FR3103701A1 - Composés de typen2-arylméthyl-4-haloalkyl-pyridazin-3-one et leur utilisation - Google Patents
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Abstract
Description
ou ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelle
R 1 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle, alkoxy et arylalkyle;
R 2 est H ou alkyle;
R 3 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle, alkoxy et haloalkoxy;
R 4 est H ou alkyle;
R F est haloalkyle; et
est une simple liaison ou une double liaison.
R 1 est cycloalkyle en C5 à C7, hétéroaryle en C5 à C6, ou aryle en C6 à C10, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C4 et arylalkyle en C1 à C4; de préférenceR 1 est cycloalkyle en C5 à C6, hétéroaryle en C5 à C6, ou aryle en C6, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C2 et arylalkyle en C1 à C2; de préférence encoreR 1 est cyclohexyle, thiophényle, pyridinyle ou phényle, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C2 et arylalkyle en C1 à C2; plus préférentiellementR 1 est cyclohexyle, thiophényle, ou phényle, optionnellement substitué par un groupement choisi parmi méthyle, méthoxy et phényléthyle;
R 2 est H ou alkyle en C1 à C6; de préférenceR 2 est H ou alkyle en C1 à C4; de préférence encoreR 2 est H ou alkyle en C1 à C2; plus préférentiellement,R 2 est H ou méthyle; encore plus préférentiellement,R 2 est H;
R 3 est cycloalkyle en C5 à C7, hétéroaryle en C4 à C6, ou aryle en C6 à C10, optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C4 et haloalkoxy en C1 à C4; de préférenceR 3 est cycloalkyle en C5 à C6, hétéroaryle en C4, à C6, ou aryle en C6, optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle en C1 à C6, alkoxy en C1 à C2 et haloalkoxy en C1 à C2; de préférence encore,R 3 est cyclohexyle, thiophényle, pyridinyle ou phényle optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C2 et haloalkoxy en C1 à C2; plus préférentiellementR 3 est cyclohexyle, pyridinyle ou phényle, optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi méthoxy et difluorométhoxy;
R 4 est H ou alkyle en C1 à C6; de préférenceR 4 est H ou alkyle en C1 à C4; de préférence encoreR 4 est H ou alkyle en C1 à C2; plus préférentiellement,R 4 est H ou méthyle; encore plus préférentiellement,R 4 est H;
R F est haloalkyle en C1 à C6; de préférence,R F est haloalkyle en C1 à C4; de préférence encoreR F est haloalkyle en C1 à C2; plus préférentiellement,R F est fluoroalkyle en C1 à C2; encore plus préférentiellement,R F est trifluorométhyle.
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelleR 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 etR F sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelleR 1 ,R 2 etR 3 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelleR 1 etR 2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I, et
R 5 etR 6 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi alkoxy et haloalkoxy; de préférenceR 5 etR 6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en C1 à C4 et haloalkoxy en C1 à C4; de préférence encoreR 5 etR 6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en C1 à C2 et haloalkoxy en C1 à C2; plus préférentiellement,R 5 etR 6 sont indépendamment choisis parmi méthoxy et difluorométhoxy.
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelleR 1 etR 2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelleR 1 etR 2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelleR 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 etR F sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelleR 1 ,R 2 etR 3 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelleR 1 etR 2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I, et
R 5 etR 6 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi alkoxy et haloalkoxy; de préférenceR 5 etR 6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en C1 à C4 et haloalkoxy en C1 à C4; de préférence encoreR 5 etR 6 sont indépendamment choisis parmi alkoxy en C1 à C2 et haloalkoxy en C1 à C2; plus préférentiellement,R 5 etR 6 sont indépendamment choisis parmi méthoxy et difluorométhoxy.
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelleR 1 etR 2 sont tels que définis ci-dessus par rapport à la Formule I.
Composé | Structure | Nom |
1 | 2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
2 | 6-(3,4-diméthoxyphenyl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
3 | 6-(3,4-diméthoxyphenyl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
4 | 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
5 | 2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
6 | 2-(cyclohexylméthyl)-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
7 | 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(thiophén-3-ylméthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
8 | 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(thiophén-3-ylméthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
9 | 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(1-phényléthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
10 | 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-phénéthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
11 | 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-phénéthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one | |
12 | 2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one | |
13 | 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one | |
14 | 2-benzyl-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl) pyridazin-3(2H)-one | |
15 | 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one | |
16 | 2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one | |
17 | 6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one | |
18 | 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(1-phényléthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one |
(i) faire réagir le composé de formule I ou l'une quelconque de ses sous-formules avec l'acide désiré; ou
(ii) convertir un sel du composé de formule I ou l'une de ses sous-formules en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne échangeuse d'ions appropriée.
AcOH: acide acétique,
AE: acétate d’éthyle,
CCM: chromatographie sur couche mince,
Eq. ou equiv.: équivalent,
EP: éther de pétrole,
EtOH: éthanol,
MeOH: méthanol,
MS: spectrométrie de masse,
RMN: résonnance magnétique nucléaire,
TA: température ambiante,
TBAB: bromure de tétrabutylammonium,
TFA: acide trifluoroacétique,
THF: tetrahydrofurane.
