CN104292115A

CN104292115A - 一种盐酸芬戈莫德的新合成方法

Info

Publication number: CN104292115A
Application number: CN201310318088.7A
Authority: CN
Inventors: 姚雷; 严宁; 曹阳; 郭鹏; 孙新凤; 张军风; 王新
Original assignee: Yantai University
Current assignee: Yantai University
Priority date: 2013-07-19
Filing date: 2013-07-19
Publication date: 2015-01-21

Abstract

本发明提供一种盐酸芬戈莫德(1)的制备方法。所述方法包括以下步骤：3-硝基-1-(4辛基苯基)丙-1-酮(2)经还原反应，生成化合物1-(3-硝基丙基)-4-辛基苯(3)；1-(3-硝基丙基)-4-辛基苯(3)与甲醛反应，生成2-(4-辛基苯乙基)-2-硝基-丙烷-1，3-二醇(4)；化合物4经还原，并与盐酸成盐生成2-(4-辛基苯乙基)-2-胺基-丙烷-1，3-二醇盐酸盐(1)，即盐酸芬戈莫德。本发明合成路线短，合成原料便宜易得，合成条件温和，合成过程无明显污染，总收率40-45％。总之，本发明是一条更简洁，经济的制备盐酸芬戈莫德的方法。同时本发明提供合成中间体的方法。

Description

一种盐酸芬戈莫德的新合成方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸芬戈莫德(Fingolimod)的制备方法，属于药物合成技术领域。

技术背景

芬戈莫德(1，Fingol imod)最早由京都大学药理学教授藤田哲郎在冬虫夏草中提取的天然氨基酸结构，经过SAR的筛选，最后结构修饰成下面的分子结构：

最初该化合物被作为免疫抑制剂来研究，但经过进一步测试后，瑞士的诺华制药收起了移植病人使用的免疫抑制剂药物的想法，因为它没有超过现有药物。有趣的是，该公司发现，通过试验成千上万的病人，芬戈莫德在多发性硬化症有强大的效果，它减少复发的数量，尽管其中患者可能出现视力问题、乏力和麻木等症状。

2011年4月，在经历了10多年的研究后，美国食品与药物管理局通过了芬戈莫德为治疗多发性硬化症的口服药物。多发性硬化(MS)是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫病，被称为“不死的癌症”。可能是遗传易感个体与环境因素相互作用而发生的神经免疫过程，由于其发病率较高，普通人群的发病率约为0.3％，成慢性病程和倾向于年轻人罹患，而成为最重要的神经系统疾病之一。

目前国内外已经报道的关于合成盐酸芬戈莫德的方法有如下几条：美国专利US5604229(1997)；US2002/72635；中国专利CN1528738；中国专利CN201110026280；中国专利CN99102879；期刊《合成》(Synthesis，2000(4)；505-506和2006；(5)；753-755)；期刊《有机化学杂志》(J.Org.Chem.，2000，43(15)；2946-2961)；期刊《四面体通讯》(TetrahedronLetters，2011(52)；5672-5675.)；期刊《合成通讯》(Synlett，2001(9)；1411-1414.)；《中国新药杂志》2006(15)；802《药学与临床研究》2011(19)；182-183等

上述合成方法主要存在以下缺点：

1.反应路线过长，反应条件比较苛刻，涉及到低温，无水无氧，高压等反应条件，不易于扩大生产。

2.反应中使用大量贵重试剂，例如氢化锂铝，金属钯等，生产成本较高。

3.某些原料不易得，如3-硝基-1(4-辛基苯基)丙烷-1，2-二醇和2-胺基-2-羟甲基-1，3-丙二醇。

4.某些中间体稳定性较差，例如2-(4-正辛基苯)-氯乙烷不稳定，不易储存。不适合工业化放大生产。

发明内容

本发明目的是提供一条简洁的合成盐酸芬戈莫德的新方法。反应条件避免了氢化锂铝等昂贵和危险试剂。反应步骤较少，从已知化合物算起仅四步；收率较高；反应条件比较温和，后处理简单，对环境污染较小。

