CN105061393A - (s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备高纯度(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在有机溶剂存在下，用羟基保护剂对羟基进行保护后，然后进行去甲基化反应，最后在强碱环境中去羟基保护试剂存在下进行去羟基保护反应，得到目标产品。本发明产品(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的纯度和ee值达到99%以上，收率在80%以上，适于工业化生产。
Description
(一)技术领域：本发明属于药物合成技术领域，涉及一种盐酸度洛西汀关键中间体(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。
(二)背景技术：盐酸度洛西汀2004年首次在美国和欧盟上市，临床主要用于治疗抑郁症、糖尿病周围神经痛和妇女中至重度紧张性尿失禁症。本发明产品是盐酸度洛西汀关键中间体之一，本发明产品质量也基本决定了产品盐酸度洛西汀的质量问题，本发明产品(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的结构式如下：
国内路线以乙酰噻吩为原料，经Mannich反应，再经酶催化或者化学还原法，生成(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，目前合成方法有以下两种：
路线1
路线2
两条路线都存在以下缺点，在实际生产中虽然成本较低，但收率也偏低，且副反应较多，产物初品纯度差且杂质难精制。
其中3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮结构已受专利保护未到期，在此背景下，开发了一种新的合成工艺。
(三)发明内容：本发明的任务是克服现有合成技术中存在的问题，避开专利保护内容，提供一种(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，该方法在手性上不使用手性催化剂如文献上报道的醋酸钾等一类无机盐，在较温和反应条件下，手性不翻转，为盐酸度洛西汀提供很好条件。
本发明采用的技术方案(技术方案1)，以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料(以下涉及初始原料，均为(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇)，在有机溶剂中缚酸剂存在下，先对羟基进行基团保护生成反应产物I，然后进行去甲基化反应生成产物II，反应产物II经脱苯氧羰基或甲酸丙酯基或甲酸乙酯基，乙酰基或苯甲酰基获得(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。本发明人经过多次实验，发现脱苯氧羰基或甲酸丙酯基或甲酸乙酯基在强碱性条件下比较容易离去，考虑整个工艺的优选条件，选择的羟基保护试剂能在碱性条件下去羟基保护，其工艺路线：
式I，R1为乙酰基或苯甲酰基，式II，R2为丙基或苯基或乙基。
本发明技术方案的具体步骤如下：
(1)羟基保护反应：((S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在缚酸剂存在下于有机溶剂中进行羟基保护反应，反应温度0-70℃，反应时间1-8小时，经提取得到反应产物I；
其中初始原料与羟基保护试剂的摩尔比为1:1-5，所述的羟基保护试剂选自乙酰氯、苯甲酰氯中的一种或两种；
初始原料与缚酸剂的摩尔比1：1～4，所述的缚酸剂选自三乙胺，或DIEA，或碳酸钠，或碳酸钾中的一种；
初始原料与有机溶剂的重量：体积比(g/ml)是1：2～10，所述的有机溶剂选自甲苯，或二氯甲烷，或三氯甲烷中的一种；
(2)去甲基化反应：上述步骤(1)制备的反应产物I在去甲基化试剂存在下于有机溶剂中进行去甲基化反应，反应温度0-70℃，反应时间2-8小时，经提取得到反应产物II；
其中初始原料(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与去甲基化试剂的摩尔比为1:1-5，所述的去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯，或氯甲酸丙酯，或氯甲酸乙酯中的一种或两种；
初始原料与缚酸剂的摩尔比是1：1～4，所述的缚酸剂选自三乙胺、DIEA、碳酸钠、碳酸钾中的一种；
初始原料与有机溶剂的重量体积比(g/ml)是1：2～10，所述的有机溶剂选自甲苯，或二氯甲烷，或三氯甲烷中的一种；
(3)去羟基保护反应：上述步骤(2)制备的反应产物II在有机溶剂中加入强碱进行去羟基保护反应，反应温度10～100℃，反应时间2～8小时，经提取得到目标产物III；
其中反应产物II与有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1：2-10，有机溶剂选自甲醇，或乙醇，或异丙醇中的一种；
所述的强碱选自氢氧化钠，或氢氧化钾中的一种，反应产物II与强碱的摩尔比为1：2-10。
本发明所述的缚酸剂，选自三乙胺或DIEA或碳酸钾或碳酸钠中的一种，其作用不仅中和了生成的盐酸，还能促进反应进行彻底，提高收率。
本发明步骤(1)中所述的羟基保护试剂与有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种制成羟基保护试剂有机溶剂混合溶液，羟基保护试剂与有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1：1～5；本发明所述的羟基保护试剂有机溶液是采用滴加方式加入反应容器进行羟基保护反应，控制好反应温度，30分钟滴毕。
本发明步骤(2)所述的去甲基化试剂与有机溶剂有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种制成去甲基化试剂有机溶剂混合液，采用滴加方式进行去甲基化反应，去甲基化试剂与有机溶剂的的重量体积比(g/ml)为1：1～10。
