KR102471059B1

KR102471059B1 - 장애의 치료를 위한 하이드록시노르케타민 유도체

Info

Publication number: KR102471059B1
Application number: KR1020197009020A
Authority: KR
Inventors: 로렌트 고메즈; 마크 에벤 마사리
Original assignee: 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨
Priority date: 2016-08-31
Filing date: 2017-08-29
Publication date: 2022-11-25
Also published as: JP2019524899A; AU2017321416A1; KR20190040340A; EP3507277A1; JP7033139B2; TW201811761A; MX2019002125A; WO2018044896A1; EP3507277B1; EP3507277B8; CN109890798A; CA3034885A1; AU2017321416B2

Abstract

본 명세서에는 거울상 이성질체를 포함한, 하기 화학식 (I)의 화학적 독립체 및 상기 화학적 독립체를 포함하는 조성물; 이들의 제조 방법; 및 우울증, 통증, 인지 장애, 신경변성 장애 및 기타 신경 및 말초 장애의 치료를 포함한, 다양한 방법에서 이들의 용도를 개시한다:

화학식 (I)
(R¹은 본 명세서에 기재된 임의의 값을 갖는다).

Description

장애의 치료를 위한 하이드록시노르케타민 유도체

본 개시물은 본 명세서에 기재된 바와 같은, 화합물을 포함한, 화학적 독립체;이들을 함유한 조성물; 이들의 제조 방법; 및 우울증, 통증, 치매 및 기타 신경 및 말초 장애의 치료를 포함한, 다양한 방법에서 이들의 용도와 관련된다.

50 년 이상 전에 발견된, 케타민은 글루탐산성 NMDAR (N-메틸-D-아스파테이트 수용체)를 길항하여 주로 작용한다고 생각되는 마취제이다. 이것은 전형적으로 인간과 다른 동물에서 전신 마취를 시작하고 유지하기 위해 근육 내 또는 정맥 내 투여되며, 또한 항-불안, 진정 작용 및 진통 목적으로 사용되어 왔다. 참조, 예를 들어, Costi 외, Curr. Behav. Neurosci. Rep. 2015, 4. 216-225; Oddo 외, Crit. Care 2016, 20, 128-138. 게다가, 케타민은 준-마취 용량으로 투여할 때 우울증 및 통증 치료에 강력한 효능을 보였고; 준-마취 용량의 단일 주입조차도 양극성 우울증 및 치료-저항성 주요 우울증의 치료에 신속한 작용을 보이는 것으로 나타났다. Iadarola 외, Ther. Adv. Chronic Dis. 2015, 6, 97-114; Zarate 외, Arch. Gen. Psychiatry 2006, 63, 856-864; Lally 외 Transl. Psychiatry 2014, 4, e469; Murrough 외, Am. J. Psychiatry 2013, 170, 1134-1142.

그러나, 케타민의 임상적 사용은 불량한 구강 생체 이용률, 남용 경향 및 바람직하지 않은 심리적 반응, 예컨대 심지어 저용량에서 관찰되는 해리 효과 및 환각에 의해 제한된다. 참조, 예를 들어, Strayer 및 Nelson, Am. J. Emerg. Med. 2008, 26, 985-1028; Morgan 및 Curran, Addiction 2010, 107, 27-38. 게다가, 케타민 작용은 투여 후 발생하는 다수의 대사 산물에 의해 복잡해지며, 대사 산물 중 많은 것은 마취 성질을 갖지 않는다. 참조, 예를 들어, Leung 외, J. Med. Chem. 1986, 29, 2396-2399.

최근 연구는 케타민 대사 산물인, (2R,6R)-하이드록시노르케타민이 마우스에서 항우울제 활성을 가짐을 보여주었다. Zanos 외, Nature 2016, 533, 481-486. 게다가, 하이드록시노르케타민 (HNK) 대사 산물은 통증 치료에서 케타민의 진통 효능에 연루되어 있음이 시사되었다. Moaddel 외, Talanta 2010, 15, 1892-1904. 케타민과 달리, HNK는 NMDAR을 억제하는 것으로 알려져 있지 않지만, 다른 글루타메이트 수용체인, AMPA (α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산) 수용체를 조절하는 것으로 생각된다. 또한, HNK의 작용은 남용 경향 및 마취 효과와 같은 케타민 치료로 인해 발생할 수 있는 원하지 않는 효과와 관련되지 않는 것으로 보인다.

이러한 관찰은 우울증, 통증 및 기타 CNS 장애 치료에 유용한 대안적인 케타민 치료제의 필요성을 강조한다. 본 개시물은 HNK-매개 경로를 통해 작용할 수 있는, 화합물을 포함한, 화학적 독립체를 개시함으로써 당업계의 이러한 필요 및 다른 필요를 충족시킨다.

요약

본 명세서에는 다양한 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한, 하기 화학식 (I)의 화학적 독립체가 개시된다:

화학식 (I)

(R¹은 본 명세서에 기재된 바와 같다).

또한, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물; 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법; 및 통증, 우울증 및 기타 신경 장애의 치료뿐만 아니라, 인지 기능의 향상을 포함한 광범위한 방법에서 이들의 용도가 또한 개시된다.

구현예는 실시예를 포함하여, 하기의 기재를 참조하여 보다 충분히 이해될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 구현예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 본 명세서에 기재되어 있다. 게다가, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 의도는 아니다.

간결함을 위해, 본 명세서에 언급된 특허 출원, 특허 및 기타 인용을 포함한, 모든 간행물은 그 전체가 참고로 편입된다. 그러나, 임의의 상기 간행물의 인용은 그것이 선행 문헌임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

약어

본 명세서는 하기 표에 그 의미가 열거된, 많은 약어를 포함한다:

용어 및 정의

본 명세서의 섹션들에 제공된 제목 및 소제목의 사용은 단지 참조의 편의를 위한 것이며 본 명세서의 다양한 구현예들을 제한하지 않으며, 이는 명세서 전체를 참조하여 해석되어야 한다.

일반

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 범위 내를 의미하며, 부분적으로 상기 값이 측정되거나 결정되는 방법, 예를 들어, 측정 시스템 또는 기술의 한계에 좌우될 수 있다. 예를 들어, "약"은 주어진 값의 양쪽에서 최대 20 %, 최대 10 %, 최대 5 % 또는 최대 1 % 이하의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 생물학적 시스템 또는 공정과 관련하여, 용어 "약"은 어떤 값의 양쪽에서 5 배 이내 또는 2 배 이내 크기의 차수 이내를 의미할 수 있다. 본 명세서에 주어진 수치의 양은 다르게 언급되지 않는 한, 대략적인 것이며, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 명시적으로 언급되지 않은 경우 유추될 수 있음을 의미한다.

보다 간결한 기재를 제공하기 위해, 본 명세서에 제시된 정량적 표현 중 일부는 "약"이라는 용어로 수식되지 않는다. "약"이라는 용어가 명백하게 사용되는지 여부에 관계없이, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 것으로 의미되며, 또한 상기 주어진 값에 대한 실험 또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사치를 포함하여, 당업자를 기초로 합리적으로 유추될 수 있는 상기 주어진 값의 근사치를 지칭하는 것으로 의미됨이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 상기 수율은 특정한 화학량론적 조건 하에서 수득될 수 있는 독립체의 최대량과 관련하여 상기 수율이 주어지는 동일 독립체의 질량을 지칭한다. 백분율로 주어진 농도는 다르게 표시하지 않는 한, 질량비를 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, 단수 용어 ("a", "an" 및 "the")는 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 단수 용어 ("a", "an" 및 "the") (및 그것의 적당한 문법적 변형)는 하나 이상을 지칭한다.

또한, 구현예의 항목, 요소 또는 구성 요소는 단수로 기재되거나 청구될 수 있지만, 단수에 대한 제한이 명백하게 언급되지 않는 한, 복수는 그 범위 내에 있는 것으로 고려된다.

용어 "포함하는 (comprising)" 및 "포함하는 (including)"은 본 명세서에서 개방적이고 비-제한적인 의미로 사용된다. 이 문서에 사용된 다른 용어 및 어구 및 그 변형은 달리 분명히 언급되지 않는 한, 제한에 반대되는, 개방형으로 해석되어야 한다. 따라서, "예를 들어"라는 용어는 이의 철저한 또는 제한적인 목록이 아닌, 논의중인 항목의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용된다. 유사하게, "관례적인", "전통적인", "보통의", "기준", "공지된" 및 유사한 의미의 용어와 같은 형용사는 기재된 항목을 주어진 기간으로 제한하거나 또는 주어진 기간에 유용한 항목으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되고, 대신에 현재 또는 미래에 언제든지 유용하거나 공지될 수 있는 관례적인, 전통적인, 보통의 또는 기준 기술을 포괄하도록 읽어야 한다. 마찬가지로, 이 문헌이 당업자에게 명백하거나 공지된 기술을 지칭하는 경우, 그러한 기술은 당업자에게 현재 또는 미래에 언제든지 명백하거나 공지될 기술을 포괄한다.

"하나 이상", "적어도", "그러나 이에 제한되지 않는" 또는 어떤 경우에는 다른 유사한 어구와 같은 확장시키는 단어 및 어구의 존재가 상기 확장시키는 어구가 없을 수도 있는 경우에 보다 협소한 경우를 의도하거나 요구함을 의미하는 것으로 읽혀서는 안된다. 이 문헌을 읽은 후에 당업자에게 명백해질 바와 같이, 예시된 구현예 및 그들의 다양한 대안이 예시된 실시예로 한정되지 않고 이행될 수 있다.

화학

본 명세서에서 사용된 바와 같은, "치환된"이란 용어는 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 경우, 지정된 원자 또는 그룹 상에 있는 적어도 하나의 수소가 나타낸 그룹으로부터의 선택으로 대체됨을 의미한다. 치환체가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자상의 2 개의 수소 원자가 대체된다.

두 개의 문자 또는 기호 사이가 아닌 대시 ("-")는 치환체에 대한 공유 결합점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -(CH₂)C₃-C₇시클로알킬은 메틸렌 (CH₂) 그룹의 탄소를 통해 부착된다.

용어 "알킬"은 완전히 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 알킬 모이어티는 사슬 내에 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹일 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸 (Me, 또한 기호 "━"로 구조적으로 표시될 수 있음), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸 (tBu), 펜틸, 이소펜틸, 터트-펜틸, 헥실, 이소헥실 및 당업자 및 본 명세서에 제공된 교시에 비추어 전술한 예들 중 임의의 하나와 등가물로 간주되는 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알킬 그룹은 할로, 하이드록실, 알콕시, 티오알콕시, 아미노 및 아미노알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 상기 알케닐 모이어티의 E 및 Z 이성질체를 포함하는 임의로 치환된 불포화 지방족 모이어티를 지칭한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1,4-부타디에닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 동종의 것을 포함한다.

용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 임의로 치환된 불포화 지방족 모이어티를 지칭하고, 직쇄 및 분지쇄 알키닐 그룹을 포함한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 동종의 것을 포함한다.

용어 "할로알킬"은 사슬 내에 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 할로알킬 그룹의 예는 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CF₂CF₃ 및 당업자 및 본 명세서에 제공된 교시에 비추어, 전술한 예들 중 임의의 하나와 등가물로 간주되는 기타 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "알콕시"는 알킬 그룹을 나머지 분자에 연결시키는 산소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹을 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬" 및 "술포닐알킬"은 알콕시와 유사하며, 알콕시의 말단 산소 원자를 각각, NH (또는 NR), S (황) 및 SO₂로 대체한다.

용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소를 할로겐으로 치환한 알콕시 그룹을 지칭한다. 할로알콕시 그룹의 예는 -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2Cl, -OCH2CF2CF3, -OCH(CH3)CHF2 및 당업자 및 본 명세서에 제공된 교시에 비추어, 전술한 예들 중 임의의 하나와 등가물로 간주되는 기타 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로원자"는, 예를 들어, O (산소), S (황), N (질소) 및 셀레늄 (Se)을 지칭한다.

용어 "아릴"은 단일고리 또는 융합된 또는 스피로 다중고리, 방향족 탄소고리 (모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 지칭하며, 고리 당 3 내지 12 개의 고리 원자 (아릴 그룹에 있는 탄소 원자는 sp2 혼성화됨)를 갖는다. 아릴 그룹의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함한다:

,

및 동종의 것.

용어 "시클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 포화된 탄소고리, 예컨대 단일고리, 융합된 다중고리, 가교된 단일고리, 가교된 다중고리, 스피로고리 또는 탄소 고리당 3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 스피로 다중고리적 탄소고리를 지칭한다. 용어 시클로알킬이 특정한 특성화, 예컨대 단일고리, 융합된 다중고리, 가교된 다중고리, 스피로고리 및 스피로 다중고리로 한정되는 경우, 상기 용어 시클로알킬은 그렇게 특성화된 탄소고리만을 지칭한다. 시클로알킬 그룹의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로, 하기 독립체를 포함한다:

및

.

"헤테로시클로알킬"은 N, O, S 및 Se로부터 선택된 1 내지 약 3 개의 헤테로원자를 함유하고 남은 고리 원자는 탄소인 포화된 고리 그룹을 의미한다. 헤테로시클로알킬 그룹은 3 내지 약 8 개의 고리 원자를 갖고, 보다 전형적으로 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬 그룹의 예로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐 그룹을 포함한다. 헤테로시클로알킬 그룹에 있는 질소는 임의로 4 차화될 수 있다. "헤테로시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 포화되고 탄소 원자로부터 선택된 고리 구조당 3 내지 12 개의 고리 원자 및 질소, 산소, 셀레늄 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 3 개까지 갖는 단일고리 또는 융합된, 가교된 또는 스피로 다중고리의 고리 구조를 지칭한다. 상기 고리 구조는 임의로 탄소 또는 황 고리 구성원 상에 2 개까지의 옥소 그룹을 함유할 수 있다. 적절하게 결합된 모이어티의 형태로, 예시적인 (그러나 비제한적인) 독립체는 하기를 포함한다:

및

.

용어 "헤테로아릴"은 헤테로고리 당 3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 단일고리, 융합된 이중고리 또는 융합된 다중고리의 방향족 헤테로고리 (탄소 원자로부터 선택된 고리 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 4 개까지의 헤테로원자를 갖는 고리 구조)를 지칭한다. 헤테로아릴 그룹의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로, 하기 독립체를 포함한다:

및

.

당업자는 상기 열거되거나 예시된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 그룹 종류는 전부가 아니고, 이들 정의된 용어의 범위 내에 있는 추가의 종류가 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.

용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드에 해당하고; 그리고 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도에 해당한다.

용어 "임의의" 및 "임의로"는 후속으로 기재된 사건 또는 상황을 지칭하며 그것이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그것이 발생하지 않는 경우 및 상황을 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포괄한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 그룹과 관련하여, 당업자는 상기 그룹이 입체적으로 비실용적이며, 합성적으로 실현 가능하지 않고/거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것을 의도하지 않음을 이해할 것이다.

화학식

특정 화합물은 변이, 예를 들어 R¹-R¹²를 포함하는 일반적인 화학식을 사용하여 본 명세서에서 기재된다.

본 명세서에 개시된 임의의 화학식은 구조적 화학식으로 기술된 구조 뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 갖는 화합물에 해당하는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반적인 화학식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체 및 이들의 혼합물은 상기 화학식의 범위 내로 간주된다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태, 하나 이상의 회전 장애 이성질체 형태 및 이들의 혼합물에 해당하는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 상호 변이성체 또는 회전 장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 기호는 본 명세서에 나타낸 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호는 본 명세서에 나타낸 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.

용어 "키랄"은 거울 상 파트너의 중첩 불가능한 성질을 갖는, 분자를 지칭한다.

"입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 가지나, 공간 내 원자 또는 그룹의 배열과 관련하여 상이한, 화합물이다.

"부분 입체 이성질체"는 2 개 이상의 키랄성 중심이 있는 입체 이성질체이고 그것의 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분 입체 이성질체는 상이한 물리적 성질, 예를 들어, 융점, 비등점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분 입체 이성질체의 혼합물을 고해상도 분석 절차 하에서 예컨대 전기 영동, 분할제의 존재하에 결정화 또는 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼을 사용한, 크로마토그래피로 분리할 수 있다.

"거울상 이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2 개의 입체 이성질체를 지칭한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생할 수 있는, 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭된다.

본 명세서에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 하기를 따른다: S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉, 이들은 평면-편광된 빛의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 그것의 키랄 중심 (들)에 대한 분자의 절대 배치를 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광된 빛의 회전 부호를 지정하기 위해 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다.

"라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 광학적 활성이 없는, 2 종의 거울상 이성질체 종류의 등몰 (또는 50:50) 혼합물이다. 라세미 혼합물은 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다.

화학적 독립체

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "화학적 독립체" 그것의 염, 킬레이트, 용매 화합물, 이형태체, 비공유 착물, 대사 산물 및 전구 약물과 함께 화합물을 집합적으로 지칭한다.

본 명세서에 개시된 화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "화합물"은 (a) 실제로 인용된 형태의 상기 화합물; (b) 명명될 때 화합물이 고려된 매질에서 상기 화합물의 임의의 형태 중 임의의 하나를 지칭한다. 예를 들어, R-COOH와 같은 화합물에 대한 본 명세서에서의 언급은 예를 들어, R-COOH (s), R-COOH (sol) 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포괄한다. 상기 예에서, R-COOH (s)는 예를 들어 정제 또는 일부 다른 고체 약학적 조성물 또는 제제일 수 있는 바와 같은, 고체 화합물을 지칭하고; R-COOH (sol)은 용매에서 화합물의 해리되지 않은 형태를 지칭하고; 그리고 R-COO- (sol)은, 예컨대 수성 환경에서 화합물의 해리된 형태, 그러한 해리된 형태가 R-COOH로부터 유래하든, 그것의 염으로부터이든 또는 고려 중인 매체에서 해리시 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 독립체로부터 유래하든, 용매 중 화합물의 해리된 형태를 지칭한다.