Réactifs et conditions. (i) THF, 0-25°C, 10 h; (ii) TFA, eau, reflux; (iii) AcOH, reflux ou EtOH, TA; (iv) CuCl2, CH3CN, reflux, 4 h; (v) K2CO3, TBAB, CH3CN, reflux, 4h.
- On mélange, de préférence sous atmosphère d’argon à 0°C, une solution d’hydrure de potassium et une solution de l’acétophénone en présence de solvant, de préférence du tétrahydrofurane (THF), ceci constitue le mélange1;
- On ajoute audit mélange1, après 10 à 20 min d’agitation, de préférence 15 min, une solution de dithiocétal de perfluorocétène de formule[a], ceci constitue le mélange2 (i);
- On agite ledit mélange2, à température ambiante pendant 2h45 à 3h30, de préférence 3h;
- On hydrolyse la réaction en cours se produisant au sein du mélange2avec de l’eau;
- On extrait la phase aqueuse du mélange2, notamment avec de l’éther;
- On sèche la phase organique du mélange2, de préférence sur sulfate de magnésium;
- On filtre et on évapore la phase organique du mélange2, de préférence sous pression réduite;
- On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d’huile, les composés[b].
Le composé[b1]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[b]à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1-diyl)bis(éthylsulfane)[a](500 mg, 2,13 mmol, 1 éq), de la 1-(3,4-diméthoxyphényl)éthanone (471 mg, 2,56 mmol, 1,2 éq) et de l’hydrure de potassium (683 mg, 4,26 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’un liquide jaune. Rendement : 70% (587 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.22 (t, 3 J H,H = 7.5 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 1.34 (t, 3 J H,H = 7.5 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 2.81-2.91 (m, 4H, CH3 CH 2 S), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.40 (s, 2H, CH2), 6.92 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.56 (d, 4 J H,H = 1.8 Hz, 1H, CHAr), 7.63 (dd, 3 J H,H = 8.4, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr).
Le composé[b2]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[b]à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1-diyl)bis(éthylsulfane)[a](187 mg, 0,8 mmol, 1 éq), de la 1-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)éthanone (208 mg, 0,96 mmol, 1,2 éq) et de l’hydrure de potassium (257 mg, 1,6 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 98/2) sous la forme de cristaux incolores. Rendement : 85% (291 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.26 (t, 3 J H,H = 7.2 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 1.34 (t, 3 J H,H = 7.5 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 2.81-2.91 (m, 4H, CH3 CH 2 S), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.41 (s, 2H, CH2), 6.65 (t, 2 J H,F = 74.4 Hz, 1H, OCHF2), 7.25 (d, 3 J H,H = 7.2 Hz, 1H, CHAr), 7.58 (dd, 3 J H,H = 8.4, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.64 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr).
Le composé[b3]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[b]à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1-diyl)bis(éthylsulfane)[a](700 mg, 3,0 mmol, 1 éq), de la 1-cyclohexyléthanone (519 μL, 3,6 mmol, 1,2 éq) et de l’hydrure de potassium (962 mg, 6,0 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 99.5/0.5) sous la forme d’un liquide jaune pâle. Rendement : 74% (760 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.21 (t, 3 J H,H = 7.2 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 1.29 (t, 3 J H,H = 7.2 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 1.34-1.46 (m, 6H, 3 x CH2cyclohexyl), 1.65-1.92 (m, 4H, 2 x CH2cyclohexyl), 2.38-2.48 (m, 1H, CHcyclohexyl), 2.83 (q, 3 J H,H = 7.5 Hz, 4H, 2 x CH3 CH 2 S), 3.87 (s, 2H, CH2).
Le composé[b4]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[b]à partir du (perfluoroprop-1-ène-1,1-diyl)bis(éthylsulfane)[a](469 mg, 2,0 mmol, 1 éq), de la 1-(pyridin-2-yl)éthanone (291 mg, 2,4 mmol, 1,2 éq) et de l’hydrure de potassium (642 mg, 4,0 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 95/5) sous la forme d’un liquide jaune. Rendement : 70% (561 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.21 (t, 3 J H,H = 7.2 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 1.34 (t, 3 J H,H = 7.5 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 2.80-2.91 (m, 4H, CH3 CH 2 S), 4.70 (s, 2H, CH2), 7.48-7.53 (m, 1H, CHAr), 7.85 (dt, 3 J H,H = 8.1, 4 J H,H = 1.8 Hz, 1H, CHAr), 8.06 (d, 3 J H,H = 7.8 Hz, 1H, CHAr), 8.71 (d, 4 J H,H = 4.5 Hz, 1H, CHAr).
- On mélange ledit composé[b]avec de l’eau et de l’acide trifluoroacétique (TFA), ceci constitue le mélange3 (ii);
- Le mélange3est porté à reflux, pendant une durée de l’ordre de 10h;
- Après refroidissement, on neutralise le mélange3avec une solution aqueuse saturée, de préférence avec du NaHCO3;
- On extrait la phase aqueuse du mélange3, de préférence avec du chlorure de méthylène;
- On sèche, filtre et évapore les phases organiques du mélange3;
- On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d’huile, les composés[c].
