WO2016066973A1 - Pyridazin-3-ones fluorées pour leur utilisation dans le traitement des maladies pulmonaires - Google Patents

Pyridazin-3-ones fluorées pour leur utilisation dans le traitement des maladies pulmonaires Download PDF

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WO2016066973A1
WO2016066973A1 PCT/FR2015/052929 FR2015052929W WO2016066973A1 WO 2016066973 A1 WO2016066973 A1 WO 2016066973A1 FR 2015052929 W FR2015052929 W FR 2015052929W WO 2016066973 A1 WO2016066973 A1 WO 2016066973A1
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WO
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phenyl
trifluoromethyl
mixture
pyridazin
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Application number
PCT/FR2015/052929
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Inventor
Stéphane GERARD
Jean-Philippe BOUILLON
Azzaq BELAAOUAJ
Eric Henon
Original Assignee
Universite De Reims Champagne-Ardenne
INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Universite De Rouen
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
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    • A61P11/06—Antiasthmatics
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the field of compounds belonging to the family of fluorinated pyridazinones.
  • the present invention will find application primarily in the field of treatments against chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and cystic fibrosis.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • asthma chronic obstructive pulmonary disease
  • cystic fibrosis cystic fibrosis
  • the first-line treatments are essentially composed bronchodilators such as salbutamol (Ventolin ®), terbutaline (BRICANYL ®), inhaled corticosteroids (Flixotide ®) or other beta-agonists to long Action, also known under the name LABAs, such as salmeterol (serevent ®).
  • bronchodilators such as salbutamol (Ventolin ®), terbutaline (BRICANYL ®), inhaled corticosteroids (Flixotide ®) or other beta-agonists to long Action, also known under the name LABAs, such as salmeterol (serevent ®).
  • PDE4 phosphodiesterase type IV
  • zardaverine and its analogs have been found to be useful in the treatment of COPD.
  • Such compounds may exhibit some toxicity associated with a lack of selectivity and, thus, be the cause of undesirable side effects, such as nausea or diarrhea, which should be minimized for comfort. patients.
  • Patent document BP 1 373 259 discloses a compound belonging to the family of pyridazin-3 -ones and having the following formula:
  • such a compound necessarily comprises a group A which represents a sulfur atom S, a sulfur oxide group SO or a sulfur dioxide group SO 2 .
  • this compound is intended for the treatment of ischemia of cardiac tissue in mammals or for the treatment of complications of diabetes in mammals, such as diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc.
  • the invention offers the possibility of overcoming the various disadvantages of the state of the art by proposing a new compound, belonging to the family of fluorinated pyridazin-3-ones, and allowing an effective treatment of certain pathologies affecting in particular the lungs, while by particularly particularly minimizing the aforementioned undesirable side effects traditionally encountered with this type of compounds.
  • the present invention relates to a compound belonging to the family of fluorinated pyridazin-3 -ones, intended to be used in the treatment of bronchopulmonary diseases, said compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the formula ( I) following:
  • R 1 represents H, an alkyl, an aryl or a heteroaryl
  • R 2 and R 3 represent, independently of each other, an H, an alkyl, an aryl or a heteroaryl, or R 2 and R 3 are bridged within the same ring or via several cycles;
  • R F represents CF 3 , (CF 2 ) n CP 3 or CF 2 H with "n” representing an integer between 1 and 7.
  • the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, intended to be used in the treatment of bronchopulmonary diseases has a formula in which:
  • R 1 is H, C 1 -C 10 linear or branched, or aryl selected from phenyl C 6 H 5, tolyl group C 6 H 4 CH 3, xylyl group C 6 H 3 (CH 3 ) 2 , the naphthyl group C 10 H 7, the 4-methoxyphenyl group C 6 H 4 OCH 3 , the 3,4-dimethoxyphenyl group C 6 H 3 (OCH 3 ) 2 , and the 4- (n-heptyloxyphenyl) group C 0 6 H 4 (CH 2) 6 CH 3;
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, H, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl and / or functionalized, an aryl chosen from the phenyl group C 6 H 5 , the tolyl group C 6 H 4 CH 3 , xylyl group C 6 H 3 (CH 3 ) 2 , and naphthyl group C 10 H; or a heteroaryl selected from pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, (1,2,3,) - and (1,2,4) - triazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, phenyl, and oxazolyl, ie R 2 and R 3 , are bridged within the same ring with 5 or 6 atoms of
  • R F represents CF 3 , (CF 2 ) n CP 3 or CF 2 H with n being an integer from 1 to 7.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, intended to be used in the treatment of bronchopulmonary affections is chosen from the following list of compounds:
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt of said compound having a formula in which:
  • R 3 represents aryl 3,4-dimethoxyphenyl:
  • the compound, or a pharmaceutxically acceptable salt of said compound having a formula in which:
  • R1 represents CH3
  • R3 represents the following aryl:
  • the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound:
  • the present invention also relates to the use of the compound of the invention, for obtaining a medicament for therapeutic use for chronic obstructive pulmonary diseases.
  • the present invention has many advantages.
  • the compound according to the invention makes it possible to effectively treat pulmonary diseases, such as COPD, and more particularly COPD, cystic fibrosis and asthma.
  • the compounds according to the invention exhibit lower toxicity and decreased side effects, compared to the compounds which are proposed in the state of the art.
  • the compounds according to the invention make it possible to target, in a particularly specific manner, the phosphodiesterase type XV enzyme (PDE4), which constitutes a validated therapeutic target in the treatment of pulmonary pathologies. More particularly, the compounds according to the invention are particularly selective with respect to this PDE4 target, in comparison with other isoforms of the enzyme such as phosphodiesterases of type X (PDE1). In other words, the compounds according to the invention mainly target PDE4 enzymes.
  • PDE4 phosphodiesterase type XV enzyme
  • Another advantage of the compounds according to the invention lies in the fact that their synthetic route is highly flexible. This advantageously makes it possible to obtain compounds having different points of structural variations, that is to say with different groups, thus offering access to numerous pharmaco-modulations, and thus making it possible to modulate the structure-activity-selectivity relationships. .
  • FIG. 1A represents the chemical formula of zardaverine and FIG. 1B represents the chemical formula of a zardaverine analogue, these compounds being known in the state of the art;
  • FIG. 2 ⁇ represents the general chemical formula (X) of the compound belonging to the family of fluorinated pyridazin-3-ones according to the present invention.
  • FIG. 2B represents the chemical formula (Ia) corresponding to one embodiment of the compound (X) according to the invention, which then consists of a fluorinated bicyclic pyridazin-3 -one.
  • Figure 2C shows the chemical formula (Xb) and FIG. 20 represents the chemical formula (Ic) each corresponding to another particular embodiment of the compound according to the invention;
  • FIG. 3 schematically illustrates a particular embodiment of a method making it possible to obtain a compound (I) according to the present invention, and in particular the starting compounds, the intermediate products obtained during the reaction and the reaction conditions;
  • FIG. 4 illustrates an exemplary process for obtaining the compound (Xb), and in particular the starting compounds, the intermediate products obtained during the reaction and the reaction conditions.
  • FIG. 5 illustrates an exemplary process for obtaining the compound (Ic), and in particular the starting compounds, the intermediate products obtained during the reaction and the reaction conditions.
  • the PDE4 enzyme belongs to the broad family of phosphodiesterases, and catalyzes the transformation of cAMP (3 '5' adenosine cyclic mono-phosphate), which is the active form, in AMP, which is the inactive form, by hydrolyzing the phosphate bond present at 3 'position on the cAMP.
  • Phosphodiesterases are classified into 11 different families. Due to the large number of phosphodiesterase isoenzymes, pyridazin-3-one compounds are likely to interact with other enzymes than PDE4, such as PDE1.
  • PDE4 is the major enzyme of cAMP metabolism, this enzyme is involved in particular in cells involved in the inflammatory response and immune cells. PDE4 is therefore a preferred target and PDE4 inhibitors have a very interesting potential for treating the inflammatory response related to bronchopulmonary pathologies such as asthma, COPD, cystic fibrosis and so on.
  • PDE4 inhibitors suppress the release of cytokines and other inflammatory molecules.
  • the identified radical R 1 represents H, an alkyl, an aryl or a heteroaryl.
  • radicals R 2 and R 3 may represent, independently of each other, H, an alkyl, an aryl or a heteroaryl.
  • the compound of the invention belongs to the particular family of fluorinated 4,5-dihydropyridazin-3-one.
  • radicals R 2 and R 3 can also be bridged within the same ring or via several rings, which is represented by the dotted lines connecting R 2 and R 3 in formula (I) above.
  • the dots of the formula (I) between the radicals R2 and R3 represent the possible ring (s) structurally connecting the chemical formula of the invention.
  • radical R P it preferably comprises at least two fluorine atoms and can represent CP 3 , (CF 2 ) n CF 3 or CF 2 H with n representing an integer between 1 and 7 in (CF 2 ) n CF 3 .
  • the fluorinated unit at position 4 on the compound of formula I according to the invention advantageously makes it possible to increase the selectivity of said compound with respect to PDB4.
  • a chemical compound inhibiting other phosphodiesterases PDE4 is likely to cause including nausea, headache, diarrhea, weight loss or signs of anxiety and depression, which can be very unpleasant or dangerous for the patient.
  • the compound of formula (I) according to the invention therefore makes it possible to improve the quality of life of patients, by limiting the side effects related to the taking of this type of molecule.
  • the compound of formula (I) is particularly effective in the treatment boncho-pulxaonary pathologies, that is to say the pathologies affecting the bronchi and / or the lungs.
  • the compound thus leads to a reduction of disease outbreaks, such as coughing, shortness of breath, mucus production, etc.
  • the deterioration of the respiratory function is then avoided, as well as the hospitalization of the patient.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt having no toxicity, irritation, allergic response or other effects that are hazardous to the health of the patient.
  • the salt of the present compound of formula (I) according to the invention can be obtained by subjecting said compound to an ordinary salt formation reaction.
  • the salt of the present compound of formula (I) can be, for example, an ammonium salt or a metal salt, such as an alkali metal salt, for example a sodium or potassium salt, or a metal salt.
