CN109890798A - 用于治疗cns病症的羟基去甲氯胺酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的化学实体：包括其对映异构体，其中R1具有本文所述的任何值，以及包含这类化学实体的组合物；它们的制备；它们在多种方法中的用途，包括抑郁症、疼痛、认知障碍、神经退行性病症和其它神经学病症及外周病症的治疗。

Description

用于治疗CNS病症的羟基去甲氯胺酮衍生物
本公开的领域
本公开涉及如本文所述的化学实体，包括化合物；包含它们的组合物；制备它们的方法；以及它们在多种方法中的用途，包括治疗抑郁症、疼痛、痴呆和其它神经学病症及外周病症。
背景
氯胺酮是50多年前发现的麻醉剂，被认为主要通过拮抗谷氨酸能NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)起作用。它通常肌内或静脉内给药来开始和维持人和其它动物的全身麻醉，并且还用于抗焦虑、镇静和镇痛目的。参见，例如，Costi et al.,Curr.Behav.Neurosci.Rep.2015,4.216-225；Oddo et al.,Crit.Care 2016,20,128-138。此外，当以亚麻醉剂量给药时，氯胺酮在治疗抑郁症和疼痛方面显示出有效的功效；甚至单次输注这些剂量似乎也显示出在治疗双相抑郁症和抗治疗性重度抑郁症方面的快速作用。Iadarola et al.,Ther.Adv.Chronic Dis.2015,6,97-114；Zarate et al.,Arch.Gen.Psychiatry 2006,63,856–864；Lally et al.Transl.Psychiatry 2014,4,e469；Murrough et al.,Am.J.Psychiatry 2013,170,1134–1142。
然而，氯胺酮的临床应用受限于其口服生物利用度差、滥用倾向和不期望的心理反应，例如即使在低剂量下观察到的解离效应(dissociative effect)和幻觉。参见，例如，Strayer and Nelson,Am.J.Emerg.Med.2008,26,985-1028；Morgan and Curran,Addiction 2010,107,27-38。此外，氯胺酮作用因其给药后产生的多种代谢物而复杂化，其中许多代谢物不具有麻醉性质。参见，例如，Leung et al.,J.Med.Chem.1986,29,2396–2399。
最近的研究表明氯胺酮代谢物—(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮在小鼠中具有抗抑郁活性。Zanos et al.,Nature 2016,533,481–486。此外，羟基去甲氯胺酮(HNK)代谢物与氯胺酮在治疗疼痛中的镇痛功效有关。Moaddel et al.,Talanta 2010,15,1892-1904。与氯胺酮相反，知道HNK不抑制NMDAR，但被认为调节不同的谷氨酸受体AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体。此外，HNK的作用似乎与氯胺酮治疗可能导致的不期望反应例如滥用倾向和麻醉作用无关。
这些观察结果强调了对用于治疗抑郁症、疼痛和其他CNS病症的可替代氯胺酮疗法的需求。本公开通过公开化学实体(包括可以通过HNK介导的途径起作用的化合物)满足本领域的这些和其它需要。
概述
公开了通式(I)的化学实体：
包括各种立体异构体和对映异构体，其中R1如本文所述。还公开了包含通式(I)化合物的组合物；制备该化合物和组合物的方法；以及它们在多种方法中的用途，包括治疗疼痛、抑郁和其它神经学病症(neurological disorders)，以及增强认知功能。
详细说明
可通过参考以下描述来更全面地了解实施方案，所述描述包含实例。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可使用与本文所述的类似或等同的方法及材料来实践或测试本实施方案，但本文描述了合适的方法和材料。此外，材料、方法以及实例仅是例示的，并不旨在成为限制。
为简洁起见，所有公开，包括本文所提及的专利申请、专利、以及其他引用，均以全文引用的方式并入本文中。然而，任何此类公开的引用不应被解释为承认其是现有技术。
缩写
本说明书包括许多缩写，其含义列于下表中：
术语和定义
在本说明书的各部分中提供的标题和副标题的使用仅仅是为了便于参考，并且不限制本文的各种实施方案，这些实施方案通过参考整个说明书来解释。
概述
如本文所使用的，术语“约”或“大约”意指在本领域技术人员所测定的特定值的可接受的范围内，且可部分取决于该值的测量或测定方法，例如测量系统或者技术的限制。例如，“约”可意指给定值的任一侧的高达20％、高达10％、高达5％或高达1％或更小的范围。或者，对于生物系统或过程，术语“约”可意指在数值的任一侧的数量级内、在5倍内或在2倍内。除非另有说明，否则本文所给出的数量是近似的，意味着在未明确说明时，可对术语“约”或“大约”进行推断。
为提供更简明的描述，本文所给出的一些定量表达并未用术语“约”进行限定。应理解的是，不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量都是意指实际给出的值，同时也意指该给定值的近似值将基于本领域普通技术进行合理的推断，包含由于该给定值的实验或测量条件而产生的等同物和近似值。每当产率以百分比给出时，该产率是指给定产率的实体相对于相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大量的质量。除非另有指明，否则以百分比给出的浓度是指质量比。
如本文所使用，除非另外明确说明，否则术语“一(a)”、“一(an)”和“该/所述(the)”应理解为意指单数和复数二者。因此，“一(a)”、“一(an)”和“该/所述(the)”(在合适的情况下，及其语法变化形式)是指一个(种)或多个(种)。
此外，尽管实施方案中的条目、要素或组分可以以单数形式进行描述或要求保护，但是，除非明确地说明限于单数，否则复数也涵盖于其范围内。
术语“包含”和“包括”在本文中以其开放、非限制性含义使用。除非另外明确说明，否则本文件中所使用的其他术语和词组及其变化形式应理解为与限制性相反的开放式。因此，术语“实例”被用于提供所讨论条目的示例性实例，而非其详尽的或限制性的列举。类似地，形容词，诸如“常见的”、“传统的”、“正常的”、“标准的”、“已知的”及类似含义的术语，不应理解为将所述条目限于给定时间段或到给定时间为止可获得的条目，而是应解读为涵盖在现在或将来任何时间可获得或已知的常见的、传统的、正常的、或者标准的技术。同样，倘若本文件提及本领域普通技术人员应明了或已知的技术，则该类技术涵盖技术人员在现在或将来任一时间所明了或已知的技术。
诸如“一个或多个”、“至少”、“但不限于”或其他类似词组的扩展词及词组在某些情况下的存在，不应解读为意指在可无该类扩展词组的情况下意欲或需要的较窄的情形。如本领域普通技术人员在阅读本文件后将要明了的，所例示的实例及其各种替代方案可在不局限于所例示的实例的情况下实施。
化学
本文所用的术语“取代的”是指在指定原子或基团上的至少一个氢被来自指定组中的选项替换取代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是酮基(即＝O)时，原子上的2个氢原子被替换。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的共价连接点。例如，-(CH2)C3-C7环烃基通过亚甲基(CH2)的碳连接。
术语“烷基”是指完全饱和的脂肪族烃基团。烷基部分可为在链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包含但不限于甲基(Me，其也可通过符号“-”来描述结构)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，且根据本领域普通技术和教示所提供的基团，将被视为与前述实例中的任何一个等效。烷基可任选地被一个或多个取代基取代，包括但不限于卤代、羟基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基以及氨基烷基。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并包括所述烯基部分的E和Z异构体的任选取代的不饱和脂肪族部分。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、环戊烯基、环己烯基等。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的任选取代的不饱和脂肪族部分且包括直链和支链炔基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“卤代烷基”是指在用卤素取代一个或多个氢的链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。卤代烷基的实例包含但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3，以及鉴于本领域普通技术人员和本文提供的教导，将被视为与前述实例中的任何一个等同的其它基团。
术语“烷氧基”包括具有将烷基与分子其余部分连接的氧原子的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”与烷氧基类似，分别是用NH(或NR)、S(硫)和SO2代替烷氧基的末端氧原子。
术语“卤代烷氧基”是指用卤素取代一个或多个氢的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3、-OCH(CH3)CHF2以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导将被视为与前述实例中的任何一个等效的其它基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
本文使用的术语“杂原子”是指例如O(氧)、S(硫)、N(氮)和硒(Se)。
术语“芳基”是指每个环具有3至12个环原子的单环、或稠合或螺多环、芳香族碳环(具有都是碳的环原子的环结构)(芳基中的碳原子为sp2杂化)。芳基的示例性实例包括以下部分：
等等。
术语“环烃基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的碳环，例如单环、稠合多环、桥接单环、桥接多环、螺环或螺多环碳环。倘若术语环烃基由特定特征来限定，例如单环、稠合多环、桥接多环、螺环以及螺多环，则该术语环烃基仅指如此表征的碳环。环烃基的示例性实例包括以下呈适当键合部分形式的实体：
“杂环烷基”是指含有1个至约3个选自N、O、S和Se的杂原子且其余环原子为碳的饱和环状基团。杂环烃基具有3个至约8个环原子，更通常具有5至7个环原子。杂环烃基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。杂环烃基中的氮可任选地被季铵化。“杂环烃基”是指饱和的或部分饱和的并且每个环结构具有3至12个环原子的单环、或稠合、桥接或螺多环环结构，所述环原子选自碳原子和至多3个选自氮、氧、硒和硫的杂原子。环结构可在碳或硫环成员上任选地包含至多2个氧代基团。呈适当键合部分形式的示例性(但不限于)实体包括：
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合二环或稠合多环的芳香族杂环(环结构具有选自碳原子和至多4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。杂芳基的示例性实例包括以下呈适当键合部分形式的以下实体：
本领域技术人员应认识到上述列举或示例的环烃基、芳基、杂环烃基和杂芳基的种类并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的另外的种类。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
术语“任选的”和“任选地”是指随后描述的事件或情况，并且意味着它可以发生或可以不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的实例以及该事件或情况不发生的实例或情况。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“未取代的烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员会理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团不旨在引入在空间上不能实行的、合成上不可行的和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。
化学式
本文使用包括变量例如，R1-R12的通式来描述某些化合物。
本文所给出的任何化学式旨在通过结构式以及某些变化或形式来表示化合物。具体地，本文所给出的任何化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物，都视为在该化学式的范围内。因此，本文所给出的任何化学式旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的形式存在。使用符号意指本文所示化学结构中相同的空间排列。类似地，使用符号意指本文所示化学结构中相同的空间排列。
术语“手性的”是指分子，其具有镜像伙伴不可重叠的性质。
“立体异构体”是具有相同化学组成但在空间上原子或基团的排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”是具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序下分离，例如电泳，在拆分试剂存在下进行结晶而分离，或通过使用例如手性HPLC柱的色谱法分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此的不可重叠的镜像。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的情况下发生。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面-偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子的关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物旋转平面-偏振光的符号，(-)或l表示该化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋体”是两种对映体物质的等摩尔(或50:50)混合物，没有光学活性。在化学反应或过程中没有立体选择或立体专一性的情况下可以发生外消旋混合物。
化学实体
如本文所使用，术语“化学实体”统指化合物以及该化合物的盐、螯合物、溶剂化物、构象异构体、非共价复合物、代谢物以及前药。
使用标准命名法描述本文公开的化合物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
如本文所用，“化合物”是指以下的任一种：(a)此类化合物的实际引述形式；和(b)在命名时所考虑的化合物所在的介质中的此类化合物的任何形式。例如，本文对例如R-COOH化合物的引用，包括对例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)以及R-COO-(sol)中任一者的引用。在此类实例中，R-COOH(s)是指固体化合物，正如其可以例如在片剂或一些其它固体药物组成或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未解离形式；且R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，例如化合物在水相环境中的解离形式，无论该解离形式是衍生自R-COOH、其盐或者在所考虑的介质中解离后产生R-COO-的任何其它实体。
在另一实例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指此类实体对在其中发生此类暴露的介质中存在的化合物R-COOH的一种或多种形式的暴露。在又一实例中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”的表述是指使(a)在发生此类反应的介质中存在的化学相关形式的此类实体，与(b)在发生此类反应的介质中存在的化合物R-COOH的化学相关形式发生反应。就此而言，若此类实体是例如在水相环境中，则应理解化合物R-COOH是在此类相同的介质中，因此该实体暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水溶液”。在这些命名实例中已选择羧酸官能团；然而，此类选择并不旨在具有限制性，而仅为例示。应理解的是，类似实例可以根据其他官能团来提供，包括但不限于羟基、碱性氮成员(例如胺类中的那些)、以及根据已知方式在含有该化合物的介质中相互作用或转变的任何其他基团。此类相互作用和转变包括但不限于解离、缔合、互变异构、包括水解在内的溶剂分解、包括水合、质子化以及去质子化的溶剂化。本文在此方面没有进一步提供实例，因为任何本领域普通技术人员都了解给定介质中的这些相互作用及转变。
在另一实例中，本文通过提及已知形成两性离子的化合物来涵盖“两性离子”化合物，即使并未对其两性离子形式进行明确命名。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物的术语是经IUPAC认可的标准名称，所述名称是公知的并是所定义的科学名称的标准集合的一部分。就此而言，依据分子实体的生物相关化学实体(ChEBI)词典，为两性离子名称分配名称识别符CHEBI:27369。如本领域内通常所熟知的，两性离子或两性离子化合物是具有异号的形式单位电荷的中性化合物。有时这些化合物通过术语“内盐”被提及。其他来源称这类化合物为“偶极离子”，但后一术语因其他来源而被视为误称。作为特定实例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，其以两性离子+H3NCH2COO-形式存在于一些介质中(在此情形下存在于中性介质中)。在已知且充分确立含义的这些术语中的两性离子、两性离子化合物、内盐及偶极离子在本发明范围内，在任何情形下将被本领域普通技术人员所了解。由于不需要由本领域普通技术人员所认识到的各个实例进行命名，故本文未明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。然而，它们是本发明实施方案的一部分。本文在此方面未再提供其他实例，因为在所给介质中的相互作用和转变产生了给定化合物的各种形式，并为任何本领域普通技术人员所知。
同位素可存在于所述的化合物中。本文所下位或上位描述的化合物中存在的每一化学元素可包括该元素的任何同位素。本文所给出的任一化学式也旨在代表该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的化学式所描述的结构，但是由具有所选原子质量或质量数的原子代替一个或多个原子。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，例如分别为2H(氘)、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。
在提及本文所给出的任何化学式时，从特定变量的可能种类的列表中选择特定部分，并非旨在对别处出现的变量定义种类相同的选择。换言之，除非另有说明，否则当变量出现一次以上时，从特定列表中对种类的选择，独立于化学式中别处相同变量的种类选择。
通过取代基术语的第一实例，若取代基S1 实例是S1和S2中的一个，且取代基S2 实例是S3和S4中的一个，则这些分配是指根据以下选择给出的本发明的实施方案：S1 实例为S1且S2 实例为S3；S1 实例为S1且S2 实例为S4；S1 实例为S2且S2 实例为S3；S1 实例为S2且S2 实例为S4；以及此类选择中每一种选择的等同物。因此，较短的术语“S1 实例是S1和S2中的一个”和“S2 实例是S3和S4中的一个”是为了简洁起见而非以限制方式用于本文中。以上位术语陈述的取代基术语的前述第一实例，意在说明本文所述的众多取代基的分配。本文对取代基所给出的前述惯例在合适时扩展至诸如以下的成员：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13以及本文所使用的任何其他一般取代基符号。