Le composé[ c 1]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[ c ]à partir de la 1-(3,4-diméthoxyphényl)-4,4-bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1-one[b1](594 mg, 1,5 mmol, 1 éq), de TFA (1,04 mL, 13,6 mmol, 9 éq) et d’eau (0,082 mL, 4,53 mmol, 3 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’une huile jaune. Rendement : 89% (470 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.28 (t, 3 J H,H = 7.5 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 2.85-3.10 (m, 2H, CH3 CH 2 S), 3.31 (dd, 2 J H,H = 15.0, 3 J H,H = 3.0 Hz, 1H, CH A HBCO), 3.85 (dd, 2 J H,H = 15.0, 3 J H,H = 12.0 Hz, 1H, CHA H B CO), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.0-4.2 (m, 1H, CHCF3), 6.90 (d, 3 J H,H = 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.51 (d, 4 J H,H = 3.0 Hz, 1H, CHAr), 7.61 (dd, 3 J H,H = 8.3, 4 J H,H = 3.0 Hz, 1H, CHAr).
Le composé[c2]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[c]à partir de la 1-(4-difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-4,4-bis(éthylthio)-3-(trifluorométhyl)but-3-én-1-one[b2](290 mg, 0,67 mmol, 1 éq), de TFA (0,467 mL, 6,06 mmol, 9 éq) et d’eau (0,036 mL, 2,01 mmol, 3 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 95/5) sous la forme d’un liquide orange. Rendement : 78% (200 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.29 (t, 3 J H,H = 7.5 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 2.87-3.07 (m, 2H, CH3 CH 2 S), 3.32 (dd, 2 J H,H = 18.0 Hz, 3 J H,H = 3.0 Hz, 1H, CH A HBCO), 3.88 (dd, 2 J H,H = 18.0 Hz, 3 J H,H = 10.2 Hz, 1H, CHA H B CO), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.02-4.15 (m, 1H, CHCF3), 6.65 (t, 2 J H,H = 74.3 Hz, 1H, CHCF2), 7.24 (d, 3 J H,H = 7.8 Hz, 1H, CHAr), 7.56-7.59 (m, 2H, 2 x CHAr).
Le composé[c3]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[c]à partir de la 1-cyclohexyl-4,4-bis(ethylthio)-3-(trifluoromethyl)but-3-en-1-one[b3](750 mg, 2,20 mmol, 1 éq), de TFA (1,527 mL, 19,8 mmol, 9 éq) et d’eau (0,119 mL, 6,60 mmol, 3 éq) sous la forme d’un liquide brun. Rendement : 95% (618 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.27 (t, 3 J H,H = 7.5 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 1.23-1.42 (m, 4H, 2 x CH2cyclohexyl), 1.66-1.94 (m, 6H, 3 x CH2cyclohexyl), 2.33-2.42 (m, 1H, CHcyclohexyl), 2.82 (dd, 2 J H,H = 18.3 Hz, 3 J H,H = 3.3 Hz, 1H, CH A HBCO), 2.95 (dq, 2 J H,H = 7.5 Hz, 3 J H,H = 3.3 Hz, 2H, CH3 CH 2 S), 3.32 (dd, 2 J H,H = 18.3 Hz, 3 J H,H = 10.2 Hz, 1H, CHA H B CO), 3.83-3.96 (m, 1H, CHCF3).
Le composé[c4]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[c]à partir de la 4,4-bis(ethylthio)-1-(pyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)but-3-en-1-one[b4](550 mg, 1,64 mmol, 1 éq), de TFA (1,137 mL, 14,80 mmol, 9 éq) et d’eau (0,088 mL, 4,92 mmol, 3 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’une laque jaune. Rendement : 26% (120 mg).
1H NMR (CDCl3):δ1.28 (t,3 J H,H= 7.5 Hz, 3H,CH 3 CH2S), 2.91-3.04 (m, 2H,CH3CH 2 S), 3.69 (dd, 2 J H,H = 18.6 Hz, 3 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CH A HBCO), 4.02-4.20 (m, 2H, CHA H B CO, CHCF3), 7.52 (ddd, 3 J H,H = 7.5 Hz, 3 J H,H = 4.8 Hz, 4 J H,H = 1.5 Hz, 1H, CHAr), 7.86 (dt, 3 J H,H = 7.8 Hz, 4 J H,H = 1.8 Hz, 1H, CHAr), 8.03 (td, 3 J H,H = 8.1 Hz, 4 J H,H = 1.2 Hz, 1H, CHAr), 8.71 (d, 3 J H,H = 4.5 Hz, 1H, CHAr).
- On mélange ledit composé[c]avec de l’acide acétique glacial et de l’hydrazine monohydrate; ceci constitue le mélange4 (iii);
- Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l’ordre de 1h;
- Après filtration, lavage et séchage sous vide, on obtient les produits[d]purs ou sous forme de mélange;
- Au besoin, on réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement les composés[d].