  • alkaline earth for example a salt of calcium or magnesium.
  • alkyl is understood to mean a linear or branched hydrocarbon residue with unsaturated bond, which can be functionalized.
  • the carbon chain may carry one or more chemical functions or "functional group”.
  • alkyl groups include, but are not limited to, groups comprising from 1 to 10 carbon atoms (C1 to C10) linear or branched which may or may not be functionalized. More preferably still, it is a C1 to C4 lower alkyl.
  • aryl means a functional group derived from an aromatic hydrocarbon, generally a group phenyl (C6) or naphthyl (CIO, bicyclic) and optionally substituted with at least one and up to three groups or atom (s) selected from the group consisting of at least alkyl, alkyloxy or alkoxy (alkyl group bonded to an oxygen atom, -OR), halogen (F, Cl, Br or I) or nitro (-NO 2 ), alkylthio (-RS), cyano (CN), hydroxy (-OH) amine (-NH 2 ), alkylamine (-RNH), dialkylamine (-NR 2 ), carbonyl (-C * O), ketone (-COR), ester (-CO 2 R), amide (-CONRR ').
  • aryl groups include, but are not limited to, C 6 H 5 phenyl groups, C 4 H 4 CH 3 tolyl group, C 6 H 3 xylyl (CH 3 ) 2 group, C 10 H 7 naphthyl group. . the group 4-methoxyphenyl C 6 H 4 OCH 3 , the group 3, 4-dimethoxyphenyl C 6 H 3 (OCH 3 ) 2 , and the group 4- (n-heptyloxyphenyl) C 6 H 4 O (CH 2 ) c CH 3 .
  • these aryl groups may be substituted with at least up to three groups, especially alkyl, carbonyl or alkyloxy or the like as mentioned above.
  • heteroaryl is understood to mean a monocyclic or polycyclic aromatic nucleus comprising in the ring carbon atoms (C) and hydrogen (H) one or more heteroatoms selected independently from, in particular, nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S), phosphorus (P), and which may have a substitution scheme as previously described with the term "aryl”.
  • heteroatom means an atom of an organic molecule having at least one electron pair but which is neither carbon nor hydrogen, and not metallic.
  • the most common hetero atoms are oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus and halogens, such as fluorine (F), bromine (Br), chlorine (Cl) and iodine (I).
  • heteroaryl groups examples include, but are not limited to, groups such as pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, (1,2,3,) - and (1, 2, 4) -triazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, and oxazolyl.
  • the second group R 2 or R 3 is a C 1 -C 10, preferably C 1 -C 4, alkyl group. or in a hydrogen atom H.
  • R 3 and R 3 can be bridged within the same cycle or through several cycles.
  • R 2 and R 3 are bridged through a single homocyclic ring having only C and H hydrogen atoms, or through a single heterocyclic ring having at least one atom different from the atoms of C, H in the ring.
  • the bridging between R2 and R3 is carried out via a single ring with saturated bonds, having 5 or 6 atoms, preferably a saturated ring with 6 carbon atoms.
  • the compound according to the invention may have, for example, formula (Ia) below:
  • the compound (Ia) then consists of a fluorinated bicyclic pyridazin-3-one with:
  • R 1 represents H, alkyl, aryl or heteroaryl.
  • R F is CF 3 , (CF 2 ) n CF 3 or CP.H with n being an integer from 1 to 7.
  • the compound has a formula (X) in which:
  • R 1 represents H or lower alkyl C1-C4
  • R 2 represents H or lower alkyl C 1 -C 4
  • R 3 represents an aryl substituted with a lower alkyl group C1-C4 or one or more alkoxy groups.
  • R F represents CF 3 (CF 2 ) n CF 3 or CF.H with n representing an integer from 1 to 3.
  • the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a formula (Ib) in which:
  • RI CH3
  • R2 represents H
  • R3 represents the following aryl, or p-methoxyphenyl:
  • RF represents C3.
  • the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a formula (Ic) in which
  • R 1 represents H
  • R 2 represents H
  • R 3 represents the following aryl or 3,4-diraethoxyphenyl:
  • R F represents CF 3 .
  • Formula (Ic) corresponds to 4- (trifluoroniumethyl) -6- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) pyridazin-3 (2H) -one.
  • This intermediate of formula (V) is then subjected to an acid hydrolysis reaction in the presence of trifluoroacetic acid and water during reflux heating.
  • This acid hydrolysis reaction makes it possible to obtain a second intermediate of formula (VI).
  • the intermediate compound (VI) then undergoes a condensation reaction with hydrazine (R 1 NHNH 2 ).
  • the condensation reaction is carried out in the presence of para-toluenesulphonic acid (APTS or "PTSA") in a solvent in a reflux heating device for a period of about 1 to 5 hours.
  • APTS para-toluenesulphonic acid
  • this solvent consists of toluene or glacial acetic acid (AcOH).
  • AcOH glacial acetic acid
  • the compound (X) according to the invention is then purified.
  • the purification of said compound (I) is carried out either by chromatography on silica gel, advantageously in the presence of a mixture of petroleum ether and ethyl acetate, or by precipitation of the product (I) by addition of water .
  • the compound (I) must then undergo an oxidation reaction in the presence of cupric chloride (CuCl 2 ) in the refluxing acetonitrile, for about 4 hours.
  • the nature of the fluorinated unit which can consist in particular of a CF 3 or (CP) n CP 3 or CF 2 H group, derived from the fluorinated dithioketal ketene compound (III) makes it possible, in a particularly advantageous manner, to modulate the selectivity of the compound ( I) according to the invention against the PDE4 enzyme. Accordingly, when said compound (I) will be administered to a patient for the treatment of a bronchopulmonary pathology, the potential side effects of the compound (I) will be limited, especially in comparison with therapeutic molecules already used in the state of the technique for treating this type of pathology.
  • the unit R 1 depends on the hydrazine molecule (R 1 NKNH 2 ) used during the condensation step. This motif R 1 makes it possible to adapt, as a function of its structure, the interactions with the active site of the FDE enzymes.
  • the R 2 and R 3 units are linked to the use of different ketones, corresponding to the compound (IV) of FIG. 3, with the preparation of the fluorinated dithioketal intermediate (V). It has also been mentioned the possibility of a system where the R 2 and R 3 units are bridged to give a 5- or 6-membered, especially 6-membered, bicyclic pyridazin-3 -one molecule as shown in appended FIG. 2B.
  • each of the different units, R 1 , R F , R 2 and R 3 constitute a point of structural variation. .
  • This therefore provides access to numerous pharmacomodulations of said compound (I) to obtain an optimal relationship between the structure, the activity and the selectivity of the compound (I) with respect to PDE4, so that said compound (X) is effective in the treatment of bronchopulmonary conditions.
  • the compound according to the invention whether it be in particular the compound (I), the compound (Ia) or the compound (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt of one of these compounds, is used to inhibit phosphodiesterase type IV enzymes.
  • the compound according to the invention is used in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • said compounds according to the invention which have been mentioned above are used to treat asthma.
  • the following non-limiting examples of the invention illustrate, on the one hand, the preparation of compound according to the invention, in particular the compounds having the formula (Ic), 4- (trifluoromethyl) -6- (3,4) methoxyphenyl) pyridazin-3 (2H) -one, (Ig), 4-trifluoromethyl-2-phenyl-6- (p-tolyl) pyridazin-3 (2K) -one and (Ii), the 6- (4) (difluoromethoxy-3'-methoxyphenyl) -4- (trifluoromethyl) pyridazin-3 (2H) -one and, on the other hand, the activity and the interest of these compounds.
  • FIG. 4 illustrates the reaction which makes it possible to obtain the compound of formula (Ib).
  • Said mixture 2 is stirred at room temperature for 2:45 to 3:30, preferably 3 hours.
  • the current reaction occurring in the mixture 2 is hydrolyzed with water.
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 2, in particular with ether.
  • the organic phase of the mixture 2 is dried, preferably on magnesium sulphate.
  • the mixture is filtered and the organic phase of the mixture 2 is evaporated, preferably under reduced pressure.
  • Column chromatography is carried out to obtain, advantageously in the form of an oil, the compound (V) of formula C 16 H 19 F 3 O 2 S 2 named 1, 1-Bis (ethylsulfanyl) -4- (4 '- methoxyphenyl) -2-trifluoromethyl-but-1-ene-4-one and preferably a silica column is used.
  • This compound (V) is mixed with water and trifluoroacetic acid (TFA), this constitutes the mixture 3.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the mixture is neutralized with a saturated aqueous solution, preferably with NaHCO 3.
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 3, preferably with methylene chloride.
  • the mixture 4 is refluxed, preferably for a period of about 1h.
  • FIG. 5 illustrates the reaction that makes it possible to obtain the compound of formula (Ic).
  • a solvent preferably tetrahydrofuran (THF)
  • Said mixture 2 is stirred at ambient temperature for 2n45 at 3h30, preferably 3h.
  • the current reaction occurring in the mixture 2 is hydrolyzed with water.
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 2, in particular with ether.
  • the organic phase of the mixture 2 is dried, preferably on magnesium sulphate.
  • the mixture is filtered and the organic phase of the mixture 2 is evaporated, preferably under reduced pressure.
  • the mixture 3 is refluxed for a period of the order of 10h. After cooling, the mixture is neutralized with a saturated aqueous solution, preferably with NaHCO 3.
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 3, preferably with methylene chloride.
  • a column chromatography is carried out to advantageously obtain, in the form of an oil, the compound (VI '') of the formula C 15 ⁇ 17 F 3 O 2 S named 4- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-trifluoromethyl 4 -oxo-butanethioate S-ethyl, preferably a silica column is used.
  • the mixture 4 is refluxed, preferably for a period of about 1 hour.
  • the mixture is refluxed, preferably for a period of about 4 hours.
  • a solution of potassium hydride and a potassium hydroxide solution is preferably mixed under an argon atmosphere at 0 ° C.
  • Said mixture 2 is stirred at room temperature for 2:45 to 3:30, preferably 3 hours.
  • the current reaction occurring in the mixture 2 is hydrolyzed with water.
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 2, in particular with ether.
