CN103408476B - 一种单芳基硫醚类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单芳基硫醚类化合物：2-((取代苯硫基)苯甲基)-3-羟基-5,5-二甲基环己-2-烯酮，所述化合物在其苄基侧链上有一个3-羟基-5,5-二甲基环己-2-烯酮，具有抗真菌活性，可用于制备抗真菌药物制剂。本发明还公开了所述单芳基硫醚类化合物的制备方法：取芳香醛、苯硫酚或取代苯硫酚和5,5-二甲基-1,3-环己二酮，在硅胶硫酸等催化剂的催化下，加热反应生成目的产物。本发明方法所使用催化剂成本低廉，并且反应条件温和、操作简单，克服了现有硫醚制备方法存在的一些问题，适合于规模化应用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物，具体的说是一种单芳基硫醚类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
硫醚是一类重要的基础有机化合物，有烯基硫醚、炔基硫醚、炔丙基硫醚、单芳基硫醚和二芳基硫醚等。在诸多不同的硫醚类化合物中，目前应用的最广、研究的最多的是单芳基硫醚。单芳基硫醚作为有机合成和药物合成的中间体，在医药、高分子材料、农药、香料香精的合成等领域具有广泛应用。
近十几年来有关单芳基硫醚的合成方法及其研究也取得了比较大的进步（作者：史少辉、涂兴钊、张小平、代川、曾庆乐，硫醚合成研究进展，《广州化工》，2012年3月，第40卷第6期，Page1～4）。目前合成单芳基硫醚最主要的方法是过渡金属催化法，该方法是在过渡金属如Ni(0)、Ni(Ⅱ)或Pd化合物的催化下，以硫酚或硫醇及其盐类等含硫化合物为原料与芳基卤化物进行亲核取代反应。该方法的优点是反应效率高且底物适应范围广，但是，由于过渡金属催化剂成本昂贵，并且钯催化剂需要相应的膦配体与之配位才能很好地促进反应的进行，这使得该方法并不适用于大规模的工业化生产。也有研究人员以芳基二硫醚和烷基卤化物为原料，室温条件下，一锅法甲醛化次硫酸钠促进的芳基烷基硫醚的合成。该方法虽然不用金属催化剂和强碱，而且拥有较高的产率，但由于以芳基二硫醚为原料，限制了该方法的规模化应用。除上述两种方法之外，还有两种比较常用的硫醚合成方法：一是用载体化的苯硫酚合成硫醚，该方法的虽然产率较高，但需要事先将苯硫酚与离子交换树脂反应，操作繁琐；第二种方法是通过砜类或亚砜类化合物被选择还原生成硫醚，此方法一般都会涉及到强还原剂NaBH4、LiAlH4及其烃基取代化合物的使用，操作繁琐，且容易引起安全事故。
虽然已经有上述的多种单芳基硫醚合成方法，但是这些方法或是由于催化剂成本昂贵、原料不易获得的问题，或是由于反应条件要求严苛、操作方法繁琐的问题，使得其都不太适合于规模化的应用。因此，研究者仍在积极探索，期望能够建立一种催化成本低廉、原料易得，且反应条件温和、工艺流程简单的单芳基硫醚合成方法。同时，研究者也期望能够合成出结构新颖，具有新用途的单芳基硫醚类化合物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种结构新颖的单芳基硫醚类化合物。本发明的目的之二是提供一种该单芳基硫醚类化合物的制备方法，以解决现有方法在制备单芳基硫醚时存在的催化成本高、原料不易获得或反应条件要求苛刻、操作方法繁琐的问题。本发明的目的之三是提供该化合物在制备抗真菌药物中的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种单芳基硫醚类化合物，其化学名称为：2-((取代苯硫基)苯甲基)-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯酮，其化学结构式如（Ⅰ）所示：
所述化学结构式（Ⅰ）中，R1或R2均选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代氨基、苄氧基、C1-4烃基、C5-10烷基、C1-4烃氧基、C1-3全氟烃基、C1-4烃基羰基、C1-4烃基羰基氧基、C3-10芳杂环或C3-10杂环-C1-4亚烷基中的任意一种。
优选的，所述R1选自卤素、C1-4烃氧基或C1-4烃基中的任意一种，所述R2选自氢、卤素或C1-4烃氧基中的任意一种。
以上，所述卤素表示氟、氯和溴；所述取代氨基包括甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基；所述C1-4烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、亚甲二氧基、乙烯基、丙烯基、丁烯基；C5-10烷基包括正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、环戊基、环己基、环庚基；C1-4烃氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基；C1-3全氟烃基包括三氟甲基、1，１，1-三氟乙基、1，１，1-三氟丁基；C1-4烃基羰基包括乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基；C1-4烃基羰基氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基；C3-10芳杂环包括吡咯环、吡唑环、咪唑环、吡啶环、甲基吡啶环、二甲基吡啶环、三甲基吡啶环、四甲基吡啶环、嘧啶环、甲基嘧啶环、二甲基嘧啶环、三甲基嘧啶环；C3-10杂环-C1-4亚烷基包括呋喃基、噻吩基、3-甲基噻吩基、3-甲基吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基。
更为优选的，所述R1选自氟、氯、甲基、甲氧基和异丙基中的任意一种，所述R2选自氢、氯、溴和甲氧基中的任意一种。
特别优选的，所述R1选自氟、氯、甲基和甲氧基中的任意一种，所述R2选自氢。
特别优选的，所述R1选自氟、甲基、甲氧基和异丙基中的任意一种，所述R2选自氯。
特别优选的，所述R1选自甲基，所述R2选自甲氧基。
特别优选的，所述R1选自氟，所述R2选自溴。
本发明所述单芳基硫醚类化合物，其优选的具体化合物为：