Le composé[ d1 ]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[ d ]à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2-trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle[c1](500 mg, 1,4 mmol, 1 éq) et de l’hydrazine (35 % dans l’eau) (1,616 mL, 17,8 mmol, 12,5 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (CH2Cl2/MeOH : 99/1) sous la forme d’un solide blanc. Rendement : 76% (320 mg).
RMN1H (CDCl3):δ3.09-3.43 (m, 3H,CH 2 CHCF3), 3.93 (brs, 6H, 2 × OCH3), 6.88 (d, 3 J H,H = 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.18 (d, 3 J H,H = 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.40 (brs, 1H, CHAr), 8.91 (brs, 1H, NH).
Le composé[d2]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[d]à partir du 4-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle[c2](100 mg, 0,25 mmol, 1 éq) et de l’hydrazine (35 % dans l’eau) (0,282 mL, 3,13 mmol, 12,5 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide beige. Rendement : 100% (086 mg).
RMN1H (CD3OD):δ3.17 (dd, 2 J H,H = 17.7 Hz, 3 J H,H = 9.9 Hz, 1H, CH A HBCHCF3), 3.37 (dd, 2 J H,H = 17.4 Hz, 3 J H,H = 7.5 Hz, 1H, CHA H B CHCF3), 3.61-3.76 (m, 1H, CHCF3), 6.90 (t, 2 J H,F = 73.8 Hz, 1H, OCHF2), 7.18 (d, 3 J H,H = 9.0 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.84 (d, 3 J H,H = 9.0 Hz, 2H, 2 x CHAr).
- On mélange, sous atmosphère d’argon, le composé[d]dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique, ceci constitue le mélange5 (iv);
- Le mélange5est porté à reflux, de préférence pendant la durée de l’ordre de 4h;
- Après refroidissement, on évapore et purifie par chromatographie sur colonne le mélange5pour obtenir les produits[e]sous forme d’un solide.
Le composé[ e1 ]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[ e ]à partir de la 6-(3’,4’-diméthoxyphényl)-4-trifluorométhyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one[d1](300 mg, 1,0 mmol, 1 éq) et du chlorure de cuivre(II) (269 mg, 2,0 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (CH2Cl2/MeOH : 98/2) sous la forme d’un solide jaune intense. Rendement : 85% (256 mg).
RMN1H (CDCl3):δ3.95 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, 3 J H,H = 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.29 (d, 3 J H,H = 8.3 Hz, 1H, CHAr), 7.46 (brs, 1H, CHAr), 8.06 (m, 1H, CHpyr), 11.9 (brs, 1H, NH).
Le composé[e2]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[e]à partir de la 6-(4-(difluorométhoxy)phényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one[d2](16 mg, 0,05 mmol, 1 éq) et du chlorure de cuivre(II) (13 mg, 0,10 mmol, 2 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme de cristaux beiges. Rendement : 81% (13 mg).
RMN1H (CD3OD): δ 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.80 (t, 2 J H,F = 75.0 Hz, 1H, OCHF2), 7.25 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.49 (dd, 2 J H,H = 8.4 Hz, 3 J H,H = 1.8 Hz, 1H, CHAr), 7.65 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 8.36 (d, 5 J H,H = 1.2 Hz, 1H, CHpyr).
- On mélange ledit composé[c]avec de l’acide acétique glacial et de la «benzylhydrazine» fonctionnalisée; ceci constitue le mélange4 (iii);
- Le mélange4est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l’ordre de 1h;
- Après filtration, lavage et séchage sous vide, on obtient les produits[f]purs.
Le composé[ f1 ]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[f]à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2-trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle[c1](100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la benzylhydrazine dihydrochlorée (718 mg, 3,68 mmol, 12,5 éq) et obtenu par purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide beige. Rendement : 47% (54 mg).
RMN1H (CDCl3):δ3.05-3.23 (m, 2H, CH 2 CHCF3), 3.27-3.41 (m, 1H,CHCF3), 3.91 (s, 6H, 2 x OCH3), 5.01 (d, 2 J H,H = 14.4 Hz, 1H, NCH A HB), 5.08 (d, 2 J H,H = 14.4 Hz, 1H, NCHA H B ), 6.86 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.18 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.26-7.42 (m, 6H, 6 x CHAr).
Le composé[f2]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[f]à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2-trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle[c1](100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la 4-méthylbenzylhydrazine dihydrochlorée (626 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide blanc. Rendement : 32% (40 mg).
RMN1H (CDCl3):δ2.33 (s, 3H, CH3), 3.05-3.25 (m, 2H, CH 2 CHCF3), 3.25-3.40 (m, 1H,CHCF3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.97 (d, 2 J H,H = 14.3 Hz, 1H, NCH A HB), 5.04 (d, 2 J H,H = 14.3 Hz, 1H, NCHA H B ), 6.87 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.13 (d, 3 J H,H = 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.18 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.31 (d, 3 J H,H = 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.38 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr).
Le composé[f3]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[f]à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2-trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle[c1](100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la 4-méthoxylbenzylhydrazine (789 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide jaune. Rendement : 51% (62 mg).