  • the organic phase of the mixture 2 is dried, preferably on magnesium sulphate.
  • the mixture is filtered and the organic phase of the mixture 2 is evaporated, preferably under reduced pressure.
  • the mixture is neutralized with a saturated aqueous solution, preferably with NaHCO 3 .
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 3, preferably with methylene chloride.
  • the mixture 4 is refluxed, preferably for a period of about 1 hour.
  • the mixture is refluxed, preferably for a period of about 4 hours.
  • a solvent preferably tetrahydrofuran (THF)
  • Said mixture 2 is stirred at ambient temperature for 2 h 45 min at 3 h 30, preferably 3 h.
  • the current reaction occurring within the mixture 2 is hydrolyzed with water.
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 2, in particular with ether.
  • the organic phase of the mixture 2 is dried, preferably on magnesium sulphate.
  • the mixture is filtered and the organic phase of the mixture 2 is evaporated, preferably under reduced pressure.
  • a column chromatography is carried out to obtain, advantageously in the form of an oil, the compound (V '''') of formula C 16 ⁇ 19 F 3 OS 2 named 1, 1-Bis (ethylsulf nyl) -2-trifluoromethyl (P-tolyl) -but-1-ene-4-one and, preferably, a silica column is used.
  • the mixture 3 is refluxed for a period of about 10 hours.
  • the mixture is neutralized with a saturated aqueous solution, preferably with NaHCO 3 .
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 3, preferably with methylene chloride.
  • the mixture 4 is refluxed, preferably for a period of about 1 hour.
  • the mixture is refluxed, preferably for a period of about 4 hours.
  • Said mixture 2 is stirred at room temperature for 2:45 to 3:30, preferably 3 hours.
  • the current reaction occurring in the mixture 2 is hydrolyzed with water.
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 2, in particular with ether.
  • the organic phase of the mixture 2 is dried, preferably on magnesium sulphate.
  • the mixture is filtered and the organic phase of the mixture 2 is evaporated, preferably under reduced pressure.
  • the mixture 3 is refluxed for a period of the order of 10 h.
  • the mixture is neutralized with a saturated aqueous solution, preferably with NaHCO 3 .
  • the aqueous phase is extracted from the mixture 3, preferably with methylene chloride.
  • the mixture 4 is refluxed, preferably for a period of about 1 hour. After cooling the mixture 4, the product (Ih) present in the mixture 4 is precipitated with water.
  • the mixture is refluxed, preferably for a period of about 4 hours.
  • the principle of the test is based on the cleavage of cAMP by phosphodiesterase enzymes.
  • the nucleotide-5 ' which is released during the reaction is itself cleaved by a 5' nucleoside enzyme nucleoside and phosphate, the latter being quantified using the Biomol Green TM reagent.
  • the PDE enzymes are incubated on microplates in the presence of cAMP, 5 '-nucleotidase, in the presence of an inhibitor, more particularly corresponding to the compounds (Ic), (Ig) or (Ii) according to the invention, or in the absence inhibitor (control), and this for a period of about 60 min.
  • the reaction is stopped by the addition of 100 ⁇ L of Biomol Green TM reagent and the plate is incubated for an additional 30 min to allow color development before reading the absorbance by means of a microphone reader. -plates.
  • the compounds (Ic), (Ig) or (Ii) according to the invention are, for example, in dimethylsulfoxide (DMSO) so as to obtain a final DMSO concentration of 2%, this concentration not affecting the activity of the enzymes significantly. PDE.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the CXscs that have been calculated represent the average value of three determinations that were performed independently of each other.
  • said compounds (Ic), (Ig) or (Ii) are particularly selective against PDE4, with respect to PDE1.
  • the percentage inhibition of POE4 by compound (Ic) is 74% at a concentration of 50 ⁇ of compound (Ic), 45% for (Ig) and 56% at a concentration of 5 ⁇ of compound ( II).
  • the compounds (Ic), (Ig) and (Li) do not allow any inhibition of PDE1.
  • Inhibition of PDE1 is indeed 0% at a concentration of 50 ⁇ of compound (Ic), (Ig) and (li).
  • the compound (1i) has a vis-a-lifetime selectivity of PDE10 since it has a percentage inhibition of 9% on-life of this enzyme at 50 ⁇ l.
  • the compounds (Ic), (Ig) or ( ⁇ i) thus have, on the one hand, a good inhibitory efficacy vis-à-vis the therapeutic target, the PDE4 enzyme, and, on the other hand, a specificity increased compared to other isoforms of the enzyme, such as PDE1 or PDE10.

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Abstract

La présent invention est relative à us composé appartenant à la famille des pyridazin-3 -ones fluorées, pour son utilisation dans le traitement des affections broncho- pulmonaires, ledit compose présentant la formule (I). ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, formule (I) dans laquelle: R1 représente H, un alkyle, un aryle ou un hetéroaryle; soit E2 et E3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle, un aryle ou un hêtêroaryle, soit R2 et R3 sont pontés au sein d'un même cycle ou par l´ intermédiaire de plusieurs cycles; &F représente CF3, (CF2)nCF3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7.

Description

PYRIDAZIN-3-ONES FLUOREES POUR LEUR UTILISATION DANS LE TRATITEMENT DES
MALADIES PULMONAIRES
La présente invention concerne le domaine des composés appartenant à la famille des pyridazinones fluorées.
La présente invention trouvera son application principalement dans le domaine des traitements contre les maladies pulmonaires obstructives chroniques (MPOC) , notamment les bronchopneuroopathies chroniques obstructives (BPCO) , l'asthme et la mucoviscidose.
Ces affections sont en augmentation régulière dans les pays développés. Sn ce qui concerne la France, on compte plus de 10% de patients atteints de BPCO, et cela engendre d' importantes dépenses de santé, estimées à environ 3,5 milliards d'euros par an. L'asthme touche 3,5 millions de personnes, dont un tiers ont moins de 15 ans. La mucoviscidose affecterait un nouveau-né sur 4200. On estime que 200 enfants naissent chaque année en France avec la mucoviscidose.
Malgré les avancées spectaculaires de ces 25 dernières années dans l'efficacité et l'utilisation des médicaments à prendre comme traitements de fond, il est estimé qu'environ 7 personnes décèdent par jour de ce type de pathologies. Le non- respect, par le patient, des prescriptions de son médecin, est l'une des raisons avancées pour expliquer le nombre important de décès quotidiens liés & ces affections pulmonaires. En effet, il s'agit généralement de traitements à long terme, qui doivent souvent être pris quotidiennement, et dont le suivi est contraignant, surtout pour des enfants.
Traditionnellement, pour soigner ces types d'affections, les traitements de première intention sont essentiellement des composée bronchodilatateurs comme le salbutamol (ventoline®) , la terbutaline (bricanyl®) , les corticoïdes inhalés (flixotide®) ou d'autres Bêta-Agonistes à Longue durée d'Action, également connus sous la dénomination BALA, comme le salmétérol (serevent®) . Toutefois, il est nécessaire de conduire des recherches afin de mettre à jour de nouveaux composés bronchodilatateurs plus efficaces et plus aisés d'utilisation.
En outre, ces traitements présentent également l'inconvénient de nécessiter un suivi des patients qui peut paraître contraignant, notamment pour les enfants et préadolescents.
Ainsi, des recherches ont été conduites pour tenter de remédier à ces problématiques et proposer des alternatives aux traitements traditionnels.
Ces recherches ont pu mettre en évidence que les composés inhibiteurs de phosphodiestérases de type IV (abrégée PDE4) sont particulièrement prometteurs pour traiter ces types de pathologies .
Plus précisément, les composés présentant un motif pyridazin-3-one, tels que la zardavérine et ses analogues, se sont révélés intéressants dans le traitement des MPOC.
Toutefois, de tels composés peuvent présenter une certaine toxicité associée à un manque de sélectivité et, de ce fait, être a l'origine d'effets secondaires indésirables, tels que des nausées ou des diarrhées, qu'il convient de minimiser pour le confort des patients.
En outre, il est également intéressant de proposer des composés présentant une efficacité encore améliorée par rapport aux molécules qui sont déjà proposées dans l'état de la technique.
On connait encore, dans le document de brevet BP 1 373 259, un composé appartenant à la famille des pyridazin-3 -ones et présentant la formule suivante :
Figure imgf000003_0001
Toutefois, un tel composé comporte obligatoirement un groupement A qui représente un atome de soufre S, un groupe oxyde de soufre SO ou un groupe dioxyde de soufre SO2. En outre, ce composé est destiné au traitement de l'ischémie du tissu cardiaque chez les mammifères ou encore au traitement des complications du diabète chez les mammifères, comme par exemple la neuropathie diabétique, la néphropathie diabétique, etc.
L' invention offre la possibilité de pallier les divers inconvenients de l'état de la technique en proposant un nouveau composé, appartenant à la famille des pyridazin-3-ones fluorées, et permettant un traitement efficace de certaines pathologies affectant notamment les poumons, tout en minimisant de manière particulièrement intéressante les effets secondaires indésirables susmentionnés traditionnellement rencontrés avec ce type de composés.
A cet effet, la présente invention concerne un composé appartenant à la famille des pyridazin-3 -ones fluorées, destiné à être utilisé dans le traitement des affections broncho- pulmonaires, ledit composé, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, présentant la formule (I) suivante :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- R1 représente H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle ;
- R2 et R3 représentent, soit indépendamment l'un de l'autre, un H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle, soit R2 et R3 sont pontés au sein d'un même cycle ou par l'intermédiaire de plusieurs cycles ;
- RF représente CF3, (CF2)nCP3 ou CF2H avec « n » représentant un nombre entier compris entre 1 et 7.
