JPH08337525A - 白内障の予防または治療薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 本発明は、次式： 【化１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一でも異なっていてもよ
く、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン原
子、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ
ル基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリ
ールオキシ基、アリール基、アラルキル基、アシルオキ
シ基またはアルコキシカルボニル基を表す。）で示され
るフラノン誘導体を含有してなる白内障の予防または治
療薬剤。 【効果】 本発明の白内障の予防または治療薬剤は、特
に、酸化障害に基づく老人性白内障に対して、点眼また
は服用により予防的または治療的効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は白内障の予防または
治療薬剤、詳しくは３（２Ｈ）−フラノンを母核とする
フラノン誘導体を含有してなる白内障の予防または治療
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】白内障の予防または治療薬剤として、現
在、ピレノキシン点眼薬、還元型グルタチオン点眼薬、
唾液腺ホルモン錠、チオプロニン錠、ビタミン類（例え
ば、ビタミンＣ、ビタミンＥなど）、アルドースレダク
ターゼ（ＡＲ）活性阻害剤（例えば、トルレスタット、
エパルレスタットなど）などが実際の臨床で使用されて
いる（熊倉清次：化学経済、１９９３年、１１月号、７
８〜８３頁）。しかしながら、これらのものは、十分な
予防または治療効果を有するものではない。そこで、糖
尿病性白内障については、ＡＲ活性を阻害する各種薬剤
が提案されている。その中の一つに２（５Ｈ）−フラノ
ンを母核するフラノン誘導体を有効成分とするものがあ
る（特開昭５９−１６８８４号公報、特開昭６０−１７
８８７９号公報、特開昭６１−２６７５６６号公報）
が、糖尿病性の白内障に対しては、十分な予防または治
療効果を現しても、酸化障害などによっておこる老人性
の白内障に対しては十分な予防または治療効果を発揮で
きないものである。また、経口、静脈、腹腔内の投与に
よりその予防または治療効果を現すが、点眼によっては
殆どそれらを現さない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、酸化
障害などによっておこる老人性白内障に対して、更に点
眼によっても十分な予防または治療効果を有する白内障
の予防または治療薬剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を達成すべく鋭意研究した結果、３（２Ｈ）−フラノン
を母核とするフラノン誘導体またはその塩は、ＡＲ活性
を殆ど阻害しないが、酸化障害などによっておこる白内
障に対して、点眼によって十分な予防または治療効果を
発揮することを知見した。本発明はその知見に基づい
て、完成されたものである。

【０００５】すなわち、本発明は、次式：

【化２】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一でも異なっていてもよ
く、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン原
子、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ
ル基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリ
ールオキシ基、アリール基、アラルキル基、アラルコキ
シ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基を
示す。）で表されるフラノン誘導体またはその塩を含有
してなる白内障の予防または治療薬剤である。また、式
（１）において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、同一でも異なって
いてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基またはアルコ
キシカルボニル基で表されるフラノン誘導体またはその
塩を含有してなる白内障の予防または治療薬剤であり、
また、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、同一でも異なっていてもよ
く、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であるフ
ラノン誘導体またはその塩を含有してなる白内障の予防
または治療薬剤である。上記のフラノン誘導体またはそ
の塩が２（又は５）−エチル−４−ハイドロキシ−５
（又は２）−メチル−３(２Ｈ)−フラノン、４−ハイド
ロキシ−２，５−ジメチル−３(２Ｈ)−フラノン、また
はその塩である上記記載の白内障の予防または治療薬剤
である。また、フラノン誘導体の塩が、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩で
ある上記記載の白内障の予防または治療薬剤である。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本発明
は、式（１）で表されるフラノン誘導体またはその塩を
含有してなる白内障の予防または治療薬剤で、点眼によ
っても著しい効果を発揮するものである。そして、本発
明においては、該誘導体またはその塩であれば、どのよ
うなものでも白内障の予防または治療効果（以下、抗白
内障効果ともいう）を有するが、その中でもより強く、
その効果を発揮する誘導体は、式（１）において、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、同一でも異なっていてもよく、水素
原子またはヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル
基、アリール基、アラルキル基、またはアルコキシカル
ボニル基で表されるフラノン誘導体またはその塩であ
る。更に、その中でも特に強力に効果を発揮するもの
は、式（１）において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、同一でも異
なっていてもよく、水素原子または炭素数１〜６のアル
キル基で表されるフラノン誘導体またはその塩である。
このような特定の化合物が点眼によって、著しい抗白内
障効果を発揮することを発見したのは本発明者らが初め
てのことである。

【０００７】前記式（１）中のおいて、アルキル基と
は、直鎖状、分岐状または環状のいずれの構造でもよ
く、炭素原子数１以上、好ましくは１〜６の基である。
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｔｅｒ
−アミル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基などが
例示される。

【０００８】また、アルキル基は、炭素原子に結合する
水素原子の一部が、例えば、ヒドロキシル基、アミノ
基、メルカプト基、ニトロ基、スルホン酸基、ハロゲン
原子、カルボキシル基、カルバモイル基、アリール基、
アラリキル基、アラルコキシ基、アルコキシル基、アシ
ルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基などで置換
されていてもよい。

【０００９】アルケニル基およびアルキニル基とは、直
鎖状、分岐状、または環状のいずれの構造でもよく、炭
素原子数２以上、好ましくは１〜６の基である。アルケ
ニル基としては、具体的には、ビニル基、アリル基等が
例示される。アルキニル基としては、具体的には、エチ
ニル基、プロピニル基などが例示される。また、前記の
アルキル基の場合と同様に、アルケニル基およびアルキ
ニル基は、それぞれ、炭素原子に結合する水素原子の一
部がアルキル基の場合に例示した置換基と同様の基で置
換されていてもよい。