RMN1H (CDCl3):δ3.04-3.22 (m, 2H, CH 2 CHCF3), 3.24-3.39 (m, 1H,CHCF3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.94 (d, 2 J H,H = 14.1 Hz, 1H, NCH A HB), 5.02 (d, 2 J H,H = 14.1 Hz, 1H, NCHA H B ), 6.83-6.88 (m, 3H, 3 x CHAr), 7.18 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.33-7.39 (m, 3H, 3 x CHAr).
Le composé[f4]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[f]à partir du 4-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle[c2](100 mg, 0,26 mmol, 1 éq) et de la 4-méthoxylbenzylhydrazine (703 mg, 3,24 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’un solide beige. Rendement : 62% (0,074 g).
RMN1H (CDCl3): δ 3.07-3.41 (m, 3H, CH 2 CHCF3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.95 (d, 2 J H,H = 14.1 Hz, 1H, NCH A HB), 5.03 (d,2JH,H= 14.1 Hz, 1H, NCHA H B ), 6.59 (t, 2 J H,F = 74.7 Hz, 1H, CHF2), 6.86 (d, 3 J H,H = 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.19 (s, 2H, 2 x CHAr), 7.35 (d, 3 J H,H = 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.42 (s, 1H, CHAr).
Le composé[f5]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[f]à partir du 4-cyclohexyl-4-oxo-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle[c3](150 mg, 0,50 mmol, 1 éq) et de la benzylhydrazine dihydrochlorée (1257 mg, 6.25 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’une huile beige. Rendement : 83% (141 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.26-1.34 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 1.68-1.82 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 2.22-2.30 (m, 1H, CHcyclohexyl), 2.66 (s, 1H, CH A HBCHCF3), 2.68 (s, 1H, CHA H B CHCF3), 3.13-3.27 (m, 1H, CHCF3), 4.88 (d, 2 J H,H = 14.6 Hz, 1H, NCH A HB), 4.95 (d, 2 J H,H = 14.6 Hz, 1H, NCHA H B ), 7.24-7.35 (m, 5H, 5 x CHPh).
Le composé[f 6 ]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[f]à partir du 4-(3’,4’-diméthoxyphényl)-2-trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle[c1](100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) et de la cyclohexylméthylhydrazine hydrochlorée (597 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq) et isolé après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) sous la forme d’une huile jaune. Rendement : 25% (29 mg).
1H NMR (CDCl3):δ0.85-0.95 (m, 2H, CH2cyclohexyl), 1.14-1.24 (m, 2H, CH2cyclohexyl), 1.46-1.88 (m, 7H, CHcyclohexyl, 3 x CH2cyclohexyl), 3.07-3.23 (m, 2H, CH2), 3.25-3.40 (m, 1H,CH-CF3), 3.67 (dd, 2 J H,H = 13.2 Hz, 3 J H,H = 6.9 Hz, 1H, NCH2), 3.80 (dd, 2 J H,H = 13.2 Hz, 3 J H,H = 7.2 Hz, 1H, NCH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 6.90 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.22 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.40 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr).
Le composé[f7]est préparé selon le mode opératoire général de synthèse des intermédiaires de synthèse[f]à partir du 4-oxo-4-(pyridin-2-yl)-2-(trifluorométhyl)butanethioate de S-éthyle[c4](73 mg, 0,25 mmol, 1 éq) et de la benzylhydrazine dihydrochlorée (74 mg, 0,38 mmol, 12,5 éq) et obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) sous la forme d’une laque orange. Rendement : 100% (83 mg).
1H NMR (CD3OD): δ 3.41 (dd,2 J H,H= 18.0 Hz, 3 J H,H = 9.6 Hz, 1H, CH A HBCH-CF3), 3.64 (dd,2 J H,H= 18.0 Hz, 3 J H,H = 7.8 Hz, 1H, CHA H B CH-CF3), 3.72-3.87 (m, 1H, CH2CH-CF3), 5.04 (d, 2 J H,H = 14.6 Hz, 1H, NCH A HB), 5.11 (d,2 J H,H= 14.6 Hz, 1H, NCHA H B ), 7.24-7.49 (m, 6H, 6 x CHAr), 7.92 (dt, 3 J H,H = 7.5 Hz, 4 J H,H = 1.2 Hz, 1H, CHAr), 8.11 (d, 3 J H,H = 7.8 Hz, 1H, CHAr), 8.63 (d, 3 J H,H = 5.1 Hz, 1H, CHAr).
Le précurseur[f 1 ]correspondant (20 mg, 0,05 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (35 mg, 0,25 mmol, 5 éq, en trois ajouts), ceci constitue le mélange5 (iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé1sous forme d’un solide jaune. Rendement : 70% (10 mg).
RMN 1H (CDCl3) : δ 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 5.44 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 3JH,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.27 (dd, 3JH,H = 8.1 Hz, 4JH,H = 2.4 Hz, 1H, CHAr), 7.31-7.39 (m, 4H, 4 x CHAr), 7.52 (dd, 3JH,H = 7.8 Hz, 4JH,H = 1.8 Hz, 1H, CHAr), 7.52 (m, 1H, CHAr), 7.93 (s, 1H, CHpyr).