此外，当针对任何成员或取代基给出一种以上的分配时，本发明实施方案包括由独立获得的所列分配构成的众多分组及其等同物。通过取代基术语的第二实例，若本文中所描述的取代基S实例是S1、S2以及S3中的一个，则列表是指本发明的以下实施方案：S实例为S1；S实例为S2；S实例为S3；S实例为S1和S2中的一个；S实例为S1和S3中的一个；S实例为S2和S3中的一个；S实例为S1、S2以及S3中的一个；以及S实例为这些选择中每一种选择的任何等同物。因此，较短的术语“S实例是S1、S2以及S3中的一个”是为了简洁起见而非以限制方式用于本文中。以上位术语陈述的取代基术语的前述第二实例，意在说明本文所述的众多取代基的分配。本文对取代基给出的前述惯例在合适时扩展至诸如以下的成员：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13以及本文所使用的任何其他一般取代基符号。
术语“Ci-j”且j>i，在本文中应用于一类取代基时，意指本发明的以下实施方案：自i至j(包括i和j)的碳成员编号的各个编号，是独立实现的。例如，术语C1-3独立地指具有一个碳成员(C1)的实施方案、具有两个碳成员(C2)的实施方案、以及具有三个碳成员(C3)的实施方案。
术语Cn-m烷基是指无论是直链或支链，在满足n≤N≤m且m>n的碳链中碳成员总数为N的脂肪族链。
根据对分配和术语的前述说明性考虑，应理解的是，在化学上有意义且除非另有指明，否则本文对集合的明确引用暗示对此类集合的实施方案的独立引用，以及对明确提及的该集合的子集的各个可能实施方案的引用。
组合物
如药物组合物中的术语“组合物”意在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及通过所述成分中任两种或更多种成分的组合、络合或聚集而直接或间接产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的解离而产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂而制成的任何组合物。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指当施用于人或非人的患者时有效提供任何治疗益处的量。治疗益处可以是症状的改善，例如，有效减轻抑郁症、认知障碍或疼痛的症状的量。化合物的治疗有效量也是足以对疾病、病症或疾病状态的任何标记提供显著积极效果的量，例如，足以显著降低抑郁症状或疼痛的频率和严重程度的量。对病症或疾病状态的标记的显著作用包括在统计显著性的标准参数测试中的统计学显著性，例如学生T-检验，其中p<0.05；尽管在一些实施方案中效果不需要显著。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂，例如通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他物质，例如载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
术语“载体”适用于本公开的药物组合物，并且是指与活性化合物一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或介质。
如与本发明组合物相关使用的术语“药学上可接受的”，是指在向动物(例如，人类)施用时，生理上可耐受且通常不产生不良反应的此类组合物的分子实体和其他成分。术语“药学上可接受的”也可意指用于动物(例如哺乳动物)、且尤其用于人类中，由联邦管理机构或州政府批准或列于美国药典或其他公认药典中。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒、生物学上可耐受且其他在生物学上适于向个体施用的物质，例如添加至药物组合物中或其他用作载剂、载体或稀释剂的惰性物质，以促进药剂的施用以及与其的相容性。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类及各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、以及聚乙二醇。合适的医药载体包括在Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st ED.，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
“药学上可接受的盐”意指由式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受或者其他在生物学上适于向个体施用。通常参见G.S.Paulekuhn etal.,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Stahland Wermuth(eds),Pharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use:2ndRevised Edition,Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。药学上可接受的盐的实例是在药理学上有效、且适于与患者组织接触而不会产生过度的毒性、刺激或变态反应的盐。通式(I)化合物可具有足够的酸基、足够的碱基或两种类型的官能团，因此与多种无机或有机碱、以及无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐碱，并与无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
术语“载体”是指与化合物一起施用的佐剂、媒介物或赋形剂。在本发明的优选实施方案中，载体为固体载体。合适的药学载体包括在Remington:The Science andPractice of Pharmacy，21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
如本文所使用的术语“剂型”是向个体或患者施用的剂量的形式。药物通常作为药剂的一部分来施用，所述药剂包含非医学药剂。该剂型具有独特的物理及药学特性。例如，剂型可为固体、液体或气态。“剂型”可包括诸如胶囊、片剂、囊片、凝胶囊片(囊形片)、糖浆、液体组合物、粉末、浓缩粉末、与液体混合的浓缩粉末、可咀嚼形式、可吞咽形式、可溶解形式、泡腾剂、颗粒形式以及口服液体溶液。在具体实施方案中，剂型为固体剂型，更具体地，包括片剂或胶囊。
如本文所使用，术语“惰性”是指所述组合物的任何无活性成分。如本文所使用的“无活性成分”的定义遵循美国食品药品管理局如在21C.F.R.201.3(b)(8)中所定义，其是药物产品中除活性成分外的任何组分。
方法和用途
如本文所使用，术语“病症/障碍(disorder)”可与“疾病”或“疾病状态”互换使用。例如，神经学病症也意指神经疾病或神经疾病状态。
如本文所使用，术语“认知损害”可与“认知功能障碍”或“认知缺陷”互换使用，均被视为涵盖相同的治疗适应症。
术语“治疗”涵盖针对个体疾病状态的治疗方法，并包括：(i)具体地，在个体易患疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态时，预防该疾病状态发生；(ii)抑制疾病状态，例如阻止其发展(进展)或延迟其发作；以及(iii)减轻疾病状态，例如使疾病状态消退直至达到期望端点为止。治疗也包括改善疾病的症状(例如，减少疼痛、不适或缺陷)，其中此类改善可直接影响疾病(例如，影响疾病的诱因、传播或表现)或不直接影响疾病。
如本发明所使用，术语“有效量”可与“治疗有效量”互换，且意指化合物或组合物有效地治疗本文所公开的具体疾病、疾病状态或病症时的量或剂量，因此“治疗”包括产生期望的预防、抑制、减轻或改善效应。在本发明的治疗方法中，至少一种本发明的化合物的“有效量”被施用于个体(例如，哺乳动物)。在一些实施方案中，“有效量”也意指化合物或组合物有效调节HNK-相关的信号通路(例如谷氨酸途径)的量或剂量。“有效量”将根据化合物、疾病、期望的治疗的类型及其严重程度以及个体的年龄、体重等而变化。
术语“动物”可与“个体”互换且可为脊椎动物，尤其为哺乳动物，更尤其为人类，并且在临床试验或筛选或活性实验的背景下包括实验室动物。因此，如本领域普通技术人员可容易理解，本发明的组合物及方法尤其适于向任何脊椎动物、尤其哺乳动物、更尤其人类施用。医学治疗可包括治疗现有疾病状态，例如疾病或病症，预防性或防护性治疗，或诊断性治疗。在一些实施方案中，患者是人类患者。
如本文所使用，“对照动物”或“正常动物”是与在足以诱导动物的转录依赖性记忆形成的条件下训练的动物物种相同且其他方面(例如，相似的年龄、性别)相当的动物。
“患者”意指需要医学治疗的任何人或非人的动物。医学治疗可包括治疗现有疾病状态，例如疾病或病症，预防性或防护性治疗，或诊断性治疗。在一些实施方案中，患者是人类患者。
“给药/施用”意指通过任何适当的途径向个体的体内引入化学实体，例如化合物或其药学上可接受的盐，或含有这种化学实体的组合物以便使用，例如，以固体剂型或液体剂型口服给药。
“增强”意指加强、增加、改善或使生物化学或生理学作用或效果相对于正常情况更大或更佳的能力。例如，增强长期记忆形成是指相对于(或相比于)动物或对照的正常长期记忆形成，加强或增加该动物的长期记忆形成的能力。因此，长期记忆能够较快获取或较佳保留。增强认知任务的表现是指相对于动物或对照对认知任务的正常表现，加强或改善动物具体认知任务的表现的能力。。
如本文所用，术语“训练方案”或“训练”是指“认知训练”或“运动训练”。
现将参考本发明的实施方案，其实例是通过结合附图和实施例来解释以及描述的。尽管本文描述了某些实施方案，但应理解的是，所述实施方案并不旨在限制本发明的范围。相反地，本公开旨在涵盖可包括在所附权利要求所定义的本发明范围内的替代、修改以及等同物。化合物和化学实体
本公开涉及通式(I)的化合物和化学实体，以及它们在所公开的方法中的用途。
在一些实施方案中，本公开提供了通式(I)的化学实体：
其中：
R1为-H；或
R1为-C1-6烷基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-烷氧基、-氨基和-羧基；或
R1为-C3-8烯基或-C3-8炔基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基；或
R1为-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基、或-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；或
R1为-COR2、-CONR3R4、-CR5R6NR7R8、-CHR9R10或-C(OH)R11R12、
其中R2、R3、R4、R7和R8各自独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基；
R5和R6各自独立地选自：-H、-卤代、-NH2、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-胍基、-脲、-卤代、-烷基、-羟基、-氨基、-烷氧基、-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺、-(CH2)nCONR1AR1B、-(CH2)nNHC(＝O)R1A、-(CH2)nNR1AR1B、-(CH2)nOR1C、-(CH2)nSR1C和-(CH2)nSeR1C，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1A独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，所述-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1B独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1C独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
R9和R10各自独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基，所述烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-氨基、-羟基和-羧基；或者任选地，R9和R10与和它们所连接的碳一起可以形成任选取代的五元杂芳基或杂环烃基环；以及
R11和R12各自独立地选自：-H、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基，所述-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-羟基和氨基。
在一些实施方案中，化学实体对应于通式(I)的(1R,5R)对映体：
在一些实施方案中，化学实体对应于通式(I)的(1S,5S)对映体：
在一些实施方案中，R1为-H；或
R1为-C1-6烷基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-烷氧基、-氨基和-羧基；或
R1为-C3-8烯基或-C3-8炔基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和氨基；或
R1为-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基、或-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；或
R1为-CR5R6NR7R8、-CHR9R10或-C(OH)R11R12，
其中R7和R8独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基；
R5和R6各自独立地选自：-H、-卤代、-NH2、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-胍基、-脲、-卤代、-烷基、-羟基、-氨基、-烷氧基、-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
R9和R10各自独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基，所述烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自-氨基、-羟基和-羧基；或者任选地R9和R10与和它们所连接的碳一起可以形成任选取代的五元杂芳基或杂环烃基环；以及
R11和R12独立地选自：-H、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基，所述-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-羟基和-氨基。
在一些实施方案中，R1为-H；或
-C1-6烷基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-烷氧基、-氨基和-羧基；或
-C3-8烯基或-C3-8炔基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和氨基；或
-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基或-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；或
-COR2、-CONR3R4、-CR5R6NR7R8、-CHR9R10和-C(OH)R11R12，
其中R2、R3、R4、R7和R8独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基；
R5和R6独立地选自：-H、-卤代、-NH2、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-胍基、-脲、-卤代、-烷基、-羟基、-氨基、-烷氧基、-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺、其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
R9和R10独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基，所述烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-氨基、-羟基和-羧基；或者任选地R9和R10与和它们所连接的碳一起可以形成五元杂芳基或杂环烃基环；以及
R11和R12独立地选自：-H、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-羟基和氨基。
在一些实施方案中，R1为-CR5R6NR7R8或-CR9R10，
其中R5和R6独立地选自：-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-丁基、-戊基、-NH2、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n苄基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)吲哚、-(CH2)咪唑、-(CH2)n环烃基、-(CH2)n杂环烃基、-(CH2)n吡咯烷、-(CH2)呋喃和-(CH2)n噻吩，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-胍基、-脲、-卤代、-烷基、-羟基、-氨基、-烷氧基、-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺、-(CH2)nNR1AR1B、-(CH2)nOR1C、-(CH2)nSR1C和-(CH2)nSeR1C，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1A独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1B独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1C独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
R7和R8为-H；以及
R9和R10独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基；或者任选地R9和R10与和它们所连接的碳一起可以形成任选取代的五元杂芳基或杂环烃基环。
在一些实施方案中，R1包括-H。
在一些实施方案中，R1包括-C1-6烷基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-烷氧基、-氨基和-羧基。
在一些实施方案中，R1包括-C3-8烯基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基。
在一些实施方案中，R1包括-C3-8炔基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基。
在一些实施方案中，R1包括-(CH2)n芳基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
在一些实施方案中，R1包括-(CH2)n杂芳基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基；其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
在一些实施方案中，R1包括-(CH2)n环烃基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基；其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
在一些实施方案中，R1包括-(CH2)n杂环烃基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基；其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
在一些实施方案中，R1包括-COR2，其中R2选自：-H，-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基。
在一些实施方案中，R1包括-CONR3R4，其中R3和R4独立地选自：-H，-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基。