化合物A：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-氟，R2为氢；其化学式为：C21H21FO2S；化学名称为：2-（（4-氟苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物B：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为2-氟，R2为氢；其化学式为：C21H21FO2S；化学名称为：2-（（2-氟苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物C：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-甲氧基，R2为氢；其化学式为：C22H24O3S；化学名称为：2-（（4-甲氧基苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物D：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为2-甲基，R2为氢；其化学式为：C22H24O2S；化学名称为：2-（（2-甲基苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物E：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-甲基，R2为氢；其化学式为：C22H24O2S；化学名称为：2-（（4-甲基苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物F：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为2，4-二甲基，R2为氢；其化学式为：C23H26O2S；化学名称为：2-（（2，4-二甲基苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物G：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为2，4-二氯，R2为氢；其化学式为：C21H20Cl2O2S；化学名称为：2-（（2，4-二氯苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物H：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为2，4-二甲基，R2为2-氯；其化学式为：C23H25ClO2S；化学名称为：2-（（2，4-二甲基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物I：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为2-氟，R2为2-氯；其化学式为：C21H20ClFO2S；化学名称为：2-（（2-氟苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物J：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为2-甲基，R2为2-氯；其化学式为：C22H23ClO2S；化学名称为：2-（（2-甲基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物K：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为3-异丙基，R2为2-氯；其化学式为：C24H27ClO2S；化学名称为：2-（（3-异丙基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物L：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-氟，R2为2-氯；其化学式为：C21H20ClFO2S；化学名称为：2-（（4-氟苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物M：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-甲氧基，R2为2-氯；其化学式为：C22H23ClO3S；化学名称为：2-（（4-甲氧基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物N：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为3-甲基，R2为2-氯；其化学式为：C22H23ClO2S；化学名称为：2-（（3-甲基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物O：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为3-甲基，R2为4-甲氧基；其化学式为：C23H26O3S；化学名称为：2-（（3-甲基苯硫基）（4-甲氧基苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物P：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-甲氧基，R2为4-氯；其化学式为：C22H23ClO3S；化学名称为：2-（（4-甲氧基苯硫基）（4-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物Q：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-氟，R2为4-氯；其化学式为：C21H20ClFO2S；化学名称为：2-（（4-氟苯硫基）（4-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
化合物R：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-氟，R2为4-溴；其化学式为：C21H20BrFO2S；化学名称为：2-（（4-氟苯硫基）（4-溴苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
本发明同时提供了所述单芳基硫醚类化合物的制备方法，它包括以下步骤：
a）将芳香醛1mmol、苯硫酚或取代苯硫酚1～1.5mmol、5，5-二甲基-1，3-环己二酮1～1.5mmol和催化剂30～40mg混合均匀，放入反应容器中，然后在75～90℃下油浴加热并搅拌，至芳香醛反应完全，得到含有单芳基硫醚沉淀物的溶液；
其中，所述芳香醛选自苯甲醛、卤代苯甲醛、氰基苯甲醛、羟基苯甲醛、硝基苯甲醛、氨基苯甲醛、取代氨基苯甲醛、苄氧基苯甲醛、C1-4烃基苯甲醛、C5-10烷基苯甲醛、C1-4烃氧基苯甲醛、C1-3全氟烃基苯甲醛、C1-4烃基羰基苯甲醛、C1-4烃基羰基氧基苯甲醛、C3-10芳杂环苯甲醛或C3-10杂环-C1-4亚烷基苯甲醛中的任意一种；
其中，所述取代苯硫酚选自卤代苯硫酚、氰基苯硫酚、羟基苯硫酚、硝基苯硫酚、氨基苯硫酚、取代氨基苯硫酚、苄氧基苯硫酚、C1-4烃基苯硫酚、C5-10烷基苯硫酚、C1-4烃氧基苯硫酚、C1-3全氟烃基苯硫酚、C1-4烃基羰基苯硫酚、C1-4烃基羰基氧基苯硫酚、C3-10芳杂环苯硫酚或C3-10杂环-C1-4亚烷基苯硫酚中的任意一种；
其中，所述催化剂选自硅胶硫酸、十二烷基苯磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸、路易斯酸或杂多酸中的任意一种；
b）在上述溶液中加入二氯甲烷，搅拌使所述单芳基硫醚沉淀物溶解，然后过滤，得滤液和催化剂滤饼，将滤液减压浓缩后过硅胶柱分离纯化，然后使用石油醚或体积比40︰1～5的石油醚/乙酸乙酯混合液进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂并干燥，得单芳基硫醚类化合物。
