JPS597133A - ピリダジノン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリダジノン誘導体、とくに、以下の式（Ｉ）
で示される６−（２−ヒドロキシフェニル）＝３−ピリ
ダジノンの製法に関する。こｐ化合物は抗高血圧剤の製
造に有用な中間体で１例えば、米国特許第４０５３６０
１号の開示を参照のこと。

〇 一般に、前記の米国特許に開示されている製法はフリー
デル−クラフトアシル化反応からなる。

このような反応は、しばしば単離および精製の困難を伴
なう生成物の異性体混合物を生じ、その結果、該製法の
効率および経済的魅力を減じることがよく知られている
。

ハセガワラら［Ｈａｓｅｇａｗａ　ｅｔａｌ　、Ｃｈｅ
ｍ、Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌｅｔｉｎ２５１９２（１９７７）］は式（Ｉ）
の化合物の製法の概略を述べているか、この製法は３−
ヒドロキシピリダジン１−オキシドの長時間の調製、そ
ののちのベンジンとの反応および転移からなっている。

西ドイツ特許公開公報第２６１４８２７号（Ｌｅｎｔｉ
ａ）　　は、以下の式（ＩＩＩ）テ示すｈル２−　ヒＦ
ロキシー４−オキソー４−フェニル醋酸のアンモニウム
塩の水溶液中ヒドラジン水化物との反応からなる式（ロ
）で示される３−フェニルピリダジン−６−オンの製法
（こつぃて特許請求をしている。

ｈ （旧　　　　　　　　　（ＩＩＩ） 式（ＩＩＩ）の化合物は３当量のアセトフェノンと　固
体グリオキシル酸水化物との反応を介し、つづいてアン
モニアでの反応混合物の中和および未反応のアセトフェ
ノンの除去（こよって製造されると述べられている。同
じ出願人の西ドイツ特許公開公報第２８１９７９８号（
こは、２−ヒドロキシ−４−オ、キン−４−フエ・ニル
酪酸がアルカリ中で不安定なため前記の態様において望
ましくない副反応が生じ、アセトフェノンおよびグリオ
キシル酸のような分解生成物が生成し、それがヒドラジ
ンと反応して収率を減じることが述べられている。

西ドイツ特許公開公報第２６１４８２７号に記載されて
いる条件を２−ヒドロキシアセトフェノンからの６−（
２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリダジノンの製造に
応用しても約３３％の不充分な収率しか得られず、これ
は反応時間を長くしても、グリオキシル酸を増加させて
もそれほど改善されなかった。しかし、一方、該公開公
報第２６１４８２７号の条件を対応する３−ヒドロキシ
フェニルおよび４−ヒト由キシフェニル化合物に適用す
ると、良好な収率でピリダジノン生成物が得られた。

本発明の目的は、中間体の単離および／または精製が不
要な、約１当量の２−ヒドロキシアセトフェノンを必要
とする・従来存在する製法よりも非常に容易な、比較的
高収率で６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリダ
ジノンか得られる製法を提供することである。意外１こ
も、本発明者らは、塩基性条件下グリオキシル酸および
２−ヒドロキシアセトフェノンの反応、そののちのヒド
ラジンとの反応によってこれらの要求を満たすことが出
来ることを見出した。

したがって、本発明は、アルカリ性条件下２−ヒドロキ
シアセトフェノンをグリオキシル酸と反応させ、反応混
合物のｐ　Ｈを調整して約ｐ　Ｉ−１４，Ｑ〜９．５の
範囲内のｐ　Ｈの混合物を得、弱塩基を含有させ、その
のちヒドラジンと反応させることを特徴とする６−（２
−ヒドロキシフェニル）−３−ピリダジノンの製法を提
供するものである。

この反応は以下の式（ＩＶ）で示される２−ヒドロキシ
−４−オキソ−４−（２−ヒドロキシフェニル）酪酸お
よび／またはその塩の中間体を介して進行すると考えら
れる。