在一些实施方案中，R1包括-CR5R6NR7R8，其中R7和R8独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基；以及R5和R6独立地选自：-H、-卤代、-NH2、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-胍基、-脲、-卤代、-烷基、-羟基、-氨基、-烷氧基、-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
在一些实施方案中、R1包括-CR5R6NR7R8，其中R7和R8独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基；以及R5和R6各自独立地选自：-H、-卤代、-NH2、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-胍基、-脲、-卤代、-烷基、-羟基、-氨基、-烷氧基、-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺、-(CH2)nCONR1AR1B、-(CH2)nNHC(＝O)R1A、-(CH2)nNR1AR1B、-(CH2)nOR1C、-(CH2)nSR1C和-(CH2)nSeR1C，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1A独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，所述-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1B独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；以及
每个R1C独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
在一些实施方案中，R1包括-CHR9R10，其中R9和R10独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基，所述烷基被至多3个-氨基、-羟基和-羧基基团任选地取代；或者任选地，R9和R10与和它们所连接的碳一起可以形成任选取代的五元杂芳基环或杂环烃基环。
在一些实施方案中，R1包括-C(OH)R11R12，其中R11和R12独立地选自：-H、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-羟基和-氨基。
在一些实施方案中，杂原子选自N(氮)、O(氧)和S(硫)。
在一些实施方案中，杂原子选自N(氮)、O(氧)、Se(硒)和S(硫)。
在一些实施方案中，杂原子包括N(氮)。
在一些实施方案中，杂原子包括O(氧)。
在一些实施方案中，杂原子包括S(硫)。
在一些实施方案中，杂原子包括Se(硒)。
在一些实施方案中，所述公开提供了通式(I)的化学实体，其中R1包括天然存在的氨基酸的类似物。
在一些实施方案中，所述公开提供了通式(I)的化学实体，其中R1包括已知的非天然存在的氨基酸的类似物。这种已知的非天然存在的氨基酸包括β-氨基酸(β3和β2)、高氨基酸、脯氨酸衍生物和丙酮酸衍生物、三取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物、线性核心氨基酸和N-甲基氨基酸。
在一些实施方案中，所述化学实体选自通式(I)化合物、通式(I)化合物的药学上可接受的盐、通式(I)化合物的药学上可接受的螯合物、通式(I)化合物的药学上可接受的溶剂化物、通式(I)化合物的药学上可接受的代谢物和通式(I)化合物的药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，所述化学实体选自通式(I)化合物和通式(I)化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供选自如下的化合物：
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-苯基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((1S,2R)-1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酰胺；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酰胺；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-(甲硫基)丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((R)-1-氨基-2-巯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-((S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)胍；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-乙基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2-羟基丙酸；
2-(((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)甲基)-2-羟基琥珀酸；
5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2,3-二羟基丙酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-庚基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-氢硒基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,2-二氨基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基-1-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(4-氨基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基戊基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,4-二氨基丁基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-N-乙基丁酰胺；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,5-二氨基-4-羟基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-(4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)胍；
1-(2-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)乙基)胍；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
N-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基(3-氨基-4-羟基苯基)甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；以及
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供选自如下的化合物：
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-苯基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((1S,2R)-1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(S)-3-氨基-3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(S)-4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酸；
(S)-4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酰胺；
(S)-3-氨基-3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酰胺；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-3-(甲硫基)丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((R)-1-氨基-2-巯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-((S)-4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)胍；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-乙基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2-羟基丙酸；
2-(((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)甲基)-2-羟基琥珀酸；
5-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊酸；
3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2,3-二羟基丙酸；
3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-庚基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-氢硒基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1,2-二氨基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(2-氨基-1-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(3-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(4-氨基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(3-氨基戊基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1,4-二氨基丁基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-N-乙基丁酰胺；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1,5-二氨基-4-羟基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-(4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)脲；
1-(5-氨基-5-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)脲；
1-(5-氨基-5-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)胍；
1-(2-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)乙基)胍；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-羟基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(2-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
N-(5-氨基-5-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺；
(1S,5S)-3-(1-氨基-3-羟基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(氨基(3-氨基-4-羟基苯基)甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-羟基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；以及
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供选自如下的化合物：
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-苯基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((1S,2R)-1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酰胺；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酰胺；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-(甲硫基)丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((R)-1-氨基-2-巯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；以及
1-((S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)胍；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供选自如下的化合物：
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；以及
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供选自如下的化合物：
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-氢硒基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,2-二氨基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基-1-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(4-氨基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基戊基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,4-二氨基丁基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-N-乙基丁酰胺；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,5-二氨基-4-羟基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-(4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)胍；
1-(2-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)乙基)胍；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
N-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基(3-氨基-4-羟基苯基)甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；以及
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供选自如下的化合物：
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-乙基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2-羟基丙酸；
2-(((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)甲基)-2-羟基琥珀酸；
5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2,3-二羟基丙酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；以及
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-庚基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开的化学实体包括氨基酸缀合物。优选地，本技术的氨基酸一般被认为是安全的(GRAS)或在释放到体循环中的浓度下是无毒的。
适用于化合物和组合物中的氨基酸可大致分为标准氨基酸、非标准氨基酸和合成氨基酸。
标准氨基酸或蛋白氨基酸包括但不限于构成在生物体的通用遗传密码中编码的蛋白质的单体单元的目前已知的氨基酸。标准氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
非标准氨基酸不由标准遗传密码编码，并且包括已经并入蛋白质中的标准氨基酸的化学修饰，以及蛋白质中未发现但仍存在于生物体中的氨基酸。非标准氨基酸的实例包括鸟氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、高丝氨酸、茶氨酸、γ-氨基丁酸、肌氨酸、卡胺酸、2氨基己二酸、泛酸、牛磺酸、亚牛磺酸、羊毛硫氨酸、硫代半胱氨酸、胱硫醚、高半胱氨酸、β-氨基酸如β-丙氨酸、β-氨基异丁酸、β-亮氨酸、β-赖氨酸、β-精氨酸、β-酪氨酸、β-苯丙氨酸、异丝氨酸、β-谷氨酸、β-酪氨酸、β-多巴(3,4-二羟基-L-苯丙氨酸)、α,α-二取代氨基酸如2-氨基异丁酸、异缬氨酸、二正乙基甘氨酸、N-甲基酸如N-甲基丙氨酸、L-甲基色氨酸、羟基-氨基酸如4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-羟基亮氨酸、4-羟基异亮氨酸、5-羟基-L-色氨酸、环状氨基酸如1-氨基环丙基-1-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸和哌啶酸。非标准氨基酸还包括硒代半胱氨酸和吡咯赖氨酸，它们通过独特的合成机制并入蛋白质中。
合成氨基酸在自然界中不存在，且必须合成。合成氨基酸的实例包括烯丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、N-(4-羟基苯基)甘氨酸、N-(氯乙酰基)甘氨酸酯、2-(三氟甲基)-苯丙氨酸、4-(羟甲基)-苯丙氨酸、4-氨基-苯丙氨酸、2-氯苯基甘氨酸、3-胍基丙酸、3,4-脱氢-脯氨酸、2,3-二氨基苯甲酸、2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、别异亮氨酸、叔亮氨酸、3-苯基丝氨酸、异丝氨酸、3-氨基戊酸、2-氨基-辛二酸、4-氯-β-苯丙氨酸、β-高脯氨酸、β-高丙氨酸、3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、N-异丁酰基-半胱氨酸、3-氨基-酪氨酸、5-甲基-色氨酸、2,3-二氨基丙酸、5-氨基戊酸和4-(二甲基氨基)肉桂酸。
在一些实施方案中，本公开的化学实体包括羧酸缀合物。优选地，本公开的羧酸一般被认为是安全的(GRAS)或在释放到体循环中的浓度下是无毒的。
在一些实施方案中，通式(I)化合物被化学水解、酶促水解或通过化学过程和酶促过程的组合水解，并在施用于个体时释放HNK。在一些实施方案中，通式(I)化合物可以是药理学上无活性的或者具有受限的或不同于HNK的药理学活性，因此，在某些实施方案中，其可以遵循不同于HNK的代谢途径。
