVC8分枝的或無分枝的烷基，C3_c8環烷基與C3_C8 環烷基低級烷基與雜環之環類； R3為選自包括下列無取代的或經取代的基：苯基，苯 基CrC6低級烧基，硫笨基，硫苯基CVC6低級烧基"夫喃 基’吱喃基級燒基"比絲，^定基Ci_C6低級烧 200530226 基’咪峻基，咪峻基CrC6低級烧基，萘基，萘基CrC6低 級烷基，喹啉基，喹啉基CrC6低級烷基，吲哚基，吲哚基 Ci-C6低級烧基’本並硫苯基，苯並硫苯基低級烧基， 苯並呋喃基，苯並呋喃基crc6低級烷基，苯並咪唑基，笨 5 並咪唑基CrC6低級烷基，CrC8分枝的或無分枝的烷基， CVCs環烷基，C3-C8環烷基CrC6低級烷基，或C3_C8烯基； 其中，當為經取代時，取代基可經一或多個選自包括下列 的取代基取代：CrC8烷氧基，苯氧基，苯基CrC3烷氧基， 鹵基，羥基，胺基，氰基，三氟曱基，亞曱二氧基，亞乙 10 二氧基，亞丙二氧基，亞丁二氧基，CrC8*枝的或無分枝 的烷基，c3-c8環烷基，c3-c8環烷基低級烷基，苯基，苯 基crc3m級烷基，硫苯基，硫苯基crc3低級烷基，呋喃 基’吱喃基CrC3低級烧基，σ比咬基，σ比咬基crc3低級烧 基，萘基，萘基crc3低級烷基，喹啉基，喹啉基crc3低 15 級烷基，吲哚基，吲哚基crc3低級烷基，苯並硫苯基，苯 並硫苯基cvc3低級烷基，苯並呋喃基，苯並呋喃基crc3 低級烷基，COOH，COR6，COOR6，CONHR6，CON(R6)2， COG，NHR6，N(R6)2，G，OCOR6，OCONHR6，NHCOR6， N(R6)COR6，NHCOOR6 與 NHCONHR6 ; 2〇 R4為選自包括下列基：CrC8分枝的或無分枝的烷基， €3-(：8環烷基，C3-C8環烷基低級烷基。 太發明的詳細說明 本發明包括本發明的化合物之所有的水合物，溶劑化 200530226 物’錯合物與前劑，前劑是指任何以共價鍵結合的化合物， 其在體内可釋放出根據式I之活性化合物，如果本發明的 化合物中存在手性中心或另種型式的異構性中心時，包括 所有因此產生之異構物，包括鏡像物與非鏡像物，均被涵 5 蓋於本發明，含一個手性中心的本發明的化合物可成為外 消旋混合物、富含其中一種鏡像物之混合物被使用，或此 外消旋的混合物可利用已充分被熟知的技術將其分開並單 獨使用個別的鏡像物，如果化合物中具有不飽和的碳_碳雙 鍵時，順式(Z)與反式(E)兩種異構物均在本發明的範圍内； 10 如果化合物呈互變異構物存在，例如酮-烯互變異構物，各 互變異構物，不管是成平衡狀態或其中一者佔優勢下，均 屬本發明的範圍内。 出現於式I或其任何子式中之任一取代基，或出現在任 何其他取代基的取代基，其含義是各自獨立地，除非另有 15 說明。 縮寫字與代表符號是使用通常被用在胜肽及化學技藝 中者來說明本發明的化合物，通常，胺基酸的縮寫字係遵 循IUPAC_IUB Joint Commission對生化的命名法，揭露於 Eur· J· Biochem·，158，9 (1984)。 20 ”Ci_C8烷基’’與’’CrC6烷基”之詞，在這兒是用於代表具 有1至6或8個碳原子之直鏈或支鏈的兩種基，舉例而言， 其係包含，但非僅限於曱基，乙基，正-丙基，異丙基，正 -丁基’苐二·丁基’異丁基’第三-丁基，戊基，己基，庚 基，辛基等，”低級烷基”的意義同於Q-Q烷基。 200530226 本文中’ "c^c：8烷氧基，，包括如下列之直鏈與支鏈的 基：_〇-CH3，〇_CH2Ch3，與正-丙氧基，異丙氧基，正_ 。丁氧基，第二-丁氧基，異丁氧基，第三_丁氧基，戊氧基， 及己氧基，等等。 5 這兒的"〇3{8_環烷基”，代表經取代的與無取代的環丙 烷，環丁烷，環戊烷與環己烷，等等。 ”_素”或’’齒基”意指F，C卜Br，與I。 較佳的式I化合物包括那些，其中： n為0或1 ; 10 當Χ為氮或氧，Υ不存在； 當γ為氮或氧，X不存在；
Tis磺酿基s〇2或羰基c〇 ; R1為選自包括下列基：Cl-C8分枝的或無分枝的烷基， C3_C8環烧基，C3_C8環烷基低級烷基，C3-Cs烯基，或無取 15 代的或經取代的苯基CVC3低級烷基；其中，當為經取代 時，取代基可經一或多個選自包括下列的取代基取代：CrC8 烧氧基基’經基，胺基，氰基，三氟曱基，CrQ分枝 的或無分枝的烷基，c3-c8環烷基，c3-c8環烷基低級烷基， 苯基與苯基Ci-C3低級烷基； 20 或 R2 與 R3 為-(CH2)j，或-(CH2)r 苯基-(CH2)r ;其中， j為自3至8之整數；i為自1至3的整數。 R2為選自包括下列基··氳，羥基，胺基，齒基，氰基， 二亂曱基’ Ci-Cg燒氧基’ Ci-Ce烧基’ C3-烧基，C3-C8 環烷基低級烷基，苯基，苯基crc3低級烷基，笨基羰基； 200530226 R3為選自包括下列的無取代的或經取代的基··苯基 crc6低級烷基，硫苯基CrC6低級烷基，呋喃基crc6m 級烷基，吼啶基CrC6低級烷基，咪唑基CrC6低級烷基， 萘基Crc6低級烷基，喹啉基CrC6低級烷基，吲哚基CrQ 5 低級烷基，苯並硫苯基CrC6低級烷基，苯並呋喃基Crc6 低級烷基，苯並咪唑基CrC6低級烷基，CrC8分枝的或無 分枝的烷基，（：3-(：8環烷基，crc8環烷基crc6低級烷基， 或c3-c8烯基；其中，當為經取代時，取代基可經一或多個 選自包括下列的取代基取代·· crc8烷氧基，苯氧基，苯基 10 Crc3烷氧基，鹵基，羥基，胺基，氰基，三氟甲基，亞曱 二氧基，亞乙二氧基，亞丙二氧基，亞丁二氧基，crc8* 枝的或無分枝的烷基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基低級烷 基，苯基，苯基crc3低級烷基，硫苯基，硫苯基crc3低 級烧基，吱喃基，吱喃基crc3低級烧基，σ比咬基，ϋ比咬基 15 crc3低級烷基，萘基，萘基Crc3低級烷基，喹啉基，喹 琳基C1-C3低級烧基，丨π朵基，丨11 朵基C1-C3低級烧基’苯 並硫苯基，苯並硫苯基crc3低級烷基，苯並呋喃基，苯並 呋喃基 CrC3 低級烷基，COOH，COR6，COOR6，CONHR6， CON(R6)2，COG，NHR6，N(R6)2，G，OCOR6，OCONHR6， 20 NHCOR6，N(R6)COR6，NHCOOR6 與 NHCONHR6 ; R4為選自包括下列基：CrC8分枝的或無分枝的烧基， 烧基’ 烧基低級烧基，或苯基C1-C3低級烧 基； 更佳的化合物為那些，其中 -11 - 200530226 η為1 ; X為氮或氧，Υ不存在； Τ為磺醯基S02 ; Ζ_為選自包括下列基·· Γ，Br- , Cr，F、CF3COCT， 5 曱磺酸基’曱苯續酸基，或任何其他藥學可接受的抗衡離 子； R4為選自包括下列基：CrC8分枝的或無分枝的烧基， C3-C8環烧基’ C3-C8環炫基低級烧基； R3為選自包括下列之無取代的或經取代的基··苯基 ίο G-C6低級烧基，硫苯基CrC6低級烧基，吱喃基crC6低 級烷基，吡啶基CrC0低級烷基，咪唑基crC6低級烷基， 萘基CrC6低級烷基，喹啉基crC6低級烷基，吲哚基cvc6 低級烷基’苯並硫苯基crc6m級烷基，苯並呋喃基crc6 低級烷基，苯並咪唑基crc6低級烷基，crc8分枝的或無 15 分枝的烷基，烷基，C3-C8環烷基crc6低級烷基， 或C^C：8烯基；其中，當為經取代時，取代基可經一或多個 選自包括下列的取代基取代：CrC8烷氧基，苯氧基，苯基 CrC3烧氧基’鹵基’經基，胺基，氰基，三氟甲基，亞甲 二氧基，亞乙二氧基，亞丙二氧基，亞丁二氧基，Ci_C8分 20 枝的或無分枝的烷基，C3_C8環烷基，C3-C8環烷基低級烷 基，苯基，苯基cvc：3低級烷基，硫苯基，硫苯基Ci_C3低 級烷基，呋喃基，呋喃基crc3低級烷基，吡啶基，吡啶基 CrC3低級烷基，萘基，萘基CrC3低級烷基，喹啉基，喹 啉基crc：3低級烷基，吲哚基，吲哚基Ci_C3m級烷基，苯 -12- 200530226 並硫苯基，苯並硫苯基crc3低級烷基，苯並呋喃基，苯並 呋喃基 CrC3 低級烷基，COOH，COR6，COOR6，CONHR6， CON(R6)2，COG，NHR6，N(R6)2，G，OCOR6 與 NHCOR6 ; R2為選自包括下列基：羥基，胺基，鹵基，氰基，三 5 氟甲基，CrQ烧氧基，Ci-Q烧基，C3-C8環烧基，C3-C8 環烷基低級烷基，苯基，苯基CrC3低級烷基，苯基羰基； R1為選自包括下列基：CrC8分枝的或無分枝的烷基， q-C8環烷基，CVC8環烷基低級烷基，或crC8烯基； 或 R1 與 R2 為KCH2)j-，或-(CH2)r苯基_(CH2V。 