De manière avantageuse, le composé de l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, destiné à être utilisé dans le traitement des affections broncho-pulmonaires présente une formule dans laquelle :
R1 représente H, un alkyle en C1-C10 linéaire ou ramifié, ou un aryle choisi parmi le groupe phényle C6H5, le groupe tolyle C6H4CH3, le groupe xylyle C6H3(CH3)2, le groupe naphtyle C10H7 le groupe 4-méthoxyphényl C6H4OCH3, le groupe 3 , 4 -diméthoxyphényl C6H3(OCH3)2, et le groupe 4- (n-heptyloxyphényl) C6H40 (CH2)6CH3 ;
soit R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle en C1-C10 linéaire ou ramifié et/ou fonctionnalisés, un aryle choisi parmi le groupe phényle C6H5, le groupe tolyle C6H4CH3, le groupe xylyle C6H3(CH3)2, et le groupe naphtyle C10H; ou un hêtéroaryle choisi parmi le pyridinyle, le pyridazinyle, le pyrimidyle, le triazinyle, le pyrrolyle, le pyrazolyle, l' imidazolyle, le (1,2,3,)- et le (1 , 2 , 4) - triazolyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le tétrazolyle, le furyle, le thiényla, l' isoxazolyle , le thiazolyle, le phényle, et l'oxazolyle, soit R2 et R3, sont pontés au sein d'un même cycle à 5 ou 6 atomes de carbone ;
RF représente CF3, (CF2)nCP3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, destiné à être utilisé dans le traitement des affections broncho-pulmonaires, est choisi parmi la liste des composés suivants :
N2-méthyl-4- (trifluorométhyl ) -6- {4' -méthoxyphényl) - 4 , 5-dihydropyridazin- 3 (2H) -one
4- (trifluorométhyl) -6- (3' , 4' - diméthoxyphényl) pyridazin- 3 (2H) -one
6- (4' · (difluorométhoxy) phényl) -4- (trifluorométhyl) - 4, 5-dihydropyridazin- 3 (2H) -one
6 - (4' - (difluorométhoxy) phényl) -4- (trifluorométhyl) pyridazin- 3 (2H) -one 2-phényl-6- (p-tolyl) -4- (trifluorométhyl) -4,5- dihydropyridazin-3 (2H) -one
4- (trifluorométhyl) -2-phényl-6- (p-tolyl) pyridazin- 3 (2H) -one
6- (4' - (difluoromethoxy) -3' -méthoxy-phényl) -4- (trifluorométhyl) -4 , 5-dihydropyridazin~3 (2H) -one
6- (4' - (difluoromethoxy) -3' -méthoxy-phênyl) -4-
(trifluorométhyl) pyridazin- 3 (2H) -one.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé ou un sel pharmaceutxquement acceptable dudit composé, présentant une formule dans laquelle :
- R1 représente H
- R2 représente H
- R3 représente l'aryle 3,4-diméthoxyphényl :
Figure imgf000006_0003
- RF représente CF3
ledit composé présentant la formule (Ic)
Figure imgf000006_0001
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le composé, ou un sel pharmaceutxquement acceptable dudit composé, présentant une formule dans laquelle :
- R1 représente CH3
- R2 représente H
R3 représente l ' aryle suivant :
Figure imgf000006_0002
- RF représente CF3 composé présentant la formule (Ib) ci-dessous
Figure imgf000007_0001
Selon une autre particularité, le composé de l' invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est un composé :
- destinée à être utilisé en tant que médicament inhibiteur des phosphodiestérases de type XV.
- destiné à être utilisé dans le traitement des bronchopneumopathies chroniques obstructives .
- destiné à être utilisé dans le traitement de l'asthme.
- destiné à être utilisé dans le traitement de la mucoviscidose.
- destiné à être utilisé en tant que principe actif d'un médicament luttant contre les maladies pulmonaires obstructives chroniques.
La présente invention concerne également l'utilisation du composé de l'invention, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour les maladies pulmonaires obstructives chroniques .
La présente invention comporte de nombreux avantages. D'une part, le composé selon l'invention permet de traiter de manière efficace les affections pulmonaires, comme les MPOC, et plus particulièrement les BPCO, la mucoviscidose et l'asthme. D'autre part, les composés selon l'invention présentent line toxicité plus faible et des effets secondaires diminuée, par rapport aux composés qui sont proposés dans l'état de la technique.
En effet, les composés selon l'invention permettent de cibler, de manière particulièrement spécifique, l'enzyme phosphodiestérase de type XV (PDE4) , celle-ci constituant une cible thérapeutique validée dans le traitement des pathologies pulmonaires . Plus particulièrement, les composés selon l'invention sont particulièrement sélectifs vis-à-vis de cette cible PDE4, en comparaison avec d'autres isoformes de l'enzyme comme les phosphodiestérases de type X (PDE1) . En d'autres termes, les composés selon l'invention ciblent principalement les enzymes PDE4.
Cette sélectivité particulière permet de limiter les effets secondaires ou indésirables et la toxicité qui sont associés aux traitements habituels. Notamment, ces effets secondaires peuvent se manifester par des diarrhées, une perte de poids, des nausées, des céphalées ou encore des signes d'anxiété et de dépression.
Enfin, un autre avantage des composés selon l'invention réside dans le fait que leur voie de synthèse est hautement flexible. Cela permet avantageusement d'obtenir des composés présentant différente points de variations structurales, c'est- à-dire avec des groupements différents, offrant ainsi un accès à de nombreuses pharmaco-modulations, et permettant ainsi de moduler les relations structure-activité-sélectivité.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre des modes de réalisation non limitatifs de l'invention.
Il sera fait référence aux figures annexées qui représentent les composés connus dans l'état de la technique pour traiter les maladies pulmonaires obstructives chroniques et les composés selon l'invention :
la figure 1A représente la formule chimique de la zardavérine et la figure 1B représente la formule chimique d'un analogue de la zardavérine, ces composés étant connus dans l'état de la technique ;
- la figure 2Ά représente la formule chimique générale (X) du composé appartenant à la famille des pyridazin-3-ones fluorées selon la présente invention. La figure 2B représente la formule chimique (la) correspondant à un mode de réalisation du composé (X) selon l'invention, celui-ci consistant alors en une pyridazin-3 -one bicyclique fluorée. La figure 2C représente la formule chimique (Xb) et la figure 20 représente la formule chimique (Ic) correspondant chacun à un autre mode de réalisation particulier du composé selon l'invention ;
la figure 3 illustre schématiquement un mode de réalisation particulier d'un procédé permettant d'aboutir à un composé (I) selon la présente invention, et notamment les composés de départ, les produits intermédiaires obtenus au cours de la réaction et les conditions réactionnelles ;
la figure 4 illustre un exemple de procédé pour l'obtention du composé (Xb) , et notamment les composés de départ, les produite intermédiaires obtenus au cours de la réaction et les conditions réactionnelles.
la figure 5 illustre un exemple de procédé pour l'obtention du composé (Ic), et notamment les composés de départ, les produits intermédiaires obtenus au cours de la réaction et les conditions réactionnelles.
Il a déjà été évoqué plus haut les composés de l'état de la technique, notamment la zardavérine, dont la structure est visible sur la figure 1A, et l'analogue de cette dernière, représenté sur la figure 1B.
Ces composés présentent en particulier un motif pyridazin- 3-one de formule chimique C4K4N2O ou de préférence un motif 4,5- dihydropyridazin-3-one de formule chimique C4H6N2O comportant, d'une part, un noyau pyridazine (ou 1,2-diazine) consistant en une molécule diazotée hétérocyclique de formule chimiqueC4H6N2 , comportant donc deux atomes d'azote (N) en position 1 et 2 dans un cycle aromatique à 6 chaînons et, d'autre part, une fonction carbonyle en position 3 sur le cycle, en d'autres termes on a un groupement C=O en position 3 sur le cycle.
Toutefois, l'activité inhibitrice de ces composés vis-à-vis de l'enzyme PDE4 reste encore à améliorer, de même que la sélectivité des composés vis-à-vis de ladite enzyme PDE4,
En effet, les composés à motif pyridazin -3 - one agissent sur la PDE4, inhibant son fonctionnement.
L'enzyme PDE4 appartient à la grande famille des phosphodiesterases, et catalyse la transformation de l'AMPc (3' 5' adénosine mono-phosphate cyclique), qui est la forme active, en AMP, qui est la forme inactive, en hydrolysant la liaison phosphate présente en position 3' sur l'AMPc.
Les phosphodiestérases sont classées en 11 familles différentes. En raison du grand nombre d' isoenzymes phosphodiestérases, les composés à motif pyridazin-3-one sont susceptibles d' interagir avec d'autres enzymes que la PDE4, comme par exemple la PDE1.
Or, PDE4 est l'enzyme majeure du métabolisme de l'AMPc, cette enzyme intervient notamment dans les cellules impliquées dans la réponse inflammatoire et les cellules immunitaires. Les PDE4 constituent donc une cible privilégiée et les inhibiteurs de PDE4 ont un potentiel très intéressant pour traiter la réponse inflammatoire liée aux pathologies broncho-pulmonaires comme l'asthme, les MPOC, la mucoviscidose etc.
Ainsi, les inhibiteurs de PDE4 suppriment la libération des cytokines et autres molécules inflammatoires.
En conséquence, il est particulièrement intéressant de développer des composés qui inhibent, de manière hautement sélective, les PDE4, en évitant d'agir sur d'autres familles de phosphodiestérases .
Il a donc été développé un composé appartenant à la famille des pyridazin-3-ones, notamment des pyridazin-3 -ones fluorées c'est-à-dire comportant au moins un atome de fluor, pour son utilisation dans le traitement des maladies broncho-pulmonaires, et présentant la formule générale (I) représentée ci -dessous et à la figure 2 annexée :
Dans ce composé de formule (I) , le radical identifié R1 représente H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle.
En ce qui concerne les radicaux R2 et R3, ceux-ci peuvent représenter, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle.
Dans le cas où la liaison pointillée reliant les carbones C4 et C5 représente une liaison saturée, le composé de l'invention appartient à la famille particulière de 4,5- dihydropyridazin-3-one fluorées
Les radicaux R2 et R3 peuvent également être pontés au sein d'un même cycle ou par l'intermédiaire de plusieurs cycles, ce qui est représenté par les pointillés reliant R2 et R3 sur la formule (I) ci-dessus. Les pointillés de la formule (I) entre les radicaux R2 et R3 représentent le ou les cycles possibles connectant structuralement la formule chimique de l'invention.