【００１０】アルコキシカルボニル基は、そのアルキル
部分が炭素原子数１以上、好ましくは１〜６の基であ
り、アルキル部分は直鎖状、分岐状、または環状のいず
れの構造でもよい。具体的には、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基などが例示される。また、前
記のアルキル基の場合と同様に、アルコキシカルボニル
基のアルキル部分は、炭素原子に結合する水素原子の一
部がアルキル基の場合に例示した置換基と同様の基で置
換されていてもよい。

【００１１】アルコキシル基は、そのアルキル部分が炭
素原子数１以上、好ましくは２〜２２の基であり、アル
キル部分は直鎖状、分岐状、または環状のいずれの構造
でもよい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓ
ｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペント
キシ基、ｎ−ヘキソキシ基などが例示される。また、前
記のアルキル基の場合と同様に、アルコキシル基のアル
キル部分は、炭素原子に結合する水素原子の一部がアル
キル基の場合に例示した置換基と同様の基で置換されて
いてもよい。

【００１２】アルケニルオキシ基およびアルキニルオキ
シ基は、それぞれ、そのアルケニル部分およびアルキニ
ル部分が炭素原子数２以上、好ましくは２〜２２の基で
あり、アルケニル部分およびアルキニル部分は、直鎖
状、分岐状、または環状のいずれの構造でもよい。アル
ケニルオキシ基としては、具体的には、ビニルオキシ
基、アリルオキシ基などが挙げられる。アルキニルオキ
シ基としては、具体的には、エチニルオキシ基、プロピ
ニルオキシ基などが例示される。また、前記のアルキル
基の場合と同様に、アルケニルオキシ基およびアルキニ
ルオキシ基のアルキル部分は、炭素原子に結合する水素
原子の一部がアルキル基の場合に例示した置換基と同様
の基で置換されていてもよい。

【００１３】アリールオキシ基としては、具体的には、
フェノキシ等が例示される。また、前記のアルキル基の
場合と同様に、アリールオキシ基のアリール部分は、炭
素原子に結合する水素原子の一部がアルキル基の場合に
例示した置換基と同様の基で置換されていてもよい。

【００１４】アシルオキシ基の炭化水素部は、飽和若し
くは不飽和脂肪族炭化水素基、またはアリール基であ
る。炭化水素部が飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基
である場合、その炭素原子数は１以上、好ましくは２〜
２２であり、直鎖状、分岐状、または環状のいずれの構
造でもよい。アシルオキシ基としては、具体的は、アセ
トキシ基、ピバロイルオキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリ
ルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ｎ−ヘキサノイル
オキシ基、ｎ−ヘプタノイルオキシ基、ｎ−オクタノイ
ルオキシ基、パルミトイルオキシ基、ｎ−ヘプタデカノ
イルオキシ基、ステアロイルオキシ基、オレオイルオキ
シ基、リノレオイルオキシ基、リノレンオイルオキシ
基、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエ
ノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などが例示され
る。また、前記のアルキル基の場合と同様に、アシルオ
キシ基の炭化水素部は、炭素原子に結合する水素原子の
一部がアルキル基の場合に例示した置換基と同様の基で
置換されていてもよい。具体的は、β−アミノプロピオ
ニルオキシ基、γ−アミノブチリルオキシ基、β−アミ
ノイソブチリルオキシ基、δ−アミノバレリルオキシ
基、γ−アミノイソバレリルオキシ基、ε−アミノ−ｎ
−ヘキサノイルオキシ基、β−メルカプト−α−アミノ
−プロピオニルオキシ基などが例示される。アシルオキ
シ基の中でも特に好ましいものとしては、アセトキシ基
およびピバロイルオキシ基である。

【００１５】アリール基としては、フェニル基などが例
示される。また、前記のアルキル基の場合と同様に、ア
リール基は炭素原子に結合する水素原子の一部がアルキ
ル基の場合に例示した置換基と同様の基で置換されてい
てもよい。

【００１６】アラルキル基およびアラルコキシ基は、そ
れぞれ、そのアルキレン部分が炭素原子数が１以上、好
ましくは１〜６の基であり、アルキレン部分は直鎖状、
分岐状、または環状のいずれの構造でもよい。アラルキ
ル基としては、具体的には、３−フェニルプロピル基、
４−（４’−ニトロフェニル）−ブチル基などが例示さ
れる。アラルコキシ基としては、具体的には、２−フェ
ニルエトキシ基、６−（３’，４’−ジクロロフェニ
ル）−ヘキソキシ基などが例示される。また、前記のア
ルキル基の場合と同様に、アラルキル基およびアラルコ
キシ基それぞれのアルキレン部分は、炭素原子に結合す
る水素原子の一部がアルキル基の場合に例示した置換基
と同様の基で置換されていてもよい。更に、アラルキル
基およびアラルコキシ基それぞれのアリール部分も、炭
素原子に結合する水素原子の一部がアルキル基の場合に
例示した置換基と同様の基で置換されていてもよい。

【００１７】また、本発明の白内障の予防又は治療薬剤
の有効成分としては、上記式（１）で表される化合物の
中でも、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃が、それぞれ水素原子、
ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アリール
基、アラルキル基、またはアルコキシカルボニル基で表
されるフラノン誘導体が、好ましい。また、それらの化
合物の中でも、特に、水素原子または炭素数１〜６のア
ルキル基で表されるフラノン誘導体が好ましい。

【００１８】本発明の白内障の予防又は治療薬剤の有効
成分としては、前記のような一般式（１）で表される４
−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体であるが、
具体例を以下に示す。

【００１９】なお、該誘導体は、３（２Ｈ）−フラノン
骨格の２位に水素原子が結合しており、かつ、該骨格の
２位に結合するもう一つの基と該骨格の５位に結合する
基が異なる場合、すなわち、前記式（１）において、Ｒ
₂、およびＲ₃のいずれか一方が水素原子であり、かつ水
素原子でない方の基とＲ₁とが互に異なる場合、互変異
性を示す。例えば、Ｒ₂を水素原子とすると、次式
（４）に示すような互変異性体式（２）と（３）のフラ
ノン誘導体が平衡状態で存在する。

