JP2005263743A - ロイコトリエン産生抑制作用を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明の目的は、優れたロイコトリエン産生抑制効果を奏する医薬組成物を提供することである。
【解決手段】 医薬組成物に、（Ａ）エピナスチン及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）カンゾウ及びその抽出物から選ばれる少なくとも１種とを組み合わせて配合する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、優れたロイコトリエン産生抑制作用を有する医薬組成物に関する。また、本発明は、ロイコトリエン産生抑制作用を増強する方法に関する。

アレルギー性鼻炎の症状は、アレルゲンとの反応後直ぐに症状が現れる即時相の症状と、即時相の症状の後に遅れて現れる遅発相の症状に大別される。アレルギー性鼻炎の即時相の代表的な症状としては、くしゃみ、鼻水等があり、また遅発相の症状の代表的なものとしては鼻閉がある。

従来、上記鼻炎症状の改善には、抗ヒスタミン作用を有する抗アレルギー薬が汎用されている。しかしながら、このような抗アレルギー薬では、上記鼻炎症状の内、即時相の症状に対しては一定の効果を示すものの、遅発相の症状に対しては満足できる効果が得られていないのが現状である。近年、このようなアレルギー性鼻炎の遅発症の症状は、ケミカルメディエーターとして、ロイコトリエンが関与することにより引き起こされていることが明らかにされており、ロイコトリエンの産生抑制が当該症状の改善に有効な方策であることが分かっている（例えば、非特許文献１参照）。

また、ロイコトリエンの産生は、鼻閉等のアレルギー性鼻炎の遅発相の症状や、風邪による鼻閉、鼻閉症状が慢性化した慢性副鼻腔炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、皮膚掻痒症、痒疹、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性結膜炎、春季カタル、慢性結膜炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節炎、痛風、アテロ−ム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患、肺循環昇圧、片頭痛等にも関与していることが知られている。

従来、エピナスチンやカンゾウ自体には、ロイコトリエンの産生を抑制する作用があることが知られている。しかしながら、これらの成分単独では、臨床上有効なロイコトリエン産生抑制効果を得ることができなかった。また、これまでに、エピナスチンとカンゾウとを組み合わせた医薬組成物については報告されておらず、これらの成分を組み合わせることによって得られる効果についても知られていない。

このような従来技術を背景として、ロイコトリエンの産生抑制作用に優れており、鼻閉等のロイコトリエンに起因する症状を改善できる医薬組成物の開発が望まれている。
小島 正等、「アレルギー性鼻炎患者におけるケミカル・メディエーターに関する研究 (第二報)二相性反応の鼻汁中ヒスタミン、ロイコトリエン、キニンに関する検討」、日耳鼻、第９４巻、１９９１年、第３６６−３７６頁

そこで本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。より具体的には、本発明は、優れたロイコトリエン産生抑制効果を奏する医薬組成物を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、エピナスチン又はその薬学的に許容される塩と、カンゾウ又はその抽出物とを組み合わせて医薬組成物を調製することによって、該医薬組成物のロイコトリエン産生抑制効果が相乗的に増強されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づき、更に改良を重ねることによって完成したものである。

即ち、本発明は下記に掲げる医薬組成物である：
項１．（Ａ）エピナスチン及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１種、及び（Ｂ）カンゾウ及びその抽出物から選ばれる少なくとも１種を含有する医薬組成物。
項２．（Ａ）成分が塩酸エピナスチンであり、（Ｂ）成分がカンゾウの抽出物である、項１に記載の医薬組成物。
項３．（Ａ）成分１００重量部に対して、（Ｂ）成分が固形分換算で０．３〜５０００００重量部の割合で含まれる、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．ロイコトリエン産生抑制剤である、項１乃至３のいずれかに記載の医薬組成物。
項５．鼻閉症状の治療又は予防剤である、項１乃至４のいずれかに記載の医薬組成物。

また、本発明は、下記に掲げるロイコトリエン産生抑制作用の増強方法である：
項６．医薬組成物中で、（Ａ）エピナスチン及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）カンゾウ及びその抽出物から選ばれる少なくとも１種とを共存させることを特徴とする、ロイコトリエン産生抑制作用の増強方法。

以下、本発明の医薬組成物及びロイコトリエン産生抑制作用の増強方法について詳細に説明する。
（１）医薬組成物
本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分として、エピナスチン及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する。