En ce qui concerne à présent le radical RP celui-ci comporte de préférence au moins deux atomes de fluor et peut représenter CP3, (CF2)nCF3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7 dans (CF2)nCF3.
Le motif fluoré en position 4 sur le composé de formule I selon l'invention permet avantageusement d'augmenter la sélectivité dudit composé vis-à-vis de la PDB4.
Il résulte, de cette spécificité accrue vis-à-vis des PDE4, une limitation des effets secondaires ou indésirables potentiels pouvant résulter de la prise de ces composés.
En effet, un composé chimique inhibant d'autres phosphodiestérases que les PDE4 est susceptible d'entraîner notamment nausées, céphalées, diarrhées, perte de poids ou encore des signes d'anxiété et de dépression, pouvant être très désagréables, voire dangereux, pour le patient.
Le composé de formule (I) selon l'invention permet donc d'améliorer la qualité de vie des patients, en limitant les effets secondaires liés à la prise de ce type de molécule.
Il résulte en outre, de cette sélectivité, que le composé de formule (I) est particulièrement efficace dans le traitement des pathologies boncho-pulxaonaires, c'est-à-dire les pathologies affectant les bronches et/ou les poumons.
Ledit composé entraine ainsi une réduction des poussées de la maladie, comme la toux, l'essoufflement, la production de mucus, etc. La détérioration de la fonction respiratoire est alors évitée, de même que l'hospitalisation du patient.
Il a été évoqué ci-dessus le composé de formule (I) . Toutefois, il ne s'agit pas d'un mode de réalisation limitatif de l'invention, et il est également recherché une protection pour un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé de formule (I) .
Dans la présente, le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » concerne un sel ne présentant aucune toxicité, irritation, réponse allergique ou autres effets présentant un danger pour la santé du patient.
Le sel du présent composé de formule (I) selon l'invention peut être obtenu en soumettant ledit composé à une réaction ordinaire de formation de sel.
Le sel du présent composé de formule (I) peut être, par exemple, un sel d'ammonium ou un sel métallique, tel qu'un sel de métal alcalin, par exemple un sel de sodium ou de potassium, ou un sel de métal alcalino-terreux, par exemple un sel de calcium ou de magnésium.
On entend par le terme « alkyle » un résidu hydrocarboné à chaîne linéaire ou ramifiée à liaison insaturée, pouvant être fonctionnalisée. En d'autres termes, la chaîne de carbone peut porter une ou plusieurs fonctions chimique ou « groupe fonctionnel » .
Pour le composé (I) selon l'invention, des exemples avantageux de groupes alkyles incluent, sans y être limités, des groupes comprenant de 1 à 10 atomes de carbone (Cl à C10) linéaires ou ramifiés pouvant être, ou non, fonctionnalisés. Plus préférentiellement encore, il s'agit d'un alkyle inférieur en Cl à C4.
On entend par le terme « aryle » un groupe fonctionnel dérivant d'un hydrocarbure aromatique, généralement un groupe phényle (C6) ou naphtyle (CIO, bicyclique) et facultativement substitué par au moins un et jusqu'à trois groupe (s) ou atome (s) choisi (s) dans l'ensemble constitué au moins par les groupes alkyle, alkyloxy ou alkoxy (groupe alkyle lié à un atome d'oxygène, -O-R) , halogène (F, Cl, Br ou I) ou nitro (-NO2), alkylthio ( -RS) , cyano (CN) , hydroxy (-OH), aminé (-NH2), alkylamine (-RNH), dialkylamine ( -NR2) , carbonyle (-C*0), cétone (-COR), ester (-CO2R) , amide ( -CONRR' ) .
Des exemples de groupes aryles incluent, sans y être limités, les groupes phényle C6H5, le groupe tolyle C4H4CH3, le groupe xylyle C6H3 (CH3) 2, le groupe naphtyle C10H7. le groupe 4- méthoxyphényl C6H4OCH3, le groupe 3 , 4-diméthoxyphényl C6H3(OCH3)2, et le groupe 4- (n-heptyloxyphényl) C6H4O(CH2)cCH3.
De préférence, ces groupes aryles peuvent être substitués par au moins et jusqu'à trois groupes, notamment alkyle, carbonyle ou alkyloxy ou autre comme mentionné ci -dessus.
On entend par le terme « hétéroaryle » un noyau aromatique monocyclique ou polycycligue comprenant dans le cycle des atomes de carbone (C) et d'hydrogène (H) un ou plusieurs hétéroatomes sélectionnée indépendamment parmi notamment l'azote (N) , l'oxygène (O) et le soufre (S), le phosphore (P) , et qui peut avoir un schéma de substitution tel que décrit précédemment avec le terme « aryle » .
On entend par « hétéroatome » un atome d'une molécule organique possédant au moins un doublet d'électrons mais qui n'est ni du carbone, ni de l'hydrogène, et non métallique. Les hétéroatomes les plus fréquents sont l'oxygène, l'azote, le soufre, le phosphore et les halogènes, comme le fluor (F), le brome (Br) , le chlore (Cl) et l'iode (I).
Des exemples illustrant les groupes hétéroaryles incluent, sans toutefois y être limités, les groupes tels que le pyridinyle, le pyridazinyle, le pyrimidyle, le triazinyle, le pyrrolyle, le pyrazolyle, l' imidazolyle, le (1,2,3,) - et le (1, 2, 4) -triazolyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le tetrazolyle, le furyle, le thienyle, l ' isoxazolyle, le thiazolyle, et l'oxazolyle. Avantageusement, lorsque l'un des deux groupes R2 ou R3 consiste en un groupe aryle ou en un groupe hétéroaryle, le second groupe R2 ou R3 consiste en un groupe alkyle en Cl à C10, de préférence en C1-C4, ou en un atome d'hydrogène H.
Il a également été évoqué que R3 et R3 pouvaient être pontés au sein d'un même cycle ou par l'intermédiaire de plusieurs cycles.
De préférence, lorsque R2 et R3 sont pontés, ils le sont par l'intermédiaire d'un seul cycle homocyclique présentant que des atomes de carbone C et d'hydrogène H, ou par l'intermédiaire d'un seul cycle hétérocyclique présentant au moins un atome différent des atomes de C, de H dans le cycle.
Avantageusement, le pontage entre R2 et R3 est réalisé par l'intermédiaire d'un seul cycle avec des liaisons saturées, présentant 5 ou 6 atomes, de préférence un cycle saturé à 6 atomes de carbones.
Ainsi, le composé selon l'invention peut présenter par exemple la formule (Ia) ci -dessous :
Figure imgf000014_0001
Le composé (la) consiste alors en une pyridazin-3-one bicyclique fluorée avec :
R1 représente H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle.
RF représente CF3, (CF2)n CF3 ou CP.H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé présente une formule (X) dans laquelle :
R1 représente H ou un alkyle inférieur en C1-C4
R2 représente H ou un alkyle inférieur en C1-C4 R3 représente un aryle substitué par un groupement alkyle inférieur en C1-C4 ou un ou plusieurs groupements alkoxy.
RF représente CF3 (CF2)nCF3 ou CF.H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 3.
Dans un mode encore plus avantageux de l'invention, le composé, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, présente une formule (Ib) dans laquelle :
RI représente CH3
R2 représente H
R3 représente l' aryle suivant, ou p-methoxyphényl :
Figure imgf000015_0001
RF représente C?3.
Cette formule correspond à la formule (1b) ci-dessous
Figure imgf000015_0002
(Ib)
La formule (Ib) correspond au N2-méthyl-4-
(trifluorométhyl) -6- (4' -méthoxyphényl) -4, 5-dihydropyridazin- 3 (2H) -one.
Dans un mode encore plus avantageux de l'invention, le composé, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, présente une formule (Ic) dans laquelle s
R1 représente H
R2 représente H
R3 représente l' aryle ou 3 , 4-diraéthoxyphényl suivant:
Figure imgf000015_0003
RF représente CF3.
Cette formule correspond à la formule (Ic) ci -dessous :
Figure imgf000016_0001
La formule (Ic) correspond au 4- (trifluoroniéthyl) -6- (3' , 4' - diméthoxyphényl)pyridazin-3 (2H) -one.
D'autres composés particulièrement préférés de l'invention sont :
- 6- (4' - (difluorométhoxy)phényl) -4- (trifluoromethyl) - 4,5 - dihydropyridazin-3 (2H) -one (Id)
- 6- (4' - (difluorométhoxy)phényl) -4-
(trifluorométhyl) pyridazin-3 (2H) -one (Ic)
- 2-phényl-6·· (p-tolyl) -4- (trifluorométhyl) -4,5- dihydropyridazin-3 (2H) -one (If)
- 4- (trifluorométhyl) -2 -phényl-6- (p-tolyl) pyridazin-3 (2H) - one (Ig)
- 6- (4' - (difluorométhoxy) -3' -méthoxy-phényl) -4-
(trifluorométhyl) -4, 5-dihydropyridazin-3 (2H) -one (Ih)
- 6- (4' - (difluorométhoxy) -3' -méthoxy-phényl) -4- (trifluorométhyl)pyridazin-3 (2H) -one (li)
Ces composes préférés ci-dessus ont pour avantage de présenter une grande sélectivité vis-à-vis de la PDE4 et sont donc particulièrement efficaces dans le traitement des affections pulmonaires.
Le composé de formule (I) selon l'invention, ainsi que le composé de formule (Ic) , peuvent être avantageusement obtenus par le procédé illustré de manière schématique sur la figure 3 ci- jointe.
On part d'un composé dithiocétal de cétène fluoré de formule (III) avec RF correspondant a CF3, (CF2)n CF3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7. On fait réagir ce composé avec un énolate de potassium de formule (IV) , en présence de tétrahydrofurane (THP) en tant que solvant, à une température comprise entre 0 et 25°C pendant une durée de l'ordre de 4-10h.
On obtient ainsi l'intermédiaire de formule (V) , correspondant à un composé dithiocétal de cétène perfluoré représenté sur la figure 3.
Cet intermédiaire de formule (V) est ensuite soumis à une réaction d'hydrolyse acide en présence d'acide trifluoroacétique et d'eau lors d'un chauffage à reflux. Cette réaction d'hydrolyse acide permet l'obtention d'un second intermédiaire de formule (VI) .