Le précurseur[f 2 ]correspondant (25 mg, 0,062 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (34 mg, 0,24 mmol, 4 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange5 (iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 85/15) pour obtenir le composé2sous forme d’un solide jaune. Rendement : 64% (20 mg).
RMN1H (CDCl3): δ 2.33 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 5.39 (s, 2H, NCH2), 6.93 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.16 (d, 3 J H,H = 8.1 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.27 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.35 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.42 (d, 3 J H,H = 7.8 Hz, 2H, CHAr), 7.92 (d, 1H, 4 J H,H = 1.2 Hz, CHpyr).
Le précurseur[f 3 ]correspondant (30 mg, 0,070 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (38 mg, 0,28 mmol, 4 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange5 (iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé3 sous la forme d’une huile jaune. Rendement : 24% (7 mg).
RMN1H (CDCl3): δ 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.37 (s, 1H, NCH2), 6.87 (d, 3 J H,H = 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 6.94 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr),7.27 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.35 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.48 (d, 3 J H,H = 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.91 (s, 1H, CHpyr).
Le précurseur[f 4 ]correspondant (38 mg, 0,070 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (19 mg, 0,14 mmol, 2 éq), ceci constitue le mélange5 (iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé4sous la forme d’une laque jaune. Rendement : 91% (30 mg).
RMN1H (CDCl3): δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.38 (s, 2H, NCH2), 6.61 (t, 2 J H,F = 74.4 Hz, 1H, OCHF2), 6.87 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 1.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.26-7.27 (m, 2H, 2 x CHAr), 7.40 (d, 4 J H,H = 1.5 Hz, 1H, CHAr), 7.47 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.91 (s, 1H, CHpyr).
Le précurseur[f 5 ]correspondant (88 mg, 0,26 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (70 mg, 0,52 mmol, 2 éq), ceci constitue le mélange5 (iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 95/5) pour obtenir le composé5sous la forme d’une huile incolore. Rendement : 53% (50 mg).
RMN1H (CDCl3): δ 1.18-1.35 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 1.65-1.84 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 2.46-2.54 (m, 1H, CHcyclohexyl), 5.23 (s, 2H, NCH2), 7.18-7.29 (m, 3H, 3 x CHAr), 7.34 (d, 5 J H,H = 0.9 Hz, 1H, CHpyr), 7.38-7.41 (m, 2H, 2 x CHAr).
Le précurseur[f 6 ]correspondant (15 mg, 0,038 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (20 mg, 0,150 mmol, 4 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange5 (iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé6sous la forme d’une laque jaune. Rendement : 61% (90 mg).
RMN1H (CDCl3): δ 1.04-1.33 (m, 6H, 3 x CH2cyclohexyl), 1.70-1.74 (m, 4H, 2 x CH2cyclohexyl), 1.98-2.10 (m, 1H, CHcyclohexyl), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.14 (d, 2 J H,H = 7.2 Hz, 2H, NCH2), 6.95 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.29 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.36 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.94 (s, 1H, CHpyr).
La pyridazinone N2-H[e 1 ](50 mg, 0,17 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3(59 mg, 0,43 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le chlorure de 3-méthylthiophène (25 mg, 0,18 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange6 (v). Ce mélange est chauffé à 60°C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé7sous la forme de cristaux jaunes. Rendement : 70% (47 mg).
RMN1H (CDCl3):δ3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.44 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.23-7.25 (m, 1H, CHAr), 7.29 (dd, 3 J H,H = 5.1 Hz, 4 J H,H = 2.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.34 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.44 (dd, 3 J H,H = 2.7 Hz, 4 J H,H = 1.2 Hz, 1H, CHAr), 7.93 (s, 1H, CHpyr).
La pyridazinone N2-H[e 2 ](50 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3(52 mg, 0,38 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le chlorure de 3-méthylthiophène (23 mg, 0,17 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange6 (v). Ce mélange est chauffé à 60°C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé8sous la forme de cristaux beiges. Rendement : 78% (50 mg).
RMN1H (CDCl3):δ4.00 (s, 3H, OCH3), 5.48 (s, 2H, NCH2), 6.64 (t, 2 J H,F = 74.4 Hz, 1H, OCHF2), 7.23 (dd, 3 J H,H = 4.8 Hz, 4 J H,H = 1.5 Hz, 1H, CHAr), 7.27 (d, 3 J H,H = 2.4 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.30 (dd, 3 J H,H = 4.8 Hz, 4 J H,H = 3.3 Hz, 1H, CHAr), 7.40 (d, 3 J H,H = 1.8 Hz, 1H, CHAr), 7.44 (dd, 3 J H,H = 3.0 Hz, 4 J H,H = 1.2 Hz, 1H, CHAr), 7.92 (s, 1H, CHpyr).
La pyridazinone N2-H[e 2 ](100 mg, 0,30 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3, du Bu4NBr, et le 1-chloro-1-phényléthane (90 μL, 0,66 mmol, 2,1 éq, en deux ajouts), ceci constitue le mélange6 (v). Ce mélange est chauffé à 60°C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par trituration dans l’éther diéthylique pour obtenir le composé9sous la forme d’un solide beige. Rendement : 50% (64 mg).