エピナスチンの薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩等が挙げられる。これらの中で、好ましくは塩酸塩（塩酸エピナスチン）である。

本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分として、エピナスチン及びその薬学的に許容される塩の内、いずれか１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。当該（Ａ）成分として、好ましくは塩酸エピナスチンである。

本発明の医薬組成物は、（Ｂ）成分として、カンゾウ及びその抽出物よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する。カンゾウとは、マメ科（Leguminosae）のGlycyrrhiza uralensis Fischer, Glycyrrhiza glabra L.又はその同属植物の根又はストロンのことを意味する。本発明で使用するカンゾウは、上記根又はストロンから周皮を除いたものであってもよい。当該カンゾウは、上記植物部位のそのもの又はその粉砕物、上記植物部位を乾燥したもの又はそれを粉末化したもののいずれのものであってもよい。好ましくは、上記植物部位を乾燥したもの又はそれを粉末化したものである。

カンゾウの抽出物は、上記カンゾウを、抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得られるものである。該抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水、有機溶媒、又はこれらの混合物を挙げることができる。上記有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール等のアルコールや、アセトン、エーテル等を使用できる。これらの有機溶媒は、単独又は二種以上の混合溶媒として使用してもよい。また、抽出溶媒として、水と上記有機溶媒の混合物を使用する場合、該混合物における水と有機溶媒の混合比率としては、例えば、該混合物中に水が１０〜９９．９重量％、好ましくは２５〜９９重量％、更に好ましくは２５〜７５重量％となる割合が例示される。当該抽出溶媒として、好ましくは、水、又は水と有機溶媒の混合物であり、更に好ましくは水、又は水とアルコールの混合物、特に好ましくは水、又は水とエタノールの混合物である。

抽出処理は、カンゾウをそのまま、或いは必要に応じて乾燥、細切又は破砕したものを、上記抽出溶媒中に浸漬することによって行われる。当該抽出処理は、抽出溶媒１００ｍＬに対して、カンゾウを乾燥重量で通常１〜１００ｇ、好ましくは５〜５０ｇ程度加えて行うことができる。抽出処理は、通常冷温又は室温で行われるが、３５〜１１０℃に加熱して行ってもよい。また、抽出処理は、抽出溶媒中でカンゾウを攪拌又は静置させることにより行われる。抽出時間は、通常０．５〜１６８時間、好ましくは１２〜６０時間である。当該抽出処理の方法として、好適には、日本薬局方に記載されているカンゾウエキスの製法が挙げられる。

カンゾウの抽出物は、上記抽出処理によって得られる抽出液をそのまま使用してもよいが、水等で希釈したもの、濃縮したもの、乾燥させたもの（乾燥エキス）、乾燥した後に固塊化、粒状化、又は粉末化したもの（粉末エキス）等の形態にして使用してもよい。また、カンゾウの抽出物として、例えば、抽出溶媒１ｍＬにカンゾウ１ｇ中の抽出成分を含む製剤（流エキス）を使用することもできる。

本発明の医薬組成物は、上記（Ａ）成分及び上記（Ｂ）成分を含有する限り、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の組み合わせ態様については特に制限されるものではない。本発明の医薬組成物の内で好適なものの一例として、（Ａ）成分が塩酸エピナスチンであり、（Ｂ）成分がカンゾウの抽出物である医薬組成物が例示される。かかる医薬組成物であれば、より一層優れたロイコトリエンの産生抑制効果を得ることができる。

本発明の医薬組成物において、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の配合量（（Ｂ）成分は固形分換算）としては、例えば、成人１日当たりの投与量が、（Ａ）成分１〜２５ｍｇ及び（Ｂ）成分０．４〜５０００ｍｇとなる量に設定すればよい。

より具体的には、本発明の医薬組成物を経口又は点鼻投与する場合であれば、該医薬組成物中の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の配合量は、成人１日当たりの投与量が以下に示す範囲となるように設定すればよい。例えば、（Ｂ）成分がカンゾウの場合であれば、成人１日当たりの投与量が、好ましくは（Ａ）成分２．５〜２５ｍｇ及び（Ｂ）成分０．５〜２０００ｍｇ、更に好ましくは（Ａ）成分５〜２０ｍｇ及び（Ｂ）成分１〜１４００ｍｇとなる量である。また、例えば、（Ｂ）成分がカンゾウの抽出物の場合であれば、成人１日当たりの投与量が、好ましくは（Ａ）成分２．５〜２５ｍｇ及び（Ｂ）成分０．０６〜３００ｍｇ、更に好ましくは（Ａ）成分５〜２０ｍｇ及び（Ｂ）成分０．１３〜２１０ｍｇとなる量である。なお、上記（Ｂ）成分の配合量は固形分換算の値を示す。