10 較佳的化合物係選自包括下列化合物： 1((35>1-{[3,4-二（甲氧基）苯基]甲基}_^曱基-3_六氫σ比啶 鏽基Η\Μ[(4-{[(2,252_三氟乙基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基}-1^-絡醯胺三氟乙酸鹽； =(⑽-1-{[3,4-二（甲氧基）苯基]甲基}小甲基冬六氫吼啶 15 &基)善甲基-2-喧吩基)石黃醯基;I氧}苯基}胺基)幾 基)-L_路醯胺三氟乙酸鹽； ΑΚ(35>1-{[3,4-二（甲氧基）苯基]甲基卜l甲基六氫吼啶 知基)善{[(4-{[(4_甲基_2•嗟吩基)續醯基]氧}苯基)胺基]羰 基卜L-赂醯胺三氟乙酸鹽； 20 T((3壯{[3,4_二（甲氧基）苯基]甲基}-1-甲基-3-六氳吼啶 知基)善[({4-[(8-嗤琳基石黃醯旬氧]苯基）胺基）幾基]_L_酪 醯胺三氟乙酸鹽； AK⑽二（甲氧基）苯基]甲基H_甲基_3六氫π比啶 鎖基)#({[4.,4_二（曱氧基)苯基]續醯基）氧)苯基]胺基} -13- 200530226 羰基)-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； ΑΚ(36>1-{[3,4-二（曱氧基）苯基]甲基}小曱基各六氫吼啶 矯基)_#-{[(4-{[(2-溴苯基)續酿基]氧}苯基）胺基]幾基}-L_ 酪醯胺三氟乙酸鹽； 5 A^-((3iS)-1 -{[3,4-二（曱乳基）苯基]甲基}-1 -曱基-3 -六鼠σ比咬 鏽基)-ΑΜ[(4-{[(4-氟苯基)磺醯基]氧}苯基）胺基]羰基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 7V~((3iS)-1_{[3,4_二（曱乳基）苯基]曱基}-1-曱基-3 -六鼠ϋ比咬 鑌基)-Α4({4-[(苯基磺醯基）氧]苯基}胺基）羰基]-L-赂醯胺 10 三氟乙酸鹽； ，((35>1-{[3,4-二（曱氧基）苯基]曱基}-1-曱基-3-六氫吼啶 矯基）-，{[(4-{[(5-溴-2-噻吩基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； ^-((35)-1 -{[3,4-二（曱氧基）苯基]甲基}_1_曱基-3·六氮口比口定 15 錯基塞吩基績醢基）氧]苯基}胺基）幾基]-L-赂 醯胺三氟乙酸鹽； Λ4(35>1-(1，3-苯並二噁茂-5_基曱基)-1-曱基-3-六氫吼啶鍮 基]_，{[(4-{[(2,5-二曱基-3-噻吩基)磺醯基]氧}苯基）胺基] 羰基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 2〇 Α4(35>·1-(1，3-苯並二噁茂-5-基曱基)-1·曱基-3-六氫吼啶鑕 基]-ΑΜ[(4-{[(2,2,2-三氟乙基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽；
Aq(35>l-(1，3-苯並二噁茂-5-基曱基)-1-甲基-3_六氫吼啶鑌 基]-AL{[(4-{[(5-曱基-2-噻吩基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 -14- 200530226 基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 7V-[(3iS)-1 -(1，3 -苯並二σ惡茂-5_基曱基)-1 -甲基-3_六鼠°比咬4翁 基]-，{[(4-{[(4·曱基-2-噻吩基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 5 1 -(1，3 -苯並二σ惡戊-5-基曱基)-1 -曱基-3 -六鼠^比σ定錢 基]-#-{[(4-{[(5-氯-2-噻吩基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； 1 -(1，3 -苯並二17惡茂-5-基甲基)-1 -曱基-3 -六氮。比σ定錢 基]-AL[({4-[(甲基磺醯基）氧]苯基}胺基）羰基]-L-酪醯胺三 10 氟乙酸鹽； 1 -(1，3 -苯並二σ惡茂-5_基曱基)-1 -甲基-3 -六氮吼α定錄 基]-Λ4({4-[(丙基磺醯基）氧]苯基}胺基）羰基]-L-酿醯胺三 氟乙酸鹽； ΑΚ{[4-({[2-(乙醯基胺基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]磺醯基}氧) 15 苯基]胺基}綠基)-#-[(3$)-1-(1，3 -苯並二°惡茂-5-基曱基)-1_ 曱基-3-六氫吡啶鑌基]-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； A^-[(3<S)_ 1 -(1，3 -苯並二σ惡戊-5-基曱基)-1 -曱基-3 -六氮^比σ定錄 基]_，({[4-({[4-(苯基磺醯基)-2-噻吩基]磺醯基}氧）苯基]胺 基}羰基)-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 2〇 Λ4(3Θ-1-(1，3-苯並二噁茂-5-基甲基)-1-甲基-3_六氫吡啶錆 基]-尽{[(4-{[(5-氯-2，1，3-苯並噁二唑-4-基)磺醯基]氧}苯基） 胺基]羰基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 7\^[(3$)-1-(1，3-苯並二0惡茂-5-基甲基)-1-甲基-3_六氮11比唆錄 基]-A4({4-[(2-萘基磺醯基）氧]苯基}胺基）羰基]-L-酿醢胺 -15- 200530226 三氟乙酸鹽； 7V-[(3iS)-1 -(1，3_苯並二σ惡茂-5_基甲基)-1 -甲基-3 -六氮^比ϋ定錄 基]-?ν·{[(4-{[(2,2,2-三氟乙基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 5 ΛΜ(35>Η(4-氟苯基）曱基]-1-曱基-3-六氳吼啶鑌 基}_，{[(4-{[(5-曱基-2-噻吩基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基}-1^酪醯胺三氟乙酸鹽； AM(3S)-H(4-氟苯基）甲基]-1-甲基-3-六氫吼啶錆 基}-#_{[(4-{[(4-甲基-2-噻吩基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 ίο 基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； ΑΜ[(4-{[(4-氰基苯基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基}省-{(35>1-[(4-氟苯基）曱基]-1-甲基_3_六氩吼啶錆 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； ，{(3^>1-[(4-氟苯基）甲基]-1-甲基-3-六氳吼啶鏽 15 基}-，({[4_({[4-(三氟甲基）苯基]磺酸基}氧）苯基]胺基}羰 基)_L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 7V-{(35>l-[(4-氟苯基）甲基]-1-曱基-3-六氫吼啶鑌 基卜尽({[4-({[5-(3-異噁峻基)-2-噻吩基]磺醯基}氧）苯基]胺 基}羰基)-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 2〇 ΛΜ(36>1-[(4-氟苯基）曱基]-1-曱基-3-六氫吼啶銪 基}-，{[(4-{[(3-氟苯基)磺醯基]氧}苯基）胺基]羰基}-L-赂 醯胺三氟乙酸鹽； AM(3S)-H(4-氟苯基）曱基]小甲基-3-六氫啦啶鏘 基}-AM[(4-{[(l，3,5-三甲基-1H-吼唑-4-基)磺醯基]氧}苯基） -16- 200530226 胺基]幾基}-L-酪醯胺三敦乙酸醆· 卿谱a苯基)甲基二甲……銪 =二:基氟= ^ 个丞J Τ I J_l_甲基_3_六氫吡啶錆 基}丄-酪醢胺三氟乙酸鹽； AM[(M[(2,4-二氯笨基）績醯基]氧} 10 15 基W⑽-巧氟苯基）甲基…甲基^六氫」錯 基}丄-酿醢胺二鼠乙酸鹽； 謂小[(4-氟苯基了甲基Hm六氫吼咬鏽 基}善[«4-[({4-[(三氟甲基)氧]苯基}辆基)氧]胺基） 羰基]-L_酪醯胺三氟己酸蹿· AM(3介Η…氣苯基基]+甲基_3_六氫吼咬鏽 基}善{[(4鲁甲基必咪基)磺 羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 丨不土' 己基叛基)氧]苯基}胺基氟 甲基3 /、氫°比咬鑕基卜L-路醯胺三氟乙酸鹽； 3)二Τ'苯並二咖 _(%己基_)氧]苯基}胺基)幾基]-L-赂酿胺三 氟乙酸鹽； :;=(广氯苯基)甲基H-甲基各六…鏽 Ϊ乙酸Γ己基縣)氧]苯基}胺基豫基]心赂醯胺三 20 200530226 7V-{(3iS)-l-[(3-氣苯基）甲基]-1-曱基-3_六鼠0比σ定鎖 基卜Α4({4-[(環己基羰基）氧]苯基}胺基）羰基]-L-酪醯胺三 氟乙酸鹽； Λ4(35>1-{[3,4-二（甲氧基）苯基]曱基}-1-曱基-3-六氫。