a）步中所述芳香醛与所述苯硫酚、5，5-二甲基-1，3-环己二酮的摩尔比为1︰1.32︰1.08。
优选的，所述芳香醛选自：3-氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、2-氰基苯甲醛、3-氰基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-氨基苯甲醛、3-氨基苯甲醛、4-氨基苯甲醛、2-二甲氨基苯甲醛、3-二甲氨基苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛、2-二乙氨基苯甲醛、3--二乙氨基苯甲醛、4-二乙氨基苯甲醛、2-苯甲氧基苯甲醛、3-苯甲氧基苯甲醛、4-苯甲氧基苯甲醛、苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛或4-溴苯甲醛中的任意一种。
优选的，所述取代苯硫酚选自：3-氯苯硫酚、2-甲氧基苯硫酚、3-甲氧基苯硫酚、2-溴苯硫酚、3-溴苯硫酚、2-氰基苯硫酚、3-氰基苯硫酚、4-氰基苯硫酚、2-羟基苯硫酚、3-羟基苯硫酚、4-羟基苯硫酚、2-硝基苯硫酚、3-硝基苯硫酚、4-硝基苯硫酚、2-氨基苯硫酚、3-氨基苯硫酚、4-氨基苯硫酚、2-二甲氨基苯硫酚、3-二甲氨基苯硫酚、4-二甲氨基苯硫酚、2-二乙氨基苯硫酚、3--二乙氨基苯硫酚、4-二乙氨基苯硫酚、2-苯甲氧基苯硫酚、3-苯甲氧基苯硫酚、4-苯甲氧基苯硫酚、2-氟苯硫酚、4-氟苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚、2-甲基苯硫酚、4-甲基苯硫酚、2，4-二甲基苯硫酚、2，4-二氯苯硫酚、3-异丙基苯硫酚或3-甲基苯硫酚中的任意一种。
更为优选的，所述芳香醛选自：苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛中的任意一种；所述取代苯硫酚选自：2-氟苯硫酚、4-氟苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚、2-甲基苯硫酚、4-甲基苯硫酚、2，4-二甲基苯硫酚、2，4-二氯苯硫酚、3-异丙基苯硫酚、3-甲基苯硫酚中的任意一种。
优选的，所述催化剂选自硅胶硫酸、十二烷基苯磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸、三氯化铝或硅钨酸中的任意一种。
更为优选的，所述催化剂选自硅胶硫酸。
上述方法中，使用TLC板跟踪反应进程的具体方法为：（1）称取适量硅胶，加入羧甲基纤维素钠水溶液（质量浓度为0.2%～0.5%），充分搅拌均匀，均匀铺在玻璃板上，自然干燥后，将玻璃板置烘箱中110℃烘烤0.5～1h，然后取出晾凉备用；（2）取上述a）步反应过程中的溶液用乙酸乙酯萃取，将萃取液点样，然后置于层析槽中，用体积比4～6:1的石油醚/乙酸乙酯混合液展开，254nm紫外灯下观察。
本发明所提供的制备方法的一个延伸技术方案是：b）步所得催化剂滤饼用二氯甲烷充分洗涤，将洗涤液与所述滤液合并，然后减压浓缩、过硅胶柱分离纯化，然后使用石油醚或体积比40︰1～5的石油醚/乙酸乙酯混合液进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂并干燥，得单芳基硫醚类化合物。这样操作的目的是回收催化剂滤饼中残留的单芳基硫醚，提高收率，同时将催化剂回收再利用。
上述方法中，所用到的硅胶柱目数优选为200～300目。
本发明所提供用于制备单芳基硫醚的方法，使用芳香醛、苯硫酚或取代苯硫酚、5，5-二甲基-1，3-环己二酮为原料，并且以硅胶硫酸等作为催化剂，不仅原料易得，而且降低了催化成本。本方法反应条件温和、操作简单，适合于规模化应用。
本发明还提供了所述单芳基硫醚类化合物在制备抗真菌药物中的应用，可用于治疗由于真菌感染引起的脑膜炎、肺炎、阴道炎、尿道炎以及手癣、足癣、体癣等疾病，特别是由新生隐球菌感染所致脑膜炎、肺炎，由白色念珠菌、克柔式念珠菌感染所致的阴道炎、尿道炎，由石膏样小孢子菌、红色毛癣菌、须癣毛癣菌感染所致的手足癣、体癣、头癣等癣病，由烟曲霉菌感染所致的肺炎等疾病。本发明所制备的单芳基硫醚类化合物的体外抗真菌活性试验显示，对上述致病真菌有显著的抑制作用。以本发明化合物作为活性成分，与药理上允许使用的载体均匀混合，按照常规制剂方法可制备成多种剂型的抗真菌药物制剂。
如以本发明所制备的化合物作为活性成分，可与填充剂（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、碳酸钙）、润湿剂（羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆）、粘合剂（明胶、阿拉伯胶）、崩解剂（羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉）、润滑剂（硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸镁）等辅料组合制备成片剂或胶囊剂。所制备片剂或胶囊剂在用于临床治疗时，可参考的有效剂量是：口服100～200mg/天，分2～3次服用。
制备的化合物作为活性成分，可与常用油脂性基质（凡士林、液状石蜡、植物油、羊毛脂、蜂蜡、硅酮）、水溶性基质（甘油明胶、淀粉甘油、纤维素衍生物、海藻酸钠、聚羧乙烯、聚乙二醇类）、乳化剂（十二烷基硫酸钠、十六醇、十八醇、单硬酯酸甘油酯、司盘、吐温类）等辅料组合，制备软膏剂。
还可以本发明所制备的化合物作为活性成分，可与常用油脂性基质（可可豆脂、山油脂、氢化油）、水溶性基质（甘油明胶、聚乙二醇类、吐温61）及附加剂（吐温-80、EDTA、柠檬酸三钠、脂肪酸、没食子酸、白蜡）等辅料组合，制备栓剂。
由此完成了本发明用于制备抗真菌药物制剂的用途发明，可用于制备抗新生隐球菌、白色念珠菌、石膏样小孢子菌、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、烟曲霉菌、克柔氏念珠菌和黑曲霉菌药物制剂。其中，化合物C、D、E、K和L优选用于制备抗新生隐球菌药物制剂，化合物C、D、E、I～Q优选用于制备抗须癣毛癣菌药物制剂，化合物C～F、I～K、N和O优选用于制备抗烟曲霉菌药物制剂，化合物R优选用于制备抗克柔氏念珠菌药物制剂，化合物K优选用于制备抗黑曲霉菌药物制剂。
具体实施方式
本发明方法制备单芳基硫醚化合物2-((取代苯硫基)苯甲基)-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯酮的化学反应式为：
上式中催化剂表示硅胶硫酸、十二烷基苯磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸、三氯化铝或硅钨酸中的任意一种。
其中芳香醛选自：苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛；取代苯硫酚选自：2-氟苯硫酚、4-氟苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚、2-甲基苯硫酚、4-甲基苯硫酚、2，4-二甲基苯硫酚、2，4-二氯苯硫酚、3-异丙基苯硫酚、3-甲基苯硫酚。