本发明步骤(1)所述的提取过程是：反应结束后，加入10％碳酸氢钠水溶液，搅拌、静置分层，有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥，浓缩至重量恒重，得油状物即为反应产物I；所述的羟基保护试剂与10％碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1～10。
本发明步骤(2)所述的提取过程是：反应结束后，加入10％碳酸氢钠水溶液，搅拌、静置分层，有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥，浓缩至重量恒重，得油状物即为反应产物II；所述的去甲基化试剂与10％碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1～10。
本发明步骤(3)所述的提取过程是：反应结束后，旋干有机溶剂甲醇或乙醇或异丙醇，加水，加水的量为反应液体积的0.5-5倍，加水目的是为了让生产的盐，如酚钾等溶于水中，避免旋蒸时冲料；然后用有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种提取2-3次，有机层再用水洗2-3次，得到的油状物加入到有机溶剂石油醚或正己烷中，所述的油状物与有机溶剂石油醚或正己烷的重量体积比为1：1-10，搅拌，静置，析出固体，再抽滤，烘干得到反应产物III，即为(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
本发明采用的另一种技术方案(技术方案2)，选用苯氧羰基或者甲酸丙酯基一次的对羟基进行保护并且去甲基化，然后在强碱性条件下脱除羟基保护：以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料(以下涉及初始原料，均为(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇)，在缚酸剂和去甲基化试剂(同时也是羟基保护剂)存在下先对初始原料进行羟基保护并且去甲基化，然后在去羟基保护试剂存在下进行去羟基保护，获得(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，其工艺路线：
式I，R3为苯基，或丙基，或乙基。
本发明采用的第二技术方案的具体步骤如下：
(1)对羟基进行保护并且去甲基化反应：以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在加有缚酸剂的有机溶剂中，加入去甲基化试剂(即为羟基保护剂也是去甲基化试剂)，反应温度0-70℃，反应时间1-8小时；反应结束后，含反应产物的反应容器中倒入10％NaCO3水溶液，搅拌，静置，分层；有机溶剂层水洗，干燥，浓缩，得到反应产物I；
其中初始原料与去甲基化试剂的摩尔比为1:1-5，去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯，或氯甲酸丙酯，或氯甲酸乙酯中的一种或两种；
初始原料与缚酸剂的摩尔比1：1～4，所述的缚酸剂选自三乙胺，或DIEA，或碳酸钠，或碳酸钾中的一种；
初始原料与有机溶剂的重量：体积比(g/ml)是1：2～10，所述的有机溶剂选自甲苯，或二氯甲烷，或三氯甲烷中的一种：
所述的去甲基化试剂与10％碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1～10。
(2)去羟基保护反应：上述步骤(1)得到的反应产物I在有机溶剂甲醇或乙醇或异丙醇中加入强碱进行去羟基保护反应，反应温度10～100℃，反应时间2～8小时，反应结束后，反应产物旋干有机溶剂后，加入甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种有机溶剂提取，有机层经水洗2-3次，旋干有机溶剂甲苯，得到油状物；将得到的油状物加入有机溶剂石油醚或正己烷中，所述的油状物与有机溶剂石油醚或正己烷的重量体积比为1：1-10，搅拌析出固体，抽滤，烘干得到目标产物II即为(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
其中所述的强碱选自氢氧化钠，或氢氧化钾中的一种，初始原料与强碱的摩尔比为1：1-10；
所述的有机溶剂选自甲醇，或乙醇，或异丙醇中的一种，初始原料与有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1：1-20；
初始原料与有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷的重量体积比(g/ml)为1：1-10。
本发明的初始原料非常容易获得：以乙酰噻吩为原料，进行一次Mannich反应，再经过酮基的还原，即获得本发明的初始原料(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，且该工艺收率高，成本低。
本发明以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇作为初始原料合成(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，经羟基保护，去甲基，去保护以及脱烷氧羰基3个步骤，每一步聚收率都在90％以上，且羟基保护及去甲基化反应溶剂的选择比较容易获得，选自如甲苯，或二氯甲烷，或三氯甲烷等，去羟基保护也是选择甲醇，或乙醇，或异丙醇等为溶剂，操作简单，条件温和，总收率80％以上，手性纯度99％以上。
本发明合成工艺与现有技术工艺路线1比较，现有工艺路线1中，以乙酰噻吩和二甲胺盐酸盐为原料，进行Mannich反应，生成3.3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，再以一甲胺水溶液为碱条件下脱除二甲胺生成烯烃键，最后与一甲胺进行加成反应，生成3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，反应收率低，纯度差，气味大，且3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮在一甲胺水溶液条件下很不稳定，本发明使用的是氯甲酸苯酯或者氯甲酸丙酯去甲基化，反应体系对产物无破坏性，而且反应快，收率高。
