CN107021884A - 通过Ir/f‑amphox催化α‑氨基酮高效合成手性1,2‑氨基醇的方法 - Google Patents

通过Ir/f‑amphox催化α‑氨基酮高效合成手性1,2‑氨基醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通过Ir/f‑amphox催化α‑氨基酮高效合成手性1,2‑氨基醇的方法。该方法所使用的配体f‑amphox更容易合成，反应具有对映选择性、高收率、高转化数(TON)的特点，绝大多数底物在催化剂用量0.002mol％(S/C＝50000)的情况下取得99％以上的转化率和99％以上的ee值，最高转化数达到500000，为目前报道的最高值。能成功地用于一系列重要药物的合成，对于医药工业生产具有重要意义。

Description

通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的 方法
技术领域
本发明涉及有机及药物合成化学领域，具体涉及一种通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法。
背景技术
手性1,2-氨基醇是一种广泛存在于多种药物分子和天然产物之中的重要片段，如(R)-phenylephrine、(R)-salbutamol、(R)-denopamine、(R)-adrenaline,(R)-clorprenaline、(R)-arbutamine、(R)-mirabegron、(R)-Indacaterol、(R)-eluglustat等。同时，手性1,2-氨基醇作为手性助剂和配体还被广泛的应用于不对称合成领域。
由于手性1,2-氨基醇在制药等领域具有的巨大工业价值，人们对合成手性1,2-氨基醇的方法学进行了深入的研究，开发出了多条合成路线。最终，不对称氢化被证明是最为直接有效合成手性1,2-氨基醇的方法。在过去的数十年中，利用钯、铑、钌等金属与手性膦配体络合所得的催化剂对α-氨基酮进行不对称氢化从而得到1,2-氨基醇的技术得到了巨大的发展，多种手性膦配体被开发了出来。其中，以周其林课题组于2014年发表的chiralspiro iridium催化体系最具代表性，在对α-氨基酮的不对称氢化中取得了极高的选择性和转化数。但是spiro系列手性配体合成困难、成本高昂，从而极大的限制了该体系的工业化潜力。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法。该方法配体合成步骤简单，可以高效不对称氢化α-氨基酮得到手性1,2-氨基醇，催化剂用量可以仅为0.002mol％(S/C＝500 000)，具有巨大的工业应用价值。
本发明是通过以下技术方案实行的。
一种通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法：
在氢气氛围下，在质子性有机溶剂中，由手性配体f-amphox与金属铱盐络合得到的催化剂的存在下，加入前手性α-氨基酮和碱，发生不对称氢化反应，得到手性1,2-氨基醇；
所述手性配体f-amphox为下述通式L所表示的化合物：
通式L中R表示甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基或其它任意的C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基。
α-氨基酮类化合物进行不对称氢化反应时，反应温度为20～30℃，氢气压力为3～50大气压，反应时间为6～48小时。
所述催化剂是由手性配体f-amphox与金属铱盐在iPrOH中络合得到。金属铱盐与手性配体的摩尔比为0.5:1.05，反应温度为室温，反应时间为0.5小时～3小时。本发明优选的金属铱盐为[Ir(COD)Cl]2。
络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应。
所述碱与α-氨基酮化合物的摩尔比例为1.3～2.3∶1。
所述α-氨基酮类化合物是下述通式I或II表示的化合物：
在通式中I或II中，R可以为苯基、萘基等芳环，吡啶、噻吩、呋喃、喹啉、异喹啉等杂环，以及包括叔丁基在内的大位阻C1-C15的支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃基，R1、R2可以为C1-C15的直链或支链的烷基或C4-C20的有取代基或无取代基的芳香基团或芳香杂环基团，以及单个的H原子。
在通式II中，X可以为-OR、-NHR、-NH2、-CN、-NHCOR、-SO3H、-COOR、-OCOR、-CONH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-CF3、C1-C15的直链或支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃基，其中R3-7分别独立地表示C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基。
本发明通过以二茂铁和噁唑啉为骨架的C1对称面手性配体f-amphox系列克服了现有技术的不足。本发明的优势主要体现在以下几点：(1)合成容易，二茂铁和噁唑啉片段都只需要2-3步反应即可制得，最后只需要1步反应拼接两个片段，不需要经过手性拆分；(2)配体稳定，该系列配体对水和氧气均不敏感，方便保存和使用；(3)催化效果好，该体系催化剂对绝大多数适用底物均实现100％的转化和>99％的立体选择性；(4)原子经济性高，该催化体系活性极高，对绝大多数适用底物均能取得50 000以上的转化数，最高转化数可达500 000，为目前报道的最高值。基于以上几点，本发明所采用的催化体系具有广阔的工业化前景。
本发明方法操作简单、成本低廉同时转化率和选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值。
具体实施方式
本发明方法为在手性PNN催化剂的存在下进行的α-氨基酮的不对称氢化反应，该催化剂是由金属铱盐与手性PNN配体f-amphox配合而成的，并且，其中手性配体f-amphox是C1对称的面手性二茂铁-噁唑啉骨架配体，其结构如通式L所示。