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
以下实施例中，使用TLC板跟踪反应进程的具体方法为：（1）称取适量硅胶，加入羧甲基纤维素钠水溶液（质量浓度为0.2%～0.5%），充分搅拌均匀，均匀铺在玻璃板上，自然干燥后，将玻璃板置烘箱中110℃烘烤0.5～1h，然后取出晾凉备用；（2）取a）步反应过程中的溶液用乙酸乙酯萃取，将萃取液点样，然后置于层析槽中，用体积比4～6:1的石油醚/乙酸乙酯混合液展开，254nm紫外灯下观察。
实施例1：
化合物A：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-氟，R2为氢；其化学式为：C21H21FO2S；化学名称为：2-（（4-氟苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
a）将苯甲醛1mmol、4-氟苯硫酚145mg、5，5-二甲基-1，3-环己二酮140mg和催化剂硅胶硫酸38mg混合均匀，放入反应容器中，然后80℃下油浴加热并搅拌，使用TLC板跟踪反应进程，至芳香醛完全反应，得到含有化合物A沉淀物的溶液；
b）在上述溶液中加入二氯甲烷，搅拌使化合物A沉淀物溶解，然后过滤，得硅胶硫酸滤饼和滤液；
c）将滤液减压浓缩、过200-300目硅胶柱分离纯化，然后使用石油醚进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂并干燥，得目标产物——化合物A。
化合物A的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2954，1636，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3)；
δ9.33(s，1H)，7.45–7.42(m，4H)，7.36(s，1H)，7.30–7.28(m，1H)，7.01(d，J=1.9Hz，2H)，6.98–6.94(m，1H)，6.14(s，1H)，2.47(d，J=17.5Hz，1H)，2.22(dd，J=26.4，16.8Hz，2H)，2.08(d，J=16.2Hz，1H)，1.03(s，3H)，0.79(s，3H);
[M+H]357.12671;
m.p.126-127℃;
yield:56.2%。
化合物A的化学结构式为：
实施例2：
化合物B：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为2-氟，R2为氢；其化学式为：C21H21FO2S；化学名称为：2-（（2-氟苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
a）将苯甲醛1mmol、2-氟苯硫酚110mg、5，5-二甲基-1，3-环己二酮130mg和催化剂十二烷基苯磺酸30mg混合均匀，放入反应容器中，然后85℃下油浴加热并搅拌，使用TLC板跟踪反应进程，至芳香醛完全反应，得到含有化合物B沉淀物的溶液；
b）在上述溶液中加入二氯甲烷，搅拌使化合物B沉淀物溶解，然后过滤，得十二烷基苯磺酸滤饼和滤液；
c）将滤液减压浓缩，过200-300目硅胶柱分离纯化，然后使用体积比40︰1的石油醚与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂并干燥，得目标产物——化合物B。
化合物B的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2953，1636，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.44(s，1H)，7.46(d，J=7.5Hz，2H)，7.36(d，J=7.8Hz，2H)，7.20(d，J=7.4Hz，3H)，7.19–7.17(m，1H)，7.16(dd，J=7.4，1.3Hz，1H)，6.19(s，1H)，2.33(s，1H)，2.23(d，J=5.3Hz，1H)，2.20(s，1H)，2.12(d，J=16.0Hz，1H)，1.04(s，3H)，0.82(s，3H);
[M+H]357.12521;
m.p.128-129℃;
yield:60.2%。
化合物B的化学结构式为：
实施例3：
化合物C：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-甲氧基，R2为氢；其化学式为：C22H24O3S；化学名称为：2-（（4-甲氧基苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
a）将苯甲醛1mmol、4-甲氧基苯硫酚125mg、5，5-二甲基-1，3-环己二酮135mg和催化剂对甲苯磺酸40mg混合均匀，放入反应容器中，然后90℃下油浴加热并搅拌，使用TLC板跟踪反应进程，至芳香醛完全反应，得到含有化合物C沉淀物的溶液；
b）在上述溶液中加入二氯甲烷，搅拌使化合物C沉淀物溶解，然后过滤，得对甲苯磺酸滤饼和滤液；
c）将滤液减压浓缩，过200-300目硅胶柱分离纯化，然后使用体积比40︰5的石油醚与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂并干燥，得目标产物——化合物C。
化合物C的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2953，1635，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.60(s，1H)，7.44(d，J=7.5Hz，2H)，7.42–7.39(m，2H)，7.34(t，J=7.6Hz，2H)，7.30–7.27(m，1H)，6.86–6.82(m，2H)，6.04(s，1H)，3.80(s，3H)，2.47(d，J=17.5Hz，1H)，2.27(d，J=17.5Hz，1H)，2.17(d，J=16.1Hz，1H)，2.06(d，J=16.0Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.79(s，3H);
[M+H]369.14462;
m.p.120-121℃;
yield:76.8%。
化合物C的化学结构式为：
实施例4：
化合物D：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为2-甲基，R2为氢；其化学式为：C22H24O2S；化学名称为：2-（（2-甲基苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
a）将苯甲醛1mmol、2-甲基苯硫酚145mg、5，5-二甲基-1，3-环己二酮140mg和催化剂氨基磺酸38mg混合均匀，放入反应容器中，然后80℃下油浴加热并搅拌，使用TLC板跟踪反应进程，至芳香醛完全反应，得到含有化合物D沉淀物的溶液；