例えば、本発明の医薬組成物が点鼻用組成物の場合であれば、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の配合量（（Ｂ）成分は固形分換算）は、該組成物の総重量に対して、（Ａ）成分０．００１〜２重量％及び（Ｂ）成分０．０４〜８重量％が挙げられる。より具体的には、（Ｂ）成分がカンゾウの場合であれば、該点鼻用組成物の総重量に対して、好ましくは（Ａ）成分０．０１〜１重量％及び（Ｂ）成分０．２〜４重量％、更に好ましくは（Ａ）成分０．１〜１重量％及び（Ｂ）成分０．４〜２重量％となる量が例示される。また、例えば、Ｂ）成分がカンゾウの抽出物の場合であれば、該点鼻用組成物の総重量に対して、好ましくは（Ａ）成分０．０１〜１重量％及び（Ｂ）成分０．０３〜２重量％、更に好ましくは（Ａ）成分０．１〜１重量％及び（Ｂ）成分０．０６〜１重量％となる量が例示される。なお、上記（Ｂ）成分の配合量は固形分換算の値を示す。

本発明の医薬組成物において、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の比率としては、使用する（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類や形態によって異なるが、例えば、（Ａ）成分の総量１００重量部に対して、（Ｂ）成分の総量（固形分換算）が通常０．３〜５０００００重量部となる範囲が挙げられる。より具体的には、（Ｂ）成分がカンゾウの場合であれば、（Ａ）成分の総量１００重量部に対して、（Ｂ）成分の総量（固形分換算）が、好ましくは２〜８００００重量部、更に好ましくは５〜２８０００重量部となる範囲が挙げられる。また、例えば、（Ｂ）成分がカンゾウの抽出物の場合であれば、（Ａ）成分の総量１００重量部に対して、（Ｂ）成分の総量（固形分換算）が、好ましくは０．３〜１２０００重量部、更に好ましくは０．６〜４２００重量部となる範囲が挙げられる。このような比率で（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを併用することによって、優れたロイコトリエンの産生抑制効果を得ることができる。

本発明の医薬組成物に、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分に加えて、更に、抗ヒスタミン薬を含有させてもよい。該抗ヒスタミン薬を含有させることによって、より効果的に鼻炎症状（くしゃみ、鼻水、鼻閉）を抑制できる。かかる抗ヒスタミン薬としては、例えば、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラスト、エメダスチン、及びそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸エメダスチンなど）等が例示できる。これらの抗ヒスタミン薬は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の医薬組成物に抗ヒスタミン薬を配合する場合、該抗ヒスタミン薬の配合量は、該医薬組成物の用途や形態、該抗ヒスタミン薬の種類等に応じて適宜設定できる。例えば、成人１日当たりの抗ヒスタミン薬の投与量が通常１ｍｇ以上、好ましくは３ｍｇ以上となる量であればよく、上限はさらに服用量や薬理作用等を考慮して、２００ｍｇ以下、好ましくは１５０ｍｇ以下となる量であればよい。

また、本発明の医薬組成物に、消炎酵素及び／又は抗炎症薬を含有させると、鼻粘膜の炎症を抑制できるので好適である。消炎酵素又は抗炎症薬としては、リゾチーム、セラペプターゼ、セミアルカリプロテイナーゼ、プロナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカムおよび薬理学的に許容される塩（例えば、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウムなど）などが例示できる。これらの消炎酵素及び抗炎症薬は、１種単独で使用してもよく、また任意に２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の医薬組成物に消炎酵素及び／又は抗炎症薬を配合する場合、消炎酵素及び／又は抗炎症薬の配合量は、該医薬組成物の用途や形態、該消炎酵素や抗炎症薬の種類等に応じて適宜設定すればよい。例えば、塩化リゾチームを配合する場合であれば、成人１日当たりの塩化リゾチームの投与量が通常１８ｍｇ以上９０ｍｇ以下（力価）となる量を挙げることができ、また、例えば、グリチルリチン酸を配合する場合であれば、成人１日当たりのグリチルリチン酸の投与量が通常２０ｍｇ以上２００ｍｇ以下となる量が挙げられる。なお、本明細書において、リゾチームの単位は、公定書「日本薬局方外医薬品規格」の定量法に準じて操作することによって求めた量（力価）を示す。