Le composé intermédiaire (VI) subit alors une réaction de condensation avec de l'hydrazine (R1NHNH2) . lia réaction de condensation est effectuée en présence d'acide para- toiuènesultonique (APTS ou « PTSA ») dans un solvant, dans un dispositif de chauffage à reflux, pendant une durée de l'ordre de 1 & 5h.
De préférence, ce solvant consiste en du toluène ou en de l'acide acétique glacial (AcOH) . La réaction de condensation permet d'obtenir le composé (I)- -
Après refroidissement, le composé (X) selon l'invention est alors purifié. La purification dudit composé (I) est effectuée soit par chromatographie sur gel de silice, avantageusement en présence d'un mélange d' éther de pétrole et d'acétate d'éthyle, soit par précipitation du produit (I) par addition d'eau.
Pour obtenir le composé le, le composé (I) doit subir ensuite une réaction d'oxydation en présence de chlorure cuivrique (CuCl2) dans l' acetonitrile à reflux, pendant environ 4h.
La nature du motif fluoré, pouvant notamment consister en un groupement CF3 ou (CP.)nCP3 ou CF2H, issu du composé dithiocétal cétène fluoré (III) permet, de manière particulièrement intéressante, de moduler la sélectivité du composé (I) selon l'invention à l' encontre de l'enzyme PDE4. En conséquence, lorsque ledit composé (I) sera administré à un patient pour le traitement d'une pathologie bronchopulmonaire, les effets secondaires potentiels du composé (I) seront limités, notamment en comparaison avec des molécules thérapeutiques déjà utilisées dans l'état de la technique pour traiter ce type de pathologies.
Le motif R1 dépend de la molécule d'hydrazine (R1NKNH2) utilisée lors de l'étape de condensation. Ce motif R1 permet d'adapter, en fonction de sa structure, les interactions avec le site actif des enzymes FDE.
Les motifs R2 et R3 sont liés à l'utilisation de différentes cétones, correspondant au composé (IV) de la figure 3, lozs de la préparation de l'intermédiaire dithiocétal fluoré (V) . Il a également été évoqué la possibilité d'un système où les motifs R2 et R3 sont pontés pour conduire à une molécule pyridazin-3 -one bicyclique à 5 ou 6 chaînons, notamment à 6 chaînons comme représenté sur la figure 2B annexée.
En définitive, de par la méthode de synthèse hautement flexible du composé (I) selon l'invention, illustrée sur la figure 3, chacun des différents motifs, R1, RF, R2 et R3, constituent un point de variation structurale. Cela offre, en conséquence, un accès à de nombreuses pharmaco-modulations dudit composé (I) pour obtenir une relation optimale entre la structure, l'activité et la sélectivité du composé (I) à l'égard de la PDE4, afin que ledit composé (X) soit efficace dans le traitement des affections broncho-pulmonaires.
En particulier, le composé selon l'invention, qu'il s'agisse notamment du composé (I), du composé (la) ou du composé (Ib) , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un de ces composés, est utilisé pour inhiber les enzymes phosphodiestérases de type IV.
Dans un exemple préférentiel, le composé selon l'invention, que ce soit le composé (I) , (la) ou (Ib) notamment, est utilisé dans le traitement des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) . Bans un autre exemple de réalisation, lesdits composés selon l'invention qui ont été évoqués ci-dessus sont utilisés pour traiter l'asthme.
Les exemples ci-dessous, non limitatifs de l'invention, illustrent d'une part la préparation de composée selon l'invention, notamment les composés présentant la formule (Ic), le 4- (trifluorométhyl) -6- (3, 4-dimêthoxyphényl) pyridazin-3 (2H) - one, (Ig) , le 4 - trifluorométhyl-2 -phényl- 6- (p-tolyl) pyridazin- 3 (2K) -one et (Ii) , le 6- (4' - (difluorométhoxy -3´-méthoxy- phényl) -4- (trifluorométhyl) pyridazin-3 (2H) -one et, d'autre part, l'activité et l'intérêt de ces composés.
Exemple 1 : Préparation du N2-méthyl-4- (trifluorométhyl) -6- (4' -méthoxyphényl) -4, 5-dihydropyridazin-3 (2H) -one de formule (Ib)
Dans cet exemple, il est fait référence à la figure 4 annexée, qui illustre la réaction qui permet d'obtenir le composé de formule (Ib) .
- On mélange, de préférence sous atmosphère d'argon à 0°C, une solution d'hydrure de potassium et une solution de 4-métkoxyacétophénone en présence de solvant, de préférence du tétrahydrofurane (THF) , ceci constitue le mélange 1.
- On ajoute audit mélange 1, après 10 à 20 min d'agitation, de préférence 15 min, une solution de dithioacétal de perfluorocétène de formule (III' ) , ceci constitue le mélange 2.
- On agite ledit mélange 2, à température ambiante pendant 2h45 à 3h30, de préférence 3h.
- On hydrolyse la réaction en cours se produisant au sein du mélange 2 avec de l'eau.
- On extrait la phase aqueuse du mélange 2, notamment avec de l'éther.
- On sèche la phase organique du mélange 2, de préférence sur sulfate de magnésium.
- On filtre et on évapore la phase organique du mélange 2, de préférence sous pression réduite. - On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forma d'huile, le composé (V ) de formule C16H19F3O2S2 nommé 1, 1-Bis (éthylsulfanyl) -4- (4' - méthoxyphényl) -2-trifluorométhyl-but-1-ène-4-one et, de préférence on utilise une colonne de silice.
- On mélange ledit composé (V) avec de l'eau et de l'acide trifluoroacétxque (TFA) , ceci constitue le mélange 3.
- Le mélange 3 est porté à reflux, pendant une durée de l'ordre de lOh.
- Après refroidissement, on neutralise le mélange 3 avec une solution aqueuse saturée, de préférence avec du NaHCO-, .
- On extrait la phase aqueuse du mélange 3, de préférence avec du chlorure de méthylène.
- On sèche, filtre et évapore les phases organiques du mélange 3.
- On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (VI') de formule C14H15F3O3S nommé 4- (4' -méthoxyphényl) -2- trifluoromêthyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle, de préférence on utilise une colonne de silice,
- On mélange ledit composé (VI') avec de l'acide acétique glacial et de la méthylhydrazine, ceci constitue le mélange 4.
- Le mélange 4 est porté â reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de 1h.
- Après refroidissement du mélange 4, on précipite à l'eau le produit (Ib) présent dans le mélange 4,
- Après filtration, lavage et séchage sous vide, de préférence à une température de 100°C pendant une durée de l'ordre de 16h, on obtient le produit (Ib) , pur sous forme solide, de formule C13Η13F3Ν2O2 nommé N2-méthyl - 4 - (trifluorométhyl) -6- (4' -méthoxyphényl) -4,5- dihydropyridazin-3 (2H) -one. Exemple 2 ; Préparation du 4 - (trifluorométhyl) -6- (3 ' , 4 ' - diméthoxyphényl)pyridazin-3 (2H) -one de formule (Ic)
Dans cet exemple, il est fait référence à la figure 5 annexée, qui illustre la réaction qui permet d'obtenir le composé de formule (Ic) .
- On mélange, de préférence sous atmosphère d'argon à 0°C, une solution d'hydrure de potassium et une solution de 3, 4-diméthoxyacétophénone en présence de solvant, de préférence du tétrahydrofurane (THF) , ceci constitue le mélange 1.
- On ajoute audit mélange 1, après 10 à 20 min d'agitation, de préférence 15 min, une solution de dithioacétal de perfluorocétêne de formule (III''), ceci constitue le mélange 2.
- On agite ledit mélange 2, à température ambiante pendant 2n45 à 3h30, de préférence 3h.
- On hydrolyse la réaction en cours se produisant au sein du mélange 2 avec de l'eau.
- On extrait la phase aqueuse du mélange 2, notamment avec de l'éther.
- On sèche la phase organique du mélange 2, de préférence sur sulfate de magnésium.
- On filtre et on évapore la phase organique du mélange 2, de préférence sous pression réduite.
- On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (V ´ ) de formule C17Η21F3O3S2 nommé 1, 1-Bis (éthylsulfanyl) -4- (3' , 4' - diméthoxyphényl) -2-trifluorométhyl-but-1-ène-4-one et, de préférence on utilise une colonne de silice.
- On mélange ledit composé (V') avec de l'eau et de l'acide trifluoroacétique (TFA) , ceci constitue le mélange 3.
- Le mélange 3 est porté à reflux, pendant une durée de l'ordre de lOh. Après refroidissement, on neutralise le mélange 3 avec une solution aqueuse saturée, de préférence avec du NaHCO, .
On extrait la phase aqueuse du mélange 3, de préférence avec du chlorure de méthylène.
On sèche, filtre et évapore les phases organiques du mélange 3.
On réalise une chromâtographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (VI'') de formule C15Η17F3O2S nommé 4- (3' ,4' -diméthoxyphényl) -2- trifluorométhyl-4 -oxo-butanethioate de S-éthyle, de préférence on utilise une colonne de silice.
On mélange ledit composé (VI'') avec de l'acide acétique glacial et de l'hydrazine hydrate, ceci constitue le mélange 4.
Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de 1h.
Après refroidissement du mélange 4, on précipite à l'eau le produit (VII') présent dans le mélange 4.
Après filtration, lavage et séchage sous vide, de préférence à une température de 100°C pendant une durée de l'ordre de 16h, on obtient le produit (VII''), pur sous forme solide, de formule C13Η13F3Ν2O3 nommé 6-(3',4'~ Diméthoxyphényl) -4-trifluorométhyl-4, 5-dihydropyridazin- 3 (2H) -one.
On mélange, sous atmosphère d'argon, le composé (VII'') dans l' acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique, ceci constitue le mélange 5.
Le mélange 5 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de 4h.
Après refroidissement, on purifie par chromatographie sur colonne le mélange 5 pour obtenir le composé (Ic) , sous forme d'un solide, de formule C13Η11F3Ν2O3 nommé 4- (trifluorométhyl) -6- (3' ,4' -diméthoxyphényl)pyrida«in- 3 (2H) -one. L'ensemble de ces étapes permet d'obtenir les composés (Ib) et (Xc) selon l'invention.