b）在上述溶液中加入二氯甲烷，搅拌使化合物D沉淀物溶解，然后过滤，得氨基磺酸滤饼和滤液；
c）将上述滤饼用二氯甲烷洗涤，然后将洗涤液与上述滤液合并，然后减压浓缩、过200-300目硅胶柱分离纯化，然后使用体积比40︰3的石油醚与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂并干燥，得目标产物——化合物D。
化合物D的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2947，1635，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.82(s，1H)，7.44(d，J=7.5Hz，2H)，7.42–7.39(m，2H)，7.34(t，J=7.6Hz，2H)，7.30–7.27(m，1H)，6.86–6.82(m，2H)，6.04(s，1H)，2.51(s，3H)，2.47(d，J=17.5Hz，1H)，2.27(d，J=17.5Hz，1H)，2.10(d，J=16.1Hz，1H)，2.03(d，J=16.0Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.82(s，3H);
[M+H]353.15416;
m.p.123-124℃;
yield:63.5%。
化合物D的化学结构式为：
实施例5：
化合物E：R1为4-甲基，R2为氢，其化学式为：C22H24O2S；化学名称为：2-（（4-甲基苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的4-氟苯硫酚用4-甲基苯硫酚代替，将催化剂硅胶硫酸用三氯化铝代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物E。
化合物E的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2947，1635，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.67(s，1H)，7.44(d，J=7.5Hz，2H)，7.42–7.39(m，2H)，7.34(t，J=7.6Hz，2H)，7.30–7.27(m，1H)，6.86–6.82(m，2H)，6.04(s，1H)，2.47(d，J=17.5Hz，1H)，2.27(d，J=17.5Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.17(d，J=16.1Hz，1H)，2.06(d，J=16.0Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.79(s，3H);
[M+H]353.15240;
m.p.125-126℃;
yield:65%。
化合物E的化学结构式为：
实施例6：
化合物F：R1为2，4-二甲基，R2为氢；化学式为：C23H26O2S；化学名称为：2-（（2，4-二甲基苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中4-氟苯硫酚用2，4-二甲基苯硫酚代替，将催化剂硅胶硫酸用硅钨酸代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物F。
化合物F的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2955，1652，1635;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.52(s，1H)，7.44(t，J=8.3Hz，2H)，7.35(t，J=7.6Hz，2H)，7.28(d，J=5.8Hz，1H)，7.21(d，J=7.9Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.93(d，J=7.9Hz，1H)，6.11(s，1H)，2.47(s，3H)，2.45(s，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，1H)，2.20(d，J=16.1Hz，1H)，2.11(d，J=16.1Hz，1H)，1.03(s，3H)，0.83(s，3H);
[M+H]367.61890;
m.p.138-139℃;
yield:54%。
化合物F的化学结构式为：
实施例7：
化合物G：R1为2，4-二氯，R2为氢，化学式为：C21H20Cl2O2S；化学名称为：2-（（2，4-二氯苯硫基）（苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的4-氟苯硫酚用2，4-二氯苯硫酚代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物G。
化合物G的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2947，1635，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ8.98(s，1H)，7.47(d，J=2.0Hz，1H)，7.43(d，J=7.5Hz，2H)，7.38–7.35(m，3H)，7.31(d，J=7.3Hz，1H)，7.25(dd，J=8.4，2.1Hz，1H)，6.19(s，1H)，2.47(d，J=17.7Hz，1H)，2.30–2.23(m，2H)，2.16(d，J=16.1Hz，1H)，1.05(s，3H)，0.86(s，3H);
[M+H]407.06214;
m.p.155-156℃;
yield:50.25%。
化合物G的化学结构式为：
实施例8：
化合物H：R1为2，4-二甲基，R2为2-氯；其化学式为：C23H25ClO2S；化学名称为：2-（（2，4-二甲基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用2-氯苯甲醛代替，4-氟苯硫酚用2，4-二甲基苯硫酚代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物H。
化合物H的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2947，1635，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ10.09(s，1H)，7.46–7.43(m，1H)，7.41(dd，J=5.7，3.6Hz，1H)，7.27–7.22(m，3H)，7.04(s，1H)，6.95(d，J=7.5Hz，1H)，6.36(s，1H)，2.51–2.47(m，4H)，2.35(s，1H)，2.33(s，1H)，2.29(s，3H)，2.22–2.12(m，2H)，1.03(s，3H)，0.88(s，3H);
[M+H]401.13351;
m.p.152-153℃;
yield:52.3%。
化合物H的化学结构式为：