在一些实施方案中，化学实体是通式(I)化合物的盐、溶剂化物、构象异构体、多晶型物或前药。
盐
在一些实施方案中，本公开提供了由通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐，以及这些盐在本发明的方法中的用途。
药学上可接受的盐的实例包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐以及扁桃酸盐。
当通式(I)化合物含有碱性氮时，所期望的药学上可接受的盐可通过本领域内可用的任何合适的方法来制备，例如使用无机酸或用有机酸处理游离碱：所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如苦杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸或乙磺酸)、诸如本文中以实例形式给出的那些酸的酸的任何相容性混合物，以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的酸及其混合物。
当通式(I)化合物为酸时，例如羧酸或磺酸，所期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法来制备，例如使用无机或有机碱来处理游离酸，例如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文中以实例形式给出的那些碱的碱的任何相容性混合物，以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的碱及其混合物。合适盐的示例性实例包括衍生自以下的有机盐：氨基酸，例如N-甲基-O-葡萄糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸以及精氨酸，氨，碳酸盐，碳酸氢盐，伯胺、仲胺和叔胺，以及环状胺，例如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉及哌嗪；以及衍生自以下的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝及锂。
溶剂化物
在一些实施方案中，本公开提供了通式(I)化合物的溶剂化物，或通式(I)化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物，以及这些溶剂化物在本发明的方法中的用途。
溶剂化物可以由本发明化合物与一种或多种溶剂的相互作用或复合物而形成，其呈溶液或固体或结晶形式。此类溶剂分子是医药领域中常用的那些，其已知对接受者无害，例如水、乙醇、乙二醇等。可使用其他溶剂作为制备更期望的溶剂化物时的中间体溶剂化物，例如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。水合物包括通过并入一个或多个水分子而形成的化合物。
多晶型物
在某些实施方案中，通式(I)化合物可以以结晶形式存在。多晶型物(或结晶形式)是具有相同化学式但具有不同固态或晶体结构的组合物。此外，通式(I)化合物的某些结晶形式或通式(I)化合物的药学上可接受的盐的某些结晶形式可作为共晶获得。
前药
术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用于个体后，通过一种或多种生理化学过程或生理学过程(例如化学水解或酶促切割)在体内产生化合物。在一些实施方案中，可能需要不止一种方法来在体内产生化合物。例如，通式(I)化合物在体内给药后可以进行水解和酶促转化二者。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体是被设计用于在体内产生合适产率的氯胺酮代谢物HNK的前药。换言之，在一些实施方案中，通式(I)的化学实体是HNK的前体，因此在施用于个体后可以产生生物学上可获得的HNK。
在一些实施方案中，前药可以通过进一步衍生化通式(I)化合物而获得。可以使用本领域已知的或可获得的技术产生前药(例如，Bundgard(ed.),1985,Design ofprodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen et al.,(eds.),1991,Design and Applicationof Prodrugs,Harwood Academic Publishers)。例如，可以通过将通式(I)结构中的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯，或者通过使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团衍生化游离羟基，按照诸如Fleisher et al.,Adv.Drug DeliveryRev.1996,19,115-130中所概述的那些程序来制备前药。
代谢物
本公开也涉及如本文所定义的通式(I)化合物的代谢物及其盐。本发明还涉及此类代谢物及其盐在本发明方法(包括治疗方法)中的用途。
化合物的代谢物可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定。例如，分离的代谢物可以以酶促和合成方式产生(例如，Bertolini等人,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人,J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；以及Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)。
在优选的实施方案中，代谢物对应于HNK。不受机理限制，通式(I)化合物在给药后可经历一种或多种生理过程，产生HNK和其它副产物。在一些实施方案中，这些过程的副产物可包括氨基酸或羧酸。
组合物
本文公开的化合物可以作为纯化学品施用，但优选作为组合物施用。术语“组合物”，如在药物组合物中，旨在包括含有活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及直接地或间接地由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集或由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而产生的任何产品。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含本文公开的任何实施方案和实例的化学实体；和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含本文公开的任何实施方案和实例的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。在具体的实施方案中，药物组合物包含实施例1-61中任一个的化合物；和药学上可接受的载体。
药物组合物可含有通式(I)化合物或其盐作为唯一的活性剂，但优选含有至少一种另外的活性剂。在某些实施方案中，药物组合物是口服剂型，其在单位剂型中含有约0.1mg至约1000mg、约1mg至约500mg或约10mg至约200mg的通式(I)化合物和任选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的的另外的活性剂。
在一些实施方案中，通式(I)化合物及其药学上可接受的盐单独地或与一种或多种另外的活性成分组合使用以配制药物组合物。
制剂和给药
许多标准参考文献可用于描述制备适于施用本发明化合物的各种制剂的程序。潜在的配制剂和制剂的实例包括在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(current edition)；Pharmaceutical DosageForms:Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,editors)current edition,published by Marcel Dekker,Inc.,as well as Remington's PharmaceuticalSciences(Osol,ed.),1980,1553-1593。
可采用任何合适的给药途径以为动物、尤其人类提供有效剂量的本发明化合物。例如，可采用口服、经直肠、局部、肠胃外、经眼睛、经肺、经鼻和经口腔等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊、乳膏剂、软膏剂、气溶胶等。
合适的载体、稀释剂以及赋形剂是本领域技术人员所熟知的，且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。一些载体可以列在多于一种的分类中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂而在其它制剂中可以用作稀释剂。通常基于本领域技术人员公认为安全(GRAS)而施用于动物的溶剂来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、1,3-丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。配制剂也可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其他已知的添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的美观呈现或帮助制造药物产品(即药剂)。
可使用常规的溶解及混合程序来制备制剂。例如，在上述赋形剂中一种或多种赋形剂的存在下，使大部分药物物质(即本发明化合物或该化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物))溶解于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型以提供容易控制和适当的剂量的药物。
所应用的药物组合物(或制剂)可以以各种方式进行包装，取决于施用药物的方法。通常，分配用的物品包括具有以适当形式存放的药物配制剂的容器。合适的容器为本领域技术人员所熟知的，且包括例如瓶(塑料和玻璃瓶)、药囊、安瓶、塑料袋、金属圆筒等材料。容器也可包含防扰配件以防止不慎接触到包装中的内含物。此外，容器上置有描述容器内含物的标签。该标签也可包括适当的警告。
本发明化合物可与药学上可接受的媒介物(诸如惰性稀释剂或类似的可食用载体)组合地进行全身给药，例如口服。可将其装入硬质或软质壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接并入患者饮食的食物中。对于口服治疗给药而言，可将活性化合物与一种或多种赋形剂相组合，并以可摄取片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片剂等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，且可适宜地为给定单位剂型重量的约2％至约60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量应使得将获得有效的剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有下列：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料外，其也可含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以涂层形式存在或以其他方式修饰固体单位剂型的物理形态。例如，片剂、丸剂、或胶囊可涂覆有明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂如樱桃味或橙味矫味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料，在处于所采用的量时，应为药学上可接受的且基本上无毒。此外，可将活性化合物并入缓释制剂和装置中。
载体可以包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于向待治疗的患者给药。载体可以是惰性的，或者它可以具有其自身的药物益处。与化合物一起使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的给药提供实际量的材料。
有用的固体载体可以包括精细分离的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物任选地通过无毒表面活性剂的帮助以有效浓度溶解或分散。可添加佐剂，诸如芳香剂和其他抗微生物剂，以优化给定用途的性质。所得液体组合物可自用于浸透绷带及其他敷料的吸收垫来涂敷，或可使用泵类或气溶胶喷雾器喷雾至受影响的区域。
也可使用增稠剂与液体载体来形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏剂、肥皂等，以直接涂敷至使用者的皮肤，所述增稠剂为例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质。
可以配制药物组合物用于口服给药。优选的口服剂型配制为一天一次或一天两次给药。该组合物含有0.1重量％至99重量％重量的通式(I)化合物。在一些实施方案中，组合物含有至少约5重量％的通式(I)化合物。在一些实施方案中，组合物含有约25重量％至约50重量％的通式(I)化合物，或约5重量％至75重量％的通式(I)化合物。
剂量
通式(I)化合物的有用剂量可通过在动物模型中比较其活体外活性与活体内活性来确定。将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的。式I化合物的有用剂量可通过在动物模型中比较其活体外活性与活体内活性来确定。将小鼠及其他动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的(例如第4,938,949号美国专利)。
在本发明治疗方法中所要施用的最佳剂量可由本领域技术人员来确定，且将取决于多种因素，包括所使用的具体组合物、制剂的强度、施用的方式和时间、以及疾病或疾病状态的进展。其他要素可包括所治疗个体的特征，例如年龄、体重、性别、以及饮食。
然而，通常，合适的剂量将为约0.01mg/kg至约100mg/kg，更具体为约0.1mg/kg至约100mg/kg，例如10mg/kg体重/天至约75mg/kg体重/天、3mg/千克接受者体重/天至约50mg/千克接受者体重/天、0.5mg至90mg/kg/天、或1mg至60mg/kg/天(或其中的任何其他值或值的范围)。所述化合物可以以单位剂型方便地施用；例如，每单位剂型含有约1mg至1000mg、尤其约10mg至750mg、且更尤其约50mg至500mg的活性成分。
所需要的剂量可方便地呈现为单一剂量或以适当间隔施用的分剂量，例如，每天两次、三次、四次或更多次子剂量。子剂量本身可进一步分割，例如根据本发明的组合物和方法所使用的多个时间不同的施用。
本发明活性剂的有效量或剂量可通过常规方法诸如模型化、剂量递增研究、或临床试验，并且通过考虑以下常规因素来确定：施用或药物递送的方式或途径；药剂的药物代谢动力学；疾病、病症或疾病状态的严重程度及病程；个体先前或正在进行的疗法；个体的健康状况和对药物的反应、以及治疗医师的判断。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，且可方便地为给定单位剂型重量的约2％至约60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量使得将获得的有效剂量水平。示例性剂量为每天内每千克个体体重的约0.001mg至约200mg活性成分，优选约0.05mg至100mg/kg、或约1mg至35mg/kg、或约0.1mg至10mg/kg，呈单一或分剂量单位形式(例如，BID、TID、QID)。对于70kg的人类，合适剂量的量的示例性范围为1mg/天至200mg/天、或约5mg/天至50mg/天。
在某些实施方案中，治疗有效量是提供约0.25mcg/mL至约125mcg/mL，或约1mcg/mL至约50mcg/mL的HNK的血浆Cmax的量。
方法和用途
同位素标记的化合物的用途
一方面，本发明提供在以下各项中使用同位素标记的本发明化合物的方法：(i)代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)；(ii)检测或成像技术，包括药物或底物组织分布分析；或(iii)患者的放射性治疗。
同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可通过在方案中或在下文所述实例和制备中所公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。18F或11C标记的化合物特别优选地可用于PET，并且I123标记的化合物特别优选地可用于SPECT研究。使用较重同位素例如氘(即2H)的进一步取代，可提供某些由于较强代谢稳定性而产生的治疗优点，例如增加的活体内半衰期或减少的剂量需求。
最近的研究表明，低剂量氯胺酮可以作为新的速效抗抑郁药[Naughton etal.2014]。事实上，单次亚麻醉剂量输注氯胺酮对难治性重度抑郁症和双相抑郁症具有快速有效的抗抑郁作用[Iadarola et al.2015]。氯胺酮作为抗抑郁剂具有重要意义，可作为对延迟发作至具有功效、当前药物治疗的重复给药和不期望副作用、行为疗法和电惊厥疗法(ECT)的替代方案。
治疗方法
概述
在一些实施方案中，本发明的化学实体通过向有需要的个体施用有效量的本发明的化学实体来用于治疗某些病症的方法(或用于制备用于此类方法的药物或组合物)。在一些实施方案中，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述个体是人。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体可以是在本文公开的方法中施用的唯一活性剂，或者可以与另外的活性剂一起施用。
在一些实施方案中，本发明的化学实体可用于增强神经元可塑性的方法(或用于制造用于此类方法的药物或组合物)-神经元可塑性是脑的基本性质，其可在健康动物中被增强并在许多CNS病症中受损。不受机制的限制，此类化学实体可以通过增强细胞中的环腺苷一磷酸(cAMP)反应元件结合蛋白(CREB)通路的功能来增强神经元可塑性，引起突触可塑性中涉及的基因的转录的调节。参见，例如Tully等人,Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-277；Alberini,Physiol.Rev.2009,89,121-145。因此，本发明提供了增强神经元可塑性的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本发明的化学实体。在一些实施方案中，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，所述个体是人。
在一些实施方案中，本发明的化学实体用于增强训练方案的效率的方法(或用于制造用于此类方法的药物或组合物)，该训练方案促进脑中的靶向“结构域”(或“功能”)中的功能重组。训练方案可针对康复或加强认知功能或运动功能。训练方案(认知训练或运动训练)诱导特定脑区域中的神经元活动并产生特定脑(认知或运动)功能的改善的性能。在这类方案中，化学实体可充当“增强剂”以将康复(或加强)认知功能或运动功能的方法产生改善的性能或功能性增益所用的时间缩短。
因此，此类增强的训练包括针对特定脑功能的特定训练方案，例如潜在陈述性记忆、精细运动技能的表现、特定运动功能、语言习得、执行功能等，以及一般施用的加强剂。
神经学病症
在一些实施方案中，本发明的化学实体用于治疗神经学病症的方法(或用于制备用于此类方法的药物或组合物)，包括向有此需要的个体施用有效量的本公开的化学实体或组合物。在一些实施方案中，化学实体是通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，个体是人。
在一些实施方案中，所述方法涉及神经学病症相关(或“导致”)的认知缺陷(“认知损害”)或运动缺陷(“运动损害”)。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗与神经学病症相关的认知缺陷的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的通式(I)的化学实体。
神经学病症(或疾病状态或疾病)是身体神经系统的任何病症。神经学病症可根据受影响的主要位置、所涉及的功能障碍的主要类型、或主要诱因类型来分类。最广泛的划分介于周围神经系统(PNS)病症和中枢神经系统(CNS)病症之间(例如精神(mental)和精神病学(psychiatric)病症)。神经学病症是本领域公知的，其包括但不限于以下精神和精神病学病症：