本发明是以辛基苯(5)为原料，历经：

步骤1傅-克酰基化反应制备中间体6。催化剂可以是AlCl₃， EtAlCl₂，ZnCl₂，TiCl₄，FeCl₃，SnCl₄等，但优选AlCl₃。催化剂的量是主原料的0.6-2.5当量.溶剂可以是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，石油醚等。

步骤2还原反应制备中间体9；还原条件可以利用TFA/三乙基硅烷体系。温度从0-60℃。可以利用黄鸣龙还原法。

步骤3亲核取代反应制备中间体3；反应使用亚硝酸钠为反应试剂。使用量是主原料的2-8当量。溶剂可选DMF，乙醇，甲醇，乙腈，四氢呋喃等。反应温度室温到100度。

步骤4亨利反应制备中间体4；反应可使用多聚甲醛，三聚甲醛，甲醛水溶液等，使用剂量为主原料的30-50当量。温度室温到100度。溶剂可选用THF，二氧六环等。碱催化剂可选三乙胺，吡啶，氢氧化钠，氢氧化钾等等。

最后步骤5还原反应和成盐反应制备盐酸芬戈莫德1。反应条件为：5％Pd-C使用量为化合物3质量的1-30％；氢气的压力范围1-20kg/cm²；溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃等。也可以使用钯碳-甲酸铵还原法。使用溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇等，温度50-100度。

另外，中间体3的制备路线。也可以从原料5出发，与3-硝基丙酰氯反应制备得中间体2，然后还原反应制备得中间体3。

根据本发明合成盐酸芬戈莫德，合成路线短，合成原料便宜易得，合成条件温和，合成过程无明显污染，总收率40-45％。总之，本发明是一条更简洁，经济的制备盐酸芬戈莫德的方法。

以下将通过实施例进一步描述本发明，但这些实例仅用于说明本发明。而不是对本发明范围的限制。

具体实施方式

实施例1

3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮(2)

70克(0.22mol)3-溴-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮(6)和300mL二甲基甲酰胺(DMF)混合物，冰却至20℃以下。往以上混合物中加入61g(0.88mol)亚硝酸钠，20℃保温反应2h。反应完毕，在搅拌下倒入1200mL水中，析出微黄色固体，过滤，水洗，真空干燥，粗品用450mL正己烷，1g活性炭加热回流脱色0.5h，过滤，冷却结晶。过滤，室温真空干燥得白色固体50克，收率80％，mp54～56℃。

化合为2具有如下核磁数据：

¹H MNR(CDCl₃，δ)：ppm7.89-7.91(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29-7.31(d，2H，J＝8.2Hz)，4.81-4.84(t，2H，J＝6.2Hz)，3.64-3.67(t，2H，J＝6.2Hz)，2.66-2.69(t，2H，J＝7.6Hz)，1.61-1.65(m，2H)，1.26-1.32(m，10H)，0.86-0.89(t，3H，J＝7.0Hz)。

实施例2

3-溴-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮(9)

将18.6mlTFA与7.92g(0.024mol)3-溴-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮(6)加入到250ml单口瓶中，磁力搅拌，冰浴下加入三乙基硅烷5.65g，冰浴下搅拌0.5h，撤下冰浴继续搅拌4h。TLC检测反应完毕后，反应液倒入适量冰水中搅拌，逐渐加入碳酸氢钠溶液，调至PH＝8，液面出现微黄色油状物，用100ml×3石油醚进行萃取，加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋蒸，得黄色液体14.29g，以石油醚为洗脱剂过柱子，得到无色液体7.46g，产率为98.43％。

实施例3：

1-(3-硝基丙基)-4-辛基苯(3)

将9.59g(0.03mol)3-溴-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮(9)和44ml DMF加入到250ml的单口瓶中，磁力搅拌，冰浴下加入8.47g(0.12mol)亚硝酸钠，反应液由无色变为黄色，冰浴下搅拌0.5h，然后20℃保温反应6h，将反应液倒入适量的冰水中，搅拌，以100ml×3的石油醚进行萃取，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋蒸，得黄色液体10.32g，以PE∶AE＝20∶1为洗脱剂进行过柱子，得7.20g黄色液体，产率为：86.6％。