实施例9：
化合物I：R1为2-氟，R2为2-氯；其化学式为：C21H20ClFO2S；化学名称为：2-（（2-氟苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用2-氯苯甲醛代替，4-氟苯硫酚用2-氟苯硫酚代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物I。
化合物I的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2957，1635，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.72(s，1H)，7.54–7.51(m，1H)，7.46–7.42(m，2H)，7.28(s，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.13–7.07(m，2H)，6.44(s，1H)，2.49(d，J=17.5Hz，1H)，2.33(d，J=17.5Hz，1H)，2.20–2.12(m，2H)，1.03(s，3H)，0.81(s，3H);
[M+H]391.09256;
m.p.139-140℃;
yield:76.4%。
化合物I的化学结构式为：
实施例10：
化合物J：R1为2-甲基，R2为2-氯；其化学式为：C22H23ClO2S；化学名称为：2-（（2-甲基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用2-氯苯甲醛代替，4-氟苯硫酚用2-甲基苯硫酚代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物J。
化合物J的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2959，1613，1639;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.96(s，1H)，7.44(ddd，J=4.9，2.1，0.9Hz，2H)，7.34(d，J=7.4Hz，1H)，7.25(dd，J=5.5，3.9Hz，2H)，7.21(d，J=7.1Hz，1H)，7.18–7.13(m，2H)，6.44(s，1H)，2.51–2.48(m，4H)，2.32(d，J=17.7Hz，1H)，2.17(t，J=14.0Hz，2H)，1.04(s，3H)，0.88(s，3H);
[M+H]387.11798;
m.p.135-136℃;
yield:51.4%。
化合物J的化学结构式为：
实施例11：
化合物K：R1为3-异丙基，R2为2-氯；其化学式为：C24H27ClO2S；化学名称为：2-（（3-异丙基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用2-氯苯甲醛代替，4-氟苯硫酚用3-异丙基苯硫酚代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物K。
化合物K的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2958，1606，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ10.23(s，1H)，7.45–7.43(m，3H)，7.35(dd，J=5.8，3.5Hz，1H)，7.25–7.22(m，2H)，7.19(d，J=8.1Hz，2H)，6.29(s，1H)，2.88(dd，J=13.8，6.9Hz，1H)，2.53(d，J=17.4Hz，1H)，2.32(d，J=17.5Hz，1H)，2.14(dd，J=35.3，16.1Hz，2H)，1.23(d，J=7.0Hz，6H)，1.03(s，3H)，0.78(s，3H);
[M+H]415.14902;
m.p.149-150℃;
yield:76.2%。
化合物K的化学结构式为：
实施例12：
化合物L：其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中R1为4-氟，R2为2-氯；其化学式为：C21H20ClFO2S；化学名称为：2-（（4-氟苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用2-氯苯甲醛代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物L。
化合物L的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2955，1622，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.99(s，1H)，7.53–7.49(m，2H)，7.46–7.44(m，1H)，7.38–7.35(m，1H)，7.25(dd，J=6.7，2.9Hz，2H)，7.04(t，J=8.6Hz，2H)，6.27(s，1H)，2.52(d，J=17.5Hz，1H)，2.35(d，J=17.5Hz，1H)，2.15(dd，J=36.5，16.2Hz，2H)，1.04(s，3H)，0.87(s，3H);
[M+H]391.28424;
m.p.147-148℃;
yield:48.6%。
化合物L的化学结构式为：
实施例13：
化合物M：R1为4-甲氧基，R2为2-氯；其化学式为：C22H23ClO3S；化学名称为：2-（（4-甲氧基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用2-氯苯甲醛代替，4-氟苯硫酚用4-甲氧基苯硫酚代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物M。
化合物M的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2959，1627，1683;
1HNMR(600MHz，);
δ10.31(s，1H)，7.48(d，J=8.7Hz，2H)，7.44(dd，J=5.9，3.4Hz，1H)，7.35–7.32(m，1H)，7.24–7.21(m，2H)，6.87(d，J=8.7Hz，2H)，6.17(s，1H)，3.81(s，3H)，2.52(d，J=17.4Hz，1H)，2.40–2.36(m，1H)，2.18–2.09(m，2H)，1.04(s，3H)，0.88(s，3H);
[M+H]403.11324;
m.p.160-161℃;
yield:55.6%。
化合物M的化学结构式为：
实施例14：
化合物N：R1为3-甲基，R2为2-氯；其化学式为：C22H23ClO2S；化学名称为：2-（（3-甲基苯硫基）（2-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用2-氯苯甲醛代替，4-氟苯硫酚用3-甲基苯硫酚代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物N。