比啶 5 鏘基)-Aq({4-[(環己基羰基）氧]苯基}胺基）羰基]-L-酪醯胺 三氟乙酸鹽； ，{(35>1-[(3-羥基苯基）曱基]-1-曱基-3-六氫吼啶錯 基}_，[({4-[(2-曱基丙醯基）氧]苯基}胺基）羰基]-L-酪醯胺 三氟乙酸鹽； ίο #-{(35>1-[(3-氯苯基）曱基]-1-曱基-3-六氳吼唆銪 基}_A4({4-[(2-曱基丙醯基）氧]苯基}胺基）羰基]-L-酪醢胺 三氟乙酸鹽； Α^-{(3$)-1-[(4-氣苯基）曱基]-1-甲基_3_六鼠°比σ定鎖 基}-，[({4-[(2-曱基丙醯基）氧]苯基}胺基）羰基]-L-酪醢胺 15 三氟乙酸鹽； Α4(35>1-(1，3-苯並二噁茂-5-基曱基)-1-曱基-3-六氫吼啶鑌 基]-#-{[(4-{[(1-曱基乙基）胺基]磺醯基}苯基）胺基]羰 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； AM(35>1-乙基-l-[(3-羥基苯基）曱基]-3-吼咯啶鑌 20 基卜，{[(4-{[(1-甲基乙基）胺基]磺醯基}苯基）胺基]羰 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； 或任何其他藥學可接受的鹽。 最佳的化合物係選自包括下列的化合物： ΑΓ_((35>1-{[3,4-二（曱氧基）苯基]曱基}-1·曱基_3·六氳吼啶 -18- 200530226 鑌基)-，{[(4-{[(2,5-二甲基_3_噻吩基)磺醯基]氧}苯基)胺基] 羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽 豕((35>1-{[3,4-二（曱氧基）苯基]甲基卜1-甲基-3·六氳吼啶 錯基)-AM[(4- {[(2,5-二甲基_3_噻吩基)磺醯基]氧}苯基)胺 5 基]羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； A4(3^S>l-{[3,4-二（甲氧基）苯基]甲基}-1-曱基-3-六氫口比啶 鑕基）-，{[(4-{[(1_曱基乙基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； A4(35>1-(1，3-苯並二噁茂-5-基曱基)-1-曱基-3-六氫吡啶錯 1〇 基]-A^-{[(4-{[(6-氯-3-曱基_1_苯並σ塞吩-2-基)續酿基]氧}苯基) 胺基]羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； AM[(4-{[(2,5-二曱基-3-噻吩基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基}-iV~{(3iS)-l-[(4-鼠苯基）曱基]-1-曱基-3-六氮π比σ定麵 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； 15 ^-{(3/^)-1-[(4-氣苯基）曱基]-1-曱基-3-六鼠π比咬錄 基卜ΑΜ[(4-{[(1-曱基乙基)磺醯基]氧}苯基）胺基]羰基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； ，{(35)_1-[(4-氟苯基）甲基]-1-曱基_3_六氳吼啶鑌 基}^_{[(4-{[(1-曱基乙基)磺醯基]氧}苯基）胺基]羰基}-L-20 酪醯胺三氟乙酸鹽； A^{(3aS)-1-[(3-餐基苯基）曱基]-1-曱基-3-六鼠°比ϋ定錄 基}-，{[(4-{[(1-曱基乙基）胺基]磺醯基}苯基）胺基]羰 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽 -19- 200530226 製備法 式⑴的化合物可翻合射法製得， 明於下面的圖表中，圖表中楹彳+ β _ 乃杰散此 u㈡表中麩供的方法可被應用製備出具有 各種不同的Rl，R2，R3斑ΏΛ ΛΛ VL A 1/ - ^ ^ . /、R4的化合物，利用經適當保護 、朴广、仃Μ，製得與概述於此的反應相容之化合物， 接著進行職護反應，紐可製得本質如所揭露之化合物， 10 另外雖也有-些圖表與_些特別的例子—祕出示 是為了說明而舉例。 一 製備法1 樹脂-束缚的胺3,係以經Ν_保護的二胺鹽酸鹽2,將26_ 一甲氧基-4·聚苯乙烯苯甲氧基·苯甲_ΜΗΒ樹脂)進行還 ^性院基化作用而得，此二胺鹽酸鹽2則是由__保護的二 =1製得（圖表1);令3與Fm〇c保護的胺基酸類反應， ，考除去保護基’製得樹脂_賴的中間物4，4_誠苯被鱼 樹脂-束缚的中間物4偶合，製得相關的樹脂-束缚的尿素卜 此尿素接著以碳酸鉀與硫_處理，製得二級麵，以適當 1醛將此級胺進行還原性胺化反應，製得樹脂_束缚的三ς 胺6 ’胺類6胺再與-系列的續醯基氯反應，製得相關的樹 脂-束，的磺醯基酯類7,其以烷基鹵化物(R4Z)反應製得相 關，樹脂-束缚的四級銨鹽類樹脂_束缚的四級銨鹽類再經在 二氯甲烷中的50%的三氟乙酸斷裂，製得目標的化合物8(圖 200530226 表1)。 圖表1
8 20 反應條件：a) 2-硝基苯磺醯基氯(Nosyl_Cl)，吼啶， CH2C12,0°C 至室溫；b)在 1,4-二噁烷内之 4 MHCl，MeOH， 室溫；c) 2,6-二甲氧基-4-聚笨乙烯苯曱氧基-苯曱醛(DMHB 樹脂），Na(OAc)3BH，二異丙基乙基胺，在1-曱基-2-吡咯 酮内之10%乙酸，室溫；d)Fmoc-保護的胺基酸類，1,3-二 -21 - 200530226 異丙基碳二醯胺，μ羥基-7-氮雜苯並三唑，1-甲基·2-吡咯 酮，室溫；e)在1-甲基-2-吡咯酮内之20%六氫吡啶，室溫； f) 4-石肖基苯氯曱酸酯，4-經基苯胺，四氫吱喃，二異丙基乙 基胺，二曱基曱醯胺，室溫；g) K2C03，PhSH，1-甲基-2-5 吡咯酮，室溫；h) R2CHO，Na(OAc)3BH，在1_甲基_2_吡 咯酮内之10%乙酸，室溫；i)磺醯基氯，TEA，二氯曱烷； j) fUZ，乙腈，室溫；k)在二氯曱烷内之50%三氟乙酸， 室溫。 1〇 【實施方式】 合成的實例 下面的實例是被用來說明本發明而非指本發明僅限於 此： 15 實例1 复丨(3,4-二部制甲基氣）笑基】甲某M-甲箕儿士 聽-咬鑽基卜尽{[(4_{[(2,5-二甲基-3_噻吩某)碏醯其丨y 基羰基丨-L-酪醯胺三氟乙酿^ a) 3(5)-胺基-尽(2-琐基苯績蕴基”比^各咬鹽酸鹽 20 對溶解在250毫升無水的二氯曱烷中之第三_ 丁氧基羰基-胺基)π比咯咬(20.12克，1〇8毫莫耳)之溶液，在 〇°C下加入l3.i毫升（162毫莫耳）的無水的吡啶，接著俨俨 =加入25.2克⑴3.4毫莫耳)的2_硝基苯續醯基氣，經= 時使回溫至室溫並在室溫下擾拌16小時將混合物倒入至 -22- 200530226 300毫升的1M之NaHC〇3水溶液，在室溫下攪拌3〇分鐘 後，分出有機層，以500毫升的1N鹽酸水溶液洗滌二遍所 知的有機層經硫酸鎂乾燥並在真空下被濃縮，殘留物不需 精製而可被用在下一步驟。 將上述的瓦留物置入140亳升的無水Me〇H，作成混合 物後加入136毫升(544毫莫耳）的溶在丨，4_二噁烷之4M鹽 酸溶液，在室溫下攪拌16小時，在真空下被濃縮並再置於 35 C下的真空烘箱内乾燥24小時，製得胺基_N_(2_ 硝基苯磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽，為黃色回體(3〇·5克，92%，二 步驟）··巾 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8·63 (s，3Η)， 8·〇8-7·98 (m，2Η)，7·96-7·83 (m，2Η)，3.88-3.77 (m，1Η)， 3·66-3·56 (m，2Η)，3·46-3·35 (m，2Η)，2·28-2·16 (m，1Η)， 2·〇7_1·96 (m，1Η)。 