化合为3具有如下核磁数据：

1H MNR(CDCl3，δ)：ppm7.08-7.16(m，4H)，4.34-4.37(t，2H，J＝6.9Hz)，2.66-2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，2.55-2.57(t，2H，J＝7.6Hz)，2.27-2.35(m，2H)，1.55-1.61(m，2H)，1.26-1.37(m，10H)，0.86-0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。

实施例4：

2-(4-辛基苯乙基)-2-硝基-丙烷-1，3-二醇(4)

将6g(21.67mmol)1-(3-硝基丙基)-4-辛基苯(3)，10ml二氧六环加入到100ml四口瓶中，机械搅拌，加入33g(1.06mol)多聚甲醛，4滴三乙胺。缓慢升温至70℃，保温反应4h，旋蒸，得棕黄色粘稠物13.0g，以PE∶EA＝5∶1为洗脱剂过柱子，得7.58g白色固体，产率为：85.1％

化合为4具有如下核磁数据：

1H MNR(CDC13，δ)：ppm7.09-7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，7.04-7.06(d，2H，J＝8.1Hz)，4.22-4.27(AB4，2H，J＝12.3Hz)，4.06-4.10(AB4，2H，J＝12.3Hz)，2.53-2.57(m，4H)，2.15-2.24(m，2H)，1.55-1.61(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)，1.25-1.29(m，10H)，0.86-0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。

实施例：5

2-(4-辛基苯乙基)-2-胺基-丙烷-1，3-二醇盐酸盐(1)

6.7g(0.02mol)化合物(4)，2-(4-辛基苯乙基)-2-硝基-丙烷-1，3-二醇与无水乙醇100mL混合，往上述混合物中小心加入5％的钯碳1g。反应体系加入到高压釜中.在50℃、10kPa压力下反应2h。反应液以硅藻土过滤，滤饼以乙醇洗涤2遍。合并洗液和滤液，减压蒸出溶剂。残余液用乙酸乙酯提取，脱色干燥，过滤，蒸干，加乙酸乙酯20mL和乙醇氯化氢溶液40mL，100mL乙醚，放冰箱，过滤，用乙醚洗涤，得到5.8g白色片状固体，收率85％。

mp：106～108℃。

化合为1具有如下核磁数据：

1H MNR(CDCl3，δ)：ppm7.03(d，2H，J＝8.1Hz)，6.94(d，2H，J＝8.1Hz)，4.96(br，2H)，3.77(m，4H)，2.57(m，2H)，1.94(m，2H)，1.48(m，2H)，1.25-1.29(m，10H)，0.86-0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。

Claims

1.一种盐酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：

步骤1：化合物2经还原反应，生成化合物3；

步骤2：化合物3经羟醛缩合反应，与甲醛反应，合成化合物4；

步骤3：化合物4经还原反应，然后与盐酸成盐反应后，生成盐酸芬戈莫德1。

2.如权利要求1所述的盐酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步骤1中，所述的化合物2可以通过以下两种方法制得。方法1：以化合物5为原料，经傅-克反应，与化合物7反应生成化合物6；化合物6经双分子亲核取代反应(SN2)反应，与亚硝酸钠反应，合成化合物2；或者方法2：以化合物5为原料，经傅-克反应，与化合物8反应生成化合物2。

。

3.如权利要求1所述的盐酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步骤1中，所述的化合物3可以通过以下方法制得。化合物6经还原反应，生成化合物9；化合物9经SN2反应，与亚硝酸钠反应，合成化合物3。

4.如权利要求1所述的盐酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步骤1中，

还原方法有：三乙基硅烷/三氟乙酸方法；黄鸣龙还原法。

5.如权利要求1所述的盐酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步骤2中，

化合物2可以与37％甲醛水溶液，三聚甲醛，多聚甲醛等试剂发生羟醛缩合反应；化合物2与甲醛摩尔比例为1∶10-60；反应温度为：0-100℃。

6.如权利要求1所述的盐酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步骤3中，

化合物3催化氢化的反应条件为：5％Pd-C使用量为化合物3质量的1-30％；氢气的压力范围1-20kg/cm²；溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃等。