化合物N的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2959，1627，1683;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ10.18(s，1H)，7.46–7.43(m，1H)，7.37–7.34(m，1H)，7.30(s，2H)，7.25–7.20(m，3H)，7.10(d，J=7.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，2.52(d，J=17.5Hz，1H)，2.35–2.32(m，4H)，2.16(q，J=16.2Hz，2H)，1.04(s，3H)，0.87(s，3H);
[M+H]387.11774;
m.p.158-159℃;
yield:47.11%。
化合物N的化学结构式为：
实施例15：
化合物O：R1为3-甲基，R2为4-甲氧基；其化学式为：C23H26O3S；化学名称为：2-（（3-甲基苯硫基）（4-甲氧基苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用4-甲氧基苯甲醛代替，4-氟苯硫酚用3-甲基苯硫酚代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物O。
化合物O的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2961，1623，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.57(s，1H)，7.37(d，J=8.6Hz，2H)，7.23–7.16(m，3H)，7.06(d，J=7.1Hz，1H)，7.02(d，J=8.1Hz，1H)，6.83(d，J=8.7Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.81(s，3H)，2.45(d，J=5.9Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.24–2.18(m，2H)，2.09(d，J=15.9Hz，1H)，1.03(s，3H)，0.78(s，3H);
[M+H]383.16173;
m.p.102-103℃;
yield:55.85%。
化合物O的化学结构式为：
实施例16：
化合物P：R1为4-甲氧基，R2为4-氯；其化学式为：C22H23ClO3S；化学名称为：2-（（4-甲氧基苯硫基）（4-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用4-氯苯甲醛代替，4-氟苯硫酚用4-甲氧基苯硫酚代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物P。
化合物P的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2961，1635，1652;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.60(s，1H)，7.38(dd，J=14.1，8.1Hz，4H)，7.32–7.28(m，2H)，6.85(d，J=8.0Hz，2H)，5.97(s，1H)，3.80(s，3H)，2.46(d，J=17.5Hz，1H)，2.28(d，J=17.5Hz，1H)，2.17(d，J=16.0Hz，1H)，2.06(d，J=16.0Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.80(s，3H);
[M+H]403.11279;
m.p.164-165℃;
yield:38.9%。
化合物P的化学结构式为：
实施例17：
化合物Q：R1为4-氟，R2为4-氯；其化学式为：C21H20ClFO2S；化学名称为：2-（（4-氟苯硫基）（4-氯苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用4-氯苯甲醛代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物Q。
化合物Q的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2961，1662，1683;
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.34(s，1H)，7.43(dd，J=7.8，5.3Hz，2H)，7.37(d，J=8.3Hz，2H)，7.32(d，J=8.2Hz，2H)，7.02(t，J=8.3Hz，2H)，6.06(s，1H)，2.45(s，1H)，2.27(d，J=5.1Hz，1H)，2.24(d，J=6.5Hz，1H)，2.08(d，J=16.1Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.79(s，3H);
[M+H]391.86725;
m.p.154-155℃;
yield70.1%。
化合物Q的化学结构式为：
实施例18：
化合物R：R1为4-氟，R2为4-溴；其化学式为：C21H20BrFO2S；化学名称为：2-（（4-氟苯硫基）（4-溴苯基）甲基）-3-羟基-5，5-二甲基环己-2-烯。
将实施例1中的苯甲醛用4-溴苯甲醛代替，按照与实施例1同样的步骤与条件，制备得到化合物R。
化合物R的表征数据（红外、核磁氢谱、质谱、熔点、收率）如下：
IR(KBr)(νmax，cm-1):2956，1652，1634.
1HNMR(600MHz，CDCl3);
δ9.31(s，1H)，7.48(d，J=8.5Hz，2H)，7.44–7.41(m，2H)，7.30(d，J=8.3Hz，2H)，7.02(t，J=8.6Hz，2H)，6.05(s，1H)，2.46(d，J=17.5Hz，1H)，2.25(d，J=17.5Hz，1H)，2.19(d，J=16.2Hz，1H)，2.07(d，J=16.2Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.79(s，3H).
[M+H]435.04202;
m.p.175-176℃;
yield:86%。
化合物R的化学结构式为：
实施例19：化合物A～R的体外抗真菌活性实验
受试真菌：新生隐球菌(C.neoformans)，白色念珠菌(C.albicas)，石膏样小孢子菌(M.gypseum)，红色毛癣菌(T.rubrum)，须癣毛癣菌(T.mentagrophytes)，烟曲霉菌(A.fumigates)，克柔氏念珠菌(C.krusei)，黑曲霉菌(A.niger)。
以上8种受试真菌均购于中国医学科学院菌种保藏中心。
实验方法：
先分别将化合物A～R、对照品氟康唑（购于石家庄四药有限公司）和对照品两性霉素B（购于华北制药集团新药研究开发有限责任公司）用二甲基亚砜溶解，加无菌蒸馏水稀释，然后加入到1%浓度的灭菌葡萄糖蛋白胨琼脂培养基中，分别调整培养基中化合物A～R、氟康唑和两性霉素B终浓度至依次为512、256、128、64、32、16、8、4、1、0.5μg/ml。