【化３】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₃は前記と同じ意味であるが互に異なっ
ている。）

【００２０】該誘導体の具体的例として、２（又は５）
‐エチル‐４‐ヒドロキシ‐５（又は２）‐メチル‐３
（２Ｈ）‐フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝水素原子、
Ｒ₃＝メチル基、またはＲ₁＝メチル基、Ｒ₂＝水素原
子、Ｒ₃＝エチル基）、４‐ヒドロキシ‐５（又は２）
‐メチル‐２（又は５）‐ｎ‐プロピル‐３（２Ｈ）‐
フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝ｎ‐
プロピル基、またはＲ₁＝ｎ‐プロピル基、Ｒ₂＝水素原
子、Ｒ₃＝メチル基）、４‐ヒドロキシ‐２（又は５）
‐イソプロピル‐５（又は２）‐メチル‐３（２Ｈ）‐
フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝イソ
プロピル基、またはＲ₁＝イソプロピル基、Ｒ₂＝水素原
子、Ｒ₃＝メチル基）、２（又は５）‐ｎ-ブチル‐４‐
ヒドロキシ‐５（又は２）‐メチル‐３（２Ｈ）‐フラ
ノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝ｎ-ブチル
基、またはＲ₁＝ｎ-ブチル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝メ
チル基）、４‐ヒドロキシ‐２（又は５）‐イソブチル
‐５（又は２）‐メチル‐３（２Ｈ）‐フラノン（Ｒ₁
＝メチル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝イソブチル基、また
はＲ₁＝イソブチル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝メチル
基）、５（又は２）‐エチル‐４‐ヒドロキシ‐２（又
は５）‐ｎ‐プロピル‐３（２Ｈ）‐フラノン（Ｒ₁＝
エチル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝ｎ‐プロピル基、また
はＲ₁＝ｎ‐プロピル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝エチル
基）、５（又は２）‐エチル‐４‐ヒドロキシ‐２（又
は５）‐イソブチル‐３（２Ｈ）‐フラノン（Ｒ₁＝エ
チル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝イソブチル基、またはＲ
₁＝イソブチル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝エチル基）な
どの互変異性体を挙げることができる。更に、互変異性
体を示さない誘導体として、２，５‐ジメチル‐４‐ヒ
ドロキシ‐３（２Ｈ）‐フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂
＝水素原子、Ｒ₃＝メチル基）、２，５‐ジエチル‐４
‐ヒドロキシ‐３（２Ｈ）‐フラノン、４‐ヒドロキシ
‐２，２，５‐トリメチル‐３（２Ｈ）‐フラノン（Ｒ
₁＝エチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝エチル基）、２，
５‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐３（２
Ｈ）‐フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃
＝エチル基）、２−（２’−ヒドロキシエチル）−２，
５−ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）フラノン
（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝２’ヒドロキシル基、Ｒ₃＝メ
チル基）、２−（１−ヒドロキシフェニル）−２，５−
ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）フラノン（Ｒ₁
＝メチル基、Ｒ₂＝１−ヒドロキシフェニル基、Ｒ₃＝メ
チル基）、２−（１’−ヒドロキシ−２’−フェニルエ
チル）−２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２
Ｈ）フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝１’−ヒドロキシ
−２’−フェニルエチル基、Ｒ₃＝メチル基）などを挙
げることができる。

【００２１】本発明の式（１）の４‐ヒドロキシ−３
（２Ｈ）−フラノン誘導体は、公知の合成法により合成
できる。例えば、一般的な方法としては、次式（５）で
表される化合物を原料とし、オゾン（Ｏ₃）酸化後、還
元的処理｛トリフェニルホスフィン（ΦＰｈ）処理｝を
し、シュウ酸｛（ＣＯＯＨ）₂｝で環化して、次式
（７）で表される中間体を経て、（１）式１の４‐ヒド
ロキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体を得ることができ
る （特開昭４９−８２６５６号公報、アメリカ合衆国
特許３５７６０１４号、アメリカ合衆国特許３７２８３
９７号）。

【００２２】

【化４】 （Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は前記と同じ意味を示す。）

【００２３】また、式１において、Ｒ₂、Ｒ₃の内、一方
が水素原子で、他の一方が、アルキル基で、かつ、その
基の水素原子のいずれかが、カルボシキル基、アミノ
基、ヒドロキシル基、メルカプト基の付いたアルキル基
で置換されている場合は、例えば、次のようにして合成
される（アメリカ合衆国特許３５７６０１４号、アメリ
カ合衆国特許３７２８３９７号）。アルキル基がカルボ
キシル基で置換されている場合、次式（８）で表される
プロパギルアルコール誘導体を出発化合物として、次式
（９）で表されるグリニャール試薬と反応させ、次い
で、次式（１０）で表される化合物と反応させることに
より次式（１１）の中間体を得る。これをオゾン
（Ｏ₃）酸化後、還元的処理｛トリフェニルホスフィン
（ΦＰｈ）処理｝をし、シュウ酸｛（ＣＯＯＨ）₂｝で
環化することにより、化合物（１２）、（１３）の混合
物を得る。それらを加水分解して、脱保護反応を行な
い、目的物質（１４）、（１５）を得ることができる。

【化５】 （式中、Ｒ₁は前記と同じ意味を示す。）

【化６】 （式中、Ｅｔはエチル基、Ｍｇはマグネシウム原子、Ｂ
ｒはブロム原子を示す。）

【化７】 （式中、Ｅｔはエチル基、Ｚはアルキレン基を示す。）

【化８】 （式中、Ｒ₁、Ｚは前記と同じ意味を示す。）

【００２４】ヒドロキシアルキル基で置換されている場
合、前記式（１６）において、式（１０）の化合物の代
わりに、式（１７）の化合物を用いて、目的物質（１
８）、または（１９）を得ることができる。