また、本発明の医薬組成物は、更にキサンチン誘導体を含有してもよい。キサンチン誘導体を含有することにより、鼻炎に伴う頭痛感を緩和する作用を備えることができる。かかるキサンチン誘導体としては、例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンまたはその塩や、安息香酸ナトリウムカフェインなどが例示でき、好ましくはカフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が例示される。これらのキサンチン誘導体は、無水物であってもよい。

本発明の医薬組成物にキサンチン誘導体を配合する場合、該キサンチン誘導体の配合量は、該医薬組成物の用途や形態、該キサンチン誘導体の種類等に応じて適宜設定できる。例えば、成人１日当たりのキサンチン誘導体の投与量が、通常３０ｍｇ以上、好ましくは６０ｍｇ以上となる量であればよく、上限はさらに服用量や薬理作用等を考慮して、３００ｍｇ以下、好ましくは１５０ｍｇ以下となる量であればよい。

本発明の医薬組成物は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記成分に加えて、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、解熱鎮痛薬、鎮静催眠薬、鎮咳薬、去痰薬、ビタミン類、粘膜保護成分、清涼化成分等が例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。

解熱鎮痛薬成分：例えばアスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェンおよびケトプロフェンなど。

鎮静催眠薬成分：例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素など。

鎮咳薬成分：アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピンなど）など。

去痰薬：グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなど。

ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンおよびその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬理学的に許容されるこれらの塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体またはその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールおよびその薬理学的に許容される塩類など）など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロールおよびその誘導体、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチンなど）など］。

粘膜保護成分：例えば、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系粘膜保護剤など。

清涼化成分：例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油などの精油や精油成分など。

本発明の医薬組成物は、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を任意に選択して製剤化することが可能である。例えば、固形製剤では、結合剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、賦形剤（ショ糖、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（メチルセルロース、ポリソルベート８０、クロスカルメロースナトリウムなど）、発泡剤（炭酸水素ナトリウムなど）などを使用できる。また、半固形剤では、製剤の種類に応じた基剤、例えば、軟膏基剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルなど）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ガム質など）、油性基剤（オリーブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油など）などが利用できる。さらに、液剤では、基剤としての溶剤または水、油性基剤、溶解補助剤、懸濁化剤または乳化剤、等張化剤、緩衝剤などが使用できる。また、これらの組成物には、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料、呈味剤などを添加してもよい。

また、本発明の医薬組成物の形態については制限されず、固形剤、半固形剤または液剤の何れの形態であってもよい。具体的には、本発明の医薬組成物の形態として、錠剤（口腔内側崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤等を含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤、液剤（ドリンク剤、懸濁剤、シロップ剤、点鼻液、点眼液を含む）、チュアブル剤、ゲル剤、リポソーム剤、エキス剤、チンキ剤、レモネード剤、ゼリー剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、スプレー剤（点鼻スプレーを含む）等の公知の形態が例示される。これらの中で、好ましくは錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤、液剤、懸濁剤である。

本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が有するロイコトリエン産生抑制作用が相乗的に増強されて、顕著に優れたロイコトリエン産生抑制作用を発揮する。故に、本発明の医薬組成物は、ロイコトリエン産生抑制剤として使用でき、ロイコトリエンが関与する疾患や症状の治療又は改善剤として有用である。ロイコトリエンが関与する疾患や症状としては、例えば、鼻閉等のアレルギー性鼻炎の遅発相の症状の他、風邪による鼻閉、鼻閉症状が慢性化した慢性副鼻腔炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、皮膚掻痒症、痒疹、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性結膜炎、春季カタル、慢性結膜炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節炎、痛風、アテロ−ム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患、肺循環昇圧、片頭痛等等が挙げられる。中でも、本発明の医薬組成物は、特に、鼻閉症状に対して、優れた治療乃至改善効果を奏することができる。