神经发育病症(或“发育”病症)，例如智力残疾病症(例如Rubinstein-Taybi综合征、唐氏综合征)；交流障碍；孤独症谱系障碍；注意力缺陷/多动症障碍；特定的学习、语言或阅读(例如诵读困难)障碍；运动障碍；胎儿酒精谱系障碍(FASD)；和其它神经发育病症；
精神分裂症谱系和其它精神障碍，例如精神分裂症、分裂型(人格)病症、妄想症和精神分裂症样障碍，以及其它精神分裂症谱系和精神障碍；
双相障碍和相关病症，例如双相性I型障碍和双相II型障碍、循环型障碍和其它双相障碍及相关病症；
抑郁症，例如重度抑郁症(MDD)、持续性抑郁症(精神抑郁症)和其它抑郁症；
焦虑症，例如特定恐惧症、社交焦虑症、惊恐障碍和广泛性焦虑症(社交恐惧症)；
强迫症和相关病症，例如强迫症、身体畸形恐惧症和其它强迫症及相关病症；
解离症，例如解离性身份障碍、解离性遗忘症和其它解离性病症；
破坏性、冲动控制和品行障碍，例如品行障碍、反社会人格障碍和其它破坏性、冲动控制和品行障碍；
创伤和应激物相关障碍，例如创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍(ASD)、适应障碍和其它创伤和应激物相关障碍；
喂食及进食障碍，例如神经性厌食症、神经性贪食症和暴食症；
睡眠-觉醒障碍，例如失眠症、发作性睡病、异睡症和其它睡眠-觉醒障碍；
性功能障碍，例如唤起障碍、欲望障碍、物质和药物诱导的功能障碍，以及其它性功能障碍；
物质相关和成瘾性障碍，例如涉及酒精、药物、兴奋剂、阿片类药物、烟草和非物质相关障碍的那些；以及其它物质相关和成瘾性障碍；和
人格障碍，例如偏执型人格障碍、反社会型和边缘型人格障碍、回避型人格障碍和其它人格障碍。
在特定实施方案中，所述病症是精神分裂症。
在其它实施方案中，神经学病症是获得性病症，其中主要临床特征是受损的认知。换言之，其是一种病症，其中原发性认知缺陷自出生或生命初期就不存在，因此表现出自先前达到的功能水平的下降。此类病症，在本文中可称为“认知障碍”或“神经认知障碍”包括以下的一种或多种：
谵妄，例如物质中毒(或戒断)谵妄、药物诱导性谵妄和其它形式的谵妄；
由于神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、路易体病、皮克病、朊病毒病(例如，克雅二氏病)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化、额颞叶退化和皮质基底核退化)引起的痴呆和其它认知损害；由于血管疾病(“血管疾病”)引起的痴呆；以及其它痴呆和神经退行性疾病；
在一些实施方案中，本公开提供了治疗神经学病症的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的药物组合物，其中所述神经学病症选自抑郁症、疼痛障碍、认知障碍、神经退行性疾病和睡眠障碍。
年龄相关的认知缺陷，包括年龄相关的记忆损害(age-associated memoryimpairment)(AAMI)，也称为年龄相关的记忆损害(age-related memory impairment)(AMI)，(参见，例如Crook等人，Devel.Neuropsychol.,1986,2,261-276)；以及在认知衰退的早期阶段影响患者的缺陷，如轻度认知损害(MCI)(参见，例如Arnáiz和Almkvist,ActaNeurol.Scand.Suppl.,2003,179,34-41)。
创伤依赖性认知功能丧失，例如由于中风(例如缺血性中风或出血性中风)或局部缺血引起的血管疾病；由糖尿病或关节硬化引起的微血管疾病；创伤性脑损伤(TBI)，例如脑外伤，包括硬膜下血肿和脑肿瘤；头部创伤(闭合性和穿透性)；头部损伤；肿瘤，例如神经系统癌症，包括影响丘脑或颞叶的脑肿瘤；缺氧；和病毒感染(例如脑炎)；兴奋性中毒和癫痫。
由于化疗引起的认知损害，例如化疗后认知损害(PCCI)；化疗诱导的认知功能障碍或损害；化疗脑或化疗雾。
此类获得性病症不一定限于认知损害。例如，创伤相关病症(例如中风、创伤性脑损伤、头部创伤和头部损伤)还可包括其它神经功能中的损害，例如运动功能的损害。
偏头痛变体，例如慢性偏头痛、基底型偏头痛、椎基底性偏头痛、偏头痛状态和其他形式的偏头痛；
如本文所用，术语“神经发育病症”、“精神分裂症谱系和其它精神障碍”、“心境障碍”、“双相障碍和相关病症”、“抑郁症”、“焦虑症”、“强迫症和相关病症”、“解离症”、“破坏性、冲动控制和品行障碍”、“创伤和应激物相关障碍”、“喂食及进食障碍”、“睡眠-觉醒障碍”、“性障碍”、“物质相关和成瘾性障碍”、“人格障碍”、“谵妄”、“神经认知障碍”、“谵妄”、“痴呆”和“创伤”包括如精神病症的诊断和统计手册(DSM-5；第5版，2013，美国精神病学协会)中所述的那些精神病症的治疗。本领域技术人员将认识到，精神病症存在替代命名法和分类系统，并且这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，本段中描述的术语旨在包括其它诊断来源中所述的类似病症。
抑郁性疾病状态
在一些实施方案中，本发明的化学实体用于治疗抑郁性疾病状态(病症)的方法(或用于制备用于此类方法的药物或组合物)，包括向有此需要的个体施用有效量的本公开的化学实体或组合物。在一方面，所述化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。例如，低氯胺酮剂量的抗抑郁样作用与升高的AMPA受体功能相关，这在所公开的方法中支持了HNK的有利的生理化学性质。参见，例如，Tizabi et al.,Neuroscience 2012,213,72-80。
在一个具体方面，抑郁症是重度抑郁症(MDD)(也称为“严重抑郁症”或“临床抑郁症”)。另一方面，抑郁症是持续性抑郁症(心境恶劣)。MDD和心境恶劣是最常见的抑郁症之一。可以治疗的其他抑郁症包括但不限于精神病性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、心境障碍；由于另一种医学疾病状态如癌症、慢性疼痛、慢性应激、创伤后应激障碍或双相障碍导致的抑郁症。
抑郁性疾病状态是由一种或多种抑郁症状为特征。“抑郁症状”可包括如下感觉：持续性焦虑、悲伤、无助、绝望、无价值或悲观；低能量；情绪低落；躁动；易怒；疲劳；失去对愉快的活动或爱好的兴趣；厌恶活动；注意力差或犹豫不决；过度内疚；失眠；过度困倦；暴饮暴食；食欲不振；自杀的想法；和自杀企图。
抑郁症状的存在、严重程度、频率和持续时间因具体情况而异。在一些实施方案中，患者可具有这些症状中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种。抑郁症状可能出现在抑郁症、双相障碍、由于一般医学疾病状态引起的心境障碍、物质引起的心境障碍和其他未特指的心境障碍的情况下。此外，抑郁症状也可能与其他精神病症有关，包括但不限于精神性障碍、认知障碍、进食障碍、焦虑性障碍和人格障碍。病症的纵向过程、症状的历史和类型以及病因学因素有助于区分各种形式的心境障碍。
“抑郁症状评定量表”是指用于测量抑郁中的症状和症状严重程度的许多标准化问卷、临床仪器或症状清单中的任何一种。此类评定量表通常用于临床研究，以基于研究的入口点到终点的变化来定义治疗结果。此类抑郁症状评定量表包括但不限于抑郁-症状学自我报告的快速清单(QIDS-SR16)、17项汉密尔顿抑郁量表(HRSD17)、抑郁症状学的30项清单(IDS-C30)或蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)。此类评定量表可涉及患者自我报告或被临床医师评定。在临床试验的整个过程中(起点到终点)，抑郁评定量表评分降低50％或更多通常被认为是对大多数抑郁症状评定量表的有利响应。抑郁症的临床研究中的“缓解”通常是指在抑郁症状评定量表上达到或低于特定数字评分(例如，在HRSD17上小于或等于7；或在QIDS-SR16上小于或等于5；或在MADRS上小于或等于10)。这样的分数通常对应于最小症状，因此是临床期望的结果。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗抑郁症的症状的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的通式(I)的化学实体。在一方面，所述化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，所述个体是人。在一方面，治疗有效量是在抑郁症状评定量表上有效实现缓解的量。在一方面，评定量表是HRSD17、QIDS-R16或MADRS。在另一个方面，治疗有效量是有效减轻症状的量，其中抑郁症状的减少是在抑郁症状评定量表上所鉴定的症状减少至少50％，或者在HRSD17上分数小于或等于7，或中QID-SR16上分数小于或等于5，或在MADRS上分数小于或等于10。
在一些实施方案中，本公开的方法可用于治疗重度抑郁症。重度抑郁症通常被定义为存在一种或多种严重抑郁发作，其不能被精神病症或双相障碍更好地解释。对于重度抑郁症，基本特征是至少2周的时期，在此期间抑郁情绪或失去兴趣或快乐几乎是所有的活动，对于持续性抑郁症，基本特征是对于儿童和青少年来说，抑郁情绪发生在一天中的大部分时间里，发生更多天，发生至少2年或至少1年。参见，American Psychiatry AssociationDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第5版)。
就治疗而言，“恢复”意指如本文所定义的缓解已充分持续例如4个月或更长时间，而没有“复发”(以至于预期继续健康)。复发意味着患者在达到恢复标准之前已经经历了返回至相同指数的严重抑郁发作(例如，严重的重度抑郁)。“再发”是指恢复后产生新的重度抑郁症。
因此，在一些实施方案中，本发明的化学实体用于治疗重度抑郁症的方法(或用于制备用于此类方法的药物或组合物)，包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本公开的化学实体或组合物。在一个方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗导致恢复而无复发。在一些实施方案中，治疗防止了先前实现症状缓解的个体复发。在一些实施方案中，治疗防止了先前从最初的重度抑郁症中实现恢复的个体再发。在一些实施方案中，治疗可预防6个月、1年、2年或更长时间的再发。
在一些实施方案中，本公开的方法可用于治疗抗治疗性(或“难治性”)抑郁症。可以将抗治疗性患者鉴定为如下患者：尽管经历了一种或多种标准的药理学或非药理学治疗，但其未能体验一种或多种抑郁症症状的减轻(例如，持续性焦虑或悲伤情绪、无助感、无望感、悲观情绪)。在某些实施方案中，抗治疗性患者是尽管经历了用两种不同抗抑郁药物治疗但未能体验一种或多种抑郁症症状的减轻的患者。在其他实施方案中，抗治疗性患者是尽管经历了用四种不同抗抑郁药物治疗但未能体验一种或多种抑郁症症状的减轻的患者。抗治疗性患者还可以被鉴定为不愿意或不能耐受一种或多种标准的药理学或非药理学治疗的副作用的患者。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及通过向有需要的个体施用有效量的本公开的通式(I)化合物或组合物来治疗抗治疗性抑郁症的方法。在一些实施方案中，抗治疗性抑郁症是单相抑郁症，包括重度抑郁症，包括单相重度抑郁症。在一些实施方案中，抗治疗性抑郁症是双相抑郁症，包括与双相障碍相关的严重抑郁发作。在一些实施方案中，当患者患有抑郁症持续例如5、6、7、8或更多周，或持续一个月或更长时间时，可以考虑治疗抑郁症的方法。在具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗自杀意念的方法。自杀意念通常与抑郁和其他心境障碍有关。此外，它还可能与其他心理异常、生活事件和家庭事件有关，所有这些都可增加自杀意念的风险。例如，许多患有边缘型人格障碍的个体表现出反复的自杀行为和自杀念头。氯胺酮(及其代谢物)可为即将处于自杀风险的患者提供治疗选择。参见，例如，Ballard et al.,J.Psych.Res.2014,58,161-166；Wilkinson and Sanacora,Depress.Anxiety 2016,33,711-717。
因此，在具体的实施方案中，本公开提供了治疗自杀意念的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本公开的通式(I)的化学实体或组合物。在一个具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体方面，自杀意念与抑郁症有关。
在一些实施方案中，本公开提供了用于快速治疗抑郁性病症或疾病状态的方法。目前的抗抑郁药通常需要数周或更长时间才能产生反应。然而，最近的研究表明，单一低剂量的氯胺酮可以充当新的速效抗抑郁药，且副作用最小。Naughton et al.,J.Affect.Dis2014,156,24–35；Muller et al.,Ther.Adv.Psychopharmacol.2016,6,185-192。此外，最近的研究表明，(R,S)-氯胺酮向HNK的代谢对于其抗抑郁作用是至关重要的，并且(2R,6R)-HNK对映体在小鼠中发挥行为的、脑电图的、电生理的和细胞的抗抑郁相关作用。Zanos etal.,Nature 2016,533,481-48。这些结果强调了HNK的有利的生理化学特性，这些特性与抑郁症中速效剂的发展相关-尤其对于抗治疗性抑郁症和具有自杀意念的抑郁症特别重要。参见，例如，DiazGranados et al.,J Clin Psychiatry2010,71,1605-1611；Cusin etal.,Am.J.Psych.2012,169,868-869；Larkin et al.,Int.J.Neuropsych.14,1127-1131；Abdallah et al.,Depress.Anxiety 2016,33,689-697。
强迫症
在一些实施方案中，本公开提供了治疗强迫症(OCD)的方法。在不受机制限制的情况下，几份神经化学和遗传学证据表明，谷氨酸失调可能导致强迫症(OCD)，并且靶向谷氨酸可能有益于治疗难治性疾病。Kariuki-Nyuthe et al.,Curr.Opin.Psych.2014,27,32–37；Rodriguez et al.,Neuropsychopharmacology.2013,38,2475–2483；Pittenger,Psychiatr.Ann.2015,45,308–315。因此，OCD可以易于通过谷氨酸信号传导的调节剂进行治疗，该调节剂可以包括本公开的化学实体。
因此，在某些实施方案中，本公开提供了治疗OCD的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的本公开的通式(I)的化学实体或组合物。在一个具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
焦虑
在一些实施方案中，本公开提供了治疗焦虑症的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的本公开的通式(I)的化学实体或组合物。在具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在具体实施方案中，本公开的化学实体(包括化合物)用作抗焦虑剂以治疗焦虑症。
双相障碍
在一些实施方案中，本公开提供了治疗双相障碍的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本公开的通式(I)的化学实体或组合物。在具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在具体实施方案中，双相障碍是双相I型障碍，双相II型障碍，循环型障碍或其它双相和相关障碍。
创伤相关障碍和应激相关障碍
在一些实施方案中，本公开提供了治疗创伤相关障碍和应激相关障碍的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本公开的通式(I)的化学实体或组合物。在具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。创伤相关障碍和应激相关障碍涉及暴露于创伤性事件或应激性事件。参见，例如，Zhang et al.,Psychopharmacology 2015,232,663-672。在一个实施方案中，所述障碍是创伤后应激障碍(PTSD)，包括慢性PTSD。参见，例如，Feder et al.,JAMA Psychiatry 2014,71,681-688。在另一个实施方案中，该障碍是急性应激障碍(ASD)。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗疼痛的方法。例如，(R,S)-氯胺酮的亚麻醉剂量已经证明在治疗神经性疼痛和慢性疼痛方面有功效，包括治疗患有复杂性区域疼痛综合征(CRPS)的患者。Goldberg et al.,Pain Physician 2010,13,379-387。此外，从接受5天连续输注的(R,S)-氯胺酮的CRPS患者中获得的血浆样品的分析显示，原始药物(R,S)-氯胺酮不是具有治疗响应的主要原因，相反，负责治疗响应的活性剂可包括HNK代谢物。Moaddel et al.,Talanta 2010,15,1892-1904。更一般地，氯胺酮可用作治疗术后疼痛、慢性疼痛、顽固性癌痛、不受控制的严重疼痛、阿片耐受型患者的急性和亚急性疼痛以及姑息治疗患者的疼痛的有效镇痛剂。参见，例如，Hirota and Lambert,Br.J.Anaesth.2001,107,123-126；Lossignol et al.,Support Care Cancer 2005,13,188–93；Chazan etal.,J.Opioid Manag.2008,4,173–180；Carstensen andBr.J.Anaesth.2010,104,410-406；Beaudoin et al.,Acad.Emerg.Med.2014,11,1193-1202。
因此，在某些实施方案中，本公开提供了治疗疼痛的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的通式(I)的化学实体。在具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，有效量是有效减轻疼痛症状的量，其中疼痛症状的减轻是疼痛评定量表上疼痛症状减少至少50％。
在一些实施方案中，疼痛与神经学病症有关。在特定的实施方案中，疼痛与复杂性区域疼痛综合征(CRPS)相关。在一些实施方案中，疼痛与慢性疲劳综合症或纤维肌痛有关，并且可能包括肌肉疼痛、肌筋膜疼痛、时间性总和和牵涉性疼痛。参见，例如，Graven-Nielsen et al.,Pain.2000,85,483-491；Bennett,Curr.Opin.Rheumatol.1998,10,95-103。
在一些实施方案中，疼痛是慢性疼痛、急性疼痛、亚急性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、癌痛、炎性疼痛、内脏疼痛、偏头痛、头痛和经痛。在具体实施方案中，疼痛是偏头痛。参见，例如，Kaube et al.,Neurology 2000,55,139-141。在一个具体实施方案中，疼痛是头痛，包括丛集性头痛。参见，例如，Krusz et al.,J.Pain 2010,11,S43；Granata et al.,Schmerz 2016,30,286-288。在一个具体实施方案中，疼痛是经痛。参见，例如，美国专利申请第2015-0313892号；Udoji and Ness,Pain Manag.2013,3,387-394。
其它适应症
研究已经报道了谷氨酸受体亚基在许多不同的肿瘤和癌症中发现的细胞中表达，例如神经胶质瘤、结肠直肠癌和胃癌、口腔鳞状细胞癌、前列腺癌、黑素瘤和骨肉瘤。参见，例如，Stepulak et al.,Histochem.Cell Biol.2009,132,435-445。因此，在某些实施方案中，本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的通式(I)的化学实体。在具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