【化９】 （式中、Ｚは前記と同じ意味であり、Ａｃはアセチル基
を示す。）

【化１０】 （式中、Ｒ₁、Ｚは前記と同じ意味を示す。）

【００２５】アミノアルキル基で置換されている場合、
前記式（１６）において、式（１０）の化合物の代わり
に、式（２０）の化合物を用いて、目的物質式（２
１）、または（２２）を得ることができる。

【化１１】 （式中、Ｚは前記と同じ意味、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基を示す。）

【化１２】 （式中、Ｒ₁、Ｚは前記と同じ意味を示す。）

【００２６】メルカプトアルキル基で置換されている場
合：、前記式（１６）において、式（１０）の化合物の
代わりに、式（２３）の化合物を用いて、目的物質（２
４）、または（２５）を得ることができる。

【化１３】 ｛式中、Ｓはイオウ原子を示し、Ａｃ、Ｚは前記と同じ
意味を示す。）

【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｚは前記と同じ意味を示す。）

【００２７】上記の以外でも本発明の３（２Ｈ）−フラ
ノン誘導体を製造できる。例えば、次のような方法を適
宜に応用することにより合成できる： １）５−メチル−３（２Ｈ）−フラノンとシッフ（Ｓｃ
ｈｉｆｆ）塩基の反応から、２，２−ジメチル−４−エ
トキシカルボニル−３−オキソ−５−（Ｅ）−スチリル
−３（２Ｈ）−フラノン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｏ．
１、４５〜４７頁、１９８１年）、 ２）α，α’−ジブロモ−１，２−ジオンからナトリウ
ムアルコキシド存在下で、ジアルコキシジエポキシアル
カン−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノンの合成
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｏ．９、７０９頁、１９８１
年）、 ３）２−ブチン−１，４−ジオール誘導体の位置支配的
な水和反応による４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−フラ
ノンの合成、 ４）△²−イソオキサゾリン類の還元反応による３（２
Ｈ）−フラノン誘導体の製造（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．、２４巻、２０７９〜２０８２頁、１９８
３年）、 ５）１，３−ジチアンを出発原料とするジヒドロ−３
（２Ｈ）−フラノンの合成法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．、２５巻、５５６７〜５５７０頁、１９８
４年）、 ６）５−置換３−イソオキサゾールカルボン酸エチルを
出発原料とする３（２Ｈ）−フラノン誘導体の合成（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２５巻、４３１３
〜４３１６頁、１９８４年）、 ７）５−アリール−４，５−ジブロモ−２−メチル−
１，２−エポキシペンタン−３−オンの脱臭化水素によ
る３（２Ｈ）−フラノン誘導体の合成（Ｚｈ．Ｏｒｇ．
Ｋｈｉｍ．、２１巻、１３３０〜１３３４頁、１９８５
年）、 ８）芳香族アルデヒドと３−ヒドロキシ−３−メチル−
２−ブタノンの縮合と臭素付加、およびアルカリ処理し
ての５−アリール−２，２−ジメチル−３（２Ｈ）−フ
ラノン誘導体の合成（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈ
ｅｍ．、２３巻、１１９９ー１２０１頁、１９８６
年）、 ９）２−アセチルメチル−５−メチルフランまたは２−
ベンゾイルメチル−５−メチルフランを原料としての２
−アセチルメチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノ
ン、２−アセチルメチル−５−フェニル−３（２Ｈ）−
フラノンの合成（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．、２８巻、２２９７〜２２９８頁、１９８７年）、 １０）プロパルギルアルコール、ＣＯ、およびハロゲン
化フェニルからの３（２Ｈ）−フラノン誘導体の合成
（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、Ｎｏ．１、８１〜８２頁、１
９８８年）、 １１）５−アリールフラン−２，３−ジオン類とアシル
メチレントリフェニルホスホラン類との反応からの３
（２Ｈ）−フラノン誘導体の合成（Ｐｈａｒｍａｚｉ
ｅ、４８巻、９９〜１０６頁、１９９３年）など。

【００２８】上記反応において用いる溶媒は、反応に対
して不活性なものであればどのようなものでもよく、特
に制限がないが、通常は、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミドの
ようなアミド類；ジメチルスルホキシド；テトラヒドロ
フランなどの有機溶媒が用いられる。

【００２９】反応終了後、得られた反応混合物からの目
的の４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体の分
離、精製は、蒸留、溶媒抽出、分別晶出、カラムクロマ
トグラフィー、液体クロマトグラフィーなど、慣用され
ている方法を用いて行なうことができる。そして、得ら
れた該誘導体の同定は、ＭＳスペクトル、ＩＲスペクト
ル、ＮＭＲスペクトルなどによって行なうことができ
る。

【００３０】本発明においては、上記のようにして製造
される全てのフラノン誘導体を本発明の白内障の予防ま
たは治療薬剤として用いることができる。また、目的と
必要に応じて、上記のフラノン誘導体を一種または２種
以上を適宜組合せて本発明の白内障の予防または治療剤
とすることもできる。それらの中でも、好ましい誘導体
としては、２（または５）−エチル−４−ハイドロキシ
−５（または２）−メチル−３(２Ｈ)−フラノン、４−
ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン
を、特に好ましいものとして、４−ヒドロキシ−２，５
−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノンを挙げることができ
る。

【００３１】また、医薬として許容される、前記フラノ
ン誘導体の塩をも本発明の白内障の予防または治療薬剤
として用いることができる。例えば、それらの塩とし
て、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩（例えばカル
シウム塩）、アンモニウム塩、アミン塩（例えば、エタ
ノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩など）などを挙げることができる。