本发明合成工艺与现有技术工艺路线2比较，现有工艺路线2中，生产二聚体与3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮的混合物，在进行二聚体解聚的时候杂质多，收率60-65％(数据参见专利文献CN101337958A)。
本发明方法总收率在80％以上，初品纯度99％以上。
(四)具体实施方案：
通过实施例形式的具体实施方式进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容，本发明选择的有机溶剂、比例范围、反应条件等并不仅限于实施例所描述，本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，本发明实施例采用实验室数据，但同样适合于工业化生产。
实施例1本发明的技术方案1：羟基保护反应制备反应产物I
原料：以下为实施例1的相关原料及数据，原料中的有机溶剂选自甲苯，也可以是二氯甲烷或三氯甲烷；缚酸剂选自三乙胺，也可以是DIEA或碳酸钠或碳酸钾；羟基保护试剂选自乙酰氯，也可以选自苯甲酰氯；各原料选取的数值以及合成工艺参数值，可以选取权利要求范围之内的任何数值，均可实现本实施例，同样实施例2和实施例3。
初始原料：(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇37.58g(约0.2mol)；
有机溶剂：甲苯250ml；
缚酸剂：三乙胺26.23g(约0.26mol)；
羟基保护试剂：乙酰氯17.27g(0.22mol)，羟基保护试剂乙酰氯与50ml甲苯溶剂制备成乙酰氯甲苯混合溶液；
10％碳酸氢钠水溶液:100ml；
合成工艺：反应瓶中加入原料(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇37.58g(约0.2mol)，有机溶剂甲苯200ml，加入缚酸剂三乙胺26.23g(约0.26mol)，在室温条件下(25℃左右)，滴加羟基保护试剂乙酰氯17.27g(0.22mol)与50ml有机溶剂甲苯溶液的混合液(稀释羟基保护试剂——乙酰氯，可以更好的控制反应温度)，30分钟滴毕，继续反应6小时，然后倒入10％碳酸氢钠水溶液100ml终止其反应，搅拌30min，静置分层，水洗2次后，再饱和食盐水洗1次，减少水在甲苯溶剂层的互溶量，无水硫酸钠干燥，浓缩至重量恒重量，得油状物I即反应产物I60g。
上述反应6小时后倒入10％碳酸氢钠水溶液，目的是为了保证过量的羟基保护试剂(乙酰氯)分解，且保证碱性条件下更好的得到反应产物I。
实施例2本发明的技术方案1：去甲基化反应制备反应产物II
原料：实施例1得到的反应产物I60g；
有机溶剂：甲苯250ml；
缚酸剂：三乙胺26.23g(约0.26mol)；
去甲基化试剂：氯甲酸苯酯34.5g(0.22mol)，去甲基化试剂氯甲酸苯酯与50ml甲苯溶剂制备成氯甲酸苯酯甲苯混合溶液；
10％碳酸氢钠水溶液:100ml；
反应瓶中加入I和有机溶剂甲苯200ml，加入缚酸剂三乙胺26.23g(0.26mol)，在室温条件下，滴加去甲基化试剂氯甲酸苯酯34.5g(0.22mol)与50ml有机溶剂甲苯溶液的混合液，30min滴毕，继续反应6小时，倒入10％碳酸氢钠水溶液100ml终止反应，搅拌30min，静置分层，水洗2次后，再饱和食盐水洗1次，以减少水在有机溶剂甲苯层的互溶量，无水硫酸钠干燥，浓缩至重量恒重，得油状物即反应产物II80g。
对于以上反应6小时后在反应容器中倒入10％碳酸氢钠水溶液，目的是为了保证过量的去甲基化试剂氯甲酸苯酯分解，且保证碱性条件下更好的得到反应产物II。
实施例3本发明的技术方案1：去羟基保护反应制备(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇
原料：实施例2得到的反应产物II80g；
有机溶剂：甲醇550ml；
强碱：氢氧化钾112g(0.2mol)；
石油醚：100ml；
反应瓶中加入550ml有机溶剂甲醇，加入112g(0.2mol)氢氧化钾，升温至75℃，保温反应4小时，加入水200ml，旋干有机溶剂甲醇，用有机溶剂甲苯(也可以是二氯甲烷或三氯甲烷)100ml提取1次，再用50ml/次提取2次，合并有机层；将有机层水洗，用50ml/次水洗3次，旋干有机溶剂甲苯；得到油状物，再将得到的油状物加入有机溶剂100ml石油醚，搅拌，静置，析出固体，常规抽滤，烘干得28.71g，收率83％，检测色谱纯度在99％以上，手性纯度99％以上。
实施例4本发明的技术方案2：制备目标产物(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇
该实施例各原料及其数值，合成工艺参数值等，可以选取权利要求范围限定之内的任何物质和数值，均可实现本实施例。
(1)对羟基进行保护并且去甲基化反应
初始原料：(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇37.58g(0.2mol)；
有机溶剂：甲苯250ml；
缚酸剂：三乙胺26.23g(0.26mol)；
去甲基化试剂：氯甲酸苯酯70g(0.45mol)，取50ml甲苯溶剂与去甲基化试剂氯甲酸苯酯制备成氯甲酸苯酯甲苯混合溶液；
10％碳酸氢钠水溶液100ml；
反应瓶中加入(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇37.58g(0.2mol)，有机溶剂甲苯200ml，室温25℃，直接加入三乙胺26.23g(0.26mol)，滴加氯甲酸苯酯70g(0.45mol)甲苯50ml的混合液，控温在25℃以下，30min滴毕，滴毕后保温继续反应4小时，倒入10％NaCO3水溶液100ml，搅拌30min，静置分层，甲苯层用50ml/次水洗三次，干燥，浓缩，得反应产物95g，含未彻底旋干的残留甲苯。
(2)去羟基保护反应
原料：步骤(1)获得的反应产物95g；
有机溶剂：甲醇550ml；
强碱：氢氧化钾56g(1mol)；
石油醚：100ml；