Exemple 3 : Préparation du 6- (4' - (difluorométhoxy)phényl) - 4- (trifluorométhyl) -4, 5-dihydropyridazin-3 (2H) -one (Id)
Dans cet exemple, il est fait référence au composé, présentant par rapport à la structure du composé général (I) , R1 = H, RF = CF3, R2 = H, R3 = 4- (difluorométhoxy) phényl .
·· On mélange, de préférence sous atmosphère d'argon à 0°C, une solution d'hydrure de potassium et une solution de
4- (difluorométhoxy) acétophénone en présence de solvant, de préférence du tétrahydrofurane (THF) , ceci constitue le mélange 1.
- On ajoute audit mélange 1, après 10 à 20 min d'agitation, de préférence 15 min, une solution de dithioacétal de perfluorocétène de formule (XII' ), ceci constitue le mélange 2.
- On agite ledit mélange 2 , à température ambiante pendant 2h45 à 3h30, de préférence 3h.
- On hydrolyse la réaction en cours se produisant au sein du mélange 2 avec de l'eau.
- On extrait la phase aqueuse du mélange 2 , notamment avec de l'éther.
- On sèche la phase organique du mélange 2 , de préférence sur sulfate de magnésium.
- On filtre et on évapore la phase organique du mélange 2, de préférence sous pression réduite.
- On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (V'') de formule C16H17F5O2S2 nommé 1, 1-Bis (éthylsulfanyl) -4- (4' -
(difluorométhoxy) phényl) - 2 - trifluorométhy1-but- 1-ène- 4 - one et, de préférence on utilise une colonne de silice.
- On mélange ledit composé (V'') avec de l'eau et de l'acide trifluoroacétique (TFA) , ceci constitue le mélange 3. Le mélange 3 est porté à reflux, pendant une durée de l'ordre de 10h.
Après refroidissement, on neutralise le mélange 3 avec une solution aqueuse saturée, de préférence avec du NaHCO3.
On extrait la phase aqueuse du mélange 3, de préférence avec du chlorure de méthylène.
On sèche, filtre et évapore les phases organiques du mélange 3.
On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (VI''') de formule C14H13F5O3S nommé 4 - (4' -
(difluorométhoxy) phény1) -2-trifluorométhy1- 4-oxo- butanethioate de S-éthyle, de préférence on utilise une colonne de silice.
On mélange ledit composé (VI''') avec de l'acide acétique glacial et de l'hydrazine hydrate, ceci constitue le mélange 4 .
Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de 1h.
Après refroidissement du mélange 4 , on précipite à l'eau le produit (Id) présent dans le mélange 4 .
Après filtration, lavage et séchage sous vide, de préférence à une température de 100°C pendant une durée de l'ordre de 16h, on obtient le produit (Id) , pur sous forme solide, de formule C17H9F5N2O2 nommé 6- (4 ' - (difluorométhoxy)phényl) -4 - (trifluorométhy1) -4,5- dihydropyrida«in-3 (2H) -one. Exemple 4 : Préparation du 6- (4 ' - (difluorométhoxy)phény1) -
4 - (trifluorotnéthyl)pyridazin-3 (2B) -one de formule (Ic)
Dans cet exemple, il est fait référence au composé, présentant par rapport à la structure du composé général (I) , R1 = H, RF = CF3, R2 = H, R3 = 4 - (difluorométhoxy)phényl . . - On mélange, sous atmosphère d'argon, le composé (Id) dans l' acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique, ceci constitue le mélange 5.
- Le mélange 5 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l' ordre de 4h .
- Après refroidissement, on purifie par chromatographie sur colonne le mélange 5 pour obtenir le composé (Ic) , sous forme d'un solide, de formule C12Η7F5Ν2O2 nommé 6- (4' - (difluorométhoxy)phényl) -4- (trifluorométhyl) pyridassin-3 (2H) -one.
Exemple 5 ; Préparation du 2-phényl-6- (p-tolyl) -4-
(trifluorométhyl) -4, 5 -dihydropyridazin-3 (2H) -one (If)
Dans cet exemple, il est fait référence au composé, présentant par rapport à la structure du composé général (I) , R1 = phényl, RF = CF3 R2 = H, R3 = p-tolyl.
- On mélange, de préférence sous atmosphère d'argon à 0°C, une solution d'hydrure de potassium et une solution de 1- (p-tolyl) éthanone en présence de solvant, de préférence du tétrahydrofurane (THF) , ceci constitue le mélange 1.
- On ajoute audit mélange 1, après 10 à 20 min d'agitation, de préférence 15 min, une solution de dithioacétal de perfluorocétène de formule (III' ), ceci constitue le mélange 2.
- On agite ledit mélange 2, à température ambiante pendant 2b45 à 3h30, de préférence 3h.
-On hydrolyse la réaction en cours se produisant au sein du mélange 2 avec de l' eau.
- On extrait la phase aqueuse du mélange 2, notamment avec de l'éther.
- On sèche la phase organique du mélange 2, de préférence sur sulfate de magnésium.
- On filtre et on évapore la phase organique du mélange 2, de préférence sous pression réduite. On réalise une chrom tographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (V' ' ' ' ) de formule C16Η19F3OS2 nommé 1 , 1-Bis (éthylsulf nyl) -2- trifluorométhyl-4 - (p-tolyl) -but-1-ène- 4-one et, de préférence on utilise une colonne de silice.
On mélange ledit composé (V' ' ' ' ) avec de l'eau et de l'acide trifluoroacétique (TFA) , ceci constitue le mélange 3 .
Le mélange 3 est porté à reflux, pendant une durée de l'ordre de 10h.
Après refroidissement, on neutralise le mélange 3 avec une solution aqueuse saturée, de préférence avec du NaHCO3.
On extrait la phase aqueuse du mélange 3 , de préférence avec du chlorure de méthylène.
On sèche, filtre et évapore les phases organiques du mé nge 3 .
On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (VI'''') de formule C14H15F3O2S nommé 2-tr fluorométhyl-4 - (p- to y ) -4-oxo-butanethioate de S-éthyle, de préférence on utilise une colonne de silice.
On mélange ledit composé (VI'''') avec de l'acide acétique glacial et de la phénylhydrazine, ceci constitue le mélange 4 .
Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l' ordre de 1h .
Après refroidissement du mélange 4 , on précipite à l'eau le produit (If) présent dans le mélange 4 .
Après filtration, lavage et séchage sous vide, de préférence à une température de 100°C pendant une durée de l'ordre de 16h, on obtient le produit (If), pur sous forme solide, de formule C16Η15F3Ν2O2 nommé 2-phényl-6- (p- toiyl) - 4 - (trifluorométhyl) -4 , 5-dihydropyridazin- 3 (2H) - one. Exemple 6 : Préparation du 4- (trifluorométhyi) -2-phényl-6- (p-tolyl)pyridazin-3 (2H) -one (Ig) .
Dans cet exemple, il est fait référence au composé, présentant par rapport à la structure du composé général (I) , R. - phényl , RF = CF3, R2 = H, R3 - p-tolyl.
- On mélange, sous atmosphère d'argon, le composé (X£) dans l' acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique, ceci constitue le mélange S.
- Le mélange 5 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de 4h.
- Après refroidissement, on purifie par chromatographie sur colonne le mélange 5 pour obtenir le composé (Ig) , sous forme d'un solide, de formule C18H13P3N2O nommé 4- (trifluorométhyi) -2-phényl-6- (p-tolyl ) pyridazi.n-3 (2H) - one .
Exemple 7 ; Préparation du 6~ (4' - (difluorométhoxy) -3' - méthoxy-phényl) -4- (trifluorométhyi) -4 , 5-dihydropyridazin-3 (2H) - one (Ih)
Dans cet exemple, il est fait référence au composé, présentant par rapport à la structure du composé général (I) , R1 = H, RF- = CF3, R2 = H, R3= 4- (difluorométhoxy) -3 -méthoxy-phényl.
- On mélange, de préférence sous atmosphère d'argon à 0°C, une solution d'hydrure de potassium et une solution de 4- (difluorométhoxy) -3 -méthoxy-acétophénone en présence de solvant, de préférence du tétrahydrofurane (THF) , ceci constitue le mélange 1.
- On ajoute audit mélange 1, après 10 à 20 min d'agitation, de préférence 15 min, une solution de dithioacétal de perfluorocétène de formule (III') , ceci constitue le mélange 2 .
- On agite ledit mélange 2, à température ambiante pendant 2h45 à 3h30, de préférence 3h.
- On hydrolyse la réaction en cours se produisant au sein du mélange 2 avec de l'eau. On extrait la phase aqueuse du mélange 2, notamment avec de l'éther.
On sèche la phase organique du mélange 2, de préférence sur sulfate de magnésium.
On filtre et on évapore la phase organique du mélange 2, de préférence sous pression réduite.
On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (V ' ' ' ') de formule C17Η19F5O3S2 nommé 1, 1-Bis (éthylsulfanyl) -4- (4' - (difluorométhoxy) -3' méthoxy-phényl) -2-trifluorométhyl- but-1-ène-4-one et, de préférence on utilise une colonne de silice.
On mélange ledit composé (V''''') avec de l'eau et de l'acide trifluoroacétique (TFA) , ceci constitue le mélange 3.
Le mélange 3 est porté à reflux, pendant une durée de l'ordre de lOh.
Après refroidissement, on neutralise le mélange 3 avec une solution aqueuse saturée, de préférence avec du NaHCO3.
On extrait la phase aqueuse du mélange 3, de préférence avec du chlorure de méthylène.
On sèche, filtre et évapore les phases organiques du mélange 3.
On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (VI""') de formule C15H1SF5O4S nommé 4- (4' - (difluorométhoxy) -3' - méthoxy-phényl) -2-trifluorométhyl-4-oxo-butanethioate de S-éthyle, de préférence on utilise une colonne de silice.
On mélange ledit composé (VI""') avec de l'acide acétique glacial et de l'hydrazine hydrate, ceci constitue le mélange 4.
Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de 1h. - Après refroidissement du mélange 4, on précipite à l'eau le produit (Ih) présent dans le mélange 4.
- Après filtration, lavage et séchage sous vide, de préférence à une température de 100°C pendant une durée de l'ordre de 16h, on obtient le produit (Ih) , pur sous forme solide, de formule C13Η11F5Ν2O3 nommé 6-(4'- (difluorométhoxy) -3' -méthoxy-phényl) -4- (trifluorométhyl) -4, 5-dihydropyridazin-3 (2H) -one. Exemple 8 ; Préparation du 6- (4 '- (difluorométhoxy) -3' - méthoxy-phényl) -4- (trifluorométhyl) pyridazin-3 (2H) -one de formule (li)
Dans cet exemple, il est fait référence au composé, présentant par rapport à la structure du composé général (I) , R: = H, RF = CF3, R2 = H, R3 = 4- (difluorométhoxy) -3 -méthoxy-phényl .
- On mélange, sous atmosphère d'argon, le composé (Ih) dans l' acétonitrila anhydre avec du chlorure cuivrique, ceci constitue le mélange S.
- Le mélange 5 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de 4h.
- Après refroidissement, on purifie par chromatographie sur colonne le mélange 5 pour obtenir le composé (li) , sous forme d'un solide, de formule C13Η10F5Ν2O3 nommé 6- (4' - (difluorométhoxy) -3' -méthoxy-phényl) -4 - (trifluorométhyl) pyridazin-3 (2H) -one.
Exemple 9 : Evaluation de l'action du 4·»trifluorométhyl -6- ' -diméthoxyphényl) -4, 5-dihydropyrizadin-3 (2H) -one de formule (le ), du 4- trifluorométhyl -2-phényl-6-(p- tolyl) pyridazin-3(2H)-one (Ig) et du 6- (4' - (difluorométhoxy) -3' - méthoxy-phényl) -4- (trifluorométhyl) pyridazin-3 (2H) -one de formule (li)
Pour évaluer l'action des composés (Ic) , (Ig) et (Ii) selon l'invention, l'activité de différents sous-types de phosphodiestérases, de type 4 ou non, a été testée in vitro en utilisant un kit adapté aux isoformes recombinantes de phosphodiestérasee humaines PDE432 et PDE4D codées par Escherichia coll. L'activité des enzymes PDB1 et PDE10 a également été contrôlée.
Le principe du test repose sur le clivage de l'AMPc par les enzymes phosphodiestérasee. Le nucléotide-5' qui est relargué lors de la réaction est lui-même clivé par une enzyme 5' - nucléotidase en nucléoside et phosphate, ce dernier étant quantifié en utilisant le réactif Biomol Green™.
Les enzymes PDE sont incubées sur microplaques en présence d'AMPc, de 5' -nucléotidase, en présence d'un inhibiteur, correspondant plus particulièrement aux composés (Ic), (Ig) ou (Ii) selon l'invention, ou en absence d'inhibiteur (contrôle), et cela pendant une durée de l'ordre de 60 min.
La réaction est arrêtée par l'ajout d'une quantité de 100 μL de réactif Biomol Green™ et la plaque est incubée pendant 30 min supplémentaires pour permettre le développement de la couleur avant de lire l'absorbance au moyen d'un lecteur de micro-plaques .
Les composés (Ic), (Ig) ou (Ii) selon l'invention sont diseouts dans du diméthylsuifoxyde (DMSO) de sorte à obtenir une concentration finale en DMSO de 2%, cette concentration n'affectant pas sigrnificativement l'activité des enzymes PDE.
L' étude d' inhibition des enzymes PDE par le composé (Ic) , (Ig) ou (Ii) selon l'invention a été effectuée en testant cinq concentrations différentes (500 μΜ, 50 μΜ, S μΜ et 0.5 μΜ) desdits composés (Ic) , (Ig) ou (Ii) .
Les valeurs de CIS0, pour « concentration inhibitrice 50= , correspondant à la quantité, en μΜ, de composé (Ic) , (Ig) ou (Ii) nécessaire pour permettre l'inhibition de la moitié de l'activité des enzymes PDE, ont ensuite été calculées par régression non linéaire.
Les CXsc qui ont été calculées représentent la valeur moyenne de trois déterminations qui ont été réalisées indépendamment les unes des autres.
Un inhibiteur non spécifique des ensymes PDE, le
3-isobutyl-1-méthylxanthine (IBMX) correspond au contrôle. Les résultats ont permis de mettre en évidence que le composé (Ic) présente une CI50 de 8,1 μΜ, que le composé (Ig) présente une CI50 de 15 μΚ et que le composé (li) présente une CI50 de 250 nM. En comparaison, la molécule zardavérine a montré une CI50 de 2 μΜ.
En outre, il a également été démontré que lesdits composés (Ic), (Ig) ou (Ii) sont particulièrement sélectifs à l' encontre de la PDE4, par rapport à la PDE1. Bn effet, le pourcentage d' inhibition de la POE4 par le composé (Ic) est de 74% à une concentration de 50 μΜ en composé (Ic) , 45% pour (Ig) et 56% à une concentration de 5μΜ en composé (II) . Au contraire, les composés (Ic) , (Ig) et (li) ne permettent aucune inhibition de la PDE1. L' inhibition de la PDE1 est en effet de 0% à une concentration de 50 μΜ en composé (Ic) , (Ig) et (li) . De plus le composé (li) présente une sélectivité vis-à-vie de la PDE10 puisqu'il possède un pourcentage d'inhibition de 9% vis-à-vie de cette enzyme à 50 μΜ
Les composés (Ic), (Ig) ou (∑i) présentent donc, d'une part, une bonne efficacité inhibitrice vis-à-vis de la cible thérapeutique, l'enzyme PDE4, et, d'autre part, une spécificité accrue vis-à-vis de cette cible, par rapport à d'autres isoformes de l'enzyme, notamment la PDE1 ou la PDE10.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples illustrés et décrite précédemment qui peuvent présenter des variantes et modifications sans pour autant sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé appartenant à la famille des pyridazin-3-ones fluorées, destiné à être utilisé dans le traitement des affections broncho-pulmonaires, ledit composé, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, présentant la formule (I) suivante:
Figure imgf000032_0001
dans laquelle :
·· R1 représente H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle ;
- R2 et R3 représentent, soit indépendamment l'un de l'autre, un H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle, soit R2 et R3 sont pontés au sein d'un même cycle ou par l'intermédiaire de plusieurs cycles ;
- RF représente CF3, (CP3) nCP3 ou CF2H avec « n » représentant un nombre entier compris entre 1 et 7.
2. Composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable présentant la formule (I), selon la revendication précédente, destiné à être utilisé dans le traitement des affections broncho-pulmonaires selon la revendication 1, dans lequel :
- R3 représente H, un alkyle en C1-C10 linéaire ou ramifié, ou un aryle choisi parmi le groupe phényle C6H5, le groupe tolyle C6H4CH3, le groupe xylyle C6H3(CH3)2, le groupe naphtyle C10H7 le groupe 4 -méthoxyphényl C6H4OCH3, le groupe 3, 4-diméthoxyphényl C6H3(OCH3)2, et le groupe 4- (n-heptyloxyphényl) C6H4O (CH2) 6CH3 ;
- R2 et R3 représentent, soit indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle en C1-C10 linéaire ou ramifié et/ou fonctionnalisés, un aryle choisi parmi le groupe phényle C6H5, le groupe tolyle C6H4CH3, le groupe xylyle C6H3(CH3)2, et le groupe naphtyle C10H7 ou un hétéroaryle choisi parmi le pyridlnyle, le pyridazinyle, le pyrimidyle, le triazinyle, le pyrrolyle, le pyrazolyle, l' imidazolyle, le (1,2,3,)- et le (1, 2 , 4) -triazolyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le tétrazolyle, le furyle, le thiényle, l' isoxazolyle, le thiazolyle, le phényle, et l'oxazolyle, soit R2 et R3 sont pontés au sein d'un même cycle à S ou 6 atomes de carbone ;
- RF représente CF3, (CP2)nCP3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7.
3. Composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, destiné à être utilisé selon la revendication 1, choisi parmi la liste des composés suivants :
- N2-méthyl-4- (trifluorométhyl) -6- (4' -méthoxyphényl) -4,5- - dihydropyridazin-3 (2H) -one
- 4- (trifluorométhyl) -6- (3' ,4' -diméthoxyphényl)pyridazin~ 3 (2B) -one
- 6- (4' - (difluoromêthoxy)phényl) -4- (trifluorométhyl) -4,5- dihydropyridazin-3 (2H) -one
- 6- (4' - (difluorométhoxy)phényl) -4- (trifluorométhyl) pyridazin-3 (2H) -one
- 2-phényl-6- (p-tolyl) -4- (trifluorométhyl) -4,5- dihydropyridazin-3 (2H) -one
- 4- (trifluorométhyl) -2-phényl-6- (p-tolyl) pyridazin-3 (2H) - one
- 6- (4' - (difluorométhoxy) -3' -méthoxy-phényl) -4- (trifluorométhyl) -4 , 5-dihydropyridazin-3 (2H) -one
- 6- (4' - (difluorométhoxy) -3' -méthoxy-phényl) -4- (trifluorométhyl) pyridazin-3 (2H) -one
4. Composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon l'une des revendications 1 à 3, destiné à être utilisé en tant que médicament inhibiteur des phosphodiestérases de type IV.
5. Composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon l'une des revendications 1 à 3, destiné à être utilisé selon la revendication 1 dans le traitement des bronchopneumopathies chroniques obstructives.
6. Composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon l'une des revendications 1 à 3, destiné à être utilisé selon la revendication 1 dans le traitement de l' asthme.
7. Composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon l'une des revendications 1 à 3, destiné à être utilisé selon la revendication 1 dans le traitement de la mucoviscidose.
8. Composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon l'une des revendications 1 à 3, destiné à être utilisé en tant que principe actif d'un médicament luttant contre lea maladies pulmonaires obstructives chroniques.
9. Utilisation du composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour les maladies pulmonaires obstructives chroniques.
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