RMN1H (DMSO-d6):δ1.77 d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.27 (q, 3 J H,H = 6.9 Hz, 1H, NCHCH3), 7.15 (t, 2 J H,F = 74.4 Hz, 1H, OCHF2), 7.25-7.62 (m, 6H, 6 x CHAr), 7.57 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.62 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 8.48 (s, 1H, CHpyr).
La pyridazinone N2-H[e 1 ](50 mg, 0,17 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3(59 mg, 0,43 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le 4-(chlorométhyl)-1,2-diphényléthane (42 mg, 0,18 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange6 (v). Ce mélange est chauffé à 60°C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 85/15) pour obtenir le composé10sous la forme d’une laque jaune vif. Rendement : 65% (55 mg).
RMN1H (CDCl3)δ2.90 (s, 4H, 2 x CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 5.41 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.16-7.21 (m, 5H, 5 x CHAr), 7.24-7.29 (m, 5H, 5 x CHAr), 7.35 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.45 (d, 3 J H,H = 6.0 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.93 (s, 1H, CHpyr).
La pyridazinone N2-H[e 2 ](50 mg, 0,15 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3 (52 mg, 0,38 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,009 mmol, 0,05 éq), et le 4-(chlorométhyl)-1,2-diphényléthane (38 mg, 0,16 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange6 (v). Ce mélange est chauffé à 60°C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé11sous la forme de cristaux blancs. Rendement : 86% (69 mg).
RMN1H (CDCl3)δ2.89 (s, 4H, 2 x CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 5.41 (s, 2H, NCH2), 6.61 (t, 2 J H,F = 74.7 Hz, 1H, OCHF2), 7.15-7.30 (m, 9H, 9 x CHAr), 7.41-7.45 (m, 3H, 3 x CHAr), 7.92 (d, 5 J H,H = 0.9 Hz, 1H, CHpyr).
Le précurseur[c 1 ](100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la benzylhydrazine; ceci constitue le mélange4 (iii). Ce mélange 4 est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé12sous la forme d’un solide beige. Rendement : 47% (54 mg).
RMN1H (CDCl3):δ3.05-3.23 (m, 2H, CH 2 CHCF3), 3.27-3.41 (m, 1H,CHCF3), 3.91 (s, 6H, 2 x OCH3), 5.01 (d, 2 J H,H = 14.4 Hz, 1H, NCH A HB), 5.08 (d, 2 J H,H = 14.4 Hz, 1H, NCHA H B ), 6.86 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.18 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.26-7.42 (m, 6H, 6 x CHAr).
Le précurseur[c 1 ](100 mg, 0,29 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la 4-méthylbenzylhydrazine (626 mg, 3,63 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange4 (iii). Ce mélange 4 est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé13sous la forme d’un solide blanc. Rendement : 100% (40 mg).
RMN1H (CDCl3):δ2.33 (s, 3H, CH3), 3.05-3.25 (m, 2H, CH 2 CHCF3), 3.25-3.40 (m, 1H,CHCF3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.97 (d, 2 J H,H = 14.3 Hz, 1H, NCH A HB), 5.04 (d, 2 J H,H = 14.3 Hz, 1H, NCHA H B ), 6.87 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.13 (d, 3 J H,H = 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.18 (dd, 3 J H,H = 8.4 Hz, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr), 7.31 (d, 3 J H,H = 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.38 (d, 4 J H,H = 2.1 Hz, 1H, CHAr).
Le précurseur[f 7 ]correspondant (30 mg, 0,90 mmol, 1 éq) est mis en solution, sous atmosphère d’argon, dans l’acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique (242 mg, 1,80 mmol, 2 éq), ceci constitue le mélange5 (iv). Le mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 4h. Après refroidissement et évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé14 sous forme de laque transparente. Rendement : 20% (5 mg).
RMN1H (CDCl3) : δ 5.46 (s, 2H, NCH2), 7.32-7.39 (m, 4H, 4 x CHAr), 7.52-7.54 (m, 2H, 2 x CHAr), 7.83 (t, 3 J H,H = 7.8 Hz, 1H, CHAr), 8.13 (bs, 1H, CHAr), 8.65 (bs, 1H, CHAr), 8.72 (s, 1H, CHAr).
Le précurseur[c 2 ](100 mg, 0,26 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la 4-méthoxybenzylhydrazine (703 mg, 3,24 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange4 (iii). Ce mélange 4 est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 80/20) pour obtenir le composé15sous la forme d’un solide beige. Rendement : 62% (70 mg).
RMN1H (CDCl3): δ 3.07-3.41 (m, 3H, CHCH 2 CF3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.95 (d, 2 J H,H = 14.1 Hz, 1H, NCH A HB), 5.03 (d,2JH,H= 14.1 Hz, 1H, NCHA H B ), 6.59 (t, 2 J H,F = 74.7 Hz, 1H, CHF2), 6.86 (d, 3 J H,H = 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.19 (s, 2H, 2 x CHAr), 7.35 (d, 3 J H,H = 8.7 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.42 (s, 1H, CHAr).