또 다른 예에서, "화학식 R-COOH의 화합물에 독립체를 노출시키는" 것과 같은 표현은 상기 노출이 일어나는 매질에서, 존재하는 화합물 R-COOH의 형태에 상기 독립체의 노출을 지칭한다. 여전히 또 다른 예에서, "화학식 R-COOH의 화합물과 독립체를 반응시키는" 것과 같은 표현은 (a) 상기 반응이 일어나는 매질에, 존재하는 상기 독립체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 상기 독립체가, (b) 상기 반응이 일어나는 매질에, 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들과의 반응을 지칭한다. 이와 관련하여, 그러한 독립체가 예를 들어 수성 환경에 있는 경우, 화합물 R-COOH가 상기와 동일한 매질에 존재하고, 따라서 독립체가 R-COOH (aq) 및/또는 R-COO- (aq)와 같은 종류에 노출되는 것으로 이해되며, 아래 첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서 관례적인 의미에 따라 "수성"을 나타낸다. 이들 명명법 예에서 카르복실 산 작용기가 선택되었다; 그러나 이 선택은 제한으로 의도된 것이 아니며 단지 예시일 뿐이다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민에 있는 것들 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방식에 따라 상호 작용하거나 변형하는 임의의 다른 그룹을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 작용기의 관점에서 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변형은 해리, 결합, 상호 변이성, 가수 분해를 포함하는 가용매 분해, 수화를 포함하는 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 주어진 매질에서 이러한 상호 작용 및 변형이 모든 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에서 제공되지 않는다.

또 다른 예에서, "양쪽성 이온" 화합물은 그것이 양쪽성 이온 형태로 명백하게 명명되지는 않더라도, 양쪽성 이온을 형성하는 것으로 공지된 화합물을 지칭함으로써 본 명세서에 포괄된다. 양쪽성 이온, 양쪽성 이온들 및 이들의 동의어인 양쪽성 이온 화합물과 같은 용어는 정의된 과학적 명칭의 표준 세트의 일부이며 잘 알려진 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 양쪽성 이온은 분자적 독립체의 생물학적 중요성의 화학적 독립체 (ChEBI) 사전에 의해 CHEBI:27369라는 명칭 식별로 지정된다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 양쪽성 이온 또는 양쪽성 이온 화합물은 반대 부호의 표면적인 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이러한 화합물은 "내부 염"이라는 용어로 지칭된다. 후자의 용어는 여전히 다른 출처에 의해 잘못된 명칭으로 여겨지지만, 다른 출처는 이 화합물을 "양극성 이온"으로 지칭한다. 특정 예로서, 아미노에탄산 (아미노산 글리신)은 화학식 H₂NCH₂COOH를 가지며, 이는 양쪽성 이온 +H₃NCH₂COO-의 형태로 일부 매질 (이 경우에는 중성 매질에서)에 존재한다. 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미의 양쪽성 이온, 양쪽성 이온 화합물, 내부 염 및 양극성 이온은 당업자에 의해 어떤 경우에든 이해되는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자가 인식할 수 있는 각각의 그리고 모든 구현예를 거명할 필요가 없기 때문에, 본 발명의 화합물과 관련된 양쪽성 이온 화합물의 구조는 본 명세서에서 명백하게 제공되지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 구현예의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변형이 임의의 당업자에게 공지되어 있기 때문에 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에서 제공되지 않는다.

동위 원소가 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 본 명세서에 구체적으로 또는 일반적으로 기재된 화합물에 존재하는 각각의 화학적 원소는 상기 원소의 임의의 동위 원소를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위 원소 표지 형태뿐만 아니라 비 표지 형태에 해당하는 것으로 또한 의도된다. 동위 원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본 명세서에서 주어진 화학식에 의해 서술된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 각각 ²H (중수소), ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I를 포함한다.

본 명세서에 주어지는 임의의 화학식을 지칭할 때, 특정 변수에 대한 가능한 종류의 목록에서 특정 모이어티의 선택은 다른 곳에서 나타나는 변수에 대한 종류의 동일한 선택을 정의하려고 의도한 것이 아니다. 즉, 변수가 한번 초과하여 나타나는 경우, 특정 목록에 있는 종류의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 다른 곳에서 화학식의 동일한 변수에 대한 종류의 선택과 독립적이다.

치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환체 S¹ _예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이고 치환체 S² _예가 S₃ 및 S₄ 중 하나라면, 이들 배정은 S¹ _예는 S₁ 및 S² _예는 S₃; S¹ _예는 S₁ 및 S² _예는 S₄; S¹ _예는 S₂ 및 S² _예는 S₃; S¹ _예는 S₂ 및 S² _예는 S₄의 선택; 및 이러한 선택의 각각의 것의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 구현예를 지칭한다. 보다 짧은 용어 "S¹ _예는 S₁ 및 S₂ 중의 하나 그리고 "S² _예는 S₃및S₄중의 하나는 제한으로가 아니라 간결성을 위해 그에 따라 본 명세서에서 사용된다. 포괄적인 용어로 언급된, 치환체 용어에 대한 전술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 배정을 예시하려는 것을 의미한다. 치환체에 대해 본 명세서에서 주어진 전술한 관례는 적용할 수 있는 경우, 구성원 예컨대 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²및 R¹³및 본 명세서에서 사용된 임의의 다른 포괄적인 치환체 기호로 확장된다.

또한, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 하나 초과의 배정이 주어지는 경우, 본 발명의 구현예는 열거된 배정으로부터 만들어질 수 있는 다양한 그룹 및 독립적으로 취해진 그것의 등가물을 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환체 S_예가 S₁, S₂및S₃중의 하나로 본 명세서에 기재된다면, 상기 열거는 S_예가 S₁; S_예가 S₂; S_예가 S₃; S_예가 S₁ 및 S₂ 중의 하나; S_예가 S₁ 및 S₃ 중의 하나; S_예가 S₂ 및 S₃ 중의 하나; S_예가 S₁, S₂ 및 S₃ 중의 하나; 및 S_예가 이들 선택의 각각의 것의 임의의 등가물인 경우에 대한 본 발명의 구현예를 지칭한다. 보다 짧은 용어 "S_예가 S₁, S₂및S₃중의 하나"는 제한으로가 아니라 간결성을 위해 그에 따라 본 명세서에서 사용된다. 포괄적인 용어로 언급된, 치환체 용어에 대한 전술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 배정을 예시하려는 것을 의미한다. 치환체에 대해 본 명세서에 주어진 전술한 관례는 적용할 수 있는 경우, 구성원 예컨대 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²및 R¹³및 본 명세서에서 사용된 임의의 다른 포괄적인 치환체 기호로 확장된다.

본 명세서에서 치환체의 부류에 적용할 때, j> i인 "Ci-j" 명명법은 i 및 j를 포함하여, i 내지 j의 탄소 구성원의 각각 및 모든 수가, 독립적으로 실현되는 본 발명의 구현예를 지칭하는 것으로 의미된다. 예로서, 용어 C_1-3은 1 개의 탄소 구성원 (C₁)을 갖는 구현예, 2 개의 탄소 구성원 (C₂)을 갖는 구현예 및 3 개의 탄소 구성원 (C₃)을 갖는 구현예를 독립적으로 지칭한다.

용어 C_n-m알킬은 직쇄든 또는 분지 쇄든, 지방족 사슬을 지칭하며, 사슬 내의 탄소 구성원의 총 수 N은 n≤N≤m을 만족하며, m > n이다.

배정 및 명명법에 관한 전술한 해석적 고려 사항에 따라, 본 명세서에서 세트에 대한 명백한 언급은 달리 나타내지 않는 한, 화학적으로 의미가 있고 그러한 세트의 구현예에 대한 독립적인 언급 및 명백하게 언급된 세트의 서브 세트의 가능한 구현예의 각각 및 모든 것에 대한 언급을 암시하는 것으로 이해된다.

조성물

약학적 조성물에서와 같이, 용어 "조성물"은 활성 성분 (들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분 (들) (약학적으로 허용 가능한 부형제)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 임의의 2 이상의 성분의 조합, 착화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하여 만들어진 임의의 조성물을 포괄한다.

용어 "치료적으로 유효한 양" 또는 "유효량"은 인간 또는 비-인간 환자에게 투여될 때, 임의의 치료 혜택을 제공하는데 효과적인 양을 의미한다. 치료 혜택은 증상의 완화, 예를 들어, 우울증 장애, 인지 장애 또는 통증의 증상을 감소시키는데 효과적인 양일 수 있다. 치료적으로 유효한 양의 화합물은 또한 질병, 장애 또는 병태의 임의의 표시에 대해 유의한 긍정적 효과를 제공하기에 충분한 양, 예를 들어 우울 증상 또는 통증의 빈도 및 중증도를 유의하게 감소시키기에 충분한 양이다. 장애 또는 병태의 표시에 대한 유의한 효과는 스튜던트 (Student 's) T-검정과 같은 통계적 유의성에 대한 표준 매개 변수 테스트에서 통계적으로 유의미한 것을 포함하며, p<0.05고; 그럼에도 불구하고 일부 구현예에서는 상기 효과가 유의미할 필요는 없다.

"약학적 조성물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 적어도 하나의 활성제 및 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 적어도 하나의 다른 물질을 포함하는 조성물이다.

용어 "담체"는 본 개시의 약학적 조성물에 적용되며 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.

본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 생리학적으로 용인될 수 있고 동물 (예를 들어, 인간)에게 투여할 경우 부적절한 반응을 전형적으로 생성하지 않는 그런 조성물의 다른 성분 및 분자적 독립체를 지칭한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 또한 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 동물 (예를 들어 포유 동물)에서, 보다 상세하게 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재된 것을 의미할 수도 있다.

"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 비독성이고, 생물학적으로 용인 가능하거나, 그렇지 않으면 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 비활성 물질을 지칭하고, 약리학적 조성물에 첨가되거나 그렇지 않으면 그것과 양립가능한 제제의 투여를 촉진하기 위한 비히클, 담체 또는 희석제로 사용된다. 부형제의 예로는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 약학적 담체는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 기재된 것을 포함한다.

"약학적으로 허용 가능한 염"은 비독성이고, 생물학적으로 용인 가능하거나, 그렇지 않으면 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)에 해당하는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 하기를 참조한다, G.S. Paulekuhn 외, J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672; Berge 외, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Stahl 및 Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 2nd Revised Edition, Wiley-VCS, Zurich, Switzerland (2011). 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과의 접촉에 약리학적으로 효과적이고 적합한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 그룹, 충분히 염기성인 그룹 또는 두 가지 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서 다수의 무기 염기 또는 유기 염기 및 무기산 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염기성 염을 형성할 수 있고 그리고 무기산 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.

용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 보조제, 비히클 또는 부형제를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 담체는 고체 담체이다. 적합한 약학적 담체는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 기재된 것을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "투여 형태"는 투약량이 대상체 또는 환자에게 투여되는 형태이다. 약물은 일반적으로 비의료적 제제를 포함하는 제형의 일부로서 투여된다. 투여 형태는 독특한 물리적 및 약학적 특성을 가지고 있다. 예를 들어, 투여 형태는 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. "투여 형태"는 예를 들어, 캡슐, 정제, 당의정, 겔 당의정 (겔캡), 시럽, 액체 조성물, 분말, 농축 분말, 액체와 혼합된 농축 분말, 저작 형태, 삼킬 수 있는 형태, 용해 가능한 형태, 발포성, 과립 형태 및 경구용 액체 용액을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 투여 형태는 고체 투여 형태이고, 보다 구체적으로는 정제 또는 캡슐을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "비활성"은 기재된 조성물의 임의의 불활성 성분을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "불활성 성분"의 정의는 21 C.F.R. 201.3(b)(8)에 정의된 바와 같은, 미국 식품 의약청 (Food and Drug Administration)의 정의에 따르고, 이것은 활성 성분 이외의 의약품의 임의의 구성 요소이다.

방법 및 용도

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "장애"는 "질병" 또는 "병태"와 상호 교환적으로 사용된다. 예를 들어, 신경 장애는 또한 신경 질병 또는 신경 병태를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인지 손상"은 "인지 기능 장애" 또는 "인지적 결함"과 상호 교환적으로 사용되며, 이들은 모두 동일한 치료적 징후를 포함하는 것으로 여겨진다.

"치료하는", "치료" 및 "치료하다"라는 용어는 대상체의 질병-상태에 관한 치료 방법을 포함하며, (i) 특히 대상체가 질병-상태에 취약하나 아직 질병에 걸린 것으로 진단받은 적이 없을 때, 질병 상태의 발생을 예방하는 것 (ii) 질병-상태의 억제, 예를 들어, 질병의 발달 (진행)을 정지 또는 질병의 발병을 지연시키는 것; 및 (iii) 질병-상태의 경감, 예를 들어, 원하는 종말점에 도달할 때까지 질병 상태의 퇴보를 야기하는 것을 포함한다. 치료는 질병의 증상을 개선시키는 것 (예를 들어, 통증, 불편감 또는 결핍을 감소시킴)을 또한 포함하고, 여기에서 상기 개선은 직접적으로 질병에 영향을 줄 수 있고 (예를 들어, 질병의 원인, 전이 또는 발현에 영향을 미침) 또는 질병에 직접적으로 영향을 주지 않을 수도 있다.

본 개시에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 "치료적 유효량"과 상호교환적이며, 본 명세서에 개시된 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료하는데 유효한 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미하며, 따라서 "치료"는 바람직한 예방, 억제, 경감 또는 개선 효과를 만들어 내는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 치료 방법에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 "유효량"이 대상체 (예를 들어, 포유 동물)에게 투여된다. 일부 구현예에서, "유효량"은 또한 글루탐산성 경로와 같은, HNK-관련 신호 전달 경로를 조절하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미한다. "유효량"은 화합물, 질병, 원하는 치료 유형 및 질병의 중증도 및 대상체의 연령, 체중 등에 따라 다양할 것이다.

용어 "동물"은 "대상체"와 상호 교환적이고, 척추 동물, 특히 포유 동물, 보다 구체적으로 인간일 수 있으며, 임상 시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험의 맥락에서 실험 동물을 포함한다. 따라서, 당업자가 용이하게 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 방법은 임의의 척추 동물, 특히 포유 동물, 보다 구체적으로는 인간에게 투여하기에 특히 적합하다. 의학적 치료는 질병 또는 장애와 같은 기존 병태의 치료, 예방 또는 예방적 치료 또는 진단 치료를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 인간 환자이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "대조군 동물" 또는 "정상 동물"은, 그 동물에서 전사-의존적 기억 형성을 유도하기에 충분한 조건 하에서 훈련된 동물과 동일한 종 및 그렇지 않으면 필적할 만한 (예를 들어, 유사한 연령, 성별) 동물이다.

"환자"는 의학적 치료가 필요한 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다. 의학적 치료는 질병 또는 장애와 같은 기존 병태의 치료, 예방 또는 예방적 치료 또는 진단 치료를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 인간 환자이다.

"투여"는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 고체 또는 액체 중 하나의 투여 형태로 구강 투여를 통해 사용하기 위한 화학적 독립체, 예컨대 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 화합물의 염 또는 상기 화학적 독립체를 함유하는 조성물을 대상체의 몸으로 도입하는 것을 의미한다.

"향상시키다", "향상시키는" 또는 "향상"은 정상적인, 생화학적 또는 생리학적 작용 또는 효과에 비하여 강화, 증가, 개선 또는 보다 크게 또는 보다 좋게 만드는 능력을 의미한다. 예를 들어, 장기 기억 형성을 향상시키는 것은 어떤 동물 또는 대조군의 정상적인 장기 기억 형성에 비해 (또는 "비교하여") 상기 동물에서 장기 기억 형성을 강화시키거나 증가시키는 능력을 지칭한다. 결과적으로, 장기 기억 획득이 보다 빠르거나 보다 잘 보유된다. 인지 과제의 수행을 향상시키는 것은 어떤 동물 또는 대조군에 의한 인지 과제의 정상적인 수행에 비해 상기 동물에 의한 특정 인지 과제의 수행을 강화시키거나 또는 개선시키는 능력을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "훈련 프로토콜" 또는 "훈련"은 "인지 훈련" 또는 "운동 훈련" 중 하나를 지칭한다.