【００３２】（作用）前記式で示されるフラノン誘導体
は、極めて強い抗酸化活性を示すことから、白内障発生
過程での水晶体における酸化反応を抑制することによ
り、抗白内障効果を示すものと考えられる。なお、２
（５Ｈ）−フラノンを母核とするフラノン誘導体（特開
昭５９−１６８８４号公報、特開昭６０−１７８８７９
号公報、特開昭６１−２６７５６６号公報、特公報平８
−１３７３９号公報）を有効成分としてなる白内障治療
薬剤が提案されているが、該物質はアルドースレダクタ
ーゼ（ａｌｄｏｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）活性を阻害
することにより糖尿病性白内障を治療するものである。
そして、経口、静脈、腹腔内の投与によりその治療効果
を現すが、点眼によっては殆ど現さない。しかるに、本
願のものは、アルドースレダクターゼ活性を阻害しな
い。遺伝性、ナフタレン障害性、老人性の白内障などの
酸化障害に基づく白内障に治療効果をもつものである。
経口、静脈、腹腔内の投与によっては勿論のこと、点眼
によっても著しい治療効果を表すものである。よって、
本願の白内障の予防または治療薬剤は、２（５Ｈ）−フ
ラノンを母核とするフラノン誘導体を有効成分とする白
内障の治療薬剤とは、全く異質のものである。

【００３３】（投与方法）本発明の白内障の予防または
治療薬剤は、老人性白内障などの酸化障害に基づく白内
障の予防、治療のため、経口的にあるいは非経口的に適
宜に使用される。

【００３４】（製剤化）製剤の形態としては例えば錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤または点眼
剤、注射剤などの液剤などいずれの形にも公知の方法に
より適宜調製することができる。これらの製剤には通常
用いられる結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促
進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存
剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調製剤などの賦
形剤を適宜使用してもよい。

【００３５】｛投与量（本発明では以下用量とい
う。）｝本発明の目的における本発明のフラノン誘導体
の用量は、その誘導体の種類、患者の年令、体重、その
剤型や適応症状などによって異なるが、例えば注射剤の
場合成人一日一回０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは
０．１〜１００ｍｇ程度、内服剤の場合は、成人一日数
回、一回量約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１
０００ｍｇ程度投与するのがよい。点眼剤の場合は、濃
度０．０１〜１０％、好ましくは０．５〜２％程度のも
のを一日１〜５回、好ましくは２〜５回程度一回につき
１〜２滴点眼するのがよい。本発明においては、本発明
の白内障の予防または治療薬剤および／または別種の薬
効を奏する成分を適宜含有させてもよい。

【００３６】（試験例） 試験例１ （調製法）２−エチル−４−ハイドロキシ−５−メチル
−３（２Ｈ）−フラノン（以下、ＥＨＭＦという）は前
記のようにして調製した。すなわち、アセト酢酸ｔ−ブ
チルエステルをナトリウム（ディスパージョン）と反応
させた後、ブロモエチルアセチルブロミドと−４０℃〜
−５０℃で反応させた。中間体４−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−エチル−５−メチル−３（Ｈ）−フラノンが
生成した。次いで脱保護等によりＥＨＭＦを合成した
（Ｒｅｃｕｉｌ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ
ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、９２巻、７３１頁、１９
７３年）。なお、この化合物は東京化成工業（株）より
購入できる。

【０００３７】試験例２ ＥＨＭＦのガラクト−ス白内障に対する白内障抑制効果
（抗白内障効果ともいう）（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験） （試験方法）７週齢、雄、Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ系ラッ
トから摘出した水晶体を、３０ｍＭガラクト−ス添加Ｔ
Ｃ199重炭酸塩緩衝培地（日水製薬製）１０ｍｌに浸
し、３７℃、５％Ｃ０₂存在下で７日間培養した。水晶
体（５個／群）を浸したガラクト−ス添加培地に、ＥＨ
ＭＦをおのおの０．５ｍｇ、０．２５ｍｇおよび０．１
ｍｇ添加した。また、白内障治療薬剤の有効成分の還元
型グルタチオンをおのおの１０ｍｇと５ｍｇ添加した。
対照として、ガラクト−ス添加ないしは無添加培地でお
のおの水晶体を上述同様に培養した。なお、これら検体
を添加ないしは無添加の培地は毎日交換した。各水晶体
を７日間培養後、水晶体白濁の程度を服部らの方法（日
本眼科学会誌、９５巻、３号、２２８〜２３４頁、１９
９１年）によりスコア表示した。すなわち、スコア０は
まったく混濁を認めないものとし、スコア１は皮質に軽
度の混濁を認めるもの、スコア３は皮質全体にわたる混
濁およびそれ以上の混濁を認めるものとし、その中間の
ものはスコア２とした。また、７日間培養後の水晶体の
湿重量を測定し、水晶体膨化の程度を比較検討した。

【００３８】（試験結果）試験結果を表１に示す。

【表１】 ガラクト−ス無添加培地で培養した水晶体は透明性を維
持し（スコア０）、また、膨化は認められなかったが、
ガラクト−ス添加培地で培養した水晶体は、著しい白濁
を認める（スコア２．３）と共に膨化（水晶体湿重量の
増加）が認められた。一方、ガラクト−ス添加培地に更
にＥＨＭＦを０．５ｍｇ／１０ｍｌ添加し培養した水晶
体は、ガラクト−ス無添加培地で培養した水晶体と同様
の透明性（スコア０）と大きさを維持し、用量依存性を
もって水晶体白濁抑制効果が認められた。なお、還元型
グルタチオンは、１０ｍｇ／１０ｍｌ添加量でわずかな
白内障抑制効果（スコア１）が認められるにすぎなかっ
た。