Le précurseur[c 3 ] (150 mg, 0,50 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la benzylhydrazine, ceci constitue le mélange4 (iii). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé16sous la forme d’une huile beige. Rendement : 43% (50 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.26-1.34 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 1.68-1.82 (m, 5H, 5 x CHcyclohexyl), 2.22-2.30 (m, 1H, CHcyclohexyl), 2.66 (s, 1H, CH A HBCHCF3), 2.68 (s, 1H, CHA H B CHCF3), 3.13-3.27 (m, 1H, CHCF3), 4.88 (d, 2 J H,H = 14.6 Hz, 1H, NCH A HB), 4.95 (d, 2 J H,H = 14.6 Hz, 1H, NCHA H B ), 7.24-7.35 (m, 5H, 5 x CHPh).
Le précurseur[c 2 ](77 mg, 0,20 mmol, 1 éq) est mis en solution dans de l’acide acétique glacial et de la 4-méthylbenzylhydrazine (340 mg, 2,50 mmol, 12,5 éq), ceci constitue le mélange4(iii). Ce mélange est porté à reflux pendant une durée de l’ordre de 1h. Après filtration, lavage et séchage sous vide, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé17sous la forme d’un solide beige. Rendement : 65% (57 mg).
RMN1H (CDCl3): δ 2.33(s, 3H, CH3), 3.07-3.25 (m, 2H, CH 2 CHCF3), 3.28-3.39 (m, 1H, CHCF3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.97 (d, 2 J H,H = 14.1 Hz, 1H, NCH A HB), 5.05 (d,2JH,H= 14.1 Hz, 1H, NCHA H B ), 6.59 (t, 2 J H,F = 74.7 Hz, 1H, CHF2), 7.12-7.18 (m, 4H, 4 x CHAr), 7.29 (d, 3 J H,H = 7.8 Hz, 2H, 2 x CHAr), 7.42 (s, 1H, CHAr).
La pyridazinone N2-H[e 1 ](50 mg, 0,16 mmol, 1 éq) est mise en solution dans l’acétonitrile avec du K2CO3(57 mg, 0,42 mmol, 2,5 éq), du Bu4NBr (3 mg, 0,007 mmol, 0,05 éq), et le 1-chloro-1-phényléthane (25 μL, 0,18 mmol, 1,1 éq), ceci constitue le mélange6 (v). Ce mélange est chauffé à 60°C pendant une durée de l’ordre de 2 à 4h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l’eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique, filtration, évaporation sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (EP/AE : 90/10) pour obtenir le composé18sous la forme d’une laque jaune. Rendement : 57% (38 mg).
RMN1H (CDCl3):δ1.86 (d, 3 J H,H = 7.2 Hz, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 6.46 (q, 3 J H,H = 7.2 Hz, 1H, NCHCH3), 6.94 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1H, CHAr), 7.26-7.38 (m, 5H, 5 x CHAr), 7.51-7.55 (m, 2H, 2 x CHAr), 7.90 (d, 4 J H,H = 0.9 Hz, 1H, CHAr).
Claims (11)
- Composé de Formule I:
ou ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelle
R 1 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle, alkoxy et arylalkyle;
R 2 est H ou alkyle;
R 3 est cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle optionnellement substitué par un ou deux groupements indépendamment choisis parmi alkyle, alkoxy et haloalkoxy;
R 4 est H ou alkyle;
R F est haloalkyle; et
est une simple liaison ou une double liaison. - Composé selon la revendication 1, dans lequelR 4 est H.
- Composé ou sel ou solvate selon la revendication 1, ayant la formule II:
- Composé ou sel ou solvate selon la revendication 1, ayant la formule III:
- Composé ou sel ou solvate selon la revendication 1 choisi parmi:
2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one;
6-(3,4-diméthoxyphenyl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphenyl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one ;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one;
2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one;
2-(cyclohexylméthyl)-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(thiophén-3-ylméthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(thiophén-3-ylméthyl)-4-(trifluoromeéthyl)pyridazin-3(2H)-one;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(1-phényléthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-phénéthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-phénéthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one;
2-benzyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-(pyridin-2-yl)-4-(trifluorométhyl) pyridazin-3(2H)-one ;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthoxybenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ;
2-benzyl-6-cyclohexyl-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one;
6-(4-(difluorométhoxy)-3-méthoxyphényl)-2-(4-méthylbenzyl)-4-(trifluorométhyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ; et
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(1-phényléthyl)-4-(trifluorométhyl)pyridazin-3(2H)-one. - Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ou l’un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou l’un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour utilisation en tant que médicament.
- Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou l’un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention de maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR.
- Composé ou l’un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables pour utilisation selon la revendication 8 caractérisé en ce que les maladies ou affections associées à un dysfonctionnement de l’activité du canal CFTR sont la mucoviscidose et les complications qui y sont liées.
- Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ou l’un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 et au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
- Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que l’agent thérapeutique supplémentaire est choisi parmi l’Ivacaftor, le Lumacaftor et le Tezacaftor.
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