本発明の医薬組成物の適用形態については、特に制限されず、用途や目的、適用対象者等に応じて適宜設定できる。例えば、経口投与、点鼻形態での適用、点眼形態での適用、その他外用適用等の適用形態が例示される。

また、本発明の医薬組成物は、上記製剤形態、用途、適用形態に応じて、内服剤（例えば、感冒薬、鼻炎用内服剤等）、局所適用剤（例えば、点鼻液、点眼スプレー、点眼剤等）、外用剤（例えば、貼付剤、ローション、軟膏等）等として使用される。

（２）ロイコトリエン産生抑制作用の増強方法
前述するように、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせることによって、これら両成分が有するロイコトリエン産生抑制作用を相乗的に増強することができる。即ち、本発明は、更に、医薬組成物中で（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを共存させることを特徴とする、ロイコトリエン産生抑制作用の増強方法を提供する。

本発明の方法において、使用できる（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、これらの成分の医薬組成物中の配合量、これらの成分の比率、医薬組成物に配合可能な他の成分、医薬組成物の形態や用途等については、前期（１）医薬組成物の場合と同様である。また、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを共存させるには、例えば、医薬組成物にこれら両成分を組み合わせて配合すればよい。

本発明の医薬組成物は、（Ａ）エピナスチン及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１種と（Ｂ）カンゾウ及びその抽出物から選ばれる少なくとも１種とを含むことにより、これらの成分が有するロイコトリエン産生抑制作用が相乗的に増強されている。それ故、本発明の医薬組成物によれば、効果的にロイコトリエンの産生を抑制でき、ロイコトリエンが関与する疾患や症状を緩和乃至治癒させることが可能になる。

アレルギー性鼻炎の遅発相の症状である鼻閉には、好酸球を中心とする種々の浸潤した炎症細胞からロイコトリエンが産生されることが一因となっていることが分かっている。本発明の医薬組成物は、この鼻閉を引き起こす炎症細胞からのロイコトリエン産生を効果的に抑制できるので、特に鼻閉症状に対する治療剤として有用である。

以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

試験例１ ロイコトリエン産生抑制効果評価試験
DMEM培地を用いて、ラット好塩基球細胞株（RBL-2H3、JCRB0023）を４８穴プレートに１．５×１０⁵cells／well（各ウェル中の培地量は０．２ｍＬ）となるように播種し、一晩培養（二酸化炭素５％、３７℃）して細胞を各ウェルの基底に付着させた。各ウェルから培養上清を除去した後、各ウェル中の細胞をPIPESバッファー（25ｍM PIPES, 118mM NaCl, 7.5mM KCl, 5.6mM glucose, 0.4mM MgCl₂mM 3mM CaCl₂および0.1%BSA）で２回洗浄した。次いで、表１に示す組成のPIPESバッファー（実施例１及び比較例１−２）を各ウェルに０．２ｍL添加し、３７℃で１時間静置した。次いで、各ウェルに、カルシウムイオノフォアA23187を５μＭの割合で含有するPIPESバッファーを０．２ｍＬ添加して０．５時間静置してロイコトリエンの産生を誘発した後、上清を回収した。回収した上清中のロイコトリエン濃度をELISA法により定量した。

また、本試験では、コントロールとして、表１に示す組成のPIPESバッファー（実施例１及び比較例１−２）の代わりに、塩化エピナスチン及びカンゾウ抽出物の何れも含まないPIPESバッファーを用いて同様の試験を行い、回収した上清中のロイコトリエン濃度を定量した。当該コントロールのロイコトリエン濃度を基準として、実施例１及び比較例１−２においてロイコトリエンの産生が抑制されている率（ロイコトリエン産生抑制率（％））を算出することにより、ロイコトリエン産生抑制作用を評価した。

得られた結果を図１に示す。図１から分かるように、塩酸エピナスチンとカンゾウ抽出物とを組み合わせることによって、ロイコトリエン産生抑制作用が相乗的に増強されて、顕著に優れたロイコトリエン産生抑制効果が奏されることが明らかとなった。この結果から、塩酸エピナスチンとカンゾウ抽出物とを組み合わせることによって、ロイコトリエンの産生が一因となって起こる疾患や症状（例えば鼻閉症状）に対して、優れた治療効果が得られることが示唆された。