反应瓶中加入550ml有机溶剂甲醇，加入56g(1mol)氢氧化钾，升温至75℃，保温反应4小时，加入水200ml(加水目的是为了让生产的盐，如水解生成的苯酚与氢氧化钾反应生成酚钾等溶于水中，避免旋蒸时冲料)，旋干有机溶剂甲醇，用有机溶剂甲苯(或二氯甲烷或三氯甲烷)100ml提取一次，再用50ml/次提取两次，合并有机层，有机层用50ml/次水洗三次，旋干有机溶剂甲苯(或二氯甲烷或三氯甲烷)，将得到的油状物加入有机溶剂石油醚100ml中，搅拌析出固体，抽滤，烘干得28.71g，最终产物既是(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，此发明反应温和，操作简单，收率高，收率83％，检测色谱纯度在99％以上，手性纯度99％以上，手性纯度好。
Claims (10)
1.一种(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征是所述的方法以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在有机溶剂中缚酸剂存在下先对初始原料进行羟基保护，然后进行去甲基化反应，最后在去羟基保护试剂存在下进行去羟基保护，获得(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，具体步骤如下：（1）羟基保护反应：(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在缚酸剂存在下于有机溶剂中进行羟基保护反应，反应温度0-70℃，反应时间1-8小时，经提取得到反应产物I；其中初始原料(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与羟基保护试剂的摩尔比为1:1-5，所述的羟基保护试剂选自乙酰氯或苯甲酰氯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比1：1~4，所述的缚酸剂选自三乙胺或DIEA或碳酸钠或碳酸钾中的一种；初始原料与有机溶剂的重量体积比是1：2~10，所述的有机溶剂选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；（2）去甲基化反应：上述步骤（1）制备的反应产物I在去甲基化试剂存在下于有机溶剂中进行去甲基化反应，反应温度0-70℃，反应时间2-8小时，经提取得到反应产物II；其中初始原料与去甲基化试剂的摩尔比为1:1-5，所述的去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯或氯甲酸丙酯或氯甲酸乙酯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比是1：1~4，所述的缚酸剂选自三乙胺或DIEA或碳酸钠或碳酸钾中的一种；初始原料与有机溶剂的重量体积比是1：2~10，所述的有机溶剂选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；（3）去羟基保护反应：上述步骤（2）制备的反应产物II在有机溶剂中加入强碱进行去羟基保护反应，反应温度10~100℃，反应时间2~8小时，经提取得到目标产物III；其中反应产物II与有机溶剂的重量体积比为1：2-10，有机溶剂选自甲醇或乙醇或异丙醇中的一种；反应产物II与强碱的摩尔比为1：2-10，所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤（1）所述的羟基保护试剂与选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种有机溶剂制成羟基保护试剂混合溶液，羟基保护试剂与有机溶剂的重量体积比为1：1~5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤（1）所述的羟基保护试剂混合溶液采用滴加方式进行羟基保护反应。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤（1）所述的提取过程是：反应结束后，加入10%碳酸氢钠水溶液，分层后有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥浓缩至重量恒重，得油状物I，所述的羟基保护试剂与10%碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1~10。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤（2）所述的去甲基化试剂与选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种有机溶剂制成去甲基化试剂混合溶液，去甲基化试剂与有机溶剂的重量体积比为1：1~10；去甲基化试剂混合溶液采用滴加方式进行去甲基化反应。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤（2）所述的提取过程是：反应结束后，加入10%碳酸氢钠水溶液，分层后有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥浓缩至恒重，得油状物II，所述的羟基保护试剂与10%碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1~10。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤（3）所述的提取过程是：反应结束后，旋干有机溶剂甲醇或乙醇或异丙醇，加水，加水的量为反应液体积的0.5-5倍，用甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种有机溶剂提取，有机层再用水洗，得到的油状物加入到石油醚或正己烷中的一种有机溶剂中，搅拌，静置，析出固体，再抽滤，烘干得到(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，所述的油状物与有机溶剂石油醚或正己烷的重量体积比为1：1-10。