該２−ヒドロキシアセトフェノンおよびグリオキシル酸
は、強アルカリ性条件下、例えばｐ　ＨＩ　Ｑおよび１
３の間で都合よく反応する。これは、水酸化物、例えば
、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを反応物の中
和に必要な量より過剰に用いて都合よく達せられる。

グリオキシル酸は商業的に入手可能な５０％水溶液の形
で゛都合よく使用できるが、もちろん、反応系中でも発
生させることができる。

この反応段階は０°Ｃおよび３５℃の間、例えば１５゛
Ｃおよび２５°Ｃの間の温度で都合よく行なわれる。

前記のごとく、本発明のとくに好ましい態様は約１１１
ｉの２−ヒドロキレアセトフェノンを用いることである
。すなわち、グリオキシル酸（こ対する２−ヒドロキシ
アセトフェノンの好適なモル比は、約０．７：１．０〜
１．５：１．０．より好適には０゜９：１．Ｏ〜１．２
：１．０で、好ましくは１．０：１．０である。

２−ヒドロキシアセトフェノンおよびグリオキシル酸の
反応が実質的に完丁したのち（例えば、これは標準的な
分析方法（例えば、高圧液体クロマトグラフィー）（こ
よって示すことができる）、反応混合物を約ｐ　Ｈ４，
Ｑ〜９．５、好ましくはｐ　Ｈ６，５および８．５の間
にする。未反応のいづれの２−ヒドロキシアセトフェン
もこの段階で、塩素化炭化水素例えば、ジクロロメタン
のような有機溶媒中に分離することによって除去するこ
とができる。別法として、あるいは、さらに、蒸気蒸留
を不要な２−ヒドロキシアセトフェノンを除去するため
に利用することができる。

反応混合物をヒドラジンと反応させるまえに、弱塩基の
塩、例えば非置換または置換されたアンモニウム塩を「
緩衝効果」を達成するために反応混合物中に導入し、ヒ
ドラジンとの反応が弱塩基の存在下で行なわれるように
する。弱塩基なる語は本発明においては、有意な量の式
（ＩＶ）の化合物の遊離酸が式（ＩＶ）の化合物の塩と
平衡状態で存在することを可能Ｉこする塩基を意味する
。好ましくは、少なくとも１モル当量の弱塩基を存在さ
せる。

これを達成する１つの方法は、アンモニウム塩、例えば
、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムまたは硫酸アン
モニウムまたは置換されたアンモニウム塩、例えばモノ
、ジまたはトリー炭素数１〜１０のアルキル−アンモニ
ウム塩（例えば、メチルアンモニウム塩酸塩、ジメチル
アンモニウム塩酸塩またはトリエチルアンモニウム塩酸
塩）を使用することである。さら（こ、ヒドラジン塩、
例えば、ヒドラジン塩酸塩およびヒドラジン硫酸塩を所
望の緩衝効果を達成するのに用いてもよい。

緩衝効果を達成する別の方法は、反応混合物のｐＨを６
．０以下、より好適Ｉこは４．５思下に下げることであ
る。これは酸の使用、例えば塩酸、硫酸または酢酸の使
用によって行なうことができる。

ついで、反応混合物を所望のｐＩ−■、例えばｐＩ−１
７゜０〜８．５に戻し、そこ１こヒドラジンを加える。

一つの具体例において、このｐ　Ｉ−１の上昇は、ガス
形態または水性形態のアンモニアを用いて都合よく行な
うことができ、それにより、２−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−４−（２−ビトロキシフェニル）酪酸のアンモニウ
ム塩が遊離酸と平衡状態を形成すると考えられる。

反応全体のうちのつぎの段階は、ヒドラジンまたはその
化学的均等物での処理を包含する。好適には、ヒドラジ
ンを水溶液の形態で反応混合物に導入する。またヒドラ
ジン水化物を利用してもよい。所望の６−（２−ヒドロ
キシフェニル）−３＝ピリダジノンを形成する反応全体
のうちのこの環化段階は、該反応条件下、二本化物とな
る以下の式（Ｖ）で示される化合物を芥して進行すると
考えられる。