一些研究表明，氯胺酮作用在体内和某些临床环境中与抗炎作用有关。参见，例如，RRoytblat et al.,Anesth.Analg.1998,87,266–271；Mazar et al.,Anesthesiology.2005,102,1174–1181；Suliburk et al.,Surgery 2005,138,134–140；DeKock et al.,CNS Neurosci.Ther.2013,19,403-410。因此，在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗各种炎性疾病状态的方法，所述炎性疾病状态例如自身免疫、获得性免疫或药物诱导的免疫疾病状态或由另一种疾病状态引起的炎症，包括向有此需要的个体施用有效量的通式(I)的化学实体。在具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
研究表明，间歇性氯胺酮输注可以抑制进食障碍中的强迫行为。参见，例如，Millset al.,QJM 1998,91,493-503。因此，在某些实施方案中，本公开提供了治疗进食障碍的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的通式(I)的化学实体。在一个具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗癫痫的方法。参见，例如，Sheth et al.,Neurology 1998,51,1765-1766。因此，在某些实施方案中，本公开提供了治疗癫痫的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的通式(I)的化学实体。在一个具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
认知增强和表现
通式(I)的化学实体还可用于增强学习和记忆，以及涉及谷氨酸能信号传导的其他认知功能，包括注意力和警觉性。例如，AMPA受体运输是许多体验驱动现象的基础，这些现象从形成神经元回路到改变行为。参见，例如，Kessels and Malinow,Neuron 2009,12,340-350；Anggono and Hugnair,Curr.Opin.Neurobiol.2012,22,461-469；Henley andWilkinson,Dialogs in Clinical Neuroscience 2013,15,11-27。
此外，AMPA受体调节与人类认知表现、警觉性和恢复性睡眠有关。BBoyle et al.,J.Psychopharm.2012,26,1047-1057；Partin,Curr.Opin.Pharmacol.2015,20,46-53；Hagewoud et al.,J.Sleep.Res.2010,19,280-288。因此，在一些实施方案中，本公开提供了增强记忆和认知的方法，以及治疗与正常衰老和年龄相关的神经学病症相关的记忆缺陷和其他认知缺陷，包括向有此需要的个体施用有效量的通式(I)的化学实体。在一个具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，本公开提供了调节睡眠的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的通式(I)的化学实体。在一些实施方案中，调节睡眠的方法是在睡眠剥夺后促进睡眠恢复。在一个具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的化学实体可用于增强用于神经学病症的认知行为疗法(CBT)的功效的方法(或制备用于此类方法的药物或组合物)。CBT是广泛用于治疗精神障碍的心理社会干预。参见，例如，Hofmann et al.,J.Cognit.Ther.Res.2012,36,427–440。CBT专注于个人应对策略的开发，该策略旨在解决当前问题并改变认知(例如，思想、信仰和态度)、行为和情绪调节中的无益模式。虽然最初设计用于治疗抑郁症，但CBT可用于许多神经学病症，包括强迫症、广泛性焦虑症和创伤相关障碍和应激相关障碍，如PTSD。
在一些实施方案中，本发明的化学实体可用于增强用于神经学病症的辩证行为疗法(DBT)的功效的方法(或制备用于此类方法的药物或组合物)。DBT是特定类型的认知-行为心理疗法，被设计用来帮助人们改变无益的行为模式，如自我伤害、自杀思维和药物滥用。自其开发以来，它还被用于治疗其他类型的心理卫生障碍。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了向正在经历用于神经学病症的CBT或DBT的个体施用治疗有效量的通式(I)的化学实体的方法。在一个具体方面，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体方面，神经学病症是抑郁症。另一方面，神经学病症是强迫症。在另一方面，神经学病症是广泛性焦虑症。在另一方面，神经学病症选自创伤障碍和应激障碍，例如PTSD。
治疗组合
在一些实施方案中，通式(I)化合物与另一种活性剂一起给药以治疗本文公开的适应症。在具体的实施方案中，施用所述组合以治疗抑郁症、精神分裂症，阿尔茨海默氏病，伴有或不伴有疼痛的偏头痛变体，Lou Gehrig氏病(也称为肌萎缩侧索硬化或ALS)或疼痛。这种给药可以同时或依顺序进行。
用于治疗抑郁症的示例性药剂包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如舍曲林、氟西汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、氟伏沙明和曲唑酮；血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，如去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋体米那普仑和文拉法辛；三环类抗抑郁药(TCAs)，如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林和曲米帕明；单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，如异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺；和其他类别的药物，如马普替林、安非他酮、维拉佐酮、奈法唑酮、曲唑酮、沃替西汀和米氮平。
用于治疗精神分裂症的示例性药剂包括：氯氮平、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、鲁拉西酮、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮和伊潘立酮。
用于治疗阿尔茨海默氏痴呆的示例性药剂包括但不限于多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、大麻样大麻素和美金刚。
用于治疗偏头痛的示例性药剂包括但不限于咖啡因；对乙酰氨基酚；非甾体类抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、托美汀、依托度酸、萘丁美酮、吡罗昔康和droxican；环氧合酶-2(Cox-2)抑制剂，如塞来考昔；托吡酯；阿米替林；舒马曲坦；夫罗曲坦；利扎曲普坦；那拉曲坦；阿莫曲普坦；依立曲坦；肉毒杆菌毒素；麻醉止痛药，如可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、哌替啶、美沙酮、吗啡和羟考酮等；中枢作用镇痛药，如曲马多；和其他类别的药物，如某些抗惊厥药、抗抑郁药、精神兴奋剂、大麻样大麻素和皮质类固醇。
用于治疗ALS的示例性药剂包括利鲁唑。
用于治疗疼痛的示例性药剂包括但不限于对乙酰氨基酚；非甾体类抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、托美汀、依托度酸、萘丁美酮、吡罗昔康和droxican；环氧合酶-2(Cox-2)抑制剂，如塞来考昔；麻醉止痛药，如可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、哌替啶、美沙酮、吗啡和羟考酮等；中枢作用镇痛药，如曲马多；和其他类别的药物，如某些抗惊厥药、抗抑郁药、精神兴奋剂、大麻样大麻素和皮质类固醇。
前述的其他活性剂列表意指示例性的而不是完全包容性的。不包括在上述列表中的其他活性剂可以与通式(I)化合物联合给药。另外的活性剂将根据其批准的处方信息给药，尽管在一些实施方案中，另外的活性剂将以低于通常处方剂量给药，并且在一些情况下低于最小批准剂量。
实施例
通过以下非限制性实施例进一步示例性说明本公开。这些实施例被理解为仅是示例性的，并且它们不应被解释为限制本公开的范围。
示例性化合物可以通过参考下文中用于其通用制备的示例合成方案和下文的具体实施例来描述。
本领域技术人员将意识到，为获得本文的众多化合物，可合适地选择原材料，从而通过反应方案(根据需要使用或不使用保护)携带最终所期望的取代基，以产生所期望的产物。或者，在最终所期望的取代基位置，可能必须或期望采用合适的基团，所述合适的基团可通过反应方案来携带，并且根据需要由期望的取代基取代。除非另有说明，否则变量为如上文参考通式(I)所定义的。反应可在-100℃与溶剂的回流温度之间进行。可采用传统加热或微波加热来加热反应物。也可在密封压力容器中，在溶剂的正常回流温度以上来进行反应。
合成方案
方案A
根据方案A，当在传热流体如Dowtherm-A的存在下在100℃至240℃的温度下加热时，羟基亚胺化合物可经历热重排以得到2-氨基环己酮。
在本领域技术人员已知的条件下，随后的卤化提供了卤代酮。例如，在40℃至100℃的温度下在48％氢溴酸中用溴处理通式(II)化合物，得到氢溴酸盐形式的通式(III)的溴代酮。
在本领域技术人员已知的碱性条件下，随后的脱卤作用得到烯酮。例如，在诸如DBN、DBU等碱的存在下，在溶剂如ACN中，在回流下处理通式(III)化合物，得到通式(IV)化合物。
方案B
根据方案B，通式(IX)化合物可以由通式(II)化合物以五个步骤合成。
在本领域技术人员已知的碱性条件下，用氯甲酸烷基酯处理通式(II)化合物，得到通式(V)化合物。例如，在65℃-110℃的温度下，在溶剂如苯、甲苯等中，在碱如Na2CO3等的存在下，用氯甲酸甲酯处理通式(II)的2-氨基环己酮，得到通式(V)的氨基甲酸甲酯。
随后用碱如LDA等处理，然后在-78℃至22℃的温度下在溶剂如THF中用甲硅烷基化剂如TMSCl等处理，得到相应的三甲基甲硅烷基烯醇醚。
在室温下，在碱如Na2CO3和溶剂如己烷的存在下，用氧化剂如mCPBA氧化，得到通式(VII)的羟基酮。
随后在30℃至80℃的温度下，在诸如DCM、氯仿等溶剂中，在诸如吡啶等碱的存在下，用BSTFA处理，得到三甲基甲硅烷基醚。
氨基甲酸酯保护基团和三甲基甲硅烷基醚的脱保护得到通式(IX)化合物。例如，在室温下，在溶剂(例如DCM、氯仿等)和甲醇中用TMSI处理三甲基甲硅烷基醚(VIII)，得到通式(IX)的氨基醇。
方案C
根据方案C，通式(XI)的亚氨酸酯可以由通式(III)的2-氨基-6-溴环己酮在两步中合成：
在碱的存在下，在本领域技术人员已知的条件下用酰氯处理通式(III)化合物，得到通式(X)化合物。或者，在碱的存在下，在本领域技术人员已知的条件下，用羧酸和偶联剂处理2-氨基-6-溴环己酮，也提供通式(X)的酰胺。例如，在溶剂如氯仿、DCM等中，在碱如TEA等存在下，用酰氯处理通式(III)化合物，得到通式(X)的酰胺。
随后在溶剂如DMF、DMA等中，用碱如NaH等处理，得到通式(XI)的亚氨酸酯，其中，Ra＝-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基、-(CH2)n杂环烃基、-COR2、-CONR3R4、-CR5R6NR7R8、-CHR9R10或-C(OH)R11R12。
方案D
根据方案D，通式(XI)的亚氨酸酯可以由通式(IV)的6-氨基环己-2-烯酮以三个步骤合成：
在碱的存在下，在本领域技术人员已知的条件下，用酰氯处理通式(IV)化合物，得到通式(XII)的酰胺。或者，在碱的存在下，在本领域技术人员已知的条件下，用羧酸和偶联剂处理6-氨基环己-2-烯酮，也提供通式(XII)的酰胺。例如，在溶剂如氯仿、DCM等中，在碱如TEA等存在下，用酰氯处理通式(IV)化合物，得到通式(XII)的酰胺。
随后在溶剂如DCM或氯仿中，在碱如Et3N等存在下，用卤化剂如NIS等处理，得到通式(XIII)的碘化亚氨酸酯。
随后在20℃至60℃的温度下，在溶剂(例如DCM等)中，用Bu3SnH处理，得到通式(XI)的亚氨酸酯，其中，Ra＝-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基、-(CH2)n杂环烃基、-COR2、-CONR3R4、-CR5R6NR7R8、-CHR9R10或-C(OH)R11R12。
方案E
根据方案E，通式(XI)的亚氨酸酯可以由通式(IX)的2-氨基-6-羟基-环己酮以两步合成。
在碱存在下，在本领域技术人员已知的条件下用酰氯处理通式(IX)化合物，得到通式(XIV)的酰胺。或者，在碱存在下，在本领域技术人员已知的条件下，用羧酸和偶联剂处理2-氨基-6-羟基环己酮衍生物，也提供通式(IX)的酰胺。例如，在溶剂如氯仿、DCM等中，在诸如TEA等碱的存在下，用酰氯处理通式(IX)的2-氨基-6-羟基-2-(2-氯苯基)环己酮，得到通式(XIV)的酰胺。
随后在150℃-220℃的温度下，在碱(例如NaOH等)存在下，用乙二醇处理，得到通式(XI)的亚氨酸酯，其中，Ra＝-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基、-(CH2)n杂环烃基、-COR2、-CONR3R4、-CR5R6NR7R8、-CHR9R10或-C(OH)R11R12。或者，将通式(XIV)的中间体在180℃-250℃的温度和小于0.5mmHg的压力下加热1-5小时，然后冷却至室温，然后用四乙基氢氧化铵在诸如DCM等溶剂中的溶液处理，随后除去溶剂，然后如前所述在减压下再次加热，得到通式(XI)的亚氨酸酯化合物。
方案F
根据方案E，取决于使用哪种保护基，在本领域技术人员已知的适当条件下进行氮保护基的脱保护。在一个实例中，通式(XV)的氨基甲酸酯中间体的脱保护，其中氨基甲酸酯保护基是9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(TeOC)、氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)等，可以在本领域技术人员已知的条件下实现。例如，用哌啶的FMC脱保护得到通式(XVI)化合物，其中每个Rb独立地＝-H、-卤代、-NH2、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，各自被任选取代，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；以及Rc＝-H、-C1-4烷基和-C1-4卤代烷基。或者，可以在本领域技术人员已知的条件下实现通式(XV)的磺酰胺中间体的脱保护，其中磺酰胺保护基是对甲苯磺酰基(Ts)、三氟甲磺酰基、三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、叔丁基磺酰基(Bus)等。例如，在溶剂如乙酸等中，用强酸如HBr等处理Ts保护的通式(XV)化合物，得到通式(XVI)化合物，其中Rb和Rc如上所述。
化学:
在一些实施方案中，除非另有说明，以下实验和分析方案可用于获得所得化合物。
除非另有说明，将反应混合物在室温(rt)下在氮气氛下磁力搅拌。当将溶液“干燥”时，通常用干燥剂如Na2SO4或MgSO4干燥。当将混合物、溶液和萃取物“浓缩”时，它们通常在减压下在旋转蒸发器上浓缩。
微波辐射条件下的反应在具有Activent微波反应设备的CEM Discover-SP、型号909150，或Biotage Initiator、型号355302中进行。
使用填充或预填充的柱在二氧化硅(SiO2)上实施正相快速柱色谱法(FCC)，用指定的溶剂洗脱。
在Waters 2695 Separations Unit(分离单元)、2487 Dual AbsorbanceDetector(双吸光度检测器)、配备有ESI探针的Micromass ZQ或具有PDA e和SQ检测器的Waters AcquityTM Ultra performance LC(UPLC)(超高效LC)上获得分析型LC/MS。或者，在Waters Acquity UPLC-MS仪器上实施LC-MS，该仪器配备有Acquity UPLC BEH C18柱(1.7μm，2.1x50mm)，溶剂系统A：0.1％HCOOH的H2O溶液和溶剂系统B：0.1％HCOOH的ACN溶液。柱温为45℃。
在Waters UPC2-MS仪器上实施分析型SFC-MS，该仪器配备有Acquity UPC2BEH 2-乙基吡啶柱(1.7μm,2.1x50mm)，溶剂系统A：CO2和溶剂系统B：0.1％NH4OH的MeOH溶液。柱温为55℃。所有的化合物使用相同的洗脱梯度运行，即，在0.75min内3％至35％的溶剂B，流速为2.5mL/min。
在Shimadzu SIL-10AP系统上实施制备型HPLC，使用Waters SunFireTM OBD 30mmx 100mm X 2.5μm(粒度)C18柱，15分钟梯度为10-100％乙腈水溶液，并且0.05％三氟乙酸作为的调节剂加入两相。通过UV在254nm和220nm监测洗脱图。或者，在Waters Fractionlynx系统上实施制备型HPLC，该系统配备有XBridge Prep C18OBD柱(5μm,19x50mm)，溶剂系统：H2O：ACN和2％TFA的H2O溶液。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPLC-MS获得的保留时间，然而，通常，H2O和ACN的所有洗脱梯度都在5.9分钟的运行时间内以40mL/min的流速运行。使用自动混合方法以确保每次运行时浓度自始至终为0.1％TFA。
在Waters Prep100 SFC-MS系统上运行制备型SFC-MS，该系统配备有Viridis 2-乙基吡啶OBD柱(5μm,30x100mm)，溶剂系统：CO2：MeOH和1％NH4OH的MeOH溶液。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPC2-MS获得的保留时间；然而，通常CO2和MeOH的所有洗脱梯度都在3.6分钟的运行时间内以100mL/min的流速进行，柱温为55℃。使用自动混合方法以确保每次运行时浓度自始至终为0.2％NH4OH。
核磁共振(NMR)光谱可以在Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中获得。
可以使用ChemBioDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ChemAxon(Budapest,Hungary)生成化学名称。
中间体1. 2-氨基-6-溴-2-(2-氯苯基)环己酮氢溴酸盐
该化合物可以以J.Org.Chem.,1981,46,5055-5060中描述的方式制备，例如，按照以下内容：
步骤1.2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮.将655g(2.93mol)的1-((2-氯苯基)(亚氨基)甲基)环戊醇在750mL的i-PrOH中的溶液用无水HCl饱和，然后用无水Et2O稀释至1.5L。将所形成的晶体通过过滤除去并干燥，得到1-((2-氯苯基)(亚氨基)甲基)环戊醇，为盐酸盐。在200℃下，向3L的Dowtherm-A中加入379g(1.46mol)的1-((2-氯苯基)(亚氨基)甲基)环戊醇(盐酸盐)，使温度下降至180℃，将其保持7分钟。将反应混合物冷却至10℃，过滤除去固体并溶于H2O中。将滤液用Et2O稀释至3L并用H2O萃取。将合并的水性部分用Et2O洗涤，用50％NaOH水溶液调至碱性，并用Et2O萃取。醚层用水洗涤、干燥、用炭脱色、通过硅藻土过滤、并浓缩。蒸馏残余物，得到标题化合物。
步骤2：2-溴-6-氨基-6-(2-氯苯基)环己酮氢溴酸盐.将298g(1.33mol)的2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮在1.2L的48％HBr水溶液中的溶液加热至70℃，并逐滴加入216g(1.35mol)溴。添加完成后将混合物搅拌10分钟并冷却至5℃。过滤除去晶体，用丙酮大量地洗涤，干燥，得到408g标题化合物，mp 142-145℃。通过脱色和浓缩丙酮洗涤液得到第二批产物(30g,mp 142-145℃)。NMR在D2O中进行并显示出HOD峰中存在过量的质子。将整个收益的441g产物与500mL二甲苯共沸，回收率为420g(82％；mp 209-210℃)，在Dean-Stark分离器中收集水，对应于一水合物。
中间体2. 1-氨基-2'-氯-5,6-二氢--2(1H)-酮氢溴酸盐.