在本发明中优选的金属铱盐为[Ir(COD)Cl]2，其中文全称为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，英文全称为Chloro(1,5-cyclooctadiene)iridium(I)dimer。
在本发明中手性配体与所述金属铱盐在iPrOH中反应得到目标催化剂时，金属铱盐与手性配体的摩尔比为0.5:1～1.2，优选后为1:1～1.1：1，进一步优选为0.5:1.05。
在本发明中，手性配体与所述金属铱盐在溶剂中反应得到目标催化剂时，反应温度可以根据需要设置。结果显示，温度对络合结果并没有明显的影响，所以可以选择在室温下反应。
另外，在本发明中，使α-氨基酮类化合物发生不对称氢化反应时，α-氨基酮类化合物与催化剂的摩尔比例为5 000～500 000∶1。此时，实际上对于α-氨基酮与原位催化剂的摩尔比例没有任何限制，因为原位催化剂的催化效率之高使得在使用很少量的原位催化剂的情况下，也能够使酮的不对称氢化顺利地进行，并且能够获得很高的转化率和诱导效果。这一点从以下实施例也能知晓。
下面通过本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围显然不限于下述的实施例，(R)-phenylephrine、(R)-salbutamol、(R)-denopamine,(R)-adrenaline、(R)-clorprenaline、(R)-arbutamine、(R)-mirabegron、(R)-Indacaterol、(R)-eluglustat等药物的核心片段同样可以由本发明所述的方法合成。在以下实施例中，用“mol％”表示的是该物质相对于α-氨基酮类化合物的摩尔百分比。
实施例1：从2-(苄基(甲基)胺)-1-苯乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-苯乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-苯乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.16(m,10H),4.67(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),3.67(d,J＝13.1Hz,1H),3.46(d,J＝13.1Hz,1H),2.53-2.43(m,2H),2.24(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.16,138.17,129.11,128.46,127.52,127.39,125.94,69.39,65.50,62.38,41.75.
实施例2：从2-(苄基(甲基)胺)-1-苯乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-苯乙醇(S/C＝500 000)
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液40μL(0.0002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-苯乙酮盐酸盐(4mmol)、异丙醇(5mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(40atm)条件下搅拌48小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。
实施例3：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-甲基苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-甲基苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-甲基苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-甲基苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.23(m,7H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),4.72(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),3.74(d,J＝13.1Hz,1H),3.52(d,J＝13.1Hz,1H),2.51-2.43(m,2H),2.33(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.12,138.18,137.15,129.11,129.06,128.44, 127.37,125.90,69.24,65.56,62.38,41.73,21.19.
实施例4：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-甲基苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-甲基苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-甲基苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-甲基苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.24(m,5H),7.23-7.03(m,4H),4.72(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),3.74(d,J＝13.1Hz,1H),3.53(d,J＝13.1Hz,1H),2.58-2.50(m,1H),2.34(s,3H),2.31(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.08,138.02,129.12,127.38,126.58,123.03,69.39,65.56,62.39,41.71,21.51.