b) Ι>ΜΗΒ樹脂束缚的〇_(1，1_二曱基乙基)善{(3幻小[(2-硝 基苯基)續醯基]_3“比嘻啶基路醯胺 將7·2〇克（1〇·37毫莫耳，ία毫莫耳/克）的2,6二曱氧 基聚苯乙烯苯曱氧基_苯甲醛(DMHB樹脂）置入溶解於無 水的1-甲基_2_吡咯酮之156毫升的1〇%乙酸作成混合液 後’添入9.56克(31.1毫莫耳)的3⑻-胺基_叫2-破基苯磺 醯基)吡咯啶鹽酸鹽與9.03毫升(51.84毫莫耳）的二異丙基 乙基胺，接著添加丨1·0克(51.84毫莫耳）的三乙酸基氫硼化 納在至下將所件混合物搖動72小時後，樹脂經DMF (3 x 250 毫升）。CH2Cl2/MeOH (1:1，3 X 250 毫升)與 MeOH (3 -23- 200530226 x 250毫升）洗滌，所得樹脂在真空下被濃縮並再置於35〇c 下的真空烘箱内乾燥24小時，元素分析N·· 4.16, S: 3.12。 將800毫克(〇·860毫莫耳，L075毫莫耳/克）的上述樹脂 置入15毫升的無水的1_甲基-2-吡咯酮，作成混合物後加入 1.98 克(4.30 毫莫耳）的 Fmoc-Try(tBu)-OH 與 117 毫克(〇·86 宅莫耳）的1-輕基氮雜苯並三唾，接著加入毫升(5」6 毫莫耳）的1，3-二異丙基碳二醯胺，在室溫下將所得混合物 搖動24小時後’樹脂經DMF (3 X 25毫升），CH2Cl2/MeOH (1:1 ’ 3 X 25毫升)與MeOH (3 X 25毫升)洗滌，所得樹脂在 35 C下的真空烘相内被乾燥24小時，將分析量的樹脂以置 於二氯甲烷内的50%三氟乙酸，於室溫下斷裂2小時，所 得溶液在真空下被濃縮：MS (ESI) 657 [M+H_tBu]+。 將上述樹脂(〇·860毫莫耳）以15毫升，在無水的^甲基 2比嘻酮中之20%之六氫α比咬溶液處理，在室溫下振搖1 5分鐘後傾去溶液，再加入另外的15毫升在無水的丨_甲基 2比咯酮中之2〇〇/0之六氫吡啶溶液，再予以振搖15分鐘， 傾去溶液後，樹脂經DMF (3 X 25毫升），CH2Cl2/Me〇H (1:。1，3x25毫升)與厘6〇11(3125毫升）洗滌，所得樹脂在 35^下的真空烘箱内被乾燥24小時，製得的DHMB樹脂 束缚的〇-(1山二曱基乙基ΗΗ(35>1-[(2-硝基苯基）磺醯 各^定基}丄_酪醯胺(〇·86毫莫耳），將分析量的樹脂 以ί於—氯甲烷内的5〇%三氟乙酸，於室溫下斷裂2小時， 所得/谷液在真空下被濃縮：MS(ESI)435 。 -24- 200530226 c) ΑΚ(35>1-{[3,4-二（甲氧基)苯基]甲基}-l-甲基_3_六氣〇比 ϋ定錯基)-AM[(4-{[(2,5-二曱基-3-嗟吩基)磧醯基]氧！苯基） 胺基]羰基卜L-酪醯胺 5 10 15 對置於20毫升無水四氫呋喃之1.1克(9·26毫莫耳）的 4-羥基苯胺的混合物，添加1.81克(9.26毫莫耳）的肖基 苯氣曱酸酯，在室溫下將反應混合物攪拌半小時後濃縮 之，加入二異丙基乙基胺(5毫升，35.25毫莫耳），dmhb 樹脂束缚的（9-(1，1_二曱基乙基)-#-{(3$)小[(2_石肖基苯基)磺春 酿基]-3-吼疋基}-L-赂酿胺4 (3克’ 2.4毫莫耳)與二曱基 曱醯胺(25毫升），振搖過夜，樹脂經DMF (3 X 1〇毫升）， CH2Cl2/MeOH (1 :卜 3 X 1〇 毫升)與 Me0H (3 X 1〇 毫升)洗 滌，所得的尿素樹脂5在35°C下的真空烘箱内被乾燥24 小時，取分析量的樹脂以置於二氣甲烷内的5〇%三氟乙 酸，於室溫下斷裂2小時，所得溶液在真空下被濃縮：MS (ESI) 584.4 [M+H_tBu]+。 ;树月曰5 (2·4耄莫耳）置於6〇毫升的^曱基_2_。比口各 酮作」成混合物後添加2.5克（18毫莫耳）的仏〇〇3與〇·92毫 升(9笔莫耳）的PhSH，在室溫下被振搖2小時後樹脂經DMF (3x10 毫升），H2〇(3 X 10 毫升），DMF (3 χ 1〇 毫升）， Ct^Cl^MeOH (1:1，3 X 1〇 毫升)與 Me〇H (3 X 毫升)洗 蘇，所得的樹脂在35°C下的真雜箱内被乾燥24小時， 2述乾燥樹脂二級胺丨克㈣毫莫耳)置於4〇毫升的，在 2=甲中之1G% H0Ac溶液，成混合物後， 17 $克(6 *莫耳)的3,4-二（甲氧基)苯甲祕1.272 -25. 20 200530226 克(6笔莫耳)的三乙酸基氫爛化鈉，在室溫下將所得的混合 物振搖72小時後，將樹脂經DMF (3 X 10毫升）， CI^CVMeOH (1 : 1 ’ 3 x 1〇 毫升)與 Me〇H (3 X 1〇 毫升)洗 滌’所得的尿素樹脂6在35〇c下的真空烘箱内被乾燥Μ 小Ν·’取分析量的樹脂以置於二氯甲烧内的5〇% 酸’於室溫下斷裂2小時’所得溶液在真打被濃^乙 (ESI) 550 [M+H-tBU]+。 10 15 含將樹脂-束缚的三級胺6⑽毫克，〇〇8毫莫耳)置入· 1^0笔升的—氯甲烧’成為混合物與三乙基卿52毫升，* 宅莫耳）中，成為混合物後，在〇〇C下，加入二甲 嘆吩續醯餘(饥4毫克，2毫莫耳），讓反舰合物^溫 至室溫後振搖過夜，樹脂經DMF (3 χ 1〇毫/皿 CH2Cl2/MeOH (1 :丨，3 χ 1〇 毫升），Me〇H (3 X 1〇 毫盘 CH2C12 (3 X 10宅升)洗牙条，所得的樹脂在35。 箱内被乾燥24小時。 ”二供
將上述乾馳脂(_毫莫耳)置人3毫升的無水的 腈，成為混合物後加入12〇微升的（1918毫莫耳）的 礙’在室溫下將混合物搖動16小時後，樹脂經刪 毫升 宅升)與CH2C12 (3 X 10亳升)絲，所得的樹脂在脚 的真空烘仙被乾燥24小時，乾燥的_以置於二氯乙 内之4毫升5G%的三氟乙酸在室溫下處理2小時，收 裂的溶液後，樹脂再以另外4毫升，置於二氯乙燒内之％ 的三氟乙酸在室溫下處理1G分鐘，併合的斷裂溶液在真 -26- 20 200530226 下被濃縮，殘留物使用Gdson半省備❹以系、統純化， 以YMC 〇DS_A (CM8)管柱，50毫米χ 2〇毫米内徑，流洗 液為10% Β至90% Β，在3.2分鐘内，保持i分鐘，其中 A>H20 (0.1%三氟乙酸）且B = CH3CN (0·1%三氟乙酸），流 迷25毫升/分鐘，製得Λ4({4-[(乙氧基)羰基]苯基}胺基)羰 基]^-{(35>1-[(4-羥基苯基）甲基]-1-甲基_3_ σ比咯π定鏘 基}4-酪醯胺三氟乙酸鹽（白色粉末，32毫克，54%，經6 歩騾）：MS (ESI) 737·4 [Μ]+。 10 根據揭露於實例1之類似的方法進行但其中的2,5-二甲 基-3_噻吩磺醯基氣被改用成其他適當的磺醯基氣及/或將 3,4、二（甲氧基)笨曱醛被替代成適當的醛類，可以製備得被 列於表1 - 3的各化合物。
實例 R MS [M]+ 1 本 737 2 709 3 一 尽 723. 15 20 -27- 200530226
-28- 200530226 表2 實例 R MS [M]+ 13 721 14 ：>^ 693 15 冬 707 16 ¥ 707 17 727 18 Γ^-〇· 791 19 625 20 \ 653 21 >0 765 22 833 23 也。 763 24 ^co 737 25 652
-29- 200530226
表3 實例 R MS [M】+ 26 695 27 667 28 尽 681 29 681 30 686 31 F 729 32 734 'i 33 XT 679 34 ★ 693
-30- 200530226 35 666 36 680 37 Cl 729 38 ip3 745 39 665 40 627 根據揭露於實例1之類似的方法進行，但其中的磺醯基鲁 氯改用酸氯化物及/或將3,4-二（曱基氧）苯甲醛改用其他適 當的醛類，可以製備得被列於表4 - 5的各化合物。
-31 - 200530226 10 15 表4 實例 R MS [M]+ 41 631 42 ux°〇> 656 43 ^a〇, 646 44 xrc, 646 45 〇α°; 672
表5 實例 R MS [M]+ 46 589 47 OXc, 607 48 or 607 -32- 20 200530226 製備法2 將4-硝基苯磺醯基氯與異丙基胺反應，製得異丙基磺 醯基醯胺9，利用SnCl2將醯胺9中之硝基轉變成胺10，此 胺被與樹脂-束缚的胺4偶合，製得相關的樹脂-束缚的尿素 11，接著將尿素以苯磺酸鹽處理，製得二級的胺，使之與 適當的醛進行還原性胺化反應，產生三級胺12，胺12再經 烧基鹵化物處理，形成相關的樹脂-束缚的四級的銨鹽，以 在二氯曱烷内的50%三氟乙酸鹽予以斷裂，製得目標的化 合物13。 圖表2