수반된 도면 및 실시예와 함께 본 발명 구현예의 실시예가 예시되고 기재되어, 본 발명의 구현예에 대한 참조가 이제 이루어질 것이다. 특정 구현예가 본 명세서에 기재되어 있지만, 기재된 구현예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해된다. 반대로, 본 개시물은 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같이 본 발명 내에 포함될 수 있는 대안, 변경 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다

화합물 및 화학적 독립체

본 개시물은 화학식 (I)의 화합물 및 화학적 독립체와 개시된 방법에서 그것의 용도에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 화학식 (I)의 화학적 독립체를 제공한다:

화학식 (I)

여기에서:

R¹은 -H이거나; 또는

R¹은 -C_1-6알킬이고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각이 -할로, -하이드록시, -알콕시, -아미노 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹은 -C_3-8알케닐 또는 -C_3-8알키닐이고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹은 -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 또는-(CH₂)_n헤테로시클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이거나; 또는

R¹은 -COR², -CONR³R⁴, -CR⁵R⁶NR⁷R⁸, -CHR⁹R¹⁰또는 -C(OH)R¹¹R¹²이고,

여기에서 R² _, R³, R⁴ _, R⁷ 및 R⁸은 각각 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁵ 및 R⁶은 -H, -할로, -NH₂, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -구아니딜, -우레아, -할로, -알킬, -하이드록시, -아미노, -알콕시, -2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복사미드, -(CH₂)_nCONR ^1A R ^1B , -(CH₂)_nNHC(=O)R ^1A , -(CH₂)_nNR ^1A R ^1B , -(CH₂)_nOR ^1C , -(CH₂)_nSR ^1C 및 -(CH₂)_nSeR ^1C 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

각 R ^1A 는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬은 하나 이상의 구성원으로 각각 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;

각 R ^1B 는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;

각 R ^1C 는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 3 원까지 임의로 치환되고, 각각은 -아미노, -하이드록시 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 임의로 R⁹ 및 R¹⁰은, 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 그리고

R¹¹ 및 R¹²는 -H, -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬은 3 원까지 임의로 치환되고, 각각은 -하이드록시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, 화학적 독립체는 화학식 (I)의 (1R,5R) 거울상 이성질체에 상응한다:

일부 구현예에서, 화학적 독립체는 화학식 (I)의 (1S,5S) 거울상 이성질체에 상응한다:

일부 구현예에서, R¹은 -H이거나; 또는

R¹은 -C_1-6알킬이고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -알콕시, -아미노 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹은 -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 또는 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되고, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이거나; 또는

R¹은 -CR⁵R⁶NR⁷R⁸, -CHR⁹R¹⁰또는 -C(OH)R¹¹R¹²이고,

여기에서 R⁷ 및 R⁸은 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁵ 및 R⁶은 -H, -할로, -NH₂, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -구아니딜, -우레아, -할로, -알킬, -하이드록시, -아미노, -알콕시, -2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복사미드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;

R¹¹ 및 R¹²는 -H, -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬은 3 원까지 임의로 치환되고, 각각은 -하이드록시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, R¹은 -H이거나; 또는

-C_1-6알킬이고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -알콕시, -아미노 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

-C_3-8알케닐 또는 -C_3-8알키닐이고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

-(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 또는 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며; 또는

-COR², -CONR³R⁴, -CR⁵R⁶NR⁷R⁸, -CHR⁹R^{10 및} -C(OH)R¹¹R¹²이고,

여기에서 R² _, R³, R⁴ _, R⁷ 및 R⁸은 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁵ 및 R⁶은 -H, -할로, -NH₂, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -구아니딜, -우레아, -할로, -알킬, -하이드록시, -아미노, -알콕시, - 2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복사미드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

R⁹및R¹⁰은 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬은 3 원까지 임의로 치환되며, 각각은 -아미노, -하이드록시 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 임의로 R⁹ 및 R¹⁰은, 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 5 원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있으며; 그리고

R¹¹ 및 R¹²는 -H, -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 3 원까지 임의로 치환되며, 각각은 -하이드록시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, R¹은 -CR⁵R⁶NR⁷R⁸ 또는 -CR⁹R¹⁰이고,

여기에서 R⁵ 및 R⁶은 -H, -F, -Cl, -Br, -NH₂, -메틸, -에틸, -n-프로필, -이소프로필, -부틸, -펜틸, -NH₂, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n벤질, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)인돌, -(CH₂)이미다졸, -(CH₂)_n시클로알킬, -(CH₂)_n헤테로시클로알킬, -(CH₂)_n피롤리딘, -(CH₂)푸란 및 -(CH₂)_n티오펜으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 3 원까지 임의로 치환되며, 각각은 -구아니딜, -우레아, -할로, -알킬, -하이드록시, -아미노, -알콕시, -2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복사미드, -(CH₂)_nNR ^1A R ^1B , -(CH₂)_nOR ^1C , -(CH₂)_nSR ^1C 및 -(CH₂)_nSeR ^1C 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

각 R ^1A 는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

각 R ^1B 는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

각 R ^1C 는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

R⁷ 및 R⁸은 -H이고; 그리고

R⁹ 및 R¹⁰은 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 임의로 R⁹ 및 R¹⁰은, 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

일부 구현예에서, R¹은 -H를 포함한다.

일부 구현예에서, R¹은 -C_1-6알킬을 포함하고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -알콕시, -아미노 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, R¹은 -C_3-8알케닐을 포함하고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, R¹은 -C_3-8알키닐을 포함하고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, R¹은 -(CH₂)_n아릴을 포함하고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다;

일부 구현예에서, R¹은 -(CH₂)_n헤테로아릴을 포함하고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다;

일부 구현예에서, R¹은 -(CH₂)_n시클로알킬을 포함하고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다;

일부 구현예에서, R¹은 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬을 포함하고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.

일부 구현예에서, R¹은 -COR²를 포함하고, 여기에서 R²는 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, R¹은-CONR³R⁴를 포함하고, 여기에서 R³ 및 R⁴는 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, R¹은 -CR⁵R⁶NR⁷R⁸을 포함하고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 R⁵ 및 R⁶은 -H, -할로, -NH₂, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -구아니딜, -우레아, -할로, -알킬, -하이드록시, -아미노, -알콕시, -2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복사미드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된, 독립적인 정수이다.

일부 구현예에서, R¹은 -CR⁵R⁶NR⁷R⁸을 포함하고, 여기에서 R⁷ 및 R⁸은 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 R⁵ 및 R⁶은 -H, -할로, -NH₂, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 각각 선택되고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -구아니딜, -우레아, -할로, -알킬, -하이드록시, -아미노, -알콕시, -2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복사미드, -(CH₂)_nCONR ^1A R ^1B , -(CH₂)_nNHC(=O)R ^1A , -(CH₂)_nNR ^1A R ^1B , -(CH₂)_nOR ^1C , -(CH₂)_nSR ^1C 및 -(CH₂)_nSeR ^1C 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

각 R ^1A 는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;

각 R ^1B 는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며; 그리고

각 R ^1C 는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.

일부 구현예에서, R¹은 -CHR⁹R¹⁰을 포함하고, 여기에서 R⁹및R¹⁰은 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 -아미노, -하이드록시 및 -카르복실 그룹으로 3 개까지 임의로 치환되거나; 또는 임의로 R⁹ 및 R¹⁰은, 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

일부 구현예에서, R¹은 -C(OH)R¹¹R¹²를 포함하고, 여기에서 R¹¹ 및 R¹²는 -H, -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 3 원까지 임의로 치환되며, 각각은 -하이드록시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, 헤테로원자는 N (질소), O (산소) 및 S (황)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 헤테로원자는 N (질소), O (산소), Se (셀레늄) 및 S (황)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 헤테로원자는 N (질소)를 포함한다.

일부 구현예에서, 헤테로원자는 O (산소)를 포함한다.

일부 구현예에서, 헤테로원자는 S (황)을 포함한다.

일부 구현예에서, 헤테로원자는 Se (셀레늄)을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 화학식 (I)의 화학적 독립체를 제공하고, 여기에서 R¹은 자연적으로 발생하는 아미노산 유사체를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 화학식 (I)의 화학적 독립체를 제공하고, 여기에서 R¹은 공지된, 자연 발생적이지 않은 아미노산 유사체를 포함한다. 상기 공지된, 자연 발생적이지 않은, 아미노산은 β-아미노산 (β3 및 β2), 호모-아미노산, 프롤린- 및 피루브산 유도체, 3 중-치환된 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 고리-치환된 페닐알라닌 및 타이로신 유도체, 선형 코어 아미노산 및 N-메틸 아미노산을 포함한다.

일부 구현예에서, 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 킬레이트, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 대사 산물 및 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 전구약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(아미노메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-플루오로카르보닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-((S)-1,5-디아미노펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-페닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((1S,2R)-1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(4-하이드록시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(S)-3-아미노-3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산;

(S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄산;

(S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄아미드;

(S)-3-아미노-3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판아미드;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-3-(메틸티오)프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((R)-1-아미노-2-메르캅토에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

1-((S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)구아니딘;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-에틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2-하이드록시프로판산;

2-(((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)메틸)-2-하이드록시숙신산;

5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜탄산;

3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2,3-디하이드록시프로판산;

3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-헵틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드로셀레노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(2-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,2-디아미노에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(3-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(4-아미노부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(3-아미노펜틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(1-아미노-3-하이드록시프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,4-디아미노부틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-N-에틸부탄아미드;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,5-디아미노-4-하이드록시펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

1-(4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)우레아;

1-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)우레아;

1-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)구아니딘;

1-(2-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)에틸)구아니딘;

(1R,5R)-3-(1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(1-아미노-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(1-아미노-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(메틸아미노)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(4-하이드록시피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드록시-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(2-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

N-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복사미드;

(1R,5R)-3-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(1-아미노-2,2-디메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(아미노(3-아미노-4-하이드록시페닐)메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온; 및

(1R,5R)-3-(1-아미노-2-(4-메톡시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(아미노메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-플루오로카르보닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-((S)-1,5-디아미노펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-페닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((1S,2R)-1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-(4-하이드록시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(S)-3-아미노-3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산;

(S)-4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄산;

(S)-4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄아미드;

(S)-3-아미노-3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판아미드;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-3-(메틸티오)프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((R)-1-아미노-2-메르캅토에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

1-((S)-4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)구아니딘;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-에틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2-하이드록시프로판산;

2-(((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)메틸)-2-하이드록시숙신산;

5-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜탄산;

3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2,3-디하이드록시프로판산;

3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-헵틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(1-아미노-2-하이드로셀레노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(2-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,2-디아미노에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(3-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(4-아미노부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(3-아미노펜틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(1-아미노-3-하이드록시프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,4-디아미노부틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-N-에틸부탄아미드;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,5-디아미노-4-하이드록시펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

1-(4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)우레아;

1-(5-아미노-5-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)우레아;

1-(5-아미노-5-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)구아니딘;

1-(2-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)에틸)구아니딘;

(1S,5S)-3-(1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(1-아미노-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(1-아미노-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(메틸아미노)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(4-하이드록시피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(1-아미노-2-하이드록시-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(2-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

N-(5-아미노-5-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복사미드;

(1S,5S)-3-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(1-아미노-2,2-디메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(아미노(3-아미노-4-하이드록시페닐)메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;

(1S,5S)-3-(1-아미노-2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온; 및

(1S,5S)-3-(1-아미노-2-(4-메톡시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온; 및

1-((S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)구아니딘.

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-((S)-1,5-디아미노펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온; 및

(1R,5R)-3-((S)-1-아미노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산; 및

(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-헵틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

일부 구현예에서, 본 개시의 화학적 독립체는 아미노산 결합체를 포함한다. 바람직하게는, 본 기술의 아미노산은 전신 순환계로 방출되는 농도에서 일반적으로 안전한 것으로 간주되거나 (GRAS) 또는 비-독성이다.

화합물 및 조성물에 사용하기에 적합한 아미노산은 표준 아미노산, 비-표준 아미노산 및 합성 아미노산으로 크게 분류될 수 있다.

표준 아미노산 또는 단백질 생성 아미노산은 유기체의 보편적인 유전 암호로 암호화되는 단백질의 단량체 단위를 구성하는 현재 알려진 아미노산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 표준 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 타이로신 및 발린을 포함한다.

비표준 아미노산은 표준 유전 암호에 의해 암호화되지 않고 단백질에 이미 통합된 표준 아미노산의 화학적 변형 뿐만 아니라 단백질에서 발견되지 않지만 살아 있는 유기체에 여전히 존재하는 아미노산을 포함한다. 비표준 아미노산의 예는 오르니틴, 호모아르기닌, 시트룰린, 호모시트룰린, 호모세린, 테아닌, γ- 아미노부티르산, 사르코신, 카르티닌, 2-아미노아디핀산, 판토텐산, 타우린, 하이포타우린, 란티오닌, 티오시스테인, 시스타티오닌, 호모시스테인, β-아미노산 예컨대 β-알라닌, β-아미노이소부티르산, β-류신, β-라이신, β-아르기닌, β-타이로신, β-페닐알라닌, 이소세린, β-글루탐산, β-타이로신, β-도파 (3,4-디하이드록시-L-페닐알라닌), α,α-이중치환된 아미노산 예컨대 2-아미노이소부티르산, 이소발린, 디-n-에틸글리신, N-메틸산 예컨대 N-메틸-알라닌, L-아브린, 하이드록시-아미노산 예컨대 4-하이드록시프롤린, 5-하이드록시라이신, 3-하이드록시류신, 4-하이드록시이소류신, 5-하이드록시-L-트립토판, 고리 아미노산 예컨대 1-아미노시클로프로필-1-카르복실산, 아제티딘-2-카르복실산 및 피페콜산을 포함한다. 비표준 아미노산은 또한 셀레노시스테인 (selenocysteine)과 피롤라이신 (pyrrolysine)을 포함하며, 이들은 독특한 합성 기작으로 단백질에 통합된다.

합성 아미노산은 자연에서 발생하지 않으며 합성되어야 한다. 합성 아미노산의 예는 알릴글리신, 시클로헥실글리신, N-(4-하이드록시페닐)글리신, N-(클로로아세틸)글리신 에스테르, 2-(트리플루오로메틸)-페닐알라닌, 4-(하이드록시메틸)-페닐알라닌, 4-아미노-페닐알라닌, 2-클로로페닐글리신, 3-구아니디노 프로피온산, 3,4-디하이드로-프롤린, 2,3-디아미노벤조산, 2-아미노-3-클로로벤조산, 2-아미노-5-플루오로벤조산, 알로-이소류신, 터트-류신, 3-페닐세린, 이소세린, 3-아미노펜탄산, 2-아미노-옥탄디온산, 4-클로로-β-페닐알라닌, β-호모프롤린, β-호모알라닌, 3-아미노-3-(3-메톡시페닐)프로피온산, N-이소부티릴-시스테인, 3-아미노-타이로신, 5-메틸-트립토판, 2,3-디아미노프로피온산, 5-아미노발레르산 및 4-(디메틸아미노)시나믹산을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시의 화학적 독립체는 카르복실산 결합체를 포함한다. 바람직하게는, 본 개시의 카복실산은 전신 순환계로 방출되는 농도에서 일반적으로 안전한 것으로 간주되거나 (GRAS) 또는 비-독성이다.

일부 구현예에서, 화학식 (I) 화합물은 화학적으로, 효소적으로 또는 화학적 및 효소적 공정의 조합에 의해 가수분해되고, 대상체에게 투여시 HNK를 방출한다.일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약리학적으로 불활성이거나 HNK와는 다른 또는 제한적인 약리학적 활성을 가질 수 있어서, 결과적으로, 특정 구현예에서, HNK와 상이한 대사 경로를 따를 수 있다.

일부 구현예에서, 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물의 염, 용매 화합물, 이형태체, 다형체 또는 전구약물이다.

염

일부 구현예에서, 본 개시물은 화학식 (I)에 해당되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 본 발명의 방법에서 상기 염의 용도를 제공한다.

약학적으로 허용 가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 보레이트, 나이트레이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, y-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 베실레이트, 메실레이트 및 만델레이트를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물이 염기성 질소를 함유할 때, 원하는 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 붕산, 인산 및 동종의 것 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산 또는 시나믹산, 술폰산, 예컨대 라우릴술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 본 명세서에서 예로서 제시된 것들과 같은 산의 임의의 융화성 혼합물 및 본 기술의 당업자의 관점에서 허용 가능한 치환체 또는 등가물로 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물로 유리 염기를 처리하여 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물이 산, 예컨대 카르복실산 또는 술폰산일 때, 원하는 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 염기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1 차, 2 차 또는 3 차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리성 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 제시된 것과 같은 염기의 임의의 융화성 혼합물 및 본 기술의 당업자의 관점에서 허용 가능한 치환체 또는 등가물로 간주되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로 유리 산을 처리하여 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산으로부터 유래된 유기 염, 예컨대 N-메틸-O-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 카보네이트, 바이카보네이트, 1 차, 2 차 및 3 차 아민 및 고리 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함한다.

용매 화합물

일부 구현예에서, 본 개시물은 화학식 (I)의 화합물의 용매 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매 화합물 및 본 발명의 방법에서 상기 용매 화합물의 용도를 제공한다.

용매 화합물은 용액에서 또는 고체 또는 결정 형태로서 하나 이상의 용매와 본 발명의 화합물의 상호 작용 또는 복합체로부터 형성될 수 있다. 상기 용매 분자는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것이고, 이들은 수용체에 무해한 것으로, 예를 들어, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등이 공지되어 있다. 다른 용매가 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-디올 등과 같은 보다 바람직한 용매 화합물의 제조에서 중간 용매 화합물로서 사용될 수 있다. 수화물은 하나 이상의 물 분자의 혼입에 의해 형성된 화합물을 포함한다.

다형체

특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정 형태로 존재할 수 있다. 다형체 (또는 결정 형태)는 동일한 화학적 화학식을 가지나 상이한 고체 상태 또는 결정 구조를 갖는 조성물이다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 특정 결정 형태가 공-결정으로 얻어질 수 있다.

전구 약물

용어 "전구약물"은 대상체에 투여 후에, 화학적 가수 분해 또는 효소적 절단과 같은 하나 이상의 생리 화학적 또는 생리학적 공정을 통해 생체 내에서 화합물을 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. 일부 구현예에서, 생체 내에서 화합물을 생성하기 위해 하나 초과의 공정이 필요할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 생체 내 투여시, 가수 분해 및 효소적 전환 모두를 경험할 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화학적 독립체는 적합한 수율의 케타민 대사 산물인 HNK를 생체 내에서 생성하도록 고안된 전구 약물이다. 즉, 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화학적 독립체는 HNK의 전구체이고 따라서 대상체에게 투여 시 생물학적으로 이용 가능한 HNK를 생성할 수 있다.

일부 구현예에서, 전구약물은 화학식 (I)의 화합물의 추가의 유도체화로부터 얻어질 수 있다. 전구약물은 당업계에서 공지되거나 이용 가능한 기술을 사용하여 생성될 수 있다 (예를 들어, Bundgard (ed.), 1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen 외, (eds.), 1991, Design and Application of prodrugs, Harwood Academic Publishers). 전구약물은 예를 들어, 문헌 [Fleisher 외, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 약술된 것과 같은 절차 후에, 아미드 또는 알킬 에스테르로서 화학식 (I) 구조의 자유 카르복실 그룹을 유도체화하거나 또는 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하는 그룹을 사용하여 자유 하이드록시 그룹을 유도체화시킴으로써 생산될 수 있다.

대사 산물

본 개시물은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 대사 산물과 관련된다. 본 발명은 또한 치료적 방법을 포함하여, 본 발명의 방법에서, 상기 대사 산물 및 이의 염의 용도와 관련된다.

화합물의 대사 산물은 당업계에 공지된 또는 이용 가능한 기계적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 분리된 대사 산물은 효소적으로 그리고 합성적으로 생산될 수 있다 (예를 들어, Bertolini 외, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan 외, J. Pharm. Sci. 1997, 86, 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; 및 Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-231).

바람직한 구현예에서, 대사 산물은 HNK에 상응한다. 기작에 의해 제한되지 않고, 화학식 I의 화합물은 투여 후 하나 이상의 생리학적 공정을 거쳐 HNK 및 다른 부산물을 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 공정의 부산물은 아미노산 또는 카르복실산을 포함할 수 있다.