環化およびそののちの脱水反応は約ｐ　Ｈ４，０〜９．
５、より好ましくはｐ　Ｈ５，５および８，５の間、高
温、最も都合よくは約１００℃である還流温度で行なわ
れる。この段階の反応の進行は、公知の方法、例えば高
圧液体クロマトグラフィーによって監視することができ
る。

本発明者らは、また、本発明の他の好ましい態様におい
て、反応がアルカリ性ｐＨで行なわれる場合、所望の生
成物が熱反応混合物から分離する傾向があり、一方、い
づれの不純物の大半が酸性となる傾向にあり、溶液中に
残ることを見出した。

従って、生成物の単離および精製が非常に促進される。

本発明の他の態様において、本発明者らは、ｐＨ４，０
〜９．５で式（ＩＶ）の化合物をヒドラジンと反応させ
ることからなる６−（２−ヒドロキシフェニル）−３（
２Ｈ）−ピリダジノンの製法を提供する。好ましくは、
かかる反応は６．５および８．５の間のｐＩ−１で行な
われる。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、そのアン
モニウム塩と平衡状態にある。

式（■）の化合物およびその塩は新規であり、それも本
発明の一部を形成するものである。

つぎに、実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ （１）水酸化カリウム水溶液（２０％Ｗ／Ｖ　）を水浴
で冷却したグリオキシル酸水化物９．２ｙ（０，１モル
）および水２．２．　ｍｅの攪拌混合液に混合物のｐＨ
が９になるまで滴下する。この攪拌溶液（こ水酸化カリ
ウム水溶液（ＩＯｙ、０．１８モル、水４０ｍｅ中）中
の２−ヒドロキシアセトフェノン１友６ｙ（０，１モル
）の部分溶液を滴下し、混合液を室温で２．５時間攪拌
する。混合液を冷却下酢酸約７ｍｅの添加によってｐＨ
８まで酸性化し、ジクロロメタン３０ｍｅで４回抽出す
る。有機抽出液を蒸発させて未反応の２−ヒドロキシア
セトフェノン１．５５ｙ（１１％）をｉ葬る。

（１１）残った水溶液を酢酸約１５ｍ１’の添加によっ
てｐ　Ｈ４，５に調整し、ついで、アンモニア水溶液（
２８＜Ｗ／Ｗ）約２５ｍｅの添加によってｐＨ８に調整
し、ヒドラジン水化物５＋＋＋ｔ！（０，１モル）を加
え、混合液を攪拌下２時間加熱還流する。冷却して結晶
させた固体を戸数して６−（２−ヒドロキシフェニル）
−３（２Ｈ）−ピリダジノン１２．１３ｙ（６７％）を
得る。融点２８９〜３０２℃。

この生成物は昇華しやすく、昇華物の融点は３０３〜３
０６℃である。

実施例２ ５℃に冷、却された２０＜Ｗ、／Ｖ水酸化カリウム溶液
を、外部冷却して温度を２５℃以下に維持しながら、混
合液がｐ　Ｈ９になるまでグリオキシル酸１１８１’（
８モル）の冷５０％水溶液（５°Ｃ）にゆっくりと加え
る。２−ヒドロキシアセトフェノン１０８（１’（８モ
ル）を水２５８　Ｏｍｅ中水酸化カリウム７８３ｙの溶
液に注ぎ、この混合液を該グリオキシル酸−水酸化カリ
ウム溶液に加え、得られた混合液を室温で４時間攪拌す
る。混合液のｐ　Ｈを外部冷却しながら、濃硫酸３３０
ｍｅの添力旧こよってｐＩＩ８に調整する。無機沈殿物
を濾過によって除去し、Ｐ液をジクロロメタン３０００
ｍｅで抽出し、濃硫酸１００　ｍｅを外部冷却しながら
水層に加えてｐ　Ｈ４，５の混合物を得る。この工程中
固体が沈殿する。濃アンモニア水溶液（２８％Ｗ／Ｗ）
を外部冷却上混合液がｐＨ８，０になるまで加える。沈
殿物はこの添加の間に溶解する。水性ヒドラジン水化物
４０２．４ｙ（６４幅Ｗ／Ｗ、８モル）を加え、混合物
を３時間加熱還流し、室温まで冷却する。固体を戸取し
、水および２−プロ／Ｎ６　／−ルで洗浄し、乾燥して
６−（２−ヒドロキシフェニル）　−３（’２　Ｉ−１
）−ピリダジノン８１１ｙ（５４％）を得る。融点、２
９４°ｃ０実施例３ 前記の実施例１と同じ方法で製造した水溶液の半分を酢
酸でｐ　Ｈ４，５に調整し、分離した固体を戸数する。