【００３９】試験例３ ＥＨＭＦの自然発症白内障ラット（ＩＣＲ／ｆラット）
に対する白内障抑制効果（ｉｎ ｖｉｖｏ試験） （試験方法）８週齢、雄、ＩＣＲ／ｆラット（７匹／
群）を用い１日３回（朝・昼・夕方）、４週間（日曜日
は除く）ＥＨＭＦを点眼した。ＥＨＭＦ点眼液は、ＥＨ
ＭＦを生理食塩水に１％の割合で溶解後、ｄｉｐａｌｍ
ｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ
（ＤＰＰＣ；日本油脂社製）を更に０．５％の割合で添
加し、リポソーム体としＨＥＭＦ含有リポソーム溶液と
して調製した。また、白内障治療剤のカタリン（千寿製
薬製）を上述同様に点眼した。対照として生理食塩水の
みを上述同様に点眼した。試験期間中、１週間毎にミド
リンＰ（参天製薬社製）で散瞳後、接写レンズ｛ｍｅｄ
ｉｃａｌ−ｎｉｋｋｏｒ（商品名）、ニコン社製｝付き
カメラで水晶体を写真撮影し、前述（試験例１）同様、
服部らの方法を用い水晶体の白濁の程度をスコア表示す
ると共に、白濁直径を計測した。

【００４０】（試験結果）試験結果を図１と図２に示
す。生理食塩水のみを点眼した対照群は点眼１週目以
降、顕著な水晶体の白濁を認め、点眼４週目には全例に
著しい白内障を認めた。一方、ＥＨＭＦ点眼群は、点眼
１週目以降わずかな水晶体の白濁を認めたにすぎず、ま
た、点眼４週目には、有意な白内障進行抑制効果を示
し、発症した白内障も軽度であった。なお、カタリン点
眼群は、点眼２週目でわずかな白内障進行抑制傾向を示
したが、点眼４週目では、対照群と同様、全例に著しい
白内障を認めた（図１）。水晶体白濁直径値（図２）に
おいても、水晶体白濁スコア（図１）と同様の傾向が認
められた。

【００４１】試験例４ 単回投与毒性試験 （試験方法）５週齢、雌、Ｃｒｊ：ＩＣＲマウス（体重
２９〜３２ｇ）を用い（５匹／群）、ＥＨＭＦを生理食
塩水に６２．５ｍｇ／５０ｍｌの割合で溶解し、５００
ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ
をおのおの腹腔内投与し７日間観察した。

【００４２】（試験結果）ＥＨＭＦは５００ｍｇ／ｋｇ
の腹腔内投与においてさえ死亡動物はなく、投与７日目
の剖検および全身各臓器の病理組織検査でなんら異常を
認めず、極めて毒性が低いことが判明した。

【００４３】試験例５ 4−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−3（2H）−フラノン
（以下、ＨＤＭＦという)のガラクト−ス白内障に対す
る抗白内障効果（in vitro試験） （試験方法）７週齢、雄、Crj:Wister系ラットから摘出
した水晶体を、30mMガラクト−ス添加ＴＣ199重炭酸塩
緩衝培地（日水製薬製）１０ｍｌに浸し、３７℃、５％
CO₂存在下で７日間培養した。水晶体（5個／群）を浸し
たガラクト−ス添加培地に、ＨＤＭＦ｛東京化成工業
（株）より購入）を０．５ｍｇ、０．１ｍｇおよび
０．０１ｍｇ添加した。また、白内障治療剤の有効成分
の還元型グルタチオンをおのおの１０ｍｇと５ｍｇ添加
した。対照として、ガラクト−ス添加ないしは無添加培
地でおのおの水晶体を上述同様に培養した。なお、これ
ら検体を添加ないしは無添加の培地は毎日交換した。各
水晶体を７日間培養後、水晶体白濁の程度を試験例１と
同様な方法によりスコア表示した。また、７日間培養後
の水晶体の湿重量を測定し、水晶体膨化の程度を比較検
討した。

【００４４】（試験結果）試験結果を表２に示す。

【表２】

【００４５】ガラクト−ス無添加培地で培養した水晶体
は透明性を維持し（スコア０）、また、膨化は認められ
なかったが、ガラクト−ス添加培地で培養した水晶体
は、著しい白濁を認める（スコア２．６）と共に膨化
（水晶体湿重量の増加）が認められた。一方、ガラクト
−ス添加培地に更にＨＤＭＦを０．５ｍｇ／１０ｍｌ添
加し培養した水晶体は、ガラクト−ス無添加培地で培養
した水晶体と同様の透明性（スコア０）と大きさを維持
し、用量依存性をもって水晶体白濁抑制効果が認められ
た。なお、還元型グルタチオンは、１０ｍｇ／１０ｍｌ
添加量でわずかな白内障抑制効果（スコア１）が認めら
れるにすぎなかった。

【００４６】試験例６ ＨＤＭＦの自然発症白内障ラット（ICR/fラット）に対
する抗白内障効果（invivo点眼試験） （試験方法）８週齢、雄、ICR/fラット（７〜８匹／
群、平均体重１９０ｇ）を用い１日３回（朝・昼・夕
方）、３週間ＨＤＭＦを点眼した。ＨＤＭＦ点眼液は、
生理食塩水に１％の割合でＨＤＭＦ溶解後、dipalmitoy
lphosphatidylcholine（DPPC；日本油脂社製）を更に
０．５％の割合で添加し、リポソーム体としＨＤＭＦ含
有リポソームとして調製した。また、白内障治療剤のカ
タリン（千寿製薬製）を上述同様に一日３回、３週間点
眼した。対照として生理食塩水のみを上述同様に点眼し
た。試験期間中、１週間毎にミドリンＰ（参天製薬社
製）で散瞳後、Ｎｉｋｏｎズームスリットランプマイク
ロスコープＦＳ−３（ニコン社製）で水晶体のスリット
像と前眼部全体像撮影を行い、西田らの方法（あたらし
い眼科、２巻、９号、１３０７〜１３１２頁、１９８
５）に従い０〜５の６段階にステ−ジ分類した。なお、
試験に用いたICR/fラットは試験開始時にすでにステ−
ジ３（肉眼的には水晶体の白濁は認められないが、スリ
ット像で後嚢下皮質にわずかな混濁が認められる）であ
り、試験期間中、肉眼的に水晶体の白濁が認められるス
テ−ジ４に水晶体混濁が進行した時点をもって白内障発
症とし、白内障発症率（％）を白内障発症眼数／総眼数
×１００で算出した。