조성물

본 명세서에 개시된 화합물은 순수한 화학 물질로서 투여될 수 있지만, 바람직하게는 조성물로서 투여된다. 약학적 조성물에서와 같이, 용어 "조성물"은 활성 성분 (들) 및 담체를 구성하는 비활성 성분 (들) (약학적으로 허용 가능한 부형제) 뿐만 아니라, 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 산물을 포함하는 산물을 포괄하는 것으로 의도된다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 개시물은 본 명세서에 개시된 구현예 및 실시예 중 임의의 것의 화학적 독립체; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 구현예 및 실시예 중 임의의 것의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 실시예 1-61 중 어느 하나의 화합물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.

약학적 조성물은 유일한 활성제로서 화학식 (I)의 화합물 또는 염을 함유할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 추가 활성제를 함유한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg 및 임의로 추가의 활성제 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg을 단위 투여 형태로 함유하는 구강 투여 형태이다.

일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 사용되거나 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용된다.

제형화 및 투여

투여에 적합한 다양한 제형을 제조하는 절차는 당업계에 공지되어 있다. 강력한 제형 및 제조의 예가, 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: 정제 (Lieberman, Lachman 및 Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc.] 뿐만 아니라, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.),1980, 1553-1593]에 포함되어 있다.

동물, 특히 인간에게 본 발명의 유효 투여량의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강, 볼 등이 이용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키제, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다.

적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 일부 담체는 하나 초과의 부류에 나열될 수 있는데, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제형에서는 윤활제로, 다른 제형에서는 희석제로 사용될 수 있다. 용매는 일반적으로 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 (GRAS) 당업자에 의해 인식되는 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로 안전한 용매는 물과 같은 비-독성 수성 용매 및 물에 용해되거나 혼화 가능한 다른 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 항산화제, 불투명제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 정확한 제시를 제공하기 위한 또는 의약품 (즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.

제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 안정화된 형태 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 기타 공지된 착화제와의 복합체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에서 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 용이하게 조절할 수 있고 적절한 약물 투여를 제공하는 약학적 투여 형태로 전형적으로 제형화된다.

적용을 위한 약학적 조성물 (또는 제형)은 약물을 투여하는데 사용되는 방법에 따라, 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 제품은 적절한 형태로 약학적 제형을 그 내부에 침착시킨 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 병 (플라스틱 및 유리), 사세, 앰플, 비닐 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 또한 용기에는 포장 내용물에 대한 무분별한 접근을 막기 위해 쉽게 변경할 수 없는 조립체가 포함될 수 있다. 또한, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨을 그 위에 부착하였다. 라벨에는 적절한 경고가 또한 포함될 수 있다.

본 화합물은 비활성 희석제 또는 유사한 식용 가능 담체와 같은 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 전신 투여, 예를 들어, 경구 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 넣거나, 정제로 압축하거나 또는 환자의 식단의 음식에 직접 혼입시킬 수 있다. 구강 치료적 투여의 경우, 활성 화합물을 하나 이상의 부형제와 배합하여 섭취 가능한 정제, 볼 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭서제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1 % 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론, 다양할 수 있고 편리하게 주어진 단위 투여 형태의 약 2 내지 약 60 중량% 사이일 수 있다. 상기 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 투여량 수준이 얻어지는 양이다.

정제, 트로키제, 환제, 캡슐 등은 또한 하기를 함유할 수 있다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 자당, 과당, 락토오스 또는 아스파탐과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향료와 같은 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질 이외에, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅제로서 또는 그렇지 않으면 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 설탕 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 자당 또는 과당, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 체리 또는 오렌지 향과 같은 염료 및 향료를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 약학적으로 허용 가능하고 실질적으로 사용되는 양에서 비-독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 장치에 혼입될 수 있다.

담체는 부형제 및 희석제를 포함할 수 있으며, 치료되는 환자에게 투여하기에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 비활성일 수 있거나 또는 그 자체의 약학적 이점을 가질 수 있다. 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 실질적인 양의 물질을 제공하기에 충분하다.

유용한 고체 담체는 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분된 고체를 포함할 수 있다. 유용한 액체 담체는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하며, 본 화합물은 임의로 비-독성 계면 활성제의 도움으로, 효과적인 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 향료 및 추가 항균제와 같은 보조제를 첨가하여 주어진 용도의 특성을 최적화할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수성 패드에 적용될 수 있거나, 붕대 및 다른 드레싱을 포화시키는데 사용될 수 있거나 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.

합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 변형된 셀룰로오스 또는 변형된 광물성 물질과 같은 증점제를 또한 사용자의 피부에 직접 적용하기 위해, 액체 담체와 함께 이용하여 잘 퍼지는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.

약적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 바람직한 경구 투여 형태는 1 일 1 회 또는 1 일 2 회 투여를 위해 제형화된다. 조성물은 0.1 내지 99 중량% 사이의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 적어도 약 5 중량% 함유한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물 약 25 중량% 내지 약 50 중량% 또는 화학식 (I)의 화합물 약 5 중량% 내지 75 중량%를 함유한다.

투여량

화학식 (I)의 화합물의 유용한 투여량은 동물 모델에서 이들의 시험관 내 활성 및 생체 내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물, 인간에게 효과적인 투여량을 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 유용한 투여량은 동물 모델에서 이들의 시험관 내 활성 및 생체 내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물, 인간에게 효과적인 투여량을 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,938,949).

본 발명의 치료 방법에서 투여될 최적 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 조성물, 제제의 강도, 투여 모드 및 시간 및 질병이나 병태의 발달을 포함하는, 다중 요인에 의존할 것이다. 추가 요인에는 나이, 체중, 성별 및 식이 요법과 같은, 치료되는 대상체의 특성이 포함될 수 있다.

그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 보다 구체적으로는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 예컨대 매일 체중 kg 당 10 내지 약 75 mg, 매일 수혜자의 체중 킬로그램 당 3 내지 약 50 mg, 0.5 내지 90 mg/kg/일 또는 1 내지 60 mg/kg/일 (또는 임의의 다른 값 또는 범위 내의 값)의 범위 내일 것이다. 화합물은 단위 투여 형태로 편리하게 투여된다; 예를 들어, 단위 투여 형태 당 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 10 내지 750 mg 및 보다 특히, 약 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.

원하는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2 회, 3 회, 4 회 또는 그 이상의 서브-용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제시될 수 있다. 서브-용량 그 자체는 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 방법에 따라 사용되는 다수의 일시적으로 구별된 투여로 더 나누어질 수 있다.

본 발명의 활성제의 유효량 또는 용량은 모델링, 용량 증가 연구 또는 임상 시험과 같은 기계적인 방법에 의해, 그리고 기계적인 요인, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 모드 또는 경로, 제제의 약물 동력학, 질병, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 대상체의 이전 또는 진행 중인 치료, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료하는 의사의 판단을 고려하여 확인될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 적어도 0.1 %의 활성 화합물을 함유해야 한다. 물론, 조성물 및 제제의 백분율은 다양할 수 있고, 편리하게 주어진 단위 투여량 형태의 2 내지 약 60 중량% 사이일 수 있다. 상기 치료학적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 효과적인 투여량 수준이 얻어지는 양이다. 예시적인 용량은 매일 대상체의 체중 kg 당 활성제 약 0.001 내지 약 200, 바람직하게는 단일 또는 분할 투여량 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.05 내지 100 mg/kg/일 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일 범위 내이다. 70-kg 인간의 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 1 내지 200 mg/일 또는 약 5 내지 50 mg/일이다.

특정 구현예에서 치료적으로 유효량은 약 0.25 mcg/mL 내지 약 125 mcg/mL 또는 약 1 mcg/mL 내지 약 50 mcg/mL의 HNK의 혈장 C_최대를 제공하는 양이다.

방법 및 사용

동위 원소 표지된 화합물의 사용

일 측면에서, 본 발명은 (i) 대사 연구 (바람직하게는 ¹⁴C를 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, ²H 또는 ³H를 사용); (ii) 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는, 검출 또는 영상 기술; 또는 (iii) 환자의 방사선 치료에서 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 동위 원소 표지된 화합물 및 전구약물은 일반적으로 비-동위 원소 표지된 시약을 용이하게 이용 가능한 동위 원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 기재된 도식 또는 실시예 및 제조 방법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. ¹⁸F 또는 ¹¹C로 표지된 화합물은 PET에 특히 바람직할 수 있고, I¹²³으로 표지된 화합물은 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 중수소 (즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위 원소로의 추가 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구에 기인한 특정 치료적 장점을 제공할 수 있다.

최근 연구는 저-용량 케타민은 새롭고 신속하게 작용하는 항우울제로 작용할 수 있음을 시산한다 [Naughton 외 2014]. 사실, 케타민의 단일 준-마취 용량 주입은 치료-저항성 주요 우울증과 양극성 우울증에 신속하고 강력한 항우울제 효과가 있었다 [Iadarola 외 2015]. 항우울제로서 케타민은 현재의 약물 치료제, 행동 치료 및 전기 충격 치료 (ECT)의 효능의 지연된 개시, 반복 투여 및 원치 않는 부작용에 대한 대안으로서 큰 관심의 대상이다.

치료적 방법

일반적으로

일부 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합적 독립체를 투여함으로써 특정 장애를 치료하는 방법 (또는 상기 방법에서 사용하기 위한 약제 또는 조성물의 제조)에 유용하다. 일부 구현예에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.

일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화학적 독립체는 오직 본 명세서에 개시된 방법에서 투여된 활성제일 수 있거나 또는 추가의 활성제와 함께 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체는 신경 세포의 가소성 - 건강한 동물에서 증대될 수 있고 많은 CNS 장애에서 손상된 뇌의 본질적인 특징을 향상시키는 방법 (또는 그러한 방법에 사용하기 위한 약제 또는 조성물의 제조)에 유용하다. 기작에 의해 제한되지 않고, 상기 화학적 독립체는 세포에서 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 반응 요소 결합 단백질 (CREB) 경로 기능을 향상시킴으로써 신경 세포 가소성을 향상시켜, 그 결과 시냅스 가소성에 관여하는 유전자의 전사를 조절할 수 있다. 참조, 예를 들어, Tully 외, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 267-277; Alberini, Physiol. Rev. 2009, 89, 121-145. 따라서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화학적 독립체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 세포 가소성을 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체는 뇌에서 표적화된 "도메인" (또는 "기능")에서 기능적 재구성을 촉진하는, 훈련 프로토콜의 효율을 증대시키는 방법 (또는 그러한 방법에 사용하기 위한 약제 또는 조성물의 제조)에 유용하다. 훈련 프로토콜은 인지 또는 운동 기능을 재활하거나 향상시키는 방향으로 진행될 수 있다. 상기 훈련 프로토콜 (인지 또는 운동 훈련)은 특정 뇌 영역에서 신경 세포의 활성을 유도하고 특정 뇌 (인지 또는 운동) 기능의 개선된 수행을 만든다. 상기 프로토콜에서, 화학적 독립체는 인지 또는 운동 기능의 재활 (또는 향상) 방법이 그 결과 개선된 수행이나 또는 기능적 이득을 낳는 시간을 단축시키는 "증강제"로 작용할 수 있다.

따라서 상기 증강 훈련은 서술 기억의 근원적인 것, 미세한 운동 기술의 수행, 특정 이동 기능, 언어 습득, 실행 기능 등과 같은, 특정 뇌 기능에 대한 특정 훈련 프로토콜 및 증강제의 일반적인 투여를 포함한다.

신경 장애

일부 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체는 그것을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학적 독립체 또는 본 개시의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경 장애를 치료하는 방법 (또는 그러한 방법에 사용하기 위한 약제 또는 조성물의 제조)에 유용하다. 일부 구현예에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 신경 장애와 관련된 (또는 "기인한") 인지 결손 ("인지 손상") 또는 운동 결손 ("운동 손상")을 향한 것이다.따라서, 일부 구현예에서, 본 개시물은 그것을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 투여하는 것을 포함하는, 신경 장애와 관련된 인지 결손을 치료하는 방법을 제공한다.

신경 장애 (또는 병태 또는 질병)는 신체의 신경계의 임의의 장애이다. 신경 장애는 영향을 받는 주요 위치, 관련된 기능 장애의 주요 유형 또는 원인의 주요 유형에 따라 범주화될 수 있다. 가장 광범위한 경계선은 말초 신경계 (PNS) 장애와 중추 신경계 (CNS) 장애 (예컨대 정신 및 정신의학적 장애) 사이이다. 신경적 장애는 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 하기의 정신 및 정신의학적 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

신경발달 (또는 "발달" 장애), 예컨대 지적 무능 장애 (예를 들어, 루빈스타인-테이비 증후군, 다운 증후군); 소통 장애; 자폐증-스펙트럼 장애; 주의력-결핍/과잉 행동 장애; 특정 학습, 언어 또는 읽기 (예를 들어, 난독증) 장애; 운동 장애; 태아 알코올 스펙트럼 장애 (FASD); 및 기타 신경발달 장애;

조현병 스펙트럼 및 기타 정신병 장애, 예컨대 조현병, 분열형 (성격) 장애, 망상 장애 및 정신분열형 장애 및 기타 조현병 스펙트럼 및 정신병 장애;

양극성 및 관련된 장애, 예컨대 양극성 I 및 II 장애, 순환기분 장애 및 기타 양극성 및 관련된 장애;

우울증 장애, 예컨대 주요 우울증 장애 (MDD), 지속성 우울증 장애 (기분저하증) 및 기타 우울증 장애;

불안장애, 예컨대 특정 공포증, 사회 불안장애, 공황 장애 및 일반화된 불안장애 (사회 공포증);

강박 및 관련된 장애, 예컨대 강박장애, 신체 기형 장애 및 기타 강박 및 관련된 장애;

해리성 장애, 예컨대 해리성 정체성 장애, 해리성 기억 상실 및 기타 해리성 장애;

분열적, 충동-통제 및 행동 장애, 예컨대 행동 장애, 반사회적 성격 장애 및 기타 분열적, 충동-통제 및 행동 장애;

외상- 및 스트레스-관련된 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 급성 스트레스 장애 (ASD), 적응 장애 및 기타 외상- 및 스트레스-관련된 장애;

급식 및 섭식 장애, 예컨대 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증 및 과식 장애;

수면-각성장애, 예컨대, 발작성 수면, 반응소실증 및 기타 수면-각성장애;

성적 장애, 예컨대 흥분 장애, 욕구 장애, 물질 및 약물-유도성 기능 장애 및 기타 성적 장애;

물질-관련 및 중독성 장애, 예컨대 알코올, 마약, 각성제, 오피오이드, 담배를 포함하는 장애 및 비-물질-관련 장애; 및 기타 물질-관련 및 중독성 장애; 및

성격 장애, 예컨대 편집성 성격 장애, 반사회적 및 경계선 성격 장애, 회피성 성격 장애 및 기타 성격 장애.

특정 구현예에서, 상기 장애는 조현병이다.

다른 구현예에서, 신경 장애는 1 차 임상 특징이 손상된 인지인, 후천성 장애이다. 다시 말해, 이것은 1 차 인지 결손이 출생 또는 생애 매우 초기부터 존재하지 않았기 때문에 이전에 획득된 기능 수준으로부터 쇠퇴에 해당하는 장애이다. 본 명세서에서 "인지 장애" 또는 "신경인지 장애"로 지칭될 수 있는 상기 장애는 하기 중 하나 이상을 포함한다:

섬망, 예컨대 물질-중독 (또는 철회) 섬망, 약물-유도성 섬망 및 섬망의 다른 형태;

신경변성 질병에 기인한 치매 및 기타 인지 손상, 예컨대 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 노인성 치매, 픽 병, 프리온 질병 (예를 들어, 크루츠펠트-야콥 병), 근위축성 측색 경화증 (ALS), 다발성 경화증, 전측두엽 변성 및 대뇌 피질 기저 변성; 혈관 질병에 기인한 치매 ("혈관 질병"); 및 기타 치매 및 신경변성 질병;

일부 구현예에서, 본 개시물은 그것을 필요로 하는 환자에게 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기에서 상기 신경 장애는 우울증 장애, 통증 장애, 인지 장애 및 신경변성 장애 및 수면 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

연령-관련 기억 손상 (AAMI)을 포함한, 연령-관련 인지 결손은, 또한 연령-관련 기억 손상 (AMI) (참조, 예를 들어, Crook 외, Devel. Neuropsychol. 1986, 2, 261-276); 및 경미한 인지 손상 (MCI)에서와 같이, 인지 쇠퇴의 초기 단계에서 환자에게 영향을 주는 결손 (참조, 예를 들어, Arn

iz 및 Almkvist, Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003, 179, 34-41)으로도 지칭된다.

인지 기능의 외상-의존성 손실, 예컨대 뇌졸증에 기인한 혈관 질병 (예를 들어, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸증) 또는 국소 빈혈; 당뇨병 또는 관절 경화증에서 발생하는 미세혈관 질병; 외상성 뇌 손상 (TBI), 예컨대, 경막 내 혈종 및 뇌 종양을 포함한, 뇌 외상; 두부 외상 (폐쇄된 및 관통하는); 두부 손상; 종양, 예컨대, 시상 또는 측두엽에 영향을 미치는 대뇌 종양을 포함한, 신경계 암; 저산소증 및 바이러스 감염 (예를 들어, 뇌염); 흥분성 독성; 및 발작.

화학 요법으로 인한 인지 장애, 예컨대 화학 요법 후 인지 장애 (PCCI); 화학 요법-유도성 인지 기능 장애 또는 손상; 케모 브레인; 또는 케모 포그.

그러한 획득된 장애는 반드시 인지 손상에 제한되지는 않는다. 예를 들어 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 두부 외상 및 두부 손상과 같은 외상 관련 장애는 운동 기능 손상과 같은 다른 신경 기능 손상을 또한 포함할 수 있다.

만성 편두통, 뇌기저부 편두통, 척추뇌기저 편두통, 지속적 편두통 및 기타 형태의 편두통과 같은 편두통 이형;

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "신경 발달 장애", "조현병 스펙트럼 및 기타 정신병 장애", "기분 장애", "양극성 및 관련된 장애", "우울증 장애", "불안장애", "강박 및 관련된 장애", "해리성 장애", "분열적, 충동-통제 및 행동 장애", "외상- 및 스트레스-관련된 장애", "급식 및 섭식 장애", "수면-각성 장애", "성적 장애", "물질-관련된 및 중독성 장애", 성격 장애", "섬망", "신경인지 장애", "섬망", "치매" 및 "외상"은 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼에 기재된 바와 같은 상기 정신 장애의 치료를 포함한다 (DSM-5; 5^th ed., 2013, American Psychiatric Association). 당업자는 정신 장애를 위한 다른 명명법과 분류 체계가 존재하며, 상기 체계는 의학적 및 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인식할 것이다. 따라서 본 단락에 기재된 용어는 다른 진단 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하는 것으로 의도된다.