实施例5：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-甲氧基苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-甲氧基苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,7H),6.92-6.85(m,2H),4.70(dd,J＝10.6,3.3Hz,1H),3.79(d,J＝5.6Hz,3H),3.81-3.72(m,1H),3.53(d,J＝13.1Hz,1H),2.62-2.56(m,1H),2.48(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.04,138.22,134.16,129.09,128.43,127.35,127.20,113.76,69.02,65.52,62.38,55.30,41.74.
实施例6：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-甲氧基苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-甲氧基苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.32(m,3H),7.31-7.19(m,3H),6.93-6.90(m,2H),6.82-6.79(m,1H),4.73(dd,J＝10.2,3.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.74(d,J＝13.1Hz,1H),3.53(d,J＝13.1Hz,1H),2.60-2.51(m,2H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.73,143.94,138.15,129.36,129.11,128.45,127.38,118.22,113.13,111.17,69.27,65.41,62.36,55.24,41.74.
实施例7：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(2’-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(2’-甲氧基苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(2’-甲氧基苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(2’-甲氧基苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.42-7.18(m,6H),6.97-6.95(m,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),5.16(dd,J＝10.0,3.1Hz,3H),3.87(brs,1H),3.79(s,3H),3.75(d,J＝13.1Hz,1H),3.53(d,J＝13.1Hz,1H),2.69(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H),2.50-2.47(m,1H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.25,138.21,130.39,129.22,128.38,128.11,127.29,126.51,120.81,110.07,64.49,63.44,62.16,55.30,41.97.
实施例8：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-氟苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-氟苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.02mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-氟苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-氟苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.45-7.21(m,6H),7.10-7.08(m,2H),6.98-6.88(m,1H),4.73(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),3.74(d,J＝13.0Hz,1H),3.53(d,J＝13.1Hz,1H),2.56-2.52(m,2H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.99(d,J＝246.4Hz),144.99(d,J＝7.1Hz),137.99,129.08,128.48,127.46,121.41(d,J＝7.1Hz),114.28(d,J＝22.22Hz),112.81(d,J＝22.22Hz),68.80,65.20,62.34,41.75.
实施例9：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-氯苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-氯苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-氯苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-氯苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.26(m,9H),4.71(dd,J＝9.6,4.5Hz,1H),3.74(d,J＝13.0Hz,1H),3.53(d,J＝13.0Hz,1H),2.56-2.48(m,2H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.69,138.01,133.09,129.08,128.50,128.48,127.44,127.27,68.76,65.29,62.35,41.75.
实施例10：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(2’-氯苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(2’-氯苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(2’-氯苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(2’-氯苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.34-7.07(m,8H),5.10(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),3.92(brs,1H),3.69(d,J＝13.1Hz,1H),3.44(d,J＝13.1Hz,1H),2.68-2.65(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.26(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.57,138.16,131.72,129.20,129.13,128.47,128.42,127.40,127.34,127.18,66.49,63.22,62.25,41.85.
实施例11：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-溴苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-溴苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-溴苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(4’-溴苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.32-7.18(m,5H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),4.62(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),3.66(d,J＝13.0Hz,1H),3.45(d,J＝13.0Hz,1H),2.45-2.41(m,2H),2.24(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ140.18,136.91,130.37,127.41,126.56,126.38,120.13,67.73,64.15,61.27,40.68.
实施例12：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-溴苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-溴苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-溴苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-溴苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.42-7.23(m,7H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),4.70(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),3.73(d,J＝13.1Hz,1H),3.53(d,J＝13.1Hz,1H),2.60-2.49(m,2H),2.31(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.63,137.98,130.54,129.95,129.08,128.97,128.49,127.47,124.50,122.54,68.76,65.27,62.35,41.72.