-33- 13 200530226 反應條件：a)曱苯 80。〇： ; b) SnCl2，Et〇H，7〇〇C · 基苯氯曱酸酯，四氫呋喃，二異丙基乙基胺，二c)4~硝 胺’室溫；d) K2C03，PhSH，1-曱基-2-料甲酿 R2CHO ’ Na(〇Ac)3BH，在甲基·2 〇比③酮内之；e) 室溫；f)R4Z，乙腈，室溫；g)在二氯乙烧中之楚， 酸鹽中，室溫。 。二氟乙 下述實例係被用於說明本發明，不作任何限制·
實例49 10 15 篕量丨(3_羥基笨基）甲篡卜1-甲莘 ϋ^ΗΙί^κΐ-甲基乙基磺醯某}芏篡丨脍其 蜂座磨乙酸鹽 將溶解於20毫升甲苯之4-硝基苯磺醯基氯(2〇〇〇毫 克，9.05毫莫耳)溶液滴入至溶解於50毫升曱苯之異丙基 胺（1067毫克，18.1毫莫耳）溶液，將反應混合物加熱至 80°C經1小時，冷卻呈室溫’加入水(25毫升）’水溶液層擊 經乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，併合的有機層經MgSCX^t 燥，濃縮後通過矽膠墊，以己烷：乙酸乙酯（1:1)流洗，製得 醯胺（1800 毫克，93%)。MS (ESI) 245 [M+H]+。 對溶解在200毫升的乙醇中之異丙基醯胺（1400毫克， 5.71毫莫耳），加入SnCl2 (5420毫克，28.6毫莫耳），在7〇。(： 下將反應混合物攪拌3小時，濃縮，加入乙酸乙酯（1〇〇毫 升)與飽和的NaHC03(6〇毫升），30分鐘後將沈澱出的Sn 鹽濾出，有機層經鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，濃縮後製得 -34- 20 200530226 胺 10 (1100 毫克，90%)，MS (ESI) 215 [M+H]+。 對置於3毫升無水的四氫呋喃之196毫克(〇·8毫莫耳) 的4-胺基-1(1-曱基乙基）苯磺醯胺醯胺之混合物，加入169 笔克(0.84毫莫耳）的4_硝基苯氯甲酸酯，在室溫下將反應混 合物攪拌30分鐘後濃縮之，對此反應混合物加入二異丙基 乙基胺(0.28毫升，L6毫莫耳），DMHB樹脂束缚的〇_(u_ 二曱基乙基）#{(35>1_[(2-硝基苯基）石黃醯基]冬吼咯啶 基}4-酪醯胺4 (400毫克，〇·32毫莫耳)與二曱基甲醯胺(5
毫升），振搖過夜，樹脂經DMF (3 X 10毫升），CH2Cl2/MeOH (1:1，3 X 10耄升)與MeOH (3 X 10毫升)洗滌，所得的樹脂 11被置於35 C下的真空烘箱中烘乾24小時，取分析量的 樹脂，置於溶在二氯乙烷中之5〇%三氟乙酸鹽，在室溫下 裂解2小時’所得溶液置於真空下被濃縮：MS (ESI) 689.6 [M+H-tBu]+。
對置於4宅升1-甲基-2-吼嘻酮的尿素樹脂η (〇·32毫莫 耳)之混合物，加入332毫克(2.4毫莫耳）的k2C03及0.12 耄升（1.6耄莫耳）的phSH，在室溫下將所得的混合物振搖2 小時後，樹脂經DMF (3 X 10毫升），H20 (3 X 1〇毫升），DMF
(3 X 10 耄升）’ CH2Cl2/MeOH (1:1，3 X 10 毫升)與 MeOH (3 X 10宅升）洗務，所得樹脂被置於3 5 °C下的真空供箱中妈乾 24小時，溶液在真空中被濃縮·· MS(ESI)5〇4 4 [M+H tBu] + 〇 對上述乾燥的樹脂二級胺(0· 16毫莫耳）置於4毫升在無 水的1-甲基-2-吡咯酮中之10% H0Ac溶液的混合物，加入 -35- 200530226 观·8宅克(2·4毫莫耳）的3-經基苯甲盤與5〇8·8毫克(2·4毫 莫= 的三乙酸基氫魏納，所得混合物在室溫下被振搖^ /、日僅，樹脂經 DMF(3xl〇i:升），CH2Cl2/Me〇H(w，3 X 1〇毫升)與Me〇H (3xl〇毫升)洗》條，所得的樹脂12被置 於35^：下的真空烘箱中烘乾24小時，取分析量的樹脂以溶 =亂曱燒内之5G%三氟乙酸鹽在室溫下裂解2小時，所 付/谷液在真工下被》辰縮· MS (ESI) 610.4 [M+H_tBu] +。 對置於4毫升無水乙腈中之樹脂-束缚的三級胺12 ((U6 =莫耳)的混合物’加人74微升(1·2毫莫耳)的峨甲 烷，在室溫下振搖16小時後，樹脂經DMF (3 χ 1〇毫升）， CH2Cl2/Me〇H (1:1，3 χ 1〇 毫升），Me0H (3 χ 1〇 毫升)與 CHWl2 (3 χ 1〇毫升）洗滌，所得樹脂被置於35。〇下的真空 烘箱中烘乾24小時，乾燥的樹脂經4毫升，溶於二氯乙烷 中之50%二氣乙酸鹽在室溫下處理2小時，收集經裂解的 溶液後，樹脂再經另外的4毫升，溶於二氣乙烷中之5〇% 二氟乙酸鹽在室溫下處理1〇分鐘，併合的裂解溶液在真空 下被濃縮，殘留物的純化是使用Gilson半_製備性HpL 統，具麗娜a(c_18)管柱，50毫米x20毫米=糸 在3.2分釦内以10% b至9〇0/〇 B流洗，維持j分鐘，其中， A = H20 (0· 1 %三I乙酸)且B = Ch3CN (〇·!%三氣乙酸），流 速為25毫升/分鐘，製得羥基苯基）甲基] 甲基-3-六氫吼啶鏘基}_落{[(4_{[(1_甲基乙基)胺基]磺醯基$ 本基）胺基]&基路酿胺三氟乙酸鹽（白色粉末，5〇毫 克，50%，經 5 步驟）：ms (ESI) 624 [M]+。 -36 - 200530226 依類似揭露於實例49的方法進行，但係以1，3-苯並二 噁茂-5曱醛取代3-羥基苯甲醛，可以製備得被列於表6的 化合物。
表6 實例 R MS [M]+ 50 〇00 653 15 依類似揭露於實例1的方法進行，但係以1，1-二曱基乙 基(35>3-吡咯啶基胺基甲酸酯取代1，1_二曱基乙基(3幻-3· · 六氫啶基胺基曱酸酯，及/或以3-羥基苯甲醛取代3,4-二（甲 基氧）苯曱醛，且以乙基碘取代甲基碘，製得四級的銨鹽， 可以製備得被列於表7的化合物。
-37- 200530226 表7 實例 R MS [M]+ 51 OH ---- 624 — ------ —^ 生物的 本發明化合物在M3 mAChR的抑制效果是依下述在試 管及活體中分析被測定·· 10 藉峰親(Cakium M°bmza«⑽)分析受體活化作用的抑 制情形： 1)384-槽 FLIPR 分析 將％、疋地表現人類M3簟毒乙醯膽鹼受體之CH〇(中國 倉鼠卵巢)細胞株培養於DMEM + 1〇% FBS，2 mM穀醯胺 15 酸與200 Ug/毫升G418中，使用酵素的或離子螯合作用方 式將細胞分離，供維持與供披覆於製劑中以供分析，在進 行 FLIPR (螢光影像板 f買取計（fiuorometric imaging wate reader))分析之前一天，將細胞分離，再被懸浮，計數，並 披覆以得到20,〇〇〇細胞/384槽於5〇111體積的量，分析板為 20 黑色透明底部的板子，Becton Dickinson批號為35 3962， 在37C下於組織培養箱將披覆的細胞培養過夜後，在第二 天進行分析；分析時，將培養基抽除，細胞經lx分析緩衝 液（145mM NaCn，2.5mM Ka，10mM 葡萄糖，10mM HEPES ’ 1.2 mM 毫克 ci2，2.5mM CaCl2，2.5mM 羥苯磺 -38- 200530226 丙胺(probenecid) (ΡΗ 7·4·)洗滌，然後使細胞與50ul的 Fluo-3染料(4uM於分析緩衝液），在37。〇下一起培養6〇、 90分鐘’此對妈敏感的染料允許細胞呈現增加的螢光以回 應配體經由細胞内的鈣儲存處釋放鈣，細胞以分析的緩衝 液洗滌後，在供實驗分析前再被懸浮於5〇ul的分析緩衝液 内，試驗的化合物與拮抗劑被加至25ul體積，將板子培育 於37°C下經5 -30分鐘，然後對每一槽進行第二次添加， 此次用於對抗挑戰的乙醯膽鹼，是加在FLIpR儀器上之25 _ ill體積，鈣的回應是由改變的螢光單位測定；為測定抑制 劑/拮抗劑的活性，乙醯膽鹼配體是以eC8G的濃度加入，且 拮抗劑IC%可再經使用劑量回應的稀釋曲線測定，對照的 m3拮抗劑為阿托品（atropine>。 2)96-槽？1^11分析 mAChRs表現於CH0細胞的刺激作用是藉由監測如前 述的受體-活化的鈣流通予以分析，將穩定地表現mAChRs魯 之CHO胞株培養分配於96槽的黑壁/透明底的板子中，a 至24小時後，吸除培養基並置換成ι〇〇微升的載入培養基 (EMEM，含 EaiTs 鹽，0.1% rIA'級 bsA (Sigma，St· Louis MO) ’與4微莫耳濃度的Flu〇_3_乙酸基甲基酯螢光指示染 料(Fluo-3 AM，分子探針，Eugene，〇R)，在37。