우울 상태

일부 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체는 그것을 필요로 하는 대상체에게 본 개시의 화학적 독립체 또는 조성물의 유료량을 투여하는 것을 포함하는, 우울한 상태 (장애)를 치료하는 방법 (또는 그러한 방법에 사용하기 위한 약제 또는 조성물의 제조)에 유용하다. 일 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 예를 들어, 낮은 케타민 용량의 항-우울제-유사 효과는 AMPA 수용체 기능의 증가와 관련되며, 개시된 방법에서 HNK에 대한 유리한 물리 화학적 성질을 지지한다. 참조, 예를 들어, Tizabi 외, Neuroscience 2012, 213, 72-80.

특정 측면에서, 우울증 장애는 주요 우울증 장애 (MDD) (또한 "주요 우울증" 또는 "임상 우울증"으로 지칭됨)이다. 또 다른 측면에서, 우울증 장애는 지속적인 우울증 장애 (기분저하증)이다. MDD 및 기분저하증은 가장 흔한 우울증 장애 중 하나이다. 치료될 수 있는 기타 우울증 장애는 정신병 우울증, 산후 우울증, 계절성 정서 장애 (SAD), 기분 장애; 암, 만성 통증, 만성 스트레스, 외상 후 스트레스 장애 또는 양극성 장애와 같은 또 다른 의학적 상태로 인한 우울증을 포함하나 이제 제한되지 않는다.

우울증 상태는 하나 이상의 우울증 증상을 특징으로 한다. "우울증 증상"에는 지속적인 불안감, 슬픔, 무력감, 절망감, 무가치함 또는 비관적인 감정; 낮은 에너지; 낮은 기분; 초조; 과민 반응; 피로; 즐거운 활동이나 취미에 대한 관심의 상실; 활동에 대한 혐오; 빈약한 집중이나 우유부단함; 과도한 죄책감; 불면증; 과도한 졸림; 과식; 식욕 감퇴; 자살에 대한 생각; 및 자살 시도를 포함할 수 있다.

우울증 증상의 존재, 중증도, 빈도 및 기간은 경우에 따라 다양하다. 일부 구현예에서, 환자는 상기 증상 중 적어도 하나, 적어도 두 개, 적어도 세 개, 적어도 네 개 또는 적어도 다섯 개를 가질 수 있다. 일반적인 의학적 상태로 인한 우울증 장애, 양극성 장애, 기분 장애, 물질-유도 기분 장애 및 기타 불특정 기분 장애의 맥락에서 우울증 증상이 발생할 수 있다. 또한 우울증 증상은 정신병 장애, 인지 장애, 섭식 장애, 불안 장애 및 인격 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 다른 정신의학적 장애와 관련하여 존재할 수도 있다. 장애의 종적인 과정, 병력 및 증상의 유형 및 병인학적 요인은 기분 장애의 다양한 형태를 서로 구분하는데 도움이 된다.

"우울증 증상 등급 척도"는 우울증에서 증상 및 증상 중증도를 측정하기 위해 이용되는 다수의 표준화된 설문지, 임상 도구 또는 증상 목록 중 어느 하나를 지칭한다. 상기 등급 척도는 연구 진입 점 (들)에서 종점 (들)까지의 변화를 기반으로, 치료 결과를 정의하기 위해 임상 연구에서 종종 사용된다. 상기 우울증 증상 등급 척도에는 빠른 우울증-동반증상 자기-보고 목록 (QIDS-SR16), 17 항목 해밀턴 평가 우울증 척도 (HRSD17), 30-항목 우울증 동반증상 목록 (IDS-C30) 또는 Montgomery-Asperg 우울증 평가 척도 (MADRS)가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 상기 등급 척도는 환자 자기-보고 또는 임상가 평가가 포함될 수 있다. 임상 시험 (시작점에서 종료점까지) 과정에 거쳐 우울증 등급 척도 점수의 50 % 이상 감소는 전형적으로 대부분의 우울증 증상 등급 척도에서 유리한 반응으로 간주된다. 우울증에 대한 임상 연구에서의 "완화"는 종종 우울증 증상 등급 척도 (예를 들어, HRSD17에서 7 이하; 또는 QIDS-SR16에서 5 이하; 또는 MADRS에서 10 이하)에서 특정 수치적 등급 점수에 또는 그 미만에 도달하는 것을 지칭한다. 이러한 점수는 일반적으로 최소 증상 및 이에 따라 임상적으로 바람직한 결과와 상응한다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 개시물은 그것을 필요로 하는 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 일 측면에서, 치료적으로 유효한 양은 우울증 증상 등급 척도에서 완화에 도달하기 위한 유효한 양이다. 일 측면에서, 상기 등급 척도는 HRSD17, QIDS-R16 또는 MADRS이다. 또 다른 측면에서, 치료적으로 유효한 양은 증상을 감소시키기 위한 유효한 양이고, 우울증 증상에서의 감소는 우울증 증상 등급 척도에서 확인된 증상의 적어도 50 % 감소 또는 HRSD17에서 7 이하 점수 또는 QID-SR16에서 5 이하 점수 또는 MADRS에서 10 이하 점수이다.

일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 주요 우울증 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 주요 우울증 장애는 전형적으로 정신병 장애 또는 양극성 장애에 의해 보다 잘 설명되지 않는 하나 이상의 주요 우울증 삽화의 존재로 정의된다. 주요 우울증 장애의 경우, 본질적인 특징은 우울한 기분 또는 거의 모든 활동에서 관심 또는 즐거움의 상실이 적어도 2 주의 기간이고, 지속적인 우울증 장애의 경우, 본질적인 특징은 그 날의 대부분 동안, 그 날이 아닌 더 많은 날 동안, 적어도 2 년 동안 또는 어린이와 청소년의 경우 적어도 1 년 동안, 발생하는 우울한 기분이다. 참조, American Psychiatry Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th edition).

치료와 관련하여, "회복"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 완화가 "재발" 없이 (계속적인 웰빙이 예상되는 것과 같은) 예를 들어, 4 개월 이상 동안, 충분히 지속되었다는 것을 의미한다. 재발은 환자가 회복 기준을 달성하기 전에 동일한 지수의 주요 우울증 삽화 (예를 들어, 심한 주요 우울증)의 회귀를 경험했다는 것을 의미한다. "재현"은 회복 후 새로운 주요 우울증 장애의 발달을 지칭한다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체는 그것을 필요로 하는 대상체에게 본 개시의 화학적 독립체 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 주요 우울증 장애를 치료하는 방법 (또는 그러한 방법에 사용하기 위한 약제 또는 조성물의 제조)에 유용하다. 일 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, 치료는 결과적으로 재발없이 회복되는 것이다. 일부 구현예에서, 치료는 이전에 완화 증상에 도달한 대상체에서 재발을 예방한다. 일부 구현예에서, 치료는 초기 주요 우울증 장애로부터 이전에 회복을 달성한 대상체에서 재현을 예방한다. 일부 구현예에서, 치료는 6 개월, 1 년, 2 년 또는 그 이상의 기간 동안 재현을 예방한다.

일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 치료-저항성 (또는 "치료 불응성") 우울증을 치료하는데 사용될 수 있다. 치료-저항성 환자는 하나 이상의 표준 약리학적 또는 비-약리학적 치료를 받음에도 불구하고 하나 이상의 우울증 증상 (예를 들어, 지속적인 불안 또는 슬픈 감정, 무력감, 절망감, 비관적인 감정)의 경감을 경험하지 못한 사람으로 확인될 수 있다. 특정 구현예에서, 치료-저항성 환자는 2 가지 상이한 항우울제로 약물 치료를 받음에도 불구하고 하나 이상의 우울증 증상의 경감을 경험하지 못한 환자이다. 다른 구현예에서, 치료-저항성 환자는 4 가지 상이한 항우울제로 약물 치료를 받음에도 불구하고 하나 이상의 우울증 증상의 경감을 경험하지 못한 환자이다. 치료-저항성 환자는 또한 하나 이상의 표준 약리학적 또는 비-약리학적 치료의 부작용을 참으려고 하지 않거나 또는 참을 수 없는 환자로 확인될 수 있다.

따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 본 개시의 화학식 (I)의 화합물 또는 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 치료-저항성 우울증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 치료-저항성 우울증은 주요 우울증을 포함하고, 단극성 주요 우울증을 포함하는, 단극성 우울증이다. 일부 구현예에서, 상기 치료-저항성 우울증은 양극성 장애와 관련된 주요 우울증 삽화를 포함하는, 양극성 우울증이다. 일부 구현예에서, 우울증을 치료하는 방법은 환자가 예를 들어, 5, 6, 7, 8 주 이상 또는 1 개월 이상 동안 우울증을 겪었을 때 고려된다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 자살 생각을 치료하는 방법을 제공한다. 자살 생각은 일반적으로 우울증 및 기타 기분 장애와 관련된다. 또한, 이것은 다른 정신 장애, 생활 사건 및 가족 사건과 관련될 수도 있고, 이들 모두는 자살 생각의 위험을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 경계선 성격 장애를 가진 많은 사람들은 반복적인 자살 행동 및 자살 사고를 보인다. 케타민 (및 그 대사 산물)은 임박한 자살 위험에 처한 환자에게 치료 옵션을 제공할 수 있다. 참조, 예를 들어, Ballard 외, J. Psych. Res. 2014, 58, 161-166; Wilkinson 및 Sanacora, Depress. Anxiety 2016, 33, 711-717.

따라서, 특정 구현예에서, 본 개시물은 본 개시의 화학식 (I)의 화학적 독립체 또는 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자살 생각을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 측면에서, 자살 생각은 우울증 장애와 관련된다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 우울증 장애 또는 병태를 빠르게 치료하는 방법을 제공한다. 현재의 항우울제는 일반적으로 반응을 나타내는데 수 주 이상이 걸린다. 그러나, 최근의 연구는 단일 저-용량 케타민은 최소 부작용을 가진 새롭고, 빠르게-작용하는 항우울제로 작용할 수 있음을 시사한다. Naughton 외, J. Affect. Dis 2014, 156, 24-35; Muller 외, Ther. Adv. Psychopharmacol. 2016, 6, 185-192. 게다가, 최근의 연구는 (R,S)-케타민의 HNK로의 대사가 항우울제 효과에 필수적이고, (2R,6R)-HNK 거울상 이성질체는 마우스에서 행동, 뇌파 기록 장치, 전기 생리학 및 세포의 항우울제-관련 작용을 나타냄을 암시한다. Zanos 외, Nature 2016, 533, 481-486. 이러한 결과는 우울증에서 빠른 작용제의 개발 (치료-저항성 우울증 장애 및 자살 생각을 동반하는 우울증 장애에 특히 중요한)에 적절한 HNK에 대한 유리한 물리화학적 특징을 강조한다. 참조, 예를 들어, DiazGranados 외, J Clin Psychiatry 2010, 71, 1605-1611; Cusin 외, Am. J. Psych. 2012, 169, 868-869; Larkin 외, Int. J. Neuropsych. 14, 1127-1131; Abdallah 외, Depress. Anxiety 2016, 33, 689-697.

강박 장애

일부 구현예에서, 본 개시물은 강박장애 (OCD)를 치료하는 방법을 제공한다. 기작에 제한됨이 없이, 여러 라인의 신경화학적 및 유전적 증거는 글루타메이트 조절 장애가 강박 장애 (OCD)에 기여할 수 있으며, 글루타메이트를 표적으로 하는 것이 치료 불응성 질병에서 유리할 수 있음을 시사한다. Kariuki-Nyuthe 외, Curr. Opin. Psych. 2014, 27, 32-37; Rodriguez 외, Neuropsychopharmacology. 2013, 38, 2475-2483; Pittenger, Psychiatr. Ann. 2015, 45, 308-315. 따라서 OCD는 본 개시의 화학적 독립체를 포함할 수 있는, 글루타메이트 신호전달의 조절자에 의한 치료에 순응적일 수 있다.

따라서, 특정 구현예에서, 본 개시물은 본 개시의 화학식 (I)의 화학적 독립체 또는 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, OCD를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

불안

일부 구현예에서, 본 개시물은 본 개시의 화학식 (I)의 화학적 독립체 또는 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

특정 구현예에서, 본 개시의 화합물을 포함하는, 화학적 독립체는 불안 장애를 치료하기 위한 항-불안제 (불안 완화제)로 사용된다.

양극성 장애

일부 구현예에서, 본 개시물은 본 개시의 화학식 (I)의 화학적 독립체 또는 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 양극성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

특정 구현예에서, 상기 양극성 장애는 양극성 I 장애,양극성 II 장애, 순환기분 장애 또는 기타 양극성 및 관련된 장애이다.

외상- 및 스트레스-관련된 장애

일부 구현예에서, 본 개시물은 본 개시의 화학식 (I)의 화학적 독립체 또는 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 외상- 및 스트레스-관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 외상- 및 스트레스-관련된 장애는 외상성 또는 스트레스성 사건에 노출되는 것을 포함한다. 참조, 예를 들어, Zhang 외, Psychopharmacology 2015, 232, 663-672. 일 구현예에서, 상기 장애는 만성 PTSD를 포함하는, 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)이다. 참조, 예를 들어, Feder 외, JAMA Psychiatry 2014, 71, 681-688. 또 다른 구현예에서, 상기 장애는 급성 스트레스 장애 (ASD)이다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, (R,S)-케타민의 준-마취 용량은 복합 부위 통증 증후군 (CRPS)으로 고생하는 환자의 치료를 포함하는, 신경병증성 통증 및 만성 통증의 치료에서 효능을 입증했다. Goldberg 외, Pain Physician 2010, 13, 379-387. 게다가, 5-일 연속 주입으로 (R,S)-케타민을 받은 CRPS 환자로부터 얻은 혈장 샘플의 분석으로 1 차 약물, (R,S)-케타민이 치료적 반응에 대한 일차적인 원인이 아니고 대신에 치료적 반응의 원인인 활성제는 HNK 대사 산물을 포할 수 있음이 밝혀졌다. Moaddel 외, Talanta 2010, 15, 1892-1904. 보다 일반적으로, 케타민은 수술 후 통증, 만성 통증, 난치성 암 통증, 통제되지 않는 심각한 통증, 오피오이드-내성 환자의 급성 및 아급성 통증 및 고통 완화 처치 환자의 통증을 치료하는데 효과적인 진통제로서 유용할 수 있다. 참조, 예를 들어, Hirota 및 Lambert, Br. J. Anaesth. 2001, 107, 123-126; Lossignol 외, Support Care Cancer 2005, 13, 188-93; Chazan 외, J. Opioid Manag. 2008, 4, 173-180; Carstensen 및 Møllerand, Br. J. Anaesth. 2010, 104, 410-406; Beaudoin 외, Acad. Emerg. Med. 2014, 11, 1193-1202.

따라서, 특정 구현예에서, 본 개시물은 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 구현예에서, 유효량은 고통스러운 증상을 감소시키기에 유효한 양이고, 여기에서 고통스러운 증상의 감소는 통증 등급 척도에서 고통스러운 증상의 적어도 50 % 감소이다.

일부 구현예에서, 통증은 신경 장애와 관련된다. 특정 구현예에서, 통증은 복합 부위 통증 증후군 (CRPS)과 관련된다. 일부 구현예에서, 통증은 만성 피로 증후군 또는 섬유 근육통과 관련되며, 근육 통증, 근막 통증, 시간적 가중 및 언급된 통증을 포함할 수 있다. 참조, 예를 들어, Graven-Nielsen 외, Pain. 2000, 85, 483-491; Bennett, Curr. Opin. Rheumatol. 1998, 10, 95-103.

일부 구현예에서, 상기 통증은 만성 통증, 급성 통증, 아급성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 암 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 편두통 통증, 두통 및 월경 통증이다. 특정 구현예에서, 상기 통증은 편두통 통증이다. 참조, 예를 들어, Kaube 외, Neurology 2000, 55, 139-141. 특정 구현예에서, 상기 통증은 군발성 두통을 포함하는, 두통이다. 참조, 예를 들어, Krusz 외, J. Pain 2010, 11, S43; Granata 외, Schmerz 2016, 30, 286-288. 특정 구현예에서, 상기 통증은 월경 통증이다. 참조, 예를 들어, 미국 특허 출원 번호 2015-0313892; Udoji 및 Ness, Pain Manag. 2013, 3, 387-394.

기타 징후

글루타메이트 수용체 하위 단위는 신경 교종, 직장암 및 위암, 구강 편평 상피암, 전립선암, 흑색종 및 골육종과 같은 많은 상이한 종양 및 암에서 발견되는 세포에서 발현된다는 연구 보고가 있다. 참조, 예를 들어, Stepulak 외, Histochem. Cell Biol. 2009, 132, 435-445. 따라서, 특정 구현예에서, 본 개시물은 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

몇몇 연구는 케타민 작용이 생체 내 및 일부 임상 세팅에서 항-염증 효과와 관련됨을 나타낸다. 참조, 예를 들어, Roytblat 외, Anesth. Analg. 1998, 87, 266-271; Mazar 외, Anesthesiology. 2005, 102, 1174-1181; Suliburk 외, Surgery 2005, 138, 134-140; De Kock 외, CNS Neurosci. Ther. 2013, 19, 403-410. 따라서, 특정 구현예에서, 본 개시물은 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 다양한 염증성 병태, 예컨대 자가 면역, 후천 면역 또는 약물-유도 면역 병태 또는 또 다른 병태에 의해 유발된 염증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

연구는 간헐적 케톤 주입은 섭식 장애에서 강박적 행동을 억제할 수 있음을 시사한다. 참조, 예를 들어, Mills 외, QJM 1998, 91, 493-503. 따라서, 특정 구현예에서, 본 개시물은 치료적으로 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 섭식 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 발작을 치료하는 방법을 제공한다. 참조, 예를 들어, Sheth 외, Neurology 1998, 51, 1765-1766. 따라서, 특정 구현예에서, 본 개시물은 치료적으로 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 발작을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

인지 향상 및 수행

화학식 (I)의 화학적 독립체는 또한 주의 집중 및 각성도를 포함하는, 글루탐산성 신호 전달을 포함하는 다른 인지 기능 뿐만 아니라 학습 및 기억을 향상시키는데 유용하다. 예를 들어, AMPA 수용체 운행은 신경세포 회로 형성부터 행동 수정에 이르는 수많은 경험-중심 현상의 기초가 된다. 참조, 예를 들어, Kessels 및 Malinow, Neuron 2009, 12, 340-350; Anggono 및 Hugnair, Curr. Opin. Neurobiol. 2012, 22, 461-469; Henley 및 Wilkinson, Dialogs in Clinical Neuroscience 2013, 15, 11-27.