该化合物可以以J.Org.Chem.,1981,46,5055-5060中描述的方式制备，例如，按照以下内容：
6-氨基-6-(2-氯苯基)-2-环己烯-1-酮.将35g(0.28mol)的1,5-二氮杂双环[3.3.1]壬-5-烯、200mL乙腈和74g(0.25mol)的2-溴-6-氨基-6-(2-氯苯基)环己酮(游离碱)的溶液回流20小时。蒸发溶剂，残余物用乙醚和5％NaOH水溶液稀释。分离各层，有机层用5％HCl水溶液萃取。将合并的酸-水层用炭脱色，通过硅藻土过滤，并用50％NaOH水溶液调至碱性。过滤除去晶形沉淀，用水洗涤，干燥，得到31g(57％)标题化合物，mp 120-123℃。
中间体3. 2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己酮.
该化合物可以以J.Med.Chem.,1986,29,2396-2399中描述的方式制备。例如，按照以下内容：
步骤1.2-(邻-氯苯基)-2-[(甲氧基羰基)-氨基环己酮.向在无水苯(100mL)中的2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮(3.0g,14mmol)和Na2CO3(4.5g)的混合物中加入氯甲酸甲酯(3.0mL,40mmol)的无水苯(10mL)溶液。在回流下加热3小时后，将反应混合物冷却至室温并依次用H2O、10％Na2CO3和H2O洗涤。将产物用任一种稀释，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩，其中标题化合物沉淀为白色固体。
步骤2.2-(邻-氯苯基)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-6-羟基环己酮.向冷却(0℃)的二异丙胺(4mL,28mmol)和无水THF(30mL)的混合物中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M,17mL,28mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，并用2-(邻-氯苯基)-2-[(甲氧基羰基)-氨基环己酮(3.2g,11mmol)的无水THF(20mL)溶液逐滴处理。搅拌2小时后，加入Me3SiCl(4mL,28mmol)，将反应混合物搅拌20分钟，然后在45分钟内升温至室温。然后加入己烷，并将所得溶液用10％NaHCO3和H2O洗涤并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，为黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(75g,70-325目,EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到(2'-氯-6-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4-四氢-[1,1'-联苯基]-1-基)氨基甲酸甲酯，为澄清的黄色油状物，产量4.5g(100％)。向在己烷(60mL)中的(2'-氯-6-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4-四氢-[1,1'-联苯基]-1-基)氨基甲酸甲酯(4.46g,12.6mmol)和Na2CO3(2.5g)的混合物中加入mCPBA(4.5g,20.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，洗涤产物(10％Na2SO3,然后H2O)，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到白色固体。在硅胶上进行柱色谱法(75g,70-325目,5％CH3CN的CH2C12溶液作为洗脱剂)，得到标题化合物，为油状物。
步骤3.2-(邻-氯苯基)-2-氨基-6-羟基环己酮(6-羟基去甲氯胺酮).向2-(邻-氯苯基)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-6-羟基环己酮(3.5g,12mmol)的无水CH2C12(80mL)溶液中加入BSTFA(4mL,15mmol)和干燥的吡啶(0.2mL)。将混合物在回流下加热1小时，真空除去过量的试剂，得到(1-(2-氯苯基)-2-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)氨基甲酸甲酯，为白色固体：将(1-(2-氯苯基)-2-氧代-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)氨基甲酸甲酯(4.5g,12mmol)的无水CH2C12(80mL)溶液用Me3SiI(3mL,17mmol)滴加处理，得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入甲醇(80mL)，洗涤混合物(10％Na2SO3,然后H2O)并干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到粗产物，为黄色油状物(1.0g)。在硅胶上进行柱色谱法(10g,70-325目,EtOAc作为洗脱剂)，得到标题化合物，为纯的油状物。
中间体4.N-(3-溴-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)甲酰胺.
向2-氨基-6-溴-2-(2-氯苯基)环己酮氢溴酸盐(中间体1,1.0equiv.)的DMF(0.2M)悬浮液中加入DIEA(3equiv.)、HATU(1.2equiv)和甲酸(1.5equiv.)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭反应。用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物纯化，得到标题化合物。
中间体5.(1S,5R,8S)-5-(2-氯苯基)-8-碘-3-(1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)- 2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
该化合物可通过本领域已知的方法，例如Molecules,2011,16,7691-7705中所述的方法制备。
步骤1.向1-氨基-2'-氯-5,6-二氢-[1,1'-联苯基]-2(1H)-酮氢溴酸盐(中间体2,1.0equiv.)的CHCl3(0.26M)悬浮液中加入Et3N(2equiv.)和2-((4-甲氧基苄基)氧基)丙酰氯(1.15equiv.)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用H2O洗涤两次。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，将残余物重结晶，得到N-((R)-2'-氯-6-氧代-1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯基]-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)丙酰胺。
步骤2.将N-((R)-2'-氯-6-氧代-1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯基]-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)丙酰胺(1.0equiv)的CH2Cl2(0.13M)溶液用NIS(1.0equiv)处理，随后在室温下搅拌14小时。当反应完成时，将混合物用10％NaOH溶液洗涤三次。用CH2Cl2萃取水溶液三次，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物。
中间体6.N-(1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)乙酰胺.
该化合物可以以与J.Med.Chem,2007,50,5311-5323中描述的方式类似的方式制备，例如，如下。
向2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己酮(中间体3,1.0equiv)的甲醇(0.05M)溶液中加入乙酸酐(1.1equiv.)，并在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，用10％碳酸氢钠溶液(pH＝8)中和溶液，然后用10％氨溶液(pH＝10)使其呈碱性。用二氯甲烷萃取有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物。
实施例1(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
该化合物可以以与J.Org.Chem.,2007,72,8656-8670、J.Org.Chem.,2011,76,680-683和Org.Lett.,2016,18,948-951中描述的方式类似的方式制备，例如，如下。
在0℃下，用NaH(1.0当量)处理N-(3-溴-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)甲酰胺(中间体4,1.0当量)的无水DMF(0.06M)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌直至TLC或LCMS显示原料消失。接下来，将反应混合物用H2O淬灭并用Et2O萃取三次。将合并的有机层用H2O洗涤三次并用Na2SO4干燥。在硅胶上进行快速色谱，得到所需化合物。
实施例2(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1] 壬-3-烯-9-酮.
该化合物可以以与Molecules,2011,16,7691-7705中描述的方式类似的方式制备，如下。
步骤1.在Ar下，将Bu3SnH(2.1当量)加入到(1S,5R,8S)-5-(2-氯苯基)-8-碘-3-(1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮(中间体5,1.0equiv)的无水CH2Cl2(0.1M)溶液中。在40℃下搅拌20小时后，蒸发掉溶剂，并通过硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc 10:1)纯化残余物，得到(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮。
步骤2.在0℃下，向(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮(1.0equiv)在二氯甲烷/水(100:1,0.06M)混合物中的溶液中加入DDQ(1.2equiv)，并在室温下搅拌所得混合物数小时。反应完成后，将反应混合物用40％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂。将粗产物纯化，得到标题化合物。
实施例3(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9- 酮.
该化合物可以以与J Med.Chem.,2007,50,5311-5323中描述的方式类似的方式制备，如下。
步骤1.向N-(1-(2-氯苯基)-3-羟基-2-氧代环己基)乙酰胺(中间体6,1.0equiv)的新鲜蒸馏的乙二醇(0.02M)悬浮液中加入氢氧化钠(0.2当量)。在215℃下加热6小时后，然后用10％氨溶液(pH＝10)使混合物呈碱性，并用二氯甲烷萃取。将有机层用Na2SO4干燥并过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。
对应于(1R,5R)对映体的实施例4-61的化合物可以各自以类似于实施例1-3的方式制备，采用如本领域技术人员会理解的适当的原料取代和保护或脱保护步骤。另外，实施例1-61的相应的(1S,5S)对映体可以以类似的方式合成，采用本领域技术人员已知的适当的原料取代和合成程序。
实施例4.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例5.(1R,5R)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬- 3-烯-9-酮.
实施例6(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯- 9-酮.
实施例7.(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例8.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例9(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-苯基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9- 酮.
实施例10.(1R,5R)-3-((1S,2R)-1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[3.3.1]壬-3烯-9-酮.
实施例11.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例12.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双 环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例13.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧 杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例14.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例15.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例16(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1] 壬-3-烯-9-酮.
实施例17.(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸.
实施例18(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酸.
实施例19.(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酰胺.
实施例20.(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酰胺。
实施例21.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-(甲硫基)丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例22.(1R,5R)-3-((R)-1-氨基-2-巯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例23.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例24.(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮 杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例25. 1-((S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂 双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)胍.
实施例26(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-乙基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯- 9-酮.
实施例27. 3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬- 3-烯-3-基)-2-羟基丙酸.
实施例28. 2-(((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬- 3-烯-3-基)甲基)-2-羟基琥珀酸.
实施例29. 5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬- 3-烯-3-基)戊酸.
实施例30. 3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬- 3-烯-3-基)-2,3-二羟基丙酸.
实施例31. 3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬- 3-烯-3-基)丙酸.
实施例32(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-庚基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯- 9-酮.
实施例33.(1R,5R)-3-(1-氨基-2-氢硒基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双 环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例34(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例35(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,2-二氨基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例36.(1R,5R)-3-(2-氨基-1-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例37(1R,5R)-3-(3-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1] 壬-3-烯-9-酮.
实施例38(1R,5R)-3-(4-氨基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1] 壬-3-烯-9-酮.
实施例39.(1R,5R)-3-(3-氨基戊基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1] 壬-3-烯-9-酮.
实施例40.(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例41.(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,4-二氨基丁基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例42. 4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-3-基)-N-乙基丁酰胺.
实施例43.(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,5-二氨基-4-羟基戊基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例44. 1-(4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)脲.
实施例45. 1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)脲.
实施例46. 1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)胍.
实施例47. 1-(2-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1] 壬-3-烯-3-基)乙基)胍.
实施例48.(1R,5R)-3-(1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例49.(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)- 2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例50.(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)- 2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例51.(1R,5R)-3-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-(2-氯苯基)- 2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例52.(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例53.(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例54.(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例55.(1R,5R)-3-(2-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1] 壬-3-烯-9-酮.
实施例56.N-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺.
实施例57.(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例58.(1R,5R)-3-(1-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例59.(1R,5R)-3-(氨基(3-氨基-4-羟基苯基)甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂- 4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例60.(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-2-苯乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮 杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
实施例61.(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂- 4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮.