実施例２ 鼻炎用内服薬 （錠剤：1日量6錠中）
塩酸エピナスチン ５ｍｇ
塩酸プソイドエフェドリン １２０ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．６ｍｇ
塩化リゾチーム ９０ｍｇ（力価）
カンゾウエキス １２５ｍｇ
無水カフェイン １００ｍｇ
結晶セルロース ２４０ｍｇ
乳糖 適量
ステアリン酸マグネシウム ８ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５１ｍｇ
合計 １２００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方 製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量２００ｍｇの錠剤を得た。

実施例３ 鼻炎用内服薬 （錠剤：1日量6錠中）
塩酸エピナスチン ２０ｍｇ
ｄl-塩酸メチルエフェドリン ９０ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．４ｍｇ
塩化リゾチーム ６０ｍｇ（力価）
カンゾウ末 １５０ｍｇ
無水カフェイン ６０ｍｇ
乳糖 適量
ヒドロキシプロピルセルロース ４８ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４８ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ３ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル ３９ｍｇ
合計 ９６０ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方 製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量１６０ｍｇの錠剤を得た。

実施例４ 鼻炎用内服薬 （顆粒剤：1日量２包中）
塩酸エピナスチン １０ｍｇ
塩酸フェニレフリン １０ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．６ｍｇ
塩化リゾチーム ３０ｍｇ（力価）
カンゾウ末 ３００ｍｇ
無水カフェイン １５０ｍｇ
乳糖 適量
ヒドロキシプロピルセルロース １５０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １５０ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
合計 ３０００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方 製剤総則「顆粒剤」に準じて製し、１錠重量１５００ｍｇの顆粒剤を得た。

実施例５ 鼻炎用内服薬 （硬カプセル：１日量６カプセル中）
塩酸エピナスチン ５ｍｇ
塩酸プソイドエフェドリン ６０ｍｇ
ベラドンナエキス ３０ｍｇ
塩化リゾチーム ９０ｍｇ（力価）
カンゾウ末 ５００ｍｇ
無水カフェイン １００ｍｇ
結晶セルロース ９０ｍｇ
乳糖 適量
軽質無水ケイ酸 １５ｍｇ
コーンスターチ ５３ｍｇ
ヒドロキシプロピルスターチ ２１０ｍｇ
合計 １５００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方 製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）２５０ｍｇの硬カプセル剤を得た。

実施例６ 鼻炎用内服薬 （軟カプセル：１日量６カプセル中）
塩酸エピナスチン １０ｍｇ
ｄl-塩酸メチルエフェドリン ３０ｍｇ
ロートエキス ５０ｍｇ
塩化リゾチーム ６０ｍｇ（力価）
カンゾウエキス ５００ｍｇ
無水カフェイン １００ｍｇ
ポリソルベート８０ ５０ｍｇ
グリセリン脂肪酸エステル ２０ｍｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド 適量
サラシミツロウ ２０ｍｇ
合計 １５００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方 製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１アプセル重量（内容物重量）２５０ｍｇの軟カプセル剤を得た。

実施例７ 鼻炎用内服薬 （散剤：１日量2包中）
塩酸エピナスチン ２０ｍｇ
塩酸フェニレフリン １０ｍｇ
ベラドンナ（総）アルカロイド ０.６ｍｇ
カンゾウエキス １２５ｍｇ
無水カフェイン １００ｍｇ
結晶セルロース ４００ｍｇ
乳糖 適量
ステアリン酸マグネシウム ６０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２００ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ３０ｍｇ
コーンスターチ １０００ｍｇ
合計 ３０００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方 製剤総則「散剤」に準じて製し、１包重量１５００ｍｇの散剤を得た。

実施例８ 鼻炎用内服薬 （チュアブル剤：１日量６錠中）
塩酸エピナスチン １０ｍｇ
塩酸プソイドエフェドリン ４０ｍｇ
ベラドンナエキス ２０ｍｇ
塩化リゾチーム ９０ｍｇ（力価）
カンゾウエキス ３７５ｍｇ
無水カフェイン １５０ｍｇ
乳糖 ３００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １８ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １８０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ３ｍｇ
マンニトール ８４０ｍｇ
コーンスターチ 適量
アスパルテーム １２ｍｇ
キシリトール ９８０ｍｇ
ポリソルベート８０ １８ｍｇ
合計 ３０００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方 製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量５００ｍｇのチュアブル剤を得た。