또한, AMPA 수용체 조절은 인간 인지 수행, 각성도 및 회복 수면에 연루되어왔다. Boyle 외, J. Psychopharm. 2012, 26, 1047-1057; Partin, Curr. Opin. Pharmacol. 2015, 20, 46-53; Hagewoud 외, J. Sleep. Res. 2010, 19, 280-288. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시물은 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 보통의 노화 및 연령-관련된 신경 장애와 관련된 기억 및 기타 인지 결손을 치료하는 것 뿐만 아니라, 기억 및 인지를 향상시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

다른 구현예에서, 본 개시물은 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 수면을 조절하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 수면을 조절하는 상기 방법은 수면 박탈 후 수면 회복을 조장한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체는 신경 장애에 대한 인지 행동 치료 (CBT)의 효능을 향상시키는 방법 (또는 그러한 방법에 사용하기 위한 약제 또는 조성물의 제조)에 유용하다. CBT는 정신 장애를 치료하기 위해 널리 이용되는 심리사회적 개입이다. 참조, 예를 들어, Hofmann 외, J. Cognit. Ther. Res. 2012, 36, 427-440. CBT는 인지 (예를 들어, 사고, 신념 및 태도), 행동 및 감정 조절에서 도움이 되지 않는 패턴을 변경하고 당면한 문제를 해결하는 것을 목표로 하는 개인 대응 전략의 개발에 초점을 둔다. 원래 우울증을 치료하기 위해 고안되었지만, CBT는 강박 장애, 범불안 장애 및 외상- 및 스트레스- 관련 장애, 예컨대 PTSD를 포함하는, 수많은 신경 장애에 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체는 신경 장애에 대한 변증법적 행동 치료 (DBT)의 효능을 향상시키는 방법 (또는 그러한 방법에 사용하기 위한 약제 또는 조성물의 제조)에 유용하다. DBT는 자해, 자살 사고 및 약물 남용과 같이 도움이 되지 않는 행동 패턴을 사람들이 바꾸도록 돕기 위해 고안된 특정 유형의 인지-행동 심리치료이다. 그것이 개발된 이래, DBT는 다른 종류의 정신 건강 장애의 치료에도 사용되어오고 있다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 개시물은 신경 장애에 대해 CBT 또는 DBT를 받고 있는 대상체에게 치료적으로 유효량의 화학식 (I)의 화학적 독립체를 투여하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 측면에서, 상기 신경 장애는 우울증이다. 또 다른 측면에서, 상기 신경 장애는 강박 장애이다. 또 다른 측면에서, 상기 신경 장애는 범불안 장애이다. 또 다른 측면에서, 상기 신경 장애는 외상- 및 스트레스 장애, 예컨대 PTSD로부터 선택된다.

치료 조합

일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 본 명세서에 개시된 징후를 치료하기 위해 또 다른 활성제와 함께 투여된다. 특정 구현예에서, 우울증, 조현병, 알츠하이머 병, 통증을 수반한 또는 수반하지 않는 편두통 이형, 루게릭 병 (근위축성 측색 경화증 또는 ALS로도 불림) 또는 통증을 치료하기 위해 조합하여 투여된다. 상기 투여는 동시 또는 연속적일 수 있다.

우울증을 치료하기 위한 예시적인 제제는 선택적인 세로토인 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 세르트랄린, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 플루복사민 및 트라조돈; 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대 데스벤라팍신, 둘로세틴, 레보밀나시프란 및 벤라팍신; 삼환계 항우울제 (TCA), 예컨대 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린 및 트리미프라민; 모노아민 산화 효소 억제제 (MAOI), 예컨대 이소카르복사지드, 페넬진, 셀레길린 및 트라닐시프로민; 및 기타 부류의 약물, 예컨대 마프로틸린, 부프로피온, 빌라조돈, 네파조돈, 트라조돈, 보르티옥세틴 및 미르타자핀을 포함한다.

조현병을 치료하기 위한 예시적인 제제는 클로자핀, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 루라시돈, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 올란자핀, 지프라시돈 및 일로페리돈을 포함한다.

알츠하이머 치매를 치료하기 위한 예시적인 제제는 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 마리화나-유사 칸나비노이드 및 메만틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

편두통을 치료하기 위한 예시적인 제제는 카페인; 아세트아미노펜; 비스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 톨메틴, 에토돌락, 나부메톤, 피록시캄 및 드록시칸; 사이클로-옥시게네아제-2 (Cox-2) 억제제 예컨대 셀코십; 토피라메이트; 아미트립틸린; 수마트립탄; 프로바트립탄; 리자트립탄; 나라트립탄; 알모트립탄; 엘레트립탄; 보툴리눔 독소; 마약 통증 약제 예컨대 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메페리딘, 메타돈, 모르핀 및 옥시코돈; 중추 작용 진통제, 예컨대 트라마돌; 및 다른 부류의 약물, 예컨대 특정 항경련제, 항우울제, 정신 자극제, 마리화나-유사 칸나비노이드 및 코르티코스테로이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

ALS를 치료하기 위한 예시적인 제제는 리루졸을 포함한다.

통증을 치료하기 위한 예시적인 제제는 아세트아미노펜; 비스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 톨메틴, 에토돌락, 나부메톤, 피록시캄 및 드록시칸; 시클로-옥시게네아제-2 (Cox-2) 억제제 예컨대 셀코십; 마약 통증 약제 예컨대 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메페리딘, 메타돈, 모르핀 및 옥시코돈; 중추 작용 진통제, 예컨대 트라마돌; 및 다른 부류의 약물, 예컨대 특정 항경련제, 항우울제, 정신 자극제, 마리화나-유사 칸나비노이드 및 코르티코스테로이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

추가 활성제의 상기 목록은 완전히 포괄적인 것이라기 보다는 예시적인 것을 의미한다. 상기 목록에 포함되지 않은 추가 활성제가 화학식 (I)의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 추가 활성제는 승인된 처방 정보에 따른 용량이지만, 일부 구현예에서는 추가 활성제가 전형적으로 처방된 용량보다 더 적고 어떤 경우에는 최소 승인 용량 미만일 것이다.

실시예

본 개시물은 하기 비-제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며, 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

예시 화합물은 하기 일반적인 제조 방법 및 하기 특정 실시예에 대한 예시적인 합성 도식을 참조하여 기재될 수 있다.

당업자는 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 궁극적으로 원하는 치환체가 원하는 생성물을 생성하기에 적절한 것으로 보호를 갖거나 또는 갖지 않는 반응 도식을 통해 전달되도록 시작 물질이 적합하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고 원하는 치환체로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 그룹을 이용하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 변수는 화학식 (I)과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. -100 ℃와 용매의 환류 온도 사이에서 반응을 수행할 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 이용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 정상 환류 온도보다 높은 밀봉된 압력 용기 내에서 수행될 수 있다.

합성 도식

도식 A에 따라, 하이드록실이민 화합물은 Dowtherm-A와 같은 열 전달 유체의 존재하에 100 내지 240 ℃ 범위의 온도에서 가열될 때 2-아미노시클로헥사논을 얻기 위해 열적 재배열을 거칠 수 있다.

당업자에게 공지된 조건 하에서, 후속 할로겐화가 할로케톤을 제공한다. 예를 들어, 40 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 48 % 브롬화수소산 중 브롬으로 화학식 (II)의 화합물의 처리는 브롬화수소산 염으로서 화학식 (III)의 브로모케톤을 제공한다.

이어서, 당업자에게 공지된 염기성 조건 하의 탈할로겐화는 에논을 제공한다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 DBN, DBU 등과 같은 염기의 존재 하에, ACN과 같은 용매 중에서, 환류로 처리하면 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.

도식 B에 따라, 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물로부터 5 단계로 합성될 수 있다:

화학식 (II)의 화합물을 당업자에게 공지된 염기성 조건 하에서, 알킬 클로로포메이트로 처리하면, 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 (II)의 2-아미노시클로헥사논을 65 - 110 ℃ 범위의 온도에서, 벤젠, 톨루엔 또는 그 밖에 유사한 것과 같은 용매에서, Na₂CO₃ 또는 그 밖에 유사한 것과 같은 염기의 존재 하에 메틸 클로로포메이트로 처리하면 화학식 (V)의 메틸 카바메이트를 제공한다.

이어서 TMSCl 또는 그 밖에 유사한 것과 같은 실릴화제 후에 THF와 같은 용매 중에서, 그리고 - 78 ℃ 내지 22 ℃ 사이의 온도에서, LDA 또는 그 밖에 유사한 것과 같은 염기로 처리하면, 트리메틸시릴 에놀 에테르에 상응하는 것을 제공한다.

실온에서, 헥산과 같은 용매 및 Na₂CO₃와 같은 염기의 존재 하에, mCPBA와 같은 산화제로의 산화는 화학식 (VII)의 하이드록시케톤을 제공한다.

이어서 30 내지 80 ℃ 범위의 온도에서, 용매, 예컨대 DCM, 클로로포름 또는 그 밖에 유사한 것 중에서, 피리딘 또는 그 밖에 유사한 것과 같은 염기의 존재 하에, BSTFA로 처리하면 트리메틸시릴 에테르를 제공한다.

카바메이트 보호 그룹 및 트리메틸시릴 에테르의 탈보호는 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 트리메틸시릴 에테르 (VIII)를 실온에서, 용매, 예컨대 DCM, 클로로포름 또는 그 밖에 유사한 것 및 메탄올 중에서 TMSI로 처리하면 화학식 (IX)의 아미노 알코올을 제공한다.

도식 C에 따라, 화학식 (XI)의 이미데이트는 화학식 (III)의 2-아미노-6-브로모시클로헥사논으로부터 2 단계로 합성될 수 있다:

화학식 (III)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건에서, 염기의 존재 하에 산 염화물로 처리하면 화학식 (X)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 2-아미노-6-브로모시클로헥사논을 당업자에게 공지된 조건에서, 염기의 존재 하에, 카르복실산 및 커플링 시약으로 처리하면, 화학식 (X)의 아미드를 또한 제공한다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 염기, 예컨대 TEA 또는 그 밖에 유사한 것의 존재 하에, 용매 예컨대 클로로포름, DCM 또는 그 밖에 유사한 것 중에서, 산 염화물로 처리하면 화학식 (X)의 아미드를 제공한다.

이어서 용매 예컨대 DMF, DMA 또는 그 밖에 유사한 것 중에서, 염기, 예컨대 NaH 또는 그 밖에 유사한 것으로 처리하면 화학식 (XI)의 이미데이트를 제공하고, 여기에서, R^a = -H, -C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -C_3-8알케닐, -C_3-8알키닐, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬, -(CH₂)_n헤테로시클로알킬, -COR², -CONR³R⁴, -CR⁵R⁶NR⁷R⁸, -CHR⁹R¹⁰또는 -C(OH)R¹¹R¹²이다.

도식 D에 따라, 화학식 (XI)의 이미데이트는 화학식 (IV)의 6-아미노시클로헥스-2-에논으로부터 3 단계로 합성될 수 있다:

화학식 (IV)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건에서, 염기의 존재 하에, 산 염화물로 처리하면 화학식 (XII)의 아미드를 제공한다. 대안적으로, 6-아미노시클로헥스-2-에논을, 당업자에게 공지된 조건에서, 염기의 존재 하에, 카르복실산 및 커플링 시약으로 처리하면 화학식 (XII)의 아미드를 또한 제공한다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물을, 염기 예컨대 TEA 또는 그 밖에 유사한 것의 존재 하에, 용매 예컨대 클로로포름, DCM 또는 그 밖에 유사한 것 중에서, 산 염화물로 처리하면 화학식 (XII)의 아미드를 제공한다.

이어서 염기 예컨대 Et₃N 또는 그 밖에 유사한 것의 존재 하에, 용매, 예컨대 DCM 또는 클로로포름 중에서, 할로겐화 시약, 예컨대 NIS 또는 그 밖에 유사한 것으로 처리하면 화학식 (XIII)의 요오드화된 이미데이트를 제공한다.

이어서 20 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 DCM 또는 그 밖에 유사한 것 중에서, Bu₃SnH로 처리하면 화학식 (XI)의 이미데이트를 제공하고, 여기에서, R^a = -H, -C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -C_3-8알케닐, -C_3-8알키닐, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬, -(CH₂)_n헤테로시클로알킬, -COR², -CONR³R⁴, -CR⁵R⁶NR⁷R⁸, -CHR⁹R¹⁰또는 -C(OH)R¹¹R¹²이다.

도식 E에 따라, 화학식 (XI)의 이미데이트는 화학식 (IX)의 2-아미노-6-하이드록시-시클로헥사논으로부터 2 단계로 합성될 수 있다.

화학식 (IX)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건에서, 염기의 존재 하에, 산 염화물로 처리하면 화학식 (XIV)의 아미드를 제공한다. 대안적으로, 2-아미노-6-하이드록시시클로헥사논 유도체를, 당업자에게 공지된 조건에서, 염기의 존재 하에, 카르복실산 및 커플링 시약으로 처리하면 화학식 (IX)의 아미드를 또한 제공한다. 예를 들어, 화학식 (IX)의 2-아미노-6-하이드록시-2-(2-클로로페닐)시클로헥사논을, 염기, 예컨대 TEA 또는 그 밖에 유사한 것의 존재 하에, 용매 예컨대 클로로포름, DCM 또는 그 밖에 유사한 것 중에서, 산 염화물로 처리하면 화학식 (XIV)의 아미드를 제공한다.

이어서 150 - 220 ℃ 범위의 온도에서, 염기, 예컨대 NaOH 또는 그 밖에 유사한 것의 존재 하에, 에틸렌 글리콜로 처리하면 화학식 (XI)의 이미데이트를 제공하고, 여기에서, R^a = -H, -C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -C_3-8알케닐, -C_3-8알키닐, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬, -(CH₂)_n헤테로시클로알킬, -COR², -CONR³R⁴, -CR⁵R⁶NR⁷R⁸, -CHR⁹R¹⁰ 또는 -C(OH)R¹¹R¹²이다. 대안적으로, 화학식 (XIV)의 중간체를 180 - 250 ℃ 사이 범위의 온도 및 0.5 mmHg 미만의 압력에서 1-5 h 동안 가열 후 실온으로 식히고 나서 용매, 예컨대 DCM 또는 그 밖에 유사한 것 중에서, 테트라에틸암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하고 나서 이어서 용매를 제거하고 이전에 기재한 바와 같이 감소된 압력에서 다시 가열하면 화학식 (XI)의 이미데이트 화합물을 제공한다.

도식 E에 따라, 질소 보호 그룹의 탈보호는 사용된 보호 그룹에 따라, 당업자에게 공지된 적절한 조건에서 수행된다. 일 예에서, 화학식 (XV)의 카바메이트 중간체의 탈보호는 당업자에게 공지된 조건에서 달성될 수 있고, 여기에서 상기 카바메이트 보호 그룹은 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc), 2-트리메틸시릴에틸 카바메이트 (TeOC), t-부틸 카바메이트 (Boc), 알릴 카바메이트 (Alloc), 벤질 카바메이트 (Cbz) 또는 그 밖에 유사한 것이다. 예를 들어, 피페리딘으로 FMC 탈보호는 화학식 (XVI)의 화합물을 제공하고, 여기에서 각 R^b는 독립적으로 = -H, -할로, -NH₂, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n 헤테로시클로알킬이고, 각각은 임의로 치환되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 그리고 R^c = -H, -C_1-4알킬 및 -C_1-4할로알킬이다. 대안적으로, 화학식 (XV)의 설폰아미드 중간체의 탈보호는 당업자에게 공지된 조건에서 달성될 수 있고, 여기에서 상기 설폰아미드 보호 그룹은 p-톨루엔설포닐 (Ts), 트리플루오로메탄설포닐, 트리메틸시릴에탄설폰아미드 (SES), 터트-부틸설포닐 (Bus) 또는 그 밖에 유사한 것이다. 예를 들어, 화학식 (XV)의 Ts 보호된 화합물을 용매, 예컨대 아세트산 또는 그 밖에 유사한 것 중에서, 강산, 예컨대 HBr 또는 그 밖에 유사한 것으로 처리하면, 화학식 (XVI)의 화합물을 제공하고, 여기에서 R^b 및 R^c는 상기에 기재되어 있다.

화학:

일부 구현예에서, 달리 나타내지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜은 생성된 화합물을 수득하기 위해 사용될 수 있다.

달리 언급하지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온 (rt)에서 자기적으로 교반한다. 용액이 "건조"되는 경우, 일반적으로 Na₂SO₄ 또는 MgSO₄와 같은 건조제로 건조된다. 혼합물, 용액 및 추출물이 "농축된"경우, 이들은 전형적으로 감압 하에 회전식 증발기에서 농축된다.

마이크로파 조사 조건 하에서 반응은 활성 마이크로파 반응 장치를 갖는 CEM Discover-SP, 모델 번호 909150 또는 Biotage Initiator, 모델 번호 355302로 수행된다.

순상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (FCC)는 채워진 또는 미리 채워진 카트리지를 사용하여 실리카 (SiO₂) 상에서 수행하고, 지시된 용매로 용리한다.