Ｐ液を酢酸エチルでくり返し抽出し、塩酸でｐｌｌｌに
調整し、さらに酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合
し、食塩水で２回洗浄し、ツイテ水性アンモニアで抽出
する。水性アンモニア抽出液をジクロロメタンで抽出し
、前記の単離された固体を水層に加えてｐ　Ｉ−１８の
２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（２−ヒドロキシフ
ェニル）醋酸ノアンモニウム塩の溶液を得る。ヒドラジ
ン水化物２．５ｍｅ　（０，０５モル）を加え、混合物
を２時間加熱還流する。分離した固体を戸数して６−（
２−ヒドロキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ｓ、７９ｐ（６ｚｌを得る。融点２９６〜３０２℃ 実施例４ グリオキ、シル酸水化物１８．４ｐを水酸化カリウム３
１．．３６ｙの水１５〇−中の冷攪拌溶液（１０°Ｃ）
に加える。この溶液に２−ヒドロキシアセトフェノン２
４ｍｅを加え、得られた溶液を室温で２．５時間攪拌す
る。反応混合物を三等分し、その一方に濃塩酸的１６ｍ
ｆ’をｐ　Ｈ３となるまで加える。ついで、この溶液を
ジクロ凸メタン（４Ｘ２５ｍｅ）で洗浄し、水層を三等
分する。その一方を冷却下酢酸エチル６０ｍｅと共に攪
拌し、濃塩酸５ｍｅを２回に分けて加え、最初はｐ　Ｌ
Ｉ　２〜３、つぎにｐ　１−１１〜２にする。酢酸エチ
ル層を分離させ、さらｌこ水層を酢酸エチル３０ｍｅで
２回抽出する。酢酸エチル抽出液を合し、水および食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発
させて粘稠性の油を得る。これは種付は番こより固化し
、固体６．２ｙＣ６６％）が得られる。エーテルでトリ
チュレートして白色固体を得、これを濾過により集め、
エーテルで洗浄する。この固体は２−ヒドロキシ−４−
オキソ−４−（２−ヒドロキシフェニル）醋酸である。

融点９０〜９２℃。

実施例５ ２−ヒドロキシ−４−オキソ−４〜（２−ヒドロキシフ
ェニル）酪酸の攪拌水懸濁液にアンモニアをｐ　Ｈが７
．０になるまで加える。ヒドラジンをゆっくり加え、同
時に、ｐ　Ｈ７，０に維持するのに十分な氷酢酸を添加
する。２時間蒸気加熱し、この間、必要に応じてアンモ
ニアを添加し、ｐ　Ｈ７゜０を維持する。反応混合物を
室温に冷却する。固体を戸数し、水および２−プロパツ
ールで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して６−（２−
ヒドロキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（８
５Ｌｆ６）を得る。