〇下被培育 1小時，然後吸除含染料之培養基，置換入新鮮的培養基(不 含Fluo-3 AM)，並將細胞於37它下培養1〇分鐘，將細胞洗 條三遍並在1〇〇微升的分析緩衝液(〇1%動物膠(Sigma)， -39- 200530226 120 mM NaCn，4·6 mM KQ，1 mM ΚΗ2Ρ〇4，25 NaHC03,1.0mMCaCl2, 1.1 inM 毫克 ci2, 11 mM 葡萄糖， 20mMHEPES(PH7·4)中，於37。C下將細胞培養l0分鐘， 加入50微升的化合物(隶後分析時濃度為lxl〇-n至 5 Μ)，將板子在37°c下培養分鐘，板子再被置入螢光密 度板讀取器（FLIPR，分子探針）内，其間，載入染料的細胞 將被曝露於6瓦特的氬雷射光激發光下(488奈米波長），細 胞經添加含有0.1% BSA的緩衝液之5〇微升的乙醯膽驗(最_ 後濃度為0·1_10 nM)被激活，速率為5〇微升/秒；鈣流動 ίο (Calcium mobilization)，以細胞質的舞濃度變化被偵測，是 測定在566奈米下放射強度的變化來估算，放射強度的變 化直接關係於細胞質的鈣值，從所有96槽放射的螢光被同 時地使用經冷卻的CCD照像機測定，每秒收集一次數量 點，再將此數據繪成圖並使用GraphPadPRISM軟體予以分 15 析。 « 醋甲膽鹼(Methacholine)_誘發的支氣管收縮 氣道對於醋甲膽鹼的反應性是使用清醒的、未受限制的 BalbC小鼠(各組為6隻)進行，使用氣壓體積描記法以测定 20 增加的停歇（Penh)，—種無單位的度量法（unitless measure)，己被證明有關於以醋曱膽鹼挑戰支氣管期間，出 現於氣道的抗性變化，小氡被預先以5()微升的化合物 (0.003-10微克/小鼠）置入50微升的載劑（1〇% DMS〇)經鼻 子處理，然後被置於氣壓體積描記器的小室中，一旦放入 200530226 小室後，讓小鼠經10分鐘的平衡，再經五分鐘的測量基線 Penh，其後以醋甲膽鹼(1〇毫克/毫升）的氣溶液挑戰小鼠經 2分鐘，從一開始接受醋甲膽鹼氣溶液時，PenJl被連續記 錄7分鐘，之後再繼續5分鐘，各隻小鼠的數據藉由使用 GraphPad PRISM軟體被分析及作圖。 10 15 的指明贿入料切分财地及㈣ 明禮地揭露本㈣，包含其錄的具體實例， 請專利主張的-部分’·；= =與改良物為下述申 故所舉實例將本發明發揮得極致， 於此，本發_具體實例1中=限制本發日月範圍僅限 被定義如下。 、化、中特有的性質或被主張的權力 【圖式簡單說明】 無 20 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 200530226 十、申請專利範圍： 1· 一種具化學式如下之化合物
    其中 · η為0或1 ; 當X為氮或氧，γ不存在； 當Υ為氮或氧，X不存在； Τ為磺醯基(S02)或羰基(c〇); 當T=CO，X為氧或氮； z為選自包括下列基：齒基，CF3C〇〇-，曱磺酸基， 甲笨碩酸基，或任何其他藥學可接受的抗衡離子； R1為選自包括下列基：Ci_C8分枝的或無分枝的烷# 基’ CVCs環烷基，CrC8環烷基低級烷基，C3_C8烯基， 無取代的雜取代的笨基’或無取代的或經取代的苯基 cvc3低級絲；其巾，當為經取代時，取代基可經一 或多個選自包括下列的取代基取代：Ci_C8烧氧基，鹵 m μ基n三氣甲基，Ci_C8分枝的或無 分枝的烧基，eves環燒基，C3_c8環烧基低級炫基，苯 基與苯基crc3低級烷基。 R2為選自包括下列基：CK：8分枝的或無分枝的烷 -42、 200530226 8袞燒基，C3-Cs環烧基低級烧基，無取代的或 二r =笨基二或無取代的或經取代的苯基Ci_q低級 =土，，、中，當為經取代時，取代基可經一或多個選自 5 ^括下，的取代基取代：crc8烧氧基，i基，經基， 胺基，基’二氟甲基，Ci_c8分枝的或無分枝的烷基， C3 環燒基與C3_cs環烷基低級烷基與雜環之環類； # R3為選自包括下列無取代的或經取代的基··苯基， 苯基CrC6低級烷基，硫苯基，硫苯基crc6低級烷基，鲁 呋喃基，呋喃基crc6低級烷基，吡啶基，吡啶基Crc6 10 低級烷基，咪唑基，咪唑基CrC6低級烷基，萘基，萘 基CrC6低級烧基，喹啉基，喹啉基Ci_C6低級烷基， 吲哚基，吲哚基CrC6低級烷基，苯並硫苯基，笨並硫 苯基CrC6低級烷基，苯並呋喃基，苯並呋喃基Ci<6 低級烷基，苯並咪唑基，苯並咪唑基CrC6低級烷基， 15 CrC8分枝的或無分枝的烷基，C^C8環烷基，c3_c8m 烧基Ci-C6低級烧基，或C3-C8稀基；其中，當為經取鲁 代時，取代基可經一或多個選自包括下列的取代基取 代：Ci-Cs烧氧基，苯氧基，苯基CVC3烧氧基，_基， 羥基，胺基，氰基，三氟曱基，亞曱二氧基，亞乙二氧 20 基，亞丙二氧基，亞丁二氧基，CrC8分枝的或無分枝 的烧基’ C3-C8環烧基’ C3-C8環炫基低級炫基’笨基， 苯基crc3低級烷基，硫苯基，硫苯基crc3低級烷基， 呋喃基，呋喃基Crc3低級烷基，吡啶基，吡啶基crc3 低級烧基，萘基，萘基C1-C3低級烧基，喹琳基，啥琳 -43- 200530226 基C1-C3低級烧基，4卜朵基，朵基Ci_C3低級炫基’ 苯並硫苯基，苯並硫苯基crc3低級烷基，苯並呋喃基， 苯並呋喃基CrC3低級烷基，COOH，COR6，COOR6， CONHR6，CON(R6)2，COG，NHR6，N(R6)2，G， 5 〇COR6，OCONHR6，NHCOR6，N(R6)COR6，NHCOOR6 與 NHCONHR6 ; R4為選自包括下列基：crC8分枝的或無分枝的烷 基’ C3_c8環烷基，c3-c8環烷基低級烷基。 2·根據申請專利範圍第1項的化合物，係選自包括下類化 1〇 合物： η為0或1 ; 當X為氮或氧，γ不存在； 當υ為氮或氧，X不存在； τ為磺醯基(so2)或羰基(co); 15 當T==c〇，X為氧或氮； z為選自包括下列基：鹵基，CF3COCT，曱磺酸基， 曱苯％酸基，或任何其他藥學可接受的抗衡離子； R1為選自包括下列基·· crc8分枝的或無分枝的烷 基，CrC8環烷基，CVC：8環烷基低級烷基，C3_Q烯基， …、取代的或經取代的苯基，或無取代的或經取代的苯基 、1 C3低級燒基，其中，當為經取代時，取代基可經一 ^多個選自包括下列的取代基取代：C「C8烧氧基，s 二规基，胺基，氰基，三氟甲基，分枝的或無 刀的烧基，CVC8環燒基，C3_c8環烧基低級烧基，苯 -44- 200530226 &與笨基crc3低級烷基。 汉2為選自包括下列基· Ci_Cs分枝的或無分枝的烧 基’ €3<：8環烷基，crC8環烷基低級烷基，無取代的或 經取代的苯基，或無取代的或經取代的苯基crc3低級 5 烧基；其中，當為經取代時，取代基可經一或多個選自 包括下列的取代基取代·· crc8烷氧基，齒基，羥基， 胺基’氰基，三氟曱基，CrC8分枝的或無分枝的烷基， 環烷基與C3-C8環烷基低級烷基與雜環之環類； R3為選自包括下列無取代的或經取代的基：苯基， 1〇 苯基crc6m級烷基，硫苯基，硫苯基crc6低級烷基， 呋喃基，呋喃基crc6低級烷基，吡啶基，吡啶基crc6 低級烧基，味峻基，味嗤基CrC6低級烧基，萘基，萘 基CrC6低級烧基，喧琳基，喧琳基cvc6低級烧基， 吲哚基，吲哚基CVC6低級烷基，苯並硫苯基，苯並硫 15 苯基CrC6低級烷基，苯並呋喃基，苯並呋喃基Ci_c6 低級烷基，苯並咪唑基，苯並咪唑基crc6低級烷基， CrC8分枝的或無分枝的烷基，C3_C8環烷基，c3-c8環 院基CrC6低級烧基，或c3-C8烯基；其中，當為經取 代時，取代基可經一或多個選自包括下列的取代基取 20 代·· Ci-Cs烧氧基，苯氧基，苯基CVC3烧氧基，_基， 羥基，胺基，氰基，三氟甲基，亞曱二氧基，亞乙二氧 基，亞丙二氧基，亞丁二氧基，crc8分枝的或無分枝 的炫基’ 烧基’ 環烧基低級炫基，笨基， 苯基CrC：3低級烷基，硫苯基，硫苯基CrC3低級烷基， -45- 200530226 咬喃基’咬喃基C1-C3低級炫基’ 0比咬基’吼°定基C1-C3 低級烷基，萘基，萘基crc3低級烷基，喹啉基，喹啉 基crc3低級烷基，吲哚基，吲哚基crc3低級烷基， 苯並硫苯基，苯並硫苯基crc3低級烷基，苯並呋喃基， 5 苯並呋喃基CrC3低級烷基，COOH，COR6，COOR6， CONHR6，CON(R6)2，COG，NHR6，N(R6)2，G， OCOR6，OCONHR6，NHCOR6，N(R6)COR6，NHCOOR6 與 NHCONHR6; R4為選自包括下列基：crC8分枝的或無分枝的烷 0 基’ ^3-(：8環烷基，C3-C8環烷基低級烷基； 或其藥學可接受的鹽類。 