【００４７】（試験結果）試験結果を図３に示す。生理
食塩水のみを点眼した対照群は点眼１週目以降、顕著な
水晶体の白濁を認め、点眼３週目での白内障発症率は６
４％であった。一方、ＨＤＭＦ点眼群は、点眼２週目以
降わずかな水晶体の白濁を認めたにすぎず、点眼３週目
のＨＤＭＦ点眼群の白内障発症率は３１％であった。な
お、カタリン点眼群は、点眼２週目でわずかな白内障進
行抑制傾向を示したが、点眼３週目では、対照群と同
様、白内障発症率は６４％であった（図３）。

【００４８】試験例７ ＨＤＭＦの自然発症白内障ラット（ICR/fラット）に対
する抗白内障効果（invivo経口投与試験） （試験方法）８週齢、雄、ICR/fラット（７〜８匹／
群、平均体重１９０g）を用い、ＨＤＭＦをMF粉末飼料
（オリエンタル酵母工業社製）に０．１％の割合で添加
し３週間ラットに自由摂取させたＨＤＭＦ０．１％混餌
群とMF粉末飼料のみを同様に自由摂取させた対照群を設
けた。試験例２に記載の方法と同様に３週間の試験期間
中、１週間毎に写真撮影を行い白内障発症率を算出し
た。

【００４９】（試験結果）試験結果を図４に示す。対照
群は試験開始１週間以降、顕著な水晶体の白濁を認め、
３週目での白内障発症率は６４％であった。一方、ＨＤ
ＭＦ０．１％混餌群は試験期間を通じて水晶体の白濁を
認めず、３週目での白内障発症率は０％であった（図
４）。なお、ＨＤＭＦ０．１％混餌群のラットのＨＤＭ
Ｆ摂取量は、平均７７ｍｇ／Ｋｇ／日であった。

【００５０】試験例８ ３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−
２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン酸エチルの
ガラクトース白内障に対する抗白内障効果（ｉｎｖｉｔ
ｒｏ試験） 従来技術の２（５Ｈ）−フラノンを母核とするフラノン
誘導体、すなわち３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−
３−フェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピ
オン酸エチル（特開昭５９−１６８８４号公報、特開昭
６０−１７８８７９号公報、特開昭６１−２６７５６６
号公報）を合成し、それについて、ガラクトース白内障
に対する抗白内症効果を試験し、本発明のものと比べて
みた。

【００５１】３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−
フェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン
酸エチルの合成：フェニルピルビン酸メチル（４．３４
ｇ）および３−フォルミルプロピオン酸エチル（６．３
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９２ｍｌ）に溶
解し、０℃で攪拌しながら、１，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ウンデセン−（４．１ｍｌ）を滴下し
た。混合物を０℃で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去
した。残渣を希塩酸（１Ｎ）２０ｍｌに注いで、酢酸エ
チル６０ｍｌで３回抽出した。有機層を希塩酸、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフフィーにによって
精製して３．６０ｇ（５３．５％）の３−（４−ヒドロ
キシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−
２−フリル）プロピオン酸エチルを得た。 ＩＲ νｍａｘ ｃｍ^-1：１７５０，１７１０，１４６
０，１４６０（s），１３８０，１２７０，１１５０；
ＮＭＲ δ（６０MHz, CDCl₃）：１．２７（t，J＝7.1H
z，3H），１．６８〜１．８７（m,1H)，２．３９〜２．
６８（m,3H），４．１６（q，J＝7.1Hz，2H），５．５
１（dd，J₁＝1.6Hz，J₂＝8.9Hz）,７．３６〜７．７９
（m,5H)

【００５２】試験例５と同様にして、３−（４−ヒドロ
キシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−
２−フリル）プロピオン酸エチルを使用してガラクトー
ス白内障に対する抗白内障効果を試験した。その結果を
表３に示した。表３から、２（５Ｈ）−フラノンを母核
とするフラノン誘導体である３−（４−ヒドロキシ−５
−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリ
ル）プロピオン酸エチルは、検体０．１０ｍｇのレベル
で、本願発明のＨＤＭＦの約１／ の効果の効果しかな
いことが分った（表２参照）。

【表３】

【００５３】試験例９ ＨＤＭＦと３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フ
ェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン酸
の自然発症白内障（ICR/fラット）に対する抗白内障効
果（ｉｎ ｖｉｖｏ点眼試験）の比較 試験例８と同様な目的で、従来技術の２（５Ｈ）−フラ
ノンを母核とするフラノン誘導体である３−（４−ヒド
ロキシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ
−２−フリル）プロピオン酸（特開昭５９−１６８８４
号公報、特開昭６０−１７８８７９号公報、特開昭６１
−２６７５６６号公報）を合成して、それについて、ｉ
ｎ ｖｉｖｏ点眼による抗白内障効果を試験した。