实施例13：从2-(叔丁基胺)-1-苯乙酮盐酸盐制备2-(叔丁基胺)-1-苯乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(叔丁基胺)-1-苯乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(叔丁基胺)-1-苯乙醇，产物经HPLC 分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.45(m,2H),7.40-7.28(m,3H),5.45(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),3.24(dd,J＝12.2,2.3Hz,1H),3.06(dd,J＝12.0,10.8Hz,1H),1.51(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.87,128.74,128.29,125.85,68.74,58.10,49.66,26.07.
实施例14：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(2-噻吩)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(2-噻吩)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.02mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(2-噻吩)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(2-噻吩)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.21(m,6H),7.01-6.93(m,2H),5.02(dd,J＝10.4,3.5Hz,1H),3.73(d,J＝13.0Hz,1H),3.56(d,J＝13.1Hz,1H),2.77(dd,J＝12.3,10.4Hz,1H),2.64(dd,J＝12.4,3.5Hz,1H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.78,138.04,129.09,128.47,127.42,126.62,124.46,123.73,65.94,65.36,62.38,41.72.
实施例15：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(2-吡啶)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(2-吡啶)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.02mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(2-吡啶)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(1.3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(2-吡啶)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.68(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.22(m,5H),7.17(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),4.87(dd,J＝9.8,3.9Hz,1H),3.73(d,J＝13.1Hz,1H),3.54(d,J＝13.1Hz,1H),2.81(dd,J＝12.4,3.9Hz,1H),2.66(dd,J＝12.4,9.8Hz,1H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.72,148.64,138.35,136.77,129.06,128.39,127.28,122.34,120.42,70.20,63.83,62.40,41.87.
实施例16：从2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-羟基苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-羟基苯基)乙醇
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.002mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-羟基苯基)乙酮盐酸盐(0.2mmol)、异丙醇(2mL)和叔丁醇钾(3mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-羟基苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.24(m,5H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.77-6.68(m,1H),4.74(dd,J＝10.3,3.6Hz,1H),4.10(brs,2H),3.77(d,J＝13.1Hz,1H),3.57(d,J＝13.1Hz,1H),2.59(dt,J＝12.5,5.4Hz,2H),2.33(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ156.17,143.60,137.47,129.57,129.25,128.51,127.56,117.93,114.69,112.83,69.16,65.03,62.18,41.62.
实施例17：从制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-羟基苯基)乙酮盐酸盐制备2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-羟基苯基)乙醇(S/C＝200 000)
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配体(2.32mg，R＝tBu，4μmmol)溶于异丙醇(2mL)中，在室温条件下搅拌3小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液100μL(0.0005mol％)，加入到2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-羟基苯基)乙酮盐酸盐(4mmol)、异丙醇(5mL)和叔丁醇钾(2.3eq.)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(50atm)条件下搅拌24小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苄基(甲基)胺)-1-(3’-羟基苯基)乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值(ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.24(m,5H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.77-6.68(m,1H),4.74(dd,J＝10.3,3.6Hz,1H),4.10(brs,2H),3.77(d,J＝13.1Hz,1H),3.57(d,J＝13.1Hz,1H),2.59(dt,J＝12.5,5.4Hz,2H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.17,143.60,137.47,129.57,129.25,128.51,127.56,117.93,114.69,112.83,69.16,65.03,62.18,41.62。

Claims (8)

1.一种通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法，其特征在于：
在氢气氛围下，在质子性有机溶剂中，由手性配体f-amphox与金属铱盐络合得到的催化剂的存在下，加入前手性α-氨基酮和碱，发生不对称氢化反应，得到手性1,2-氨基醇；
所述手性配体f-amphox为下述通式L所表示的化合物：
通式L中R表示甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基或其它任意的C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，α-氨基酮类化合物进行不对称氢化反应时，反应温度为20～30℃，氢气压力为3～50大气压，反应时间为6～48小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述催化剂是由手性配体f-amphox与金属铱盐在iPrOH中络合得到。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，金属铱盐与手性配体的摩尔比为0.5:1.05，反应温度为室温，反应时间为0.5小时～3小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述金属铱盐为[Ir(COD)Cl]2。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碱与α-氨基酮化合物的摩尔比例为1.3～2.3∶1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述α-氨基酮化合物包括下列化合物：
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