분석적 LC/MS는 ESI Probe 를 갖춘 Waters 2695 분리 단위, 2487 이중 흡광도 검출기, Micromass ZQ 또는 PDA eμ 및 SQ 검출기를 가진 Waters Acquity^TM 초고성능 LC (UPLC) 상에서 수득된다. 대안적으로, LC-MS는 Acquity UPLC BEH C₁₈ 칼럼 (1.7 μm, 2.1x50 mm) 및 용매계 A: H₂O에서 0.1 % HCOOH 및 B: ACN에서 0.1 % HCOOH를 갖춘 Waters Acquity UPLC-MS 기기 상에서 수행된다. 칼럼 온도는 45 ℃이다.

분석적 SFC-MS는 Acquity UPC²BEH 2-에틸피리딘 칼럼 (1.7 μm, 2.1x50 mm) 및 용매계 A: CO₂ 및 B: MeOH에서 0.1 % NH₄OH를 갖춘 Waters UPC²-MS 기기 상에서 수행된다. 칼럼 온도는 55 ℃이다. 모든 화합물은 동일한 용리 구배, 즉, 2.5 mL/분의 유속으로 0.75 분에 3 % 내지 35 % 용매 B를 사용하여 진행된다.

분취용 HPLC는 물 중 10-100 % 아세토니트릴의 15-분 구배로 Waters SunFire^TM OBD 30 mm x 100 mm X 2.5 μm (입자 크기) C¹⁸ 칼럼을 사용하는 Shimadzu SIL-10AP 시스템상에서 수행되고 0.05 % 트리플루오로아세트산이 두 상 모두에 개질제로서 첨가된다. 용리 프로파일은 254 및 220 nm에서 UV로 모닝터링된다. 대안적으로, 분취용 HPLC는 XBridge Prep C₁₈ OBD 칼럼 (5 μm, 19x50 mm) 및 용매계: H₂O:ACN 및 H₂O에서 2 % TFA를 갖춘 Waters Fractionlynx 시스템 상에서 수행된다. 특정 용리 구배는 분석적 UPLC-MS로 수득된 체류 시간에 기초하지만, 일반적으로, H₂O 및 ACN의 모든 용리 구배는 40 mL/분의 유속으로 5.9 분 실행 시간에 거쳐 진행된다. 자동 혼합 방법이 사용되어 매번 0.1 % TFA 농도를 유지한다.

분취용 SFC-MS는 Viridis 2-에틸피리딘 OBD 칼럼 (5 μm, 30x100 mm) 및 용매계: CO₂:MeOH 및 MeOH에서 1 % NH₄OH를 갖춘 Waters Prep100 SFC-MS 시스템 상에서 진행된다. 특정 용리 구배는 분석적 UPC²-MS로 얻어진 체류 시간에 기초하지만; 그러나, 일반적으로 CO₂ 및 MeOH의 모든 용리 구배는 100 mL/분의 유속으로 3.6 분 실행 시간을 거쳐 진행되며 칼럼 온도는 55 ℃이다. 자동 혼합 방법이 사용되어 매번 0.2 % NH₄OH 농도를 유지한다.

핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 Varian 400 MHz 또는 Bruker 400 MHz NMR에서 얻어질 수 있다.

화학적 명칭은 ChemBioDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) 또는 ChemAxon (Budapest, Hungary)을 이용하여 생성될 수 있다.

중간체 1. 2-아미노-6-브로모-2-(2-클로로페닐)시클로헥사논 하이드로브로마이드.

상기 화합물은 문헌 [J. Org. Chem., 1981, 46, 5055-5060]에 기재된 방식, 예를 들어, 하기에 따라 제조될 수 있다:

단계 1. 2-아미노-2-(2-클로로페닐)시클로헥사논. 750 mL의 i-PrOH 중 1-((2-클로로페닐)(이미노)메틸)시클로펜탄올 655 g (2.93 mol)의 용액을 무수 HCl로 포화시키고나서 무수 Et₂O 1.5 L로 희석시킨다. 형성된 결정을 여과로 제거하고 건조시켜 1-((2-클로로페닐)(이미노)메틸)시클로펜탄올을 염산 염으로 수득한다. 200 ℃의 Dowtherm-A 3 L에 379 g (1.46 mol)의 1-((2-클로로페닐)(이미노)메틸)시클로펜탄올 (염산 염)을 첨가하면 온도가 180 ℃로 떨어지게 되고, 이 상태를 7 분 동안 유지한다. 상기 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각시켜 여과로 고체를 제거하고, H₂O에 용해시킨다. 상기 여액을 Et₂O 3 L로 희석시키고 H₂O를 추출한다. 상기 수성 조합 분획을 Et₂O로 세척하고, 50 % 수성 NaOH로 염기성을 만들고, Et₂O를 추출한다. 상기 에테르 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 숯으로 탈색시키고, 셀라이트로 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 증류시켜 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 2-브로모-6-아미노-6-(2- 클로로페닐)시클로헥사논 하이드로브로마이드. 48% 수성 HBr 1.2 L중 2-아미노-2-(2-클로로페닐)시클로헥사논 298 g (1.33 mol)의 용액을 70 ℃로 가열하고, 216 g (1.35 mol)의 브롬을 적가한다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 10 분 동안 교반하고 5 ℃로 냉각시킨다. 결정을 여과로 제거하고, 아세톤으로 충분히 세척하고, 건조시켜 408 g의 표제 화합물, mp 142-145 ℃를 수득한다. 두 번째 수확 (30 g, mp 142-145 ℃)은 아세톤 세척을 탈색하고 농축하여 얻어진다. NMR은 D₂O에서 진행되며 HOD 피크에 과량의 양성자가 존재함을 보여준다. 441 g의 전체 생산량을 500 mL의 자일렌에서 공비시켜, 420 g (82 %; mp 209-210 ℃)이 회수되었고 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)에서 1 수화물에 상응하는 물이 수집되었다.

중간체 2. 1-아미노-2'-클로로-5,6-디하이드로--2(1H)-온하이드로브로마이드.

6-아미노-6-(2-클로로페닐)-2-시클로헥센-l-온. 35 g (0.28 mol)의 l,5-디아자비시클로[3.3.1]논-5-엔, 200 mL의 아세토니트릴 및 74 g (0.25 mol)의 2-브로모-6-아미노-6-(2- 클로로페닐)시클로헥사논 (자유 염기) 용액을 20 h 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르 및 5 % 수성 NaOH로 희석시킨다. 층을 분리시키고 유기 층을 5 % 수성 HC1로 추출한다. 조합된 산-물 층을 숯으로 탈색시키고, 셀라이트로 여과하고, 50 % 수성 NaOH로 염기성으로 만든다. 결정성 침전물을 여과로 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 31 g (57 %)의 표제 화합물, mp 120-123 ℃을 수득한다.

중간체 3. 2-아미노-2-(2-클로로페닐)-6-하이드록시시클로헥사논.

상기 화합물은 문헌 [J. Med. Chem., 1986, 29, 2396-2399]에 기재된 방식, 예를 들어, 하기에 따라 제조될 수 있다:

단계 1. 2-(o-클로로페닐)-2-[(메톡시카르보닐)-아미노시클로헥사논. 무수 벤젠 (100 mL) 중 2-아미노-2-(2-클로로페닐)시클로헥사논 (3.0 g, 14 mmol) 및 Na₂CO₃ (4.5 g)의 혼합물에 무수 벤젠 (10 mL) 중 메틸 클로로포메이트 (3.0 mL, 40 mmol) 용액을 첨가한다. 3 h 동안 환류 하에 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H₂O, 10 % Na₂CO₃ 그리고 다시 H₂O로 차례차례 세척한다. 생성물을 둘 중 하나로 희석시키고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물을 흰색 고체로 침전시킨다.

단계 2. 2-(o-클로로페닐)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-6-하이드록시시클로헥사논. 디이소프로필아민 (4 mL, 28 mmol) 및 건조 THF (30 mL)의 냉각된 (0 ℃) 혼합물에 헥산 (1.6 M, 17 mL, 28 mmol) 중 n-부틸리튬 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 h 동안 교반하고, -78 ℃로 냉각하고, 건조 THF (20 mL) 중 2-(o-클로로페닐)-2-[(메톡시카르보닐)-아미노시클로헥사논 (3.2 g, 11 mmol) 용액으로 적가처리한다. 2 h 동안 교반한 후, Me₃SiCl (4 mL, 28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 교반한 후 45 분에 거쳐 실온으로 가온시킨다. 그리고 나서 헥산을 첨가하고, 생성된 용액을 10 % NaHCO₃ 및 H₂O로 세척하고 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 진공 속에서 제거하여 황색 오일로서 미가공 생성물을 제공한다. 실리카 겔 (75 g, 70-325 메시, 용리액 EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 맑은 황색 오일로서 메틸 (2'-클로로-6-((트리메틸시릴)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-1-일)카바메이트 4.5 g (100 %) 수율로 수득한다. 헥산 (60 mL) 중 메틸 (2'-클로로-6-((트리메틸시릴)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-1-일)카바메이트 (4.46 g, 12.6 mmol) 및 Na₂CO₃ (2.5 g)의 혼합물에 mCPBA (4.5 g, 20.8 mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 생성물을 세척 (10 % Na₂SO₃, 이후 H₂O)하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 실리카 겔 (75 g, 70-325 메시, 용리액 CH₂C1₂ 중 5 % CH₃CN) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 오일로서 표제 화합물을 수득한다.

단계 3. 2-(o-클로로페닐)-2-아미노-6-하이드록시시클로헥사논 (6- 하이드록시노르케타민). 무수 CH₂C1₂ (80 mL) 중 2-(o-클로로페닐)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-6-하이드록시시클로헥사논 (3.5 g, 12 mmol) 용액에 BSTFA (4 mL, 15 mmol) 및 건조 피리딘 (0.2 mL)을 첨가한다. 상기 혼합물을 1 h 동안 환류 하에서 가열하고, 과량의 시약을 진공 속에서 제거하여 백색 고체로서 메틸 (1-(2-클로로페닐)-2-옥소-3-((트리메틸시릴)옥시)시클로헥실)카바메이트를 수득한다: 건조 CH₂C1₂ (80 mL) 중 메틸 (1-(2-클로로페닐)-2-옥소-3-((트리메틸시릴)옥시)시클로헥실)카바메이트 (4.5 g, 12 mmol) 용액을 Me₃SiI (3 mL, 17 mmol)로 적가 처리하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 메탄올 (80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 세척 (10 % Na₂SO₃, 이후 H₂O)하고 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 증발시켜 황색 오일 (1.0 g)로서 미가공 생성물을 수득한다. 실리카 겔 (10 g, 70-325 메시, 용리액 EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 순수한 오일로서 표제 화합물을 수득한다.

중간체 4. N-(3-브로모-1-(2-클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)포름아미드.

DMF (0.2 M) 중 2-아미노-6-브로모-2-(2-클로로페닐)시클로헥사논 하이드로브로마이드 (중간체 1, 1.0 당량)의 현탁액에 DIEA (3 당량), HATU (1.2 당량) 및 포름산 (1.5 당량)을 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 이후 포화된 NaHCO₃ 용액으로 반응을 켄칭시킨다. 수성 층을 EtOAc (3Х)로 추출한다. 조합된 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발시킨다. 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

중간체 5. (1S,5R,8S)-5-(2-클로로페닐)-8-아이오도-3-(1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

상기 화합물을 당업계에 공지된, 예컨대 문헌 [Molecules, 2011, 16, 7691-7705]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

단계 1. CHCl₃ (0.26 M) 중 1-아미노-2'-클로로-5,6-디하이드로-[1,1'-바이페닐]-2(1H)-온하이드로브로마이드 (중간체 2, 1.0 당량)의 현탁액에 Et₃N (2 당량) 및 2-((4-메톡시벤질)옥시)프로판오일 클로라이드 (1.15 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 이후 H₂O로 2 회 세척한다. 수성 층을 EtOAc로 3 회 추출한다. 조합 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발시키고, 잔류물을 재결정화하여 N-((R)-2'-클로로-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-1-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)프로판아미드를 수득한다.

단계 2. CH₂Cl₂ (0.13 M) 중 N-((R)-2'-클로로-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-[1, 1'-바이페닐]-1-일)-2-((4-메톡시벤질)옥시)프로판아미드 (1.0 당량) 용액을 NIS (1.0 당량)로 처리하고 이어서 14 h 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 10 % NaOH 용액으로 3 회 세척한다. 수성 용액을 CH₂Cl₂로 3 회 추출하고 조합 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.

중간체 6. N-(1-(2-클로로페닐)-3-하이드록시-2-옥소시클로헥실)아세트아미드.

상기 화합물은 문헌 [J. Med. Chem, 2007, 50, 5311-5323]에 기재된 것과 유사한 방식, 예를 들어, 하기와 같이 제조될 수 있다.

메탄올 (0.05 M) 중 2-아미노-2-(2-클로로페닐)-6-하이드록시시클로헥사논 (중간체 3, 1.0 당량)의 용액에 무수 아세트산 (1.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반한다. 반응이 완료될 때, 용액을 10 % 중탄산나트륨 용액 (pH = 8)으로 중화시키고 이후 10 % 암모니아 용액 (pH = 10)을 사용하여 염기성으로 만든다. 유기 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 소금물로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 이후 용매를 증발시킨다. 미가공 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 1. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

상기 화합물은 문헌 [J. Org. Chem., 2007, 72, 8656-8670, J. Org. Chem., 2011, 76, 680-683 및 Org. Lett., 2016, 18, 948-951]에 기재된 것과 유사한 방식, 예를 들어, 하기와 같이 제조될 수 있다.

건조 DMF (0.06M) 중 N-(3-브로모-1-(2-클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)포름아미드 (중간체 4, 1.0 당량)의 용액을 NaH (1.0 당량)로 0 ℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고 이후 TLC 또는 LCMS가 출발 물질의 소멸을 나타낼 때까지 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고 Et₂O로 3 회 추출한다. 조합 유기 층을 H₂O로 3 회 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 원하는 화합물을 제공한다.

실시예 2. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-2-옥사-4 아자비시클로[3.3.1]논-3-엔9-온.

상기 화합물은 문헌 [Molecules, 2011, 16, 7691-7705]에 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기와 같이 제조될 수 있다.

단계 1. 건조 CH₂Cl₂ (0.1 M) 중 (1S,5R,8S)-5-(2-클로로페닐)-8-아이오도-3-(1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온 (중간체 5, 1.0 당량)의 용액에 Ar 하에서 Bu₃SnH (2.1 당량)를 첨가한다. 40 ℃에서 20 h 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 (n-헥산:EtOAc 10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온을 제공한다.

단계 2. 디클로로메탄/물 (100:1, 0.06 M)의 혼합물 중 (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온 (1.0 당량)의 용액에 0 ℃에서 DDQ (1.2 당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 여러 시간 동안 교반한다. 반응이 완료될 때, 반응 혼합물을 40 % 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하고, 그 후에 소금물로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 용매를 감압 하에 제거한다. 미가공 생성물을 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 3. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

상기 화합물은 문헌 [J Med. Chem., 2007, 50, 5311-5323]에 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기와 같이 제조될 수 있다.

단계 1. 새로 증류된 에틸렌 글리콜 (0.02 M) 중 N-(1-(2-클로로페닐)-3-하이드록시-2-옥소시클로헥실)아세트아미드 (중간체 6, 1.0 당량)의 현탁액에 수산화나트륨 (0.2 당량)을 첨가한다. 215 ℃에서 6 h 동안 가열한 후, 그 후에 혼합물을 10 % 암모니아 용액 (pH = 10)으로 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.

(1R, 5R) 거울상 이성질체에 상응하는, 실시예 4-61의 화합물은 당업자에 의해 인식되는 바와 같은 적절한 출발 물질 치환 및 보호 또는 탈보호 단계로, 각각 실시예 1-3의 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 실시예 1-61의 상응하는 (1S, 5S) 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 바와 같은 적절한 출발 물질 치환 및 합성 절차를 사용하여 기재된 것과 유사한 방식으로 합성될 수 있다.

실시예 4. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 5. (1R,5R)-3-(아미노메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 6. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-플루오로카르보닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 7. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-((S)-1,5-디아미노펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 8. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 9. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-페닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 10. (1R,5R)-3-((1S,2R)-1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 11. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 12. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 13. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(4-하이드록시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 14. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 15. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 16. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 17. (S)-3-아미노-3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산.

실시예 18. (S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄산.

실시예 19. (S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄아미드.

실시예 20. (S)-3-아미노-3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판아미드.

실시예 21. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노-3-(메틸티오)프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 22. (1R,5R)-3-((R)-1-아미노-2-메르캅토에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 23. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 24. (1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 25. 1-((S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)구아니딘.

실시예 26. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-에틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 27. 3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2-하이드록시프로판산.

실시예 28. 2-(((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)메틸)-2-하이드록시숙신산.

실시예 29. 5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜탄산.

실시예 30. 3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2,3-디하이드록시프로판산.

실시예 31. 3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산.

실시예 32. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-헵틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 33. (1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드로셀레노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 34. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(2-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 35. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,2-디아미노에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 36. (1R,5R)-3-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 37. (1R,5R)-3-(3-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 38. (1R,5R)-3-(4-아미노부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 39. (1R,5R)-3-(3-아미노펜틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 40. (1R,5R)-3-(1-아미노-3-하이드록시프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 41. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,4-디아미노부틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 42. 4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-N-에틸부탄아미드.

실시예 43. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,5-디아미노-4-하이드록시펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 44. 1-(4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)우레아.

실시예 45. 1-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)우레아.

실시예 46. 1-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)구아니딘.

실시예 47. 1-(2-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)에틸)구아니딘.

실시예 48. (1R,5R)-3-(1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 49. (1R,5R)-3-(1-아미노-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 50. (1R,5R)-3-(1-아미노-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 51. (1R,5R)-3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(메틸아미노)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 52. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(4-하이드록시피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 53. (1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드록시-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 54. (1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 55. (1R,5R)-3-(2-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 56. N-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복사미드.

실시예 57. (1R,5R)-3-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 58. (1R,5R)-3-(1-아미노-2,2-디메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 59. (1R,5R)-3-(아미노(3-아미노-4-하이드록시페닐)메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 60. (1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

실시예 61. (1R,5R)-3-(1-아미노-2-(4-메톡시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.