実施例６ 水２０ｍｅ中の２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（２
−ヒドロキシフェニル）酪酸（ｏ、ｏ２ｓモル）の攪拌
懸濁液に、トリエチルアミン３．３　ｍｅを加えてｐＨ
を９．５１こし、ついで、濃塩酸２．５　ｍｅでｐ　ｏ
を４にする。ｐ　）１７．０を維持すするのに十分な氷
酢酸を同時に添加しながらヒドラジン０．０５モルをゆ
っくりと加える。２時間蒸気加熱し、この間必要１こ、
応じてアンモニアを加えてｐ　ＩＩ　７．　Ｑを維持す
る。反応混合物を室温１こ冷却する。固体を戸数し、水
ｉよび２−プロパツールで洗浄し、乾燥シて６−（２−
ヒドロキシフェニル）−３（２Ｉｆ　）−ピリダジノン
（７８，３幅）を得る。

実施例７ 田水４００ｍｅ中水酸化カリウム４７．２ｙの攪拌冷溶
液（１０℃）にグリオキシル酸４３．２ｙの５ｏ＜水ｍ
液および２−ヒドロキシアセトフェノン４０．８ｙを加
える。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ｐｉ（７とし
、ジクロロメタン１００　ｍｅで２回洗浄する。水層を
三等分する。

（１１）これらのうちの一方をヒドラジンの３５％水溶
液１３．８ｍｌ！、ジメチルアミンの２５＜水溶液５を ４ｍｅおよび濃塩酸３０ｍ（！で処理する。混合−２，
５時間加熱還流し、室温に冷却する。固体を戸数し。

水および２−プロパツールで洗浄し、乾燥して６−（２
−ヒドロキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（
５８，３％）を得る。

実施例８ 実施例７中と同じ方法で得られた三笠分物の一方に酢酸
アンモニウム（１モル当量）およびヒドラジンの３５％
水溶液（１モル当量）を加える。

ｐ　ｌ−１を７．０ニ維持しながら２時間蒸気加熱する
。

固体を戸数し、水および２−プロパツールで洗浄し、乾
Ｅして６−（２−ヒドロキシフェニル）−３（２Ｉ−１
）−ピリダジノン（６８，３％）を得る。

特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ヲ
ポヲトリース・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）アルカリ性条件下２−ヒドロキシアセトフェノン
   をグリオキシル酸と反応させ、反応混合物のｐＨを調整
   して約ｐｔｉ４．０〜９．５の範囲内の混合物を得、こ
   れ膠こ弱塩基を含有させ、そののちヒドラジンと反応さ
   せることを特徴とする６−（２−ヒドロキシフェニル）
   −３−ピリダジノンの製法。 （２）２−ヒドロキシアセトフェノンおよびグリオキシ
   ル酸を強アルカリ性条件下で反応させる前記第（１）項
   の製法。 （３）　　グリオキシル酸を５０％水溶液として反応混
   合物中に導入する前記第（１）または第（２）項の製法
   。 （４）　　グリオキシル酸（こ対する２−ヒドロアセト
   フェノンのモル比が約０．７：１．０〜１．５：１．０
   である前記第（１）〜（３）項いずれか１つの方法。 （５）モル比が約１．０　：　１．０である前記第（４
   ）項の製法。 （６）弱塩基がアンモニウムまたは置換アンモニウム塩
   である前記第（１）〜（５）項いずれか１つの製法。 （７）反応混合物のｐＨを６．５〜８．５の範茜内とす
   る前記第（１）〜（６）項いずれか１つの製法。 ＋８）　　ｐＨヲ４．５１１　下ｉこ低下させ、ついで
   、アンモニアの処理によって所望のｐＨを達成する前記
   第（１）〜（５）項いずれか１つの製法。 （９）　　４．０〜９．５のｐＨ範囲内で２−ヒドロキ
   シ−４−オキソ−４−（２−ヒドロキシフェニル）酪酸
   をヒドラジンと反応させることを特徴とする６−（２−
   ヒドロキシフェニル）　−３（２Ｈ”）　−ピリダジノ
   ンの製法。 ｆＩＯ）　　２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（２−
   ヒドロキシフェニル）酪酸またはその塩。