実施例９ 液剤（６０ｍＬ中）
塩酸エピナスチン ０.０２ｇ
アセトアミノフェン ０．４５ｇ
カンゾウエキス ０．５ｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン ０.４８ｇ
dl-塩酸メチルエフェドリン ０.０６ｇ
グリセリン ４．０ｇ
ブドウ糖 １０．０ｇ
Ｄ-ソルビトール ５．０ｇ
無水クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 ０．０６ｇ
ポリソルベート８０ ０．００６ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル ０．００３ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．００３ｇ
安息香酸ナトリウム ０．０１２ｇ
エタノール ０．２４ｍＬ
香料 微量
精製水 適量
合計 ６０ｍＬ
上記成分を秤量し、適当量の精製水に溶解し、1回６０ｍＬの液剤を得た。

実施例１０ 硬カプセル剤（1日量６カプセル中）
塩酸エピナスチン ５ｍｇ
アセトアミノフェン ９００ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン ４８ｍｇ
塩酸プソイドエフェドリン １２０ｍｇ
塩化リゾチーム ９０ｍｇ（力価）
カンゾウエキス ２５０ｍｇ
無水カフェイン １５０ｍｇ
結晶セルロース ９０ｍｇ
乳糖 適量
ヒドロキシプロピルスターチ ２１０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １５ｍｇ
コーンスターチ ５５ｍｇ
合計 ２２２０ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方 製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１アプセル重量（内容物重量）３７０ｍｇの硬カプセル剤を得た。

実施例１１ 散剤（１日量６包中）
塩酸エピナスチン １０ｍｇ
アセトアミノフェン ９００ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｍｇ
ノスカピン ４８ｍｇ
カンゾウ末 １５００ｍｇ
無水カフェイン １００ｍｇ
結晶セルロース ４００ｍｇ
乳糖 適量
ステアリン酸マグネシウム ６０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２００ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ３０ｍｇ
コーンスターチ １０００ｍｇ
合計 ４８００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方 製剤総則「散剤」に準じて製し、１包重量８００ｍｇの散剤を得た。

実施例１２ 点鼻薬（点鼻剤：１００ｍＬ中）
塩酸エピナスチン ０.２ｇ
カンゾウエキス ０.２ｇ
塩酸プソイドエフェドリン ０.３ｇ
塩化ベンゼトニウム ０.０２ｇ
リドカイン ０.５ｇ
乳酸亜鉛 ０.１２５ｇ
ｌ-メントール ０.０１ｇ
クロロブタノール ０.１ｇ
ポリソルベート80 ０.１ｇ
ｐＨ調整剤 適量（ｐＨ５.５）
精製水 適量
合計 １００ｍＬ
上記成分を秤量し、適当量の精製水に溶解し、ｐＨ５.５に調整した後、点鼻用容器に充填して点鼻薬を得た。

実施例１３ 点鼻薬（点鼻剤：１００ｍＬ中）
塩酸エピナスチン ０.１ｇ
カンゾウエキス ０．１ｇ
dl-塩酸メチルエフェドリン ０.５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０.０１ｇ
塩酸リドカイン ０.５ｇ
ｄ-カンフル ０.００１ｇ
ポリソルベート80 ０.１ｇ
エデト酸ナトリウム ０.０３ｇ
ｐＨ調整剤 適量（ｐＨ６.０）
精製水 適量
合計 １００ｍＬ
上記成分を秤量し、適当量の精製水に溶解し、ｐＨ６.０に調整した後、点鼻用容器に充填して点鼻薬を得た。

試験例１において、塩酸エピナスチンとカンゾウの抽出物の併用によるロイコトリエン産生抑制作用の程度を示す図である。

Claims (6)

1. （Ａ）エピナスチン及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１種、及び（Ｂ）カンゾウ及びその抽出物から選ばれる少なくとも１種を含有する医薬組成物。
2. （Ａ）成分が塩酸エピナスチンであり、（Ｂ）成分がカンゾウの抽出物である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. （Ａ）成分１００重量部に対して、（Ｂ）成分が固形分換算で０．３〜５０００００重量部の割合で含まれる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. ロイコトリエン産生抑制剤である、請求項１乃至３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 鼻閉症状の治療又は改善剤である、請求項１乃至４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. 医薬組成物中で、（Ａ）エピナスチン及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）カンゾウ及びその抽出物から選ばれる少なくとも１種とを共存させることを特徴とする、ロイコトリエン産生抑制作用の増強方法。

Images