항-우울제 활성을 평가하기 위한 모델

이 예언적인 예에서, 당업계에 공지된 동물 행동 테스트를 사용하여 화학식 (I)의 예시적인 화합물의 항우울제 효능을 평가한다. 그러한 테스트는 행동적 절망 (예를 들어, 강제 수영), 불안 (예를 들어, 새로운 억제 급이 테스트) 또는 통제 불가능한 스트레스에 대한 노출 (예를 들어, 학습된 무기력)과 같은 우울증의 다양한 속성에 기반할 수 있다.

강제 수영 테스트

강제 수영 테스트 (FST)는 우울증 연구 - 특히 후보 항우울제의 급성 효능 평가에서 널리 사용되는 도구이다. FST에서, 마우스는 물로 채워진 피할 수 없는 투명한 탱크에 놓여지고 이들의 탈출과 관련된 이동성 행동에 대해 평가된다. 참조, 예를 들어, Can 외, 2012, J. Vis. Exp. 59, e3638.

일부 구현예에서, 마우스에게 화학식 (I)의 예시적인 화합물을 투여하고, 비히클-투여 대조군과 비교하여, FST에서 탈출-지향 행동의 보다 긴 지속 기간을 보인다.

새로운 억제 급이 테스트:

새로운 억제 급이 테스트 (NSFT)는 새로운 급이는 새로운 음식, 새로운 시험 영역 및 새로운 음식 용기를 포함하는, 새로운 환경적 특징에 의해 유발될 수 있는 설치류에서의 불안 증상이라는 근거에 기초한다. 참조, 예를 들어, Santarelli 외, 2003, Science 301, 805-809. 상기 테스트는 후보 항우울제를 투여한 후 측정한 반응으로, 항우울제의 항-불안 효과를 반영한다.

일부 구현예에서, 마우스에게 화학식 (I)의 예시적인 화합물을 투여하고 비히클-투여 대조군과 비교하여, NSFT에서 급이에 대한 감소된 레이턴시를 보인다.

학습된 무기력:

학습된 무기력 테스트 (LHT)는 동물이 반복적인 피할 수 없고 통제 불가능한 충격을 받을 때 탈출, 인지 및 보상 행동에서 결손을 발현시킨다는 관찰에 근거한다. 참조, 예를 들어, J.B. Overmier 및 Seligman, 1967, J. Comp. Physiol. Psychol. 63, 28-33; Chourbaji 외, 2005, Brain Res. Brain Res. Protoc. 16, 70-78; Zanos 외, 2016, Nature 533, 481-486.

일부 구현예에서, 마우스에게 화학식 (I)의 예시적인 화합물을 투여하고 비히클-투여 대조군과 비교하여, LHT에서 감소된 결손을 보인다.

약물 동력학적 연구

이 예언적인 예에서, 화학식 (I) 화합물의 약물 동력학 프로파일은 당업계에 공지된 표준 수단에 의해 얻어진다. 예를 들어, 상기 약물 동력학 프로파일은 영장류 (예를 들어, 원숭이 예컨대 히말라야 원숭이 (Macaca mulatta) 또는 인간)를 포함한, 동물, 예컨대 포유 동물로부터 얻어질 수 있다.

약학적 조성물 사이의 비교는 조성물 투여 후에 측정된 약물 동력학 프로파일 및/또는 파라미터의 검사를 통해 용이하게 달성될 수 있다. 일반적으로, 혈액 약물 농도 기저선은 투여 전에 얻어진다.

투여-후, 약물 분석을 위해 다양한 시점에서 혈액을 채취한다. 전형적으로, 혈청 또는 혈장을 혈액 샘플로부터 분리하고 분석하여 치료제의 농도를 결정한다. 혈장 (또는 혈청) 샘플의 약물 농도는 각 화합물에 대한 적절한 파라미터를 사용하여 액체 크로마토그래피-질량 분광법으로 분석된다.

전형적으로, 시간 (x-축) 대 약물 농도 (y-축)의 그래프가 생성되고 상기 그래프로부터 다양한 약물 동력학 파라미터가 유도될 수 있다. 대안적으로, 약물 동력학 파라미터를 유도하고 이들을 측정된 값의 그래프에 맞출 소프트웨어 프로그램에 상기 데이터를 입력할 수 있다.

제형을 비교하기 위한 유용한 약물 동력학 파라미터는 최대 혈액 치료적 농도 (C_최대), C_최대에 도달하기 위한 시간(T_최대), C_최대의 ½ 의 혈액 농도에 도달하기 위한 시간(T_1/2) 및 생체 이용률 (BA)을 포함한다. 전형적으로, BA는 혈액 치료적 농도 대 시간 그래프의 곡선 아래 영역 (AUC)을 결정하여 측정된다. 약학적 조성물 간의 비교 분석을 위해, 약물 동력학 파라미터는 개별적으로 또는 다양한 조합으로 비교될 수 있다. 수많은, 그러나 비-제한적인, Phoenix WinNonlin software, version 5.2과 같은, 약물 동력학 소프트웨어 프로그램이 본 개시의 교시를 행하는데 사용될 수 있다.

경구 생체 이용률에 대해 본 개시의 예시적인 화합물을 테스트한다. 상기 연구를 위해, 래트에서 정맥 및 경구 투약을 위한 다양한 비히클 (예를 들어 PEG 400 용액 및 CMC 현탁액)에 화합물을 용해시킨다. 투여 후, 혈장 샘플이 수득되고 추출된다. 출발 화합물 및 HNK 대사 산물의 혈장 농도를 고성능 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광법 (LC/MS/MS) 방법으로 결정한다. 약물 동력학 분석은 혈장 농도 데이터를 기초로 수행한다.

일부 구현예에서, 약물 동력학 데이터가 분석되고, 화학식 (I) 화합물의 경구 투여 후에 HNK 대사 산물의 유의미한 수준이 관찰된다. 기작에 제한되지 않고, 화학식 (I)의 예시적인 화합물이 HNK로의 전환은 하나 이상의 물리 화학적, 대사적 또는 효소적 공정을 포함할 수 있다.

화학식 (I) 조성물의 치료적 투여

본 명세서에 기재된 장애를 치료하는 본 개시의 화합물의 능력은 우울증 장애에 대해 하기에 요약된 바와 같이, 적합하게 설계된 임상연구를 이용하여 평가될 수 있다.

이 예언적인 예에서, 임상 시험은 중증도 (Montgomery-Åsberg 우울증 평가 척도에 의해 평가됨)의 주요 우울증 장애 (정신 장애의 미국 정신의학 협회 진단 및 통계 매뉴얼 (제 5 판)로 정의되고 미니 국제 신경 정신과 인터뷰로 확인됨)가 중간 내지 중증이면서 그 외에는 건강한 남녀 환자 20 명을 대상으로 한 무작위, 이중-맹검, 위약-대조군, 다중 (21-일) 용량 연구를 포함한다.

상기 환자들은 무작위로 2 개의 코호트로 분류된다. 코호트 1의 대상체는 1-21 일에 화학식 (I)의 고형 투여 제형을 단일 용량으로 받는다. 코호트 2의 대상체는 1-21 일에 위약의 단일 용량을 받는 것을 제외하고는, 코호트 1의 대상체와 동일하다.

각 코호트에 대해, 약물 동력학 (PK), 안전성 및 약력학 (PD) 데이터를 포함한, 다중 파라미터가 평가된다. 또한 코호트 1과 2의 인지 기능은 모든 인지 도메인에서 기저선과 변화를 측정할 수 있는 컴퓨터화된 인지 작업의 맞춤형 범위를 포함하는, CogState 테스트 방법을 사용하여 평가된다. CogState의 특정 작업은 주의력, 기억력, 실행 기능 뿐만 아니라, 언어 및 사회-정서적 인지를 평가할 수 있다.

3 주 (21 일) 투약 기간에, PD 종료점에서 항우울제 효과를 나타내는 화학식 (I) 화합물-유도된 변화의 증거가 있다. 또한 어떤 경우에는 단일 용량 후에, 항우울제 효과의 빠른 개시의 증거가 있다. 게다가, 인지 도메인 기능에서 화합물-유도된 변화의 증거가 있다.

또 다른 예언적인 예에서, 치료-저항성 우울증 (정신 장애의 미국 정신의학 협회 진단 및 통계 매뉴얼 (제 5 판)로 정의됨)을 가진 남녀 환자를 치료하는데 화학식 (I) 화합물의 효능을 평가하는 유사하게 고안된 임상 시험으로부터 비교 가능한 결과가 얻어진다.

화학식 (I) 조성물의 전환

이 예언적인 예에서, 화학식 (I)의 예시적인 화합물은 하나 이상의 단계로, 임상 시험에서 환자와 같은, 대상체에게 투여 시 HNK를 생성한다. 예를 들어, 하기 도식에서 예시되는 가능한 하나의 경로에서, 화학식 (I)의 예시적인 화합물은 산성 조건, 예컨대 위에서의 조건에서 1 단계 가수분해와 이어서 에스터라아제 작용에 의한 효소적 전환으로 이루어진, 2-단계 공정으로 HNK를 생성할 수 있다.

보다 구체적인 예로서, 하기 도식에서 예시된 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 제안된 2-단계 공정으로 HNK와 락트산을 발생시킬 수 있다.

상기 선행 도식은 다른 시나리오가 또한 가능하기 때문에, 특정 기작 또는 경로로 제한하려는 의도가 아니라 단지 예시를 목적으로 한다.

본 명세서에 특정 구현예가 기재되었지만, 기재된 구현예는 첨부된 청구항에 의해 정의된 개시의 범위를 제한하려는 의도가 아님이 이해된다. 반대로, 본 개시물은 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있는 대안, 변경 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 개시의 특정 세부 사항은 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 철저한 이해를 전달하기 위해 제공된다. 그러나, 특정 구현예가 이들 세부 사항이 없이도 실시될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 어떤 경우에, 잘-알려진 방법, 절차 또는 기타 특정 세부사항들은 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 측면을 불필요하게 모호하게 만드는 것을 피하도록 기재하지 않았다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 (I)
여기에서:
R¹은 -H이거나; 또는
R¹은 -C_1-6알킬이고, 하나 이상의 구성원(member)으로 임의로 치환되고, 각각은 -할로, -하이드록시, -알콕시, -아미노 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R¹은 -C_3-8알케닐 또는 -C_3-8알키닐이고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R¹은 -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 또는 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되고, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이거나; 또는
R¹은 -COR², -CONR³R⁴, -CR⁵R⁶NR⁷R⁸, -CHR⁹R¹⁰또는 -C(OH)R¹¹R¹²이고,
여기에서 R² _, R³, R⁴ _, R⁷ 및 R⁸은 각각 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 -H, -할로, -NH₂, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -구아니딜, -우레아, -할로, -알킬, -하이드록시, -아미노, -알콕시, -2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복사미드, -(CH₂)_nCONR^1AR^1B, -(CH₂)_nNHC(=O)R^1A, -(CH₂)_nNR^1AR^1B, -(CH₂)_nOR^1C, -(CH₂)_nSR^1C 및 -(CH₂)_nSeR^1C로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
각 R^1A는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되고, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
각 R^1B는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
각 R^1C는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
R⁹ 및 R¹⁰은 각각 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 3 원 (member)까지 임의로 치환되고, 각각은 -아미노, -하이드록시 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R¹¹ 및 R¹²는 -H, -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬은 3 원까지 임의로 치환되고, 각각은 -하이드록시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
청구항 1에 있어서,
R¹은 -H이거나; 또는
R¹은 -C_1-6알킬이고, 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되고, 각각은 -할로, -하이드록시, -알콕시, -아미노 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R¹은 -C_3-8알케닐 또는 -C_3-8알키닐이고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R¹은 -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 또는 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬이고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -할로, -하이드록시, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이거나; 또는
R¹은 -CR⁵R⁶NR⁷R⁸, -CHR⁹R¹⁰또는 -C(OH)R¹¹R¹²이고,
여기에서 R⁷ 및 R⁸은 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 -H, -할로, -NH₂, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환되며, 각각은 -구아니딜, -우레아, -할로, -알킬, -하이드록시, -아미노, -알콕시, -2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복사미드, -(CH₂)_nNR^1AR^1B, -(CH₂)_nOR^1C, -(CH₂)_nSR^1C 및 -(CH₂)_nSeR^1C로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
각 R^1A는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
각 R^1B는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
각 R^1C는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
R⁹ 및 R¹⁰은 각각 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 3 원까지 임의로 치환되고, 각각은 -아미노, -하이드록시 및 -카르복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R¹¹ 및 R¹²는 각각 -H, -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 -C_1-6알킬 및 -C_1-6할로알킬은 3 원까지 임의로 치환되고, 각각은 -하이드록시 및 -아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
청구항 1에 있어서,
R¹은 -CR⁵R⁶NR⁷R⁸ 또는 -CR⁹R¹⁰이고,
여기에서 R⁵ 및 R⁶은 -H, -F, -Cl, -Br, -NH₂, -메틸, -에틸, -n-프로필, -이소프로필, -부틸, -펜틸, -NH₂, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_nCONH₂, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n벤질, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)인돌, -(CH₂)이미다졸, -(CH₂)_n시클로알킬, -(CH₂)_n헤테로시클로알킬, -(CH₂)_n피롤리딘, -(CH₂)푸란 및 -(CH₂)_n티오펜으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 3 원까지 임의로 치환되며, 각각은 -구아니딜, -우레아, -할로, -알킬, -하이드록시, -아미노, -알콕시, -2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복사미드, -(CH₂)_nNR^1AR^1B, -(CH₂)_nOR^1C, -(CH₂)_nSR^1C 및 -(CH₂)_nSeR^1C로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
각 R^1A는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
각 R^1B는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
각 R^1C는 -H, -C_1-8알킬, -C_1-8할로알킬, -(CH₂)_n아릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_n시클로알킬 및 -(CH₂)_n헤테로시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
R⁷ 및 R⁸은 -H이고; 그리고
R⁹ 및 R¹⁰은 -H, -C_1-8알킬 및 -C_1-8할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(아미노메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-플루오로카르보닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-((S)-1,5-디아미노펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-페닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((1S,2R)-1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(4-하이드록시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(S)-3-아미노-3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산;
(S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄산;
(S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄아미드;
(S)-3-아미노-3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판아미드;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-3-(메틸티오)프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((R)-1-아미노-2-메르캅토에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
1-((S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)구아니딘;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-에틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2-하이드록시프로판산;
2-(((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)메틸)-2-하이드록시숙신산;
5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜탄산;
3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2,3-디하이드록시프로판산;
3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-헵틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드로셀레노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(2-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,2-디아미노에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(3-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(4-아미노부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(3-아미노펜틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-3-하이드록시프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,4-디아미노부틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-N-에틸부탄아미드;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,5-디아미노-4-하이드록시펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
1-(4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)우레아;
1-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)우레아;
1-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)구아니딘;
1-(2-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)에틸)구아니딘;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(메틸아미노)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(4-하이드록시피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드록시-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(2-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
N-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복사미드;
(1R,5R)-3-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2,2-디메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(아미노(3-아미노-4-하이드록시페닐)메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-(4-메톡시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(아미노메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-플루오로카르보닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-((S)-1,5-디아미노펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-페닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((1S,2R)-1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-(4-하이드록시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(S)-3-아미노-3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산;
(S)-4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄산;
(S)-4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄아미드;
(S)-3-아미노-3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판아미드;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-3-(메틸티오)프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((R)-1-아미노-2-메르캅토에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
1-((S)-4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)구아니딘;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-에틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2-하이드록시프로판산;
2-(((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)메틸)-2-하이드록시숙신산;
5-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜탄산;
3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2,3-디하이드록시프로판산;
3-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-헵틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(1-아미노-2-하이드로셀레노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(2-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,2-디아미노에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(3-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(4-아미노부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(3-아미노펜틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(1-아미노-3-하이드록시프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,4-디아미노부틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-N-에틸부탄아미드;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,5-디아미노-4-하이드록시펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
1-(4-아미노-4-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)우레아;
1-(5-아미노-5-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)우레아;
1-(5-아미노-5-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)구아니딘;
1-(2-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)에틸)구아니딘;
(1S,5S)-3-(1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(1-아미노-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(1-아미노-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(메틸아미노)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(4-하이드록시피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(1-아미노-2-하이드록시-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(2-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
N-(5-아미노-5-((1S,5S)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복사미드;
(1S,5S)-3-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(1-아미노-2,2-디메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(아미노(3-아미노-4-하이드록시페닐)메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1S,5S)-3-(1-아미노-2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온; 및
(1S,5S)-3-(1-아미노-2-(4-메톡시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.
청구항 4에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(아미노메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-플루오로카르보닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-((S)-1,5-디아미노펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-페닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((1S,2R)-1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(4-하이드록시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(S)-3-아미노-3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산;
(S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄산;
(S)-4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부탄아미드;
(S)-3-아미노-3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판아미드;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-3-(메틸티오)프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((R)-1-아미노-2-메르캅토에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온; 및
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.
청구항 4에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(아미노메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-플루오로카르보닐-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-((S)-1,5-디아미노펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온; 및
(1R,5R)-3-((S)-1-아미노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.
청구항 4에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드로셀레노에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(2-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,2-디아미노에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(3-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(4-아미노부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(3-아미노펜틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-3-하이드록시프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,4-디아미노부틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-N-에틸부탄아미드;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1,5-디아미노-4-하이드록시펜틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
1-(4-아미노-4-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)부틸)우레아;
1-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)우레아;
1-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)구아니딘;
1-(2-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)에틸)구아니딘;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(메틸아미노)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(4-하이드록시피롤리딘-2-일)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드록시-3-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-(1-(메틸아미노)에틸)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(2-아미노프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
N-(5-아미노-5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜틸)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복사미드;
(1R,5R)-3-(1-아미노-3-하이드록시-2-메틸부틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2,2-디메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(아미노(3-아미노-4-하이드록시페닐)메틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온; 및
(1R,5R)-3-(1-아미노-2-(4-메톡시페닐)에틸)-5-(2-클로로페닐)-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.
청구항 4에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-에틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온;
3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2-하이드록시프로판산;
2-(((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)메틸)-2-하이드록시숙신산;
5-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)펜탄산;
3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)-2,3-디하이드록시프로판산;
3-((1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-9-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-3-일)프로판산; 및
(1R,5R)-5-(2-클로로페닐)-3-헵틸-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔-9-온.
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