【００５４】３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−
フェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン
酸の合成：３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フ
ェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン酸
エチル（２．０ｇ）をテトラヒドロフランとメタノール
の混合液（２：１）６４ｍｌに溶解し０℃で攪拌した。
これに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２１ｍｌを滴下し、
室温にもどして２０時間攪拌した。減圧濃縮後、希塩酸
溶液（１Ｎ、２０ｍｌ）に注いで、酢酸エチル４０ｍｌ
で３回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮した。更に、シリカゲルカラム
クロマトグラフフィーにによって精製して０．８１ｇ
（４５．２％）の３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−
３−フェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピ
オン酸を得た。 ＩＲ νｍａｘ ｃｍ^-1：３１７０，１７５０（s），
１７００，１４６０（s），１３８０，１３２０，１２
５０，１２１０，１１７０；ＮＭＲ δ（６０MHz, CDC
l₃）：１．６３〜１．８０（m,1H)，２．３４〜２．５
６（m,3H），５．５１（dd，J₁＝2.1Hz，J₂＝8.4Hz）,
７．４０〜７．８０（m,5H)

【００５５】試験例６と同様にして、３−（４−ヒドロ
キシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−
２−フリル）プロピオン酸を使用して点眼による抗白内
障効果を試験した。その結果を図５に示した。図５か
ら、２（５Ｈ）−フラノンを母核とするフラノン誘導体
である３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニ
ル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン酸は、
本願発明のＨＤＭＦの約１／１．６の効果の効果しかな
いことが分った（図３参照）。

【００５６】

【実施例】

実施例１ 点眼剤 ＥＨＭＦ １．０ｇ ホウ酸 ０．７ｇ 塩化ナトリウム ０．６ｇ ｐ-オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ クロロブタノール ０．３ｇ を滅菌精製水に溶かし全量100mlとした（なお、ｐＨは
６．０に水酸化ナトリウムを用いて調製した）。

【００５７】実施例２ 内服剤 ＥＨＭＦ １００ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 以上を１錠分として錠剤化した。

【００５８】実施例３ 注射剤 ＥＨＭＦ １．５ｇ 塩化ナロリウム ０．６ｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 以上を混和し０．４５μｍのＭＩＮＩ ＣＡＰＳＵＬＥ
フイルター（Ｇｅｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）を
用いて無菌濾過した。濾液を無菌的に２ｍｌずつガラス
アンプルに充填し、溶閉して注射剤とした。

【００５９】実施例４ 点眼剤 ＨＤＭＦ １．０ｇ ホウ酸 ０．７ｇ 塩化ナトリウム ０．６ｇ ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ クロロブタノール ０．３ｇ を滅菌精製水に溶かし全量１００ｍｌとした（なお、ｐ
Ｈは６．０に水酸化ナトリウムを用いて調製した）。

【００６０】実施例５ 内服剤 ＨＤＭＦ １００ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 以上を１錠分として錠剤化した。

【００６１】実施例６ 注射剤 ＨＤＭＦ １．５ｇ 塩化ナトリウム ０．６ｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 以上を混和し０．４５μｍのＭＩＮＩ ＣＡＰＳＵＬＥ
フィルタ−（Ｇｅｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用
いて無菌濾過した。濾液を無菌的に２ｍｌずつガラスア
ンプルに充填し、溶閉して注射剤とした。

【００６２】

【発明の効果】本発明の白内障の予防または治療薬剤
は、前記試験例から分るように、毒性が極めて少ない上
に、老人性白内障の予防または治療に有利に使用するこ
とができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＥＨＭＦの自然発症白内障ラットに対する白内
障抑制効果。横軸は薬物投与開始後の実験期間（週）を
示し、縦軸はスコアを示す。

【図２】ＥＨＭＦの自然発症白内障ラットに対する白内
障抑制効果。横軸は薬物投与開始後の実験期間（週）を
示し、縦軸は水晶体白濁直径値を示す。

【図３】ＨＤＭＦの点眼の自然発症白内障ラットに対す
る白内障抑制効果。横軸は薬物点眼開始後の実験期間
（週）を示し、縦軸は白内障発症率（％）を示す。

【図４】ＨＤＭＦの経口投与の自然発症白内障ラットに
対する白内障抑制効果。横軸は薬物経口投与開始後の実
験期間（週）を示し、縦軸は白内障発症率（％）を示
す。

【図５】３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェ
ニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン酸の
点眼の自然発症白内障ラットに対する白内障抑制効果。
横軸は薬物点眼開始後の実験期間（週）を示し、縦軸は
白内障発症率（％）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 菊地 護 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式： 【化１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一でも異なっていてもよ
   く、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン原
   子、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、
   アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ
   ル基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリ
   ールオキシ基、アリール基、アラルキル基、アシルオキ
   シ基またはアルコキシカルボニル基を示す。）で表され
   るフラノン誘導体またはその塩を含有してなる白内障の
   予防または治療薬剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式において、Ｒ₁、Ｒ₂、
   Ｒ₃が同一でも異なっていてもよく、水素原子、ヒドロ
   キシル基、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ア
   ラルキル基、またはアルコキシカルボニル基で表される
   フラノン誘導体またはその塩を含有してなる請求項１記
   載の白内障の予防または治療薬剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載の式において、Ｒ₁、Ｒ₂、
   Ｒ₃が同一でも異なっていてもよく、水素原子または炭
   素数１〜６のアルキル基であるフラノン誘導体またはそ
   の塩を含有してなる請求項１記載の白内障の予防または
   治療薬剤。
4. 【請求項４】 請求項１記載のフラノン誘導体またはそ
   の塩が２（又は５）−エチル−４−ハイドロキシ−５
   （又は２）−メチル−３(２Ｈ)−フラノン、４−ハイド
   ロキシ−２，５−ジメチル−３(２Ｈ)−フラノンまたは
   その塩である請求項１記載の白内障の予防または治療薬
   剤。
5. 【請求項５】 請求項１、２、３または４記載のフラノ
   ン誘導体の塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属
   塩、アンモニウム塩、アミン塩である請求項１、２、３
   または４記載の白内障の予防または治療薬剤。