3·根據申請專利範圍第1項的化合物，係選自包括下類化 合物： n為0或1 ; 15 當x為氮或氧，Y不存在； 當Y為氮或氧，X不存在； τ為磺醯基(S02)或羰基(CO); 當T=C〇，X為氧或氮； z為選自包括下列基：鹵基，CF3COCT，甲磺酸基， i〇 曱笨續酸基，或任何其他藥學可接受的抗衡離子； 為選自包括下列基：cvc8分枝的或無分枝的烧 基’ C3-C8環烷基，（VC8環烷基低級烷基，c3-C8烯基， 無取代的或經取代的苯基，或無取代的或經取代的苯基 C1-C3低級燒基；其中，當為經取代時，取代基可經一 -46- 200530226 或多個選自包括下列的取代基取代：crc8烷氧基，幽 ^ ’备基，胺基’氰基，三氟甲基，Ci_C8分枝的或無 分枝的烷基，C3<：8環烷基，（：3-(：8環烷基低級烷基，苯 基與苯基CrC3低級燒基。 5 R2為選自包括下列基：crc8分枝的或無分枝的烷 基’ C3_C8環烧基’ C3_Cs環烷基低級烷基，無取代的或 經取代的苯基，或無取代的或經取代的苯基Ci-C3低級 烷基；其中，當為經取代時，取代基可經一或多個選自 包括下列的取代基取代·· crc8烷氧基，鹵基，羥基， 10 胺基，氰基，三氟甲基，Crc8分枝的或無分枝的烷基， CrCs環烧基與CrC8環烷基低級烷基與雜環之環類； R3為選自包括下列無取代的或經取代的基：苯基， 苯基crc：6低級烷基，硫苯基，硫苯基Ci_C6低級烷基， 呋喃基，呋喃基CrC6低級烷基，吡啶基，吡啶基crc6 15 低級烷基，咪唑基，咪唑基CrC6低級烷基，萘基，萘 基CrC6低級烧基，啥琳基，喧琳基crC6低級烧基， 吲哚基，吲哚基CrC6低級烷基，苯並硫苯基，苯並硫 苯基Ci_C(5低級燒基，苯並吱喃基，苯並ϋ夫喃基 低級烧基，苯並咪峻基，苯並味峻基crc6低級燒基， 20 CrC8分枝的或無分枝的烷基，C3-C8環烷基,，C3-C8環 烧基CrC6低級烧基，或CVC8稀基；其中，當為經取 代時，取代基可經一或多個選自包括下列的取代基取 代·· Q-C8烷氧基，苯氧基，苯基CKC3烷氧基，齒基， 羥基，胺基，氰基，三氟甲基，亞曱二氧基，亞乙二氧 -47- 200530226 基，亞丙二氧基，亞丁二氧基，crc8分枝的或無分枝 的烷基，〇3-0：8環烷基，c3-c8環烷基低級烷基’苯基， 苯基crc3低級烷基，硫苯基，硫苯基crc3低級烷基， 呋喃基，呋喃基CrCs低級烷基，吡啶基，吼啶基Crc3 5 低級烷基，萘基，萘基Crc3低級烷基，喹啉基，喹啉 基crc3低級烷基，吲哚基，吲哚基crc3低級烷基， 苯並硫苯基，苯並硫苯基crc3低級烷基，苯並呋喃基， 苯並呋喃基CrC3低級烷基，COOH，COR6，COOR6， CONHR6，CON(R6)2，COG，NHR6，N(R6)2，G， 10 OCOR6，OCONHR6，NHCOR6, N(R6)COR6，NHCOOR6 與 NHCONHR6; R4為選自包括下列基：Cl_c8分枝的或無分枝的烷 基’ q-C8環烷基，c3-C8環烷基低級烷基； 或其藥學可接受的鹽類。 15 4·根據申凊專利範圍第1項的化合物，係選自包括下類化 合物： 尽(㈣-1-{[3,4-二（甲氧基)苯基]甲基卜^曱基冬六氫〇比 =錆基)-AM[(4-{[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基]氧}苯基)胺基] 叛基}丄_酪醯胺三氟乙酸鹽； 2〇 尽(⑽-1-{[3,4_二（曱氧基)苯基]甲基}]甲基_3六氮吼 啶縣)善{[(4-{[(5-甲基_2_喧吩基)石黃醯基]氧}苯基}胺 基）羰基)-L_酪醯胺三氟乙酸鹽； ::):1，，4-二(甲氧基)苯基]甲基}小甲基&^ 。疋、羽土）#{[(4-{[(4-甲基_2_嗔吩基)續醯基]氧}苯基)胺 -48- 200530226 基]擬基}丄-赂醯胺三氣乙酸鹽； iV-((3Q-l-{[3,4-二（曱氧基）苯基]甲基}β1_甲基_3_六氫啦 啶鏘基）善[({4_[(8_唾啉基磺醯基）氧]笨基）胺基）幾 基]-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 5 二（曱氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-六氫啦 咬麵基)善({[4-({[3,4-一（曱氧基)苯基]續酿基丨氧)苯基] 胺基}羰基)-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； #-((35>1-{[3,4-二（曱氧基）苯基]曱基}4_甲基_3_六氫口比 唆鏘基)善{[(4-{[(2_演苯基）石黃醯基]氧丨苯基）胺基]幾 10 基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； Λ4(35>1-{[3,4_二（曱氧基）苯基]甲基}-；1_甲基_3_六氫吼 咬鏽基)善{[(4-{[(4-氟苯基)磺醯基]氧}苯基）胺基]幾 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； Λ^((35)-1-{[3,4-一（甲氧基）苯基]甲基}-1-曱基-3-六氫口比 15 "定鏘基)善[({4-[(苯基磧醯基)氧]苯基}胺基)幾基]心路 醯胺三氟乙酸鹽； ΛΜ；(35>1-{[3,4-二（甲氧基）苯基]甲基卜^甲基六氫〇比 啶錆基)善{[(4_{[(5_演_2“塞吩基)續醯基]氧丨苯基)胺基] 羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 20 ^((^^1-^3,4-二（甲氧基）苯基]甲基卜1-甲基_3_六氫吼 啶鑽基）_A4({4-[(3-嗟吩基續醯基）氧]苯基}胺基）幾 基]-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； Λ^[(3Χ)-1·(1，3·本並二嚼茂-5-基曱基)-1_甲基_3_六氫吧 咬鏽基]善{[(4_{[(2,5·二甲基各噻吩基）石黃醯基]氧》苯 -49· 200530226 基)胺基]魏基}-L-赂醯胺三氟乙酸鹽； A4(35>1_(1，3-苯並二噁茂-5_基甲基)_；μ曱基_3_六氫咕 唆錯基]善{[(4-{[(2,2,2-三氣乙基)石黃醯基]氧）苯基)胺基] 羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 5 苯並二噁茂基甲基)-1-甲基-3-六氫吡 咬鏘基]-iV-{[(4-{[(5-曱基-2-嗟吩基)磺醯基]氧丨苯基)胺 基]羰基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 尽[(35>1-(1，3-苯並二噁茂-5-基甲基)β1_曱基-3_六氫吡 咬鏘基]善{[〇Η[(4_曱基_2_嗟吩基)續醯基]氧}苯基)胺 10 基]羰基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； Λ4(35>1-(1，3-苯並二噁茂-5-基甲基甲基-3_六氳吼 咬鏘基]善{[(4_{[〇氯_2_嗟吩基)續醢基]氧}苯基)胺基] 羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 尽[(35)-1-(1,3-苯並二噁茂-5-基曱基•曱基_3_六氫吡 15 咬鏽基]善[({4_[(甲基磺醢基)氧]苯基}胺基)幾基]-L_酪 醯胺三氟乙酸鹽； #-[(35>1-(1，3_苯並二嗔茂-5-基曱基)-1•曱基_3_六氫η比 啶鏘基]_Ν-[({4_[(丙基磺醯基)氧]苯基}胺基)叛基]_L_酪 醯胺三氟乙酸鹽； 20 ^({[4-({[2-(乙醯基胺基M_曱基·1，3_嘆唾_5_基]石黃酸基} 氧）苯基]胺基}獄基)善[(35>1_(1，3_苯並二，惡茂_5·基甲 基>1-曱基-3-六氫吼啶鏘基]_L-酪醯胺三氟乙酸鹽； Λ4(35>1-(1，3_苯並二噁茂基甲基曱基_3_六氫吡 啶鑌基]善({[4_({[4_(苯基磺醯基)_2,吩基]磺醯基丨氧） -50- 200530226 苯基]胺基}羰基)酪醯胺三氟乙酸鹽； 