评估抗抑郁活性的模型
在该预示性实施例中，使用本领域已知的动物行为测试来评价示例性的通式(I)化合物的抗抑郁功效。这些测试可以基于抑郁的各种属性，例如行为绝望(例如，强迫游泳)、焦虑(例如，新奇抑制摄食测试)，或暴露于不可控制的应激源(例如，习得性无助感)。
强迫游泳测试
强迫游泳测试(FST)是抑郁症研究中广泛使用的工具—特别是用于评估候选抗抑郁药的急性功效。在FST中，将小鼠置于装满水的不可逃脱的透明槽中，并评估它们与逃逸相关的移动行为。参见，例如，Can et al.,2012,J.Vis.Exp.59,e3638。
在一些实施方案中，向小鼠施用示例性的通式(I)化合物并且与施用介质的对照相比，其在FST中表现出逃避指导行为的更长的持续时间。
新奇抑制摄食测试：
新奇抑制摄食测试(NSFT)基于以下基本原理：新奇性摄食(feeding to novelty)是可以由新奇的环境特征引起的啮齿动物的焦虑症状，该新奇的环境特征包括新的食物、新的测试区域和新的食物容器。参见，例如，Santarelli et al.,2003,Science 301,805-809。该测试反映了抗抑郁药的抗焦虑作用，具有施用候选抗抑郁药后测定的反应。
在一些实施方案中，向小鼠施用示例性的通式(I)化合物，并且与施用介质的对照相比，在NSFT中显示缩短的进食潜伏期。
习得性无助感：
习得性无助感测试(LHT)基于以下观察：当经历重复的不可避免和不可控制的冲击时，动物在逃避、认知和奖励行为中出现缺陷。参见，例如，J.B.Overmier和Seligman,1967,J.Comp.Physiol.Psychol.63,28-33；Chourbaji et al.,2005,Brain Res.BrainRes.Protoc.16,70-78；Zanos et al.,2016,Nature 533,481–486。
在一些实施方案中，向小鼠施用示例性的通式(I)化合物，并且与施用介质的对照相比，在LHT中表现出减少的缺陷。
药物动力学研究
在该预示性实施例中，通式(I)化合物的药代动力学曲线通过本领域已知的标准手段获得。例如，药代动力学曲线可以从动物获得，例如哺乳动物，包括灵长类动物(例如猴子，例如恒河猴(Macaca mulatta)或人)。
通过检查在施用组合物后测量的药代动力学曲线和/或参数，可以容易地实现药物组合物之间的比较。通常，在给药前获得血液基线药物浓度。
给药后，在各个时间点抽取血液进行药物分析。通常，从血液样品中分离血清或血浆并分析以测定治疗剂的浓度。对于每个化合物，使用适当的参数通过液相色谱法-质谱分析血浆(或血清)样品中的药物浓度。
通常，创建时间(x轴)对药物浓度(y轴)的图，并且从该图可以推导出各种药代动力学参数。或者，可以将数据输入到软件程序中，该软件程序将推导出药代动力学参数并将它们与测量值的图表拟合。
用于比较制剂的有用的药代动力学参数包括最大血液治疗浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、达到1/2的Cmax的血液浓度(T1/2)的时间和生物利用度(BA)。通常，通过测定血液治疗浓度对时间的图的曲线下面积(AUC)来测量BA。对于药物组合物之间的比较分析，可以单独或以各种组合比较药代动力学参数。许多但非限制性的药代动力学软件程序可用于实践本公开的教导，例如Phoenix WinNonlin软件，版本5.2。
测试本公开的示例性化合物的口服生物利用度。对于这些研究，可以将化合物溶解在各种介质(例如PEG 400溶液和CMC悬浮液)中，用于在大鼠中静脉内给药和口服给药。给药后，获得并提取血浆样品。通过高效液相色谱法/串联质谱(LC/MS/MS)方法测定起始化合物和HNK代谢物的血浆浓度。基于血浆浓度数据实施药代动力学分析。
在一些实施方案中，分析药代动力学数据，并且在通式(I)化合物的口服给药后观察到显著水平的HNK代谢物。不受机理限制，示例性的通式(I)化合物向HNK的转化可包括生理化学、代谢或酶促过程中的一种或多种。
通式(I)组合物的治疗性给药
本公开的化合物治疗本文所述病症的能力可以使用适当设计的临床研究来评估，例如下文针对抑郁症概述的研究。
在这个预示性实施例中，临床试验包括随机的、双盲的、安慰剂-对照的多(21天)剂量研究，对20名患有严重程度为中度至严重的、重度抑郁症(由美国精神病学协会精神疾病诊断和统计手册(第5版)定义并由迷你国际神经精神病学访谈确认)(通过Montgomery-抑郁评定量表评估)的其它方面健康的男性和女性患者进行了研究。
患者随机分为2个群组。群组1中的个体在第1至21天接受单剂量的通式(I)的固体剂型制剂。群组2中的个体与群组1的个体相同，除了他们在第1至21天接受单剂量的安慰剂。
对于每个群组，评估多个参数，包括药代动力学(PK)、安全性和药效学(PD)数据。此外，使用CogState测试方法评估群组1和群组2中的认知功能，其包括能够测量所有认知域中的基线和变化的计算机化的认知任务的可定制范围。CogState中的特定任务可以评估注意力、记忆力、执行功能以及语言和社会情感认知。
在3周(21天)的给药持续时间内，通式(I)化合物诱导的PD终点变化的证据表明抗抑郁作用。也有证据表明在单次给药后，在一些情况中抗抑郁作用的迅速起效。此外，有证据表明化合物诱导的认知域功能的变化。
在另一个预示性实施例中，从类似设计的临床试验中获得了可比较的结果，该临床试验评估了通式(I)化合物在治疗患有抗治疗性抑郁症(由美国精神病学协会精神疾病诊断和统计手册(第5版)定义)的男性和女性患者方面的功效。
通式(I)组合物的转化
在该预示性实施例中，示例性的通式(I)化合物在施用于个体(例如临床试验中的患者)后在一个或多个步骤中产生HNK。例如，在以下示意图中示例性说明的一种可能途径中，示例性的通式(I)化合物可以在两步过程中产生HNK，其包括在酸性条件(例如胃中的那些酸性条件)下的步骤1中的水解，以及随后的通过酯酶作用的酶促转换。
作为更具体的实例，实施例2的化合物可通过所提出的两步过程产生HNK和乳酸，如以下示意图所例示的。
前面的示意图仅用于示例性说明目的，并不旨在限于特定的机理或途径，因为其它情景也是可能的。
虽然本文描述了某些实施方案，但应理解，所描述的实施方案不旨在限制由所附权利要求定义的本公开的范围。相反，本公开旨在覆盖可以包括在由所附权利要求定义的本发明的精神和范围内的替代、修改和等同。此外，在本公开中提供某些细节来表明对所附权利要求书所定义的本发明的充分理解。但是，本领域技术人员会清楚，某些实施方案可在不具这些细节的情况下实践。在某些情况下，并未描述公知的方法、程序或其它具体细节，以避免不必要地混淆所附的权利要求书所定义的本发明的方面。

Claims (30)

1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为-H；或
R1为-C1-6烷基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-烷氧基、-氨基和-羧基；或
R1为-C3-8烯基或-C3-8炔基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和氨基；或
R1为-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基或-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；或
R1为-COR2、-CONR3R4、-CR5R6NR7R8、-CHR9R10或-C(OH)R11R12、
其中R2、R3、R4、R7和R8各自独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基；
R5和R6各自独立地选自：-H、-卤代、-NH2、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-胍基、-脲、-卤代、-烷基、-羟基、-氨基、-烷氧基、-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺、-(CH2)nCONR1AR1B、-(CH2)nNHC(＝O)R1A、-(CH2)nNR1AR1B、-(CH2)nOR1C、-(CH2)nSR1C和-(CH2)nSeR1C，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1A独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，所述-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1B独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1C独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
R9和R10各自独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基，所述烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-氨基、-羟基和-羧基；或者任选地，R9和R10与和它们所连接的碳一起形成任选取代的五元杂芳基或杂环烃基环；以及
R11和R12独立地选自：-H、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基，所述-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-羟基和氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-H；或
R1为-C1-6烷基，被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-烷氧基、-氨基和-羧基；或
R1为-C3-8烯基或-C3-8炔基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和氨基；或
R1为-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基或-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-羟基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-氨基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；或
R1为-CR5R6NR7R8、-CHR9R10或-C(OH)R11R12，
其中R7和R8独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基；
R5和R6各自独立地选自：-H、-卤代、-NH2、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，各自被一个或多个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-胍基、-脲、-卤代、-烷基、-羟基、-氨基、-烷氧基、-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺、-(CH2)nNR1AR1B、-(CH2)nOR1C、-(CH2)nSR1C和-(CH2)nSeR1C，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1A独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1B独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1C独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
R9和R10各自独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基，所述烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自-氨基、-羟基和-羧基；或者任选地R9和R10与和它们所连接的碳一起可以形成任选取代的五元杂芳基或杂环烃基环；以及
R11和R12各自独立地选自：-H、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基，所述-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-羟基和-氨基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-CR5R6NR7R8或-CR9R10，
其中R5和R6独立地选自：-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-丁基、-戊基、-NH2、-C1-8卤代烷基、-(CH2)nCONH2、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n苄基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)吲哚、-(CH2)咪唑、-(CH2)n环烃基、-(CH2)n杂环烃基、-(CH2)n吡咯烷、-(CH2)呋喃和-(CH2)n噻吩，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-胍基、-脲、-卤代、-烷基、-羟基、-氨基、-烷氧基、-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺、-(CH2)nNR1AR1B、-(CH2)nOR1C、-(CH2)nSR1C和-(CH2)nSeR1C，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1A独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1B独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
每个R1C独立地选自：-H、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)n环烃基和-(CH2)n杂环烃基，其中n独立地为选自0、1、2、3和4的整数；
R7和R8为-H；以及
R9和R10独立地选自：-H、-C1-8烷基和-C1-8卤代烷基；或者任选地R9和R10与和它们所连接的碳一起可以形成任选取代的五元杂芳基或杂环烃基环。
4.化合物，其选自：
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-苯基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((1S,2R)-1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酰胺；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酰胺；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-(甲硫基)丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((R)-1-氨基-2-巯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-((S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)胍；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-乙基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2-羟基丙酸；
2-(((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)甲基)-2-羟基琥珀酸；
5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2,3-二羟基丙酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-庚基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-氢硒基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,2-二氨基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基-1-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(4-氨基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基戊基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,4-二氨基丁基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-N-乙基丁酰胺；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,5-二氨基-4-羟基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-(4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)胍；
1-(2-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)乙基)胍；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
N-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基(3-氨基-4-羟基苯基)甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-苯基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((1S,2R)-1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酰胺；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酰胺；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-(甲硫基)丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((R)-1-氨基-2-巯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-((S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)胍；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-乙基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2-羟基丙酸；
2-(((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)甲基)-2-羟基琥珀酸；
5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2,3-二羟基丙酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-庚基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-氢硒基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,2-二氨基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基-1-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(4-氨基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基戊基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,4-二氨基丁基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-N-乙基丁酰胺；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,5-二氨基-4-羟基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-(4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)胍；
1-(2-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)乙基)胍；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
N-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基(3-氨基-4-羟基苯基)甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；和
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-苯基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((1S,2R)-1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(S)-3-氨基-3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(S)-4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酸；
(S)-4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酰胺；
(S)-3-氨基-3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酰胺；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-3-(甲硫基)丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((R)-1-氨基-2-巯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-((S)-4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)胍；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-乙基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2-羟基丙酸；
2-(((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)甲基)-2-羟基琥珀酸；
5-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊酸；
3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2,3-二羟基丙酸；
3-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-庚基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-氢硒基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1,2-二氨基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(2-氨基-1-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(3-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(4-氨基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(3-氨基戊基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1,4-二氨基丁基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-N-乙基丁酰胺；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1,5-二氨基-4-羟基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-(4-氨基-4-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)脲；
1-(5-氨基-5-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)脲；
1-(5-氨基-5-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)胍；
1-(2-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)乙基)胍；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-羟基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-5-(2-氯苯基)-3-(1-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(2-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
N-(5-氨基-5-((1S,5S)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺；
(1S,5S)-3-(1-氨基-3-羟基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(氨基(3-氨基-4-羟基苯基)甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-羟基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；和
(1S,5S)-3-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其选自：
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-苯基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((1S,2R)-1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酸；
(S)-4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁酰胺；
(S)-3-氨基-3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酰胺；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-3-(甲硫基)丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((R)-1-氨基-2-巯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；和
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求4所述的化合物，其选自：
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-氟羰基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-((S)-1,5-二氨基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；和
(1R,5R)-3-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4所述的化合物，其选自：
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-氢硒基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,2-二氨基乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基-1-羟基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(4-氨基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(3-氨基戊基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,4-二氨基丁基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-N-乙基丁酰胺；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1,5-二氨基-4-羟基戊基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
1-(4-氨基-4-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丁基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)脲；
1-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)胍；
1-(2-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)乙基)胍；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-3-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-(1-(甲基氨基)乙基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(2-氨基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
N-(5-氨基-5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺；
(1R,5R)-3-(1-氨基-3-羟基-2-甲基丁基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2,2-二甲基丙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(氨基(3-氨基-4-羟基苯基)甲基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-羟基-2-苯基乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；和
(1R,5R)-3-(1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(2-氯苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求4所述的化合物，其选自：
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-乙基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2-羟基丙酸；
2-(((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)甲基)-2-羟基琥珀酸；
5-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)戊酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)-2,3-二羟基丙酸；
3-((1R,5R)-5-(2-氯苯基)-9-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-3-基)丙酸；和
(1R,5R)-5-(2-氯苯基)-3-庚基-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-9-酮；
或其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，其包含：治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
10.药物组合物，其包含：治疗有效量的权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
11.治疗神经学病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述神经学病症选自抑郁症、双相障碍、焦虑症、疼痛障碍、认知障碍和神经退行性病症。
12.治疗神经学病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述神经学病症选自抑郁症、双相障碍、焦虑症、疼痛障碍、认知障碍和神经退行性病症。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述神经学病症是抑郁症。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述神经学病症是抑郁症。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抑郁症是与双相障碍相关的重度抑郁发作、重度抑郁症、难治性抑郁症或抗治疗性抑郁症。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述抑郁症是难治性抑郁症或抗治疗性抑郁症。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述抑郁症的症状是自杀意念。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗有效量是足以在抑郁症状评定量表上实现缓解的量。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述神经学病症是疼痛障碍。
20.根据权利要求12所述的方法，其中所述神经学病症是疼痛障碍。
21.根据权利要求20所述的方法，其中疼痛障碍是复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、慢性疼痛或神经性疼痛。
22.根据权利要求11所述的方法，其中所述神经学病症是神经退行性病症。
23.根据权利要求12所述的方法，其中所述神经学病症是神经退行性病症。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述神经退行性病症是阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化症。
25.根据权利要求12所述的方法，其中所述神经学病症是双相障碍。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述双相障碍与重度抑郁发作相关。
27.治疗疼痛的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.治疗疼痛的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、亚急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、癌痛和经痛。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述治疗有效量是有效减轻疼痛症状的量，其中疼痛症状的减轻是疼痛评定量表上疼痛症状减轻至少50％。
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