8.一种(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征是所述的方法以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在缚酸剂和去甲基化试剂存在下先对初始原料进行羟基保护并且去甲基化，然后在去羟基保护试剂存在下进行去羟基保护反应，获得(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，具体步骤如下：（1）对羟基进行保护并且去甲基化反应：以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在加有缚酸剂的有机溶剂中，加入去甲基化试剂，反应温度0-70℃，反应时间1-8小时，反应结束后，含反应产物的反应容器中倒入10%NaCO3水溶液，分层后的有机溶剂层经水洗、干燥和浓缩，得到反应产物I；所述的初始原料与去甲基化试剂的摩尔比为1:1-5，去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯或氯甲酸异丙酯或氯甲酸乙酯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比1：1~4，所述的缚酸剂选自三乙胺或DIEA或碳酸钠或碳酸钾中的一种；初始原料与有机溶剂的重量体积比是1：2~10，所述的有机溶剂选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；（2）去羟基保护反应：上述步骤（1）得到的反应产物I在有机溶剂甲醇或乙醇或异丙醇中加入强碱进行去羟基保护反应，初始原料与有机溶剂的重量体积比为1：1-20；反应温度10~100℃，反应时间2~8小时，反应产物旋干有机溶剂；用有机溶剂提取，有机层经水洗，旋干有机溶剂得到油状物；将得到的油状物加入到石油醚或正己烷中的一种有机溶剂中，搅拌析出固体，烘干得到目标产物；所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，初始原料与强碱的摩尔比为1：1-10。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是所述的去甲基化试剂与选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种有机溶剂制成去甲基化试剂混合溶液，去甲基化试剂与有机溶剂的重量体积比为1：1~10；去甲基化试剂混合溶液采用滴加方式进行去甲基化反应。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是所述的去甲基化试剂与10%碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1~10。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 322002 Zhejiang city in Yiwu Province, the temple town of Shuangfeng Road No. 15 Co-patentee after: WEIFANG HISHINE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Patentee after: ZHEJIANGHUAYI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: The temple town of Shuangfeng road in Yiwu city of Zhejiang Province, Jinhua City, No. 15, 322002 Co-patentee before: WEIFANG HISHINE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Patentee before: Zhejiang Huayi Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
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Denomination of invention: (S) Synthesis method of - (-) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol Effective date of registration: 20230427 Granted publication date: 20170627 Pledgee: Rizhao Bank Co.,Ltd. Weifang Changyi Branch Pledgor: WEIFANG HISHINE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2023980039467 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20170627 Pledgee: Rizhao Bank Co.,Ltd. Weifang Changyi Branch Pledgor: WEIFANG HISHINE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2023980039467 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: (S) Synthesis method of - (-) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol Granted publication date: 20170627 Pledgee: Rizhao Bank Co.,Ltd. Weifang Changyi Branch Pledgor: WEIFANG HISHINE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2024980020273 |