尽[(35)-1-(1,3-苯並二噁茂-5_基甲基甲基_3_六氫吡 啶鏽基]_AM[(4-{[(5-氣-2Λ3-苯並噁二唑冰基)磺醢基] 氧}本基)胺基]叛基}-L_赂酿胺三氟乙酸鹽； ΑΚ(35>1·(1，3-苯並二噁茂-5-基甲基)-丨_曱基_3-六氳0比 %鏽基]善[({4_[(2_秦基續醯基)氧]苯基丨胺基)幾基]_L_ 酪醯胺三氟乙酸鹽； W[(35>1-(1，3-苯並二噁茂_5·基曱基)_1_曱基六氫吡 咬鏽基]1{[(4_{[(2,2,2_三氟乙基)續酿基]氧}苯基）胺 基]緩基} 赂酿胺三氟乙酸鹽； ΛΜ(35>1-[(4-氟苯基）甲基]小曱基_3_六氫吼啶鏽 基}_尽{[(4-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺醯基]氧}苯基）胺基] 緩基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 尽{(35>1-[(4_氟苯基）甲基]小曱基_3-六氫吼啶銪 基}-尽{[(4-{[(4-曱基-2-噻吩基)磺醯基]氧}苯基）胺基] 幾基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； #-{[(4·{[(4-氰基苯基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 基}善{(35>1-[(4-|1苯基）甲基]小甲基胃3_六氮吼咬錯 基}丄_赂酿胺三氣乙酸鹽; ΛΜ(35>Η(4-氟苯基）甲基]小曱基_3_六氫d比啶鏘 基}#({[4-({[4_(三敗甲基)苯基]續醯基}氧)苯基]胺基} 罗炭基)-L-赂酿胺三氟乙酸鹽； ΑΜ(35>1-[(4·氟苯基）甲基]小甲基_3_六氩吼啶鑌 基}善({[4-({[5_(3-異，坐基峰嗔吩基]續醯基}氧）苯 -51- 200530226 基]胺基m基)心_胺三氟乙酸鹽； =«3^[(4_氟苯基）甲基]小“冬六氫吼咬錯 iLt [(3-氟笨基)續醯基]氧}苯基)胺基]_心 酪醯胺三氟乙酸鹽； m ^ ^ ^ } ? ^ ^1- ^ A 〇tt ^ € 基}-#-{[(4-{[(1，3,5-三甲其 τ ^ 某τ 甲基 4-基)磺醯基]氧}苯 基)胺基放基}心路酿胺三氣乙酸_ . 基)甲基心基-3-六…銪 氣基:酸異 :=二峨關岐 基}心祕胺三氟乙酸鹽；& _甲基·3·六氫π比咬鏽 ΑΜ[(4-{[(2,4-二氯苯基)磺醯基 15 基}善綱小[⑷氟苯基）甲基基作火 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； 土 虱0比咬 W⑽小[(4_氟苯基;;基] 一 基}•謂4-[({4-[(三氟甲基)氧]苯基；：『氧二 胺基)羰基]_L_酪醯胺三氟乙酸鹽；、基）氧]本邊 尽{(35>1-[(4-氟笨基）曱基]^ ^ & f-ww-甲基•米唾二基氧1^ 基]羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 土』虱丨本基） 尽[({4-[(環己基羰基f氧 基]-A^-{(3S)-l-[(4-氟装其、w 盆 土 }胺基） 本基）甲基]]-甲基-3-六氫吼啶 -52- 20 200530226 基卜L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 7V-[(35>1-(1，3-苯並二噁茂_5_基曱基)小甲基冬六氫口比 啶鏽基]善[({4-[(環己基幾基)氧]苯基丨胺基)叛基]_L_酪 醯胺三氟乙酸鹽； 5 #-{(切小[(4-氯笨基）甲基]小曱基-3-六氫吼咬鑌 基}善[({4-[(環己基羰基)氧]苯基}胺基)叛基]心酪醯胺 三氟乙酸鹽； 7V-{(3*S)-1_[(3_氯苯基）曱基]小甲基各六氫σ比啶鑌 基}善[«4_[(環己基羰基)氧]苯基}胺基)数基]心酿醯胺 1〇 三氟乙酸鹽； ΛΚ(35>1-{[3,4-二（甲氧基）苯基]曱基}小曱基冬六氳吼 啶鏽基)-Λ4({4_[(環己基羰基）氧]苯基}胺基)羰基]-L-酪 醯胺三氟乙酸鹽； 7V-{(3*S)-l-[(3-經基苯基）甲基]-1·曱基_3_六氫吼咬鐳 15 基}-#-[({4_[(2-甲基丙醯基）氧]苯基}胺基)羰基]-L_酪醯 胺三氟乙酸鹽； TV-{(35>1_[(3-氯苯基）曱基]小曱基-3-六氫u比啶鏽 基}-Α4({4-[(2-甲基丙醯基）氧]苯基}胺基)羰基酪醯 胺三氟乙酸鹽； 20 尽{(3Θ-Η(4-氯苯基）曱基]小曱基-3-六氫吼啶鑌 基卜Λ4({4-[(2_甲基丙醯基）氧]苯基}胺基)羰基]_L-酪醯 胺三氟乙酸鹽； #_[(35>1-(1，3-笨並二嚼茂-5-基曱基)-1•曱基-3-六氳吼 啶鏽基]-尽{[(4-{[(1_曱基乙基)胺基]績醯基}苯基)胺基] -53- 200530226 幾基卜L-路酿胺三氟乙酸鹽； 乙基小[(3·羥基苯基）甲基]-3-吼咯啶鏘 基}善{[(4-{[(1_曱基乙基）胺基]石黃醢基}苯基）胺基]擬 基}丄-赂醢胺三氟乙酸鹽； 5 或任何其他藥學可接受的鹽。 5·根據申請專利範圍第1項的化合物，係選自包括下類化 合物： #-((35>1-{[3,4_二（甲氧基)苯基]甲基卜1-甲基_3_六氫π比 啶鏽基)-ΛΜ[(Μ[(2,5-二曱基-3-噻吩基）磺醯基]氧}苯 10 基)胺基]羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽 #-((35>1-{[3,4_二（甲氧基）苯基]曱基}小甲基-3_六氫吼 啶鏽基ΗΗ[(4_{[(2,5·二曱基-3-噻吩基）磺醯基]氧}苯 基)胺基]羰基}-L-酪醯胺三氟乙酸鹽； 7\^((35)-1-{[3,4-二（甲氧基）苯基]甲基}-1-甲基-3-六氫°比 15 啶鏘基)-^{[(4][(1_曱基乙基)石黃醢基]氧}苯基)胺基]叛 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； A^[(3*S)-1-(1，3-苯並二ΰ惡茂-5-基甲基)_1_曱基-3-六氫0比 咬麵基]-^"{[(4-{[(6-氯-3_甲基-1-苯並嗟吩-2-基)石黃酿基] 氧}苯基)胺基]幾基}-L-赂醢胺三氟乙酸鹽； 2〇 ΛΜ[(4-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺醯基]氧}苯基）胺基] 羰基卜ΑΜ(3*5>Η(4-氟苯基）曱基]-1-甲基-3-六氫吼啶鑌 基}丄-酪醯胺三氟乙酸鹽； ΛΜ(35>1-[(4_氟苯基）曱基]-1-曱基-3-六氫吼啶鍮 基ΙΑΜΙΧ^ΜΙΧ1-甲基乙基）磺醯基]氧}苯基）胺基]羰 -54- 15 20 200530226 基卜L_酪醯胺三氟乙酸鹽； 尽{(3办1俗氟苯基）甲 基卜尽{[(4-{[(i-甲美厂* r基_3^、虱吡啶鏑 基卜L-路醯胺三氟乙"酸鹽二仏基⑷苯基）胺基]幾 羥基苯基）甲美基) 可接受的载Γ月專利範圍第1項的化合物與其藥學 物種由乙酿膽驗受體媒介的疾病之藥學組成 可接受的载^利範圍第1項的化合物與其藥學 =對有需要的哺乳類，抑制乙醯膽驗結合至其受體的 範園楚係包括對其投與安全且有效劑量的根據申請專利· 乾圍弟1項的化合物。 種供/α療蕈毒乙醯膽鹼受體媒介的疾病之方法，其中 ’、因乙膽鹼結合至所述的受體而起，係包括投與安全 且有效劑量的根據申請專利範圍第1項的化合物。 •根據申請專利範圍第8項的方法，其中疾病係選自包括 下類疾病·忮性阻塞性肺疾、慢性支氣管炎、哮喘、慢 哇呼吸阻塞、肺纖維症、肺氣腫與過敏性鼻炎。 U·根據申請專利範圍第9項的方法，其中的投與是經由口 6. 8· 9. -55- 200530226 或鼻子的吸入法。 12.根據申請專利範圍第10項的方法，其中的投藥法係經 由選=下列的藥劑分配器投與：乾粉吸入器儲存器、多 重劑1的乾粉吸入器或一種計量式藥量吸入哭。 請專利範圍第η項的方法，其中化“係投與 ;期:毫克的劑量具有持續12小時或更久的作 其中的化合物具巧 其中的化合物具$ 14.根據申請專利範圍第12項的方法 持續24小時或更久的作用期間。/ 5.根據申請專利範圍第13項的方 持續36小時或更久的作用期間。/ 10 200530226 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。炎 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    -4-
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