实验组：取以上各含不同浓度化合物A～R、氟康唑和两性霉素B的培养基分别接种受试真菌，接种量均为0.5×104CUF/mL～2.5×104CUF/ml，放于恒温培养箱中培养2～7天；
空白对照组：在未添加任何物质的培养基中分别接种受试真菌，接种量均为0.5×104CUF/mL～2.5×104CUF/ml，放于恒温培养箱中培养2～7天；
以上实验组和空白对照组的培养条件为：8种受试真菌均培养于黑暗有氧环境中；各受试真菌的孵育温度及培养时间分别为：新生隐球菌35℃，48h；白色念珠菌35℃，48h；石膏样小孢子菌28℃，7d；红色毛癣菌28℃，7d；须癣毛癣菌25℃，48h；烟曲霉菌35℃，72h；克柔氏念珠菌35℃，72h；黑曲霉菌35℃，48h。
培养结束后，以无菌落生长的最低浓度为最小抑菌浓度MIC，统计实验组中化合物A～R和对照品氟康唑、两性霉素B的抑菌活性，结果如下：
表1：化合物A～R及对照品的最小抑菌浓度MIC（μg/ml）
表1中：FCZ表示氟康唑，AmB表示两性霉素B；“---”表示没有抑菌活性。
由表1所统计的数据可以看出，本发明所合成的化合物A～R对受试真菌都有明显的抑菌活性。其中，化合物C、D、E、K和L对新生隐球菌的抑制效果较好优于其它化合物，可用于制备抗新生隐球菌感染所致的脑膜炎、肺炎等药物；化合物C、D、E、I～Q对须癣毛癣菌的抑制效果由于其它化合物，可用于制备抗须癣毛癣菌所致的手足癣、体癣等药物；化合物C～F、I～K、N和O对烟曲霉菌的抑制效果优于其他化合物，可用于制备抗烟曲霉菌所致的肺部感染等药物；化合物R对克柔氏念珠菌的抑制效果优于其他化合物，可用于制备抗克柔式念珠菌感染所致的阴道炎、尿道炎等药物；化合物K对黑曲霉菌的抑制效果优于其他化合物。
同时，本发明所制备的化合物中，化合物B、F对新生隐球菌没有抑菌活性，化合物C、F、K、N对红色毛癣菌没有抑菌活性，化合物G、H对须癣毛癣菌没有抑菌活性，化合物L对克柔氏念珠菌没有抑菌活性。
实施例20：
取实施例1制备的化合物A30g，乳糖30g，硬脂酸镁1.5mg，聚乙烯醇3mg，玉米淀粉25g，按常规制剂方法制成口服片剂300片，每片含100mg化合物A。
实施例21：
取实施例3制备的化合物C0.42g，硬脂酸5g，液状石蜡5g，十八醇1g，甘油2g，吐温-800.5g，按常规制剂方法制成软膏剂，每克软膏剂含30mg化合物C。
实施例22：
去实施例18制备的化合物R0.265g，山油脂5g，甘油明胶2g，吐温-800.5g，按照常规制剂方法制成栓剂（按4.4g/颗计算），每颗栓剂含150mg化合物R。
本发明实施例中制备的化合物的检测仪器为：
化合物熔点由上海精科SGW X-4显微熔点测定仪测定；核磁共振谱（1HNMR）由Bruker AVIII600MHz核磁共振波谱仪测定，共振频率为600MHz，CDCl3为内标；红外光谱由岛津FTIR-8400S傅立叶变换红外光谱仪，采用溴化钾压片法测定；高分辨率质谱（HRMS）由Bruker apex ultra7.0T傅立叶变换质谱仪测定，ESI离子源。
Claims (10)
1.一种单芳基硫醚类化合物，其特征是，其化学结构式如(Ⅰ)所示：
所述化学结构式(Ⅰ)中，R1或R2均选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代氨基、苄氧基、C1-4烃基、C5-10烷基、C1-4烃氧基、C1-3全氟烃基、C1-4烃基羰基、C1-4烃基羰基氧基、C3-10芳杂环或C3-10杂环-C1-4亚烷基中的任意一种；
其中，所述取代氨基为二甲氨基或二乙氨基。
2.根据权利要求1所述的一种单芳基硫醚类化合物，其特征是，所述R1选自卤素、C1-4烃氧基和C1-4烃基中的任意一种，所述R2选自氢、卤素和C1-4烃氧基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的一种单芳基硫醚类化合物，其特征是，所述R1选自氟、氯、甲基、甲氧基和异丙基中的任意一种，所述R2选自氢、氯、溴和甲氧基中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的一种单芳基硫醚类化合物，其特征是，所述R1选自氟、氯、甲基和甲氧基中的任意一种，所述R2选自氢。
5.根据权利要求3所述的一种单芳基硫醚类化合物，其特征是，所述R1选自氟、甲基、甲氧基和异丙基中的任意一种，所述R2选自氯。
6.根据权利要求3所述的一种单芳基硫醚类化合物，其特征是，所述R1选自甲基，所述R2选自甲氧基。
7.根据权利要求3所述的一种单芳基硫醚类化合物，其特征是，所述R1选自氟，所述R2选自溴。
8.权利要求1所述的单芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
a)将芳香醛1mmol、苯硫酚或取代苯硫酚1～1.5mmol、5,5-二甲基-1,3-环己二酮1～1.5mmol和催化剂30～40mg混合均匀，放入反应容器中，然后在75～90℃下油浴加热并搅拌，至芳香醛反应完全，得到含有单芳基硫醚沉淀物的溶液；
其中，所述芳香醛选自苯甲醛、卤代苯甲醛、氰基苯甲醛、羟基苯甲醛、硝基苯甲醛、氨基苯甲醛、取代氨基苯甲醛、苄氧基苯甲醛、C1-4烃基苯甲醛、C5-10烷基苯甲醛、C1-4烃氧基苯甲醛、C1-3全氟烃基苯甲醛、C1-4烃基羰基苯甲醛、C1-4烃基羰基氧基苯甲醛、C3-10芳杂环苯甲醛或C3-10杂环-C1-4亚烷基苯甲醛中的任意一种；所述取代氨基苯甲醛为2-二甲氨基苯甲醛、3-二甲氨基苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛、2-二乙氨基苯甲醛、3-二乙氨基苯甲醛或4-二乙氨基苯甲醛；
其中，所述取代苯硫酚选自卤代苯硫酚、氰基苯硫酚、羟基苯硫酚、硝基苯硫酚、氨基苯硫酚、取代氨基苯硫酚、苄氧基苯硫酚、C1-4烃基苯硫酚、C5-10烷基苯硫酚、C1-4烃氧基苯硫酚、C1-3全氟烃基苯硫酚、C1-4烃基羰基苯硫酚、C1-4烃基羰基氧基苯硫酚、C3-10芳杂环苯硫酚或C3-10杂环-C1-4亚烷基苯硫酚中的任意一种；所述取代氨基苯硫酚为2-二甲氨基苯硫酚、3-二甲氨基苯硫酚、4-二甲氨基苯硫酚、2-二乙氨基苯硫酚、3-二乙氨基苯硫酚或4-二乙氨基苯硫酚；
其中，所述催化剂选自硅胶硫酸、十二烷基苯磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸、路易斯酸或杂多酸中的任意一种；
b)在上述溶液中加入二氯甲烷，搅拌使所述单芳基硫醚沉淀物溶解，然后过滤，得滤液和催化剂滤饼，将滤液减压浓缩后过硅胶柱分离纯化，然后使用石油醚或体积比40︰1～5的石油醚/乙酸乙酯混合液进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂并干燥，得单芳基硫醚类化合物。
9.根据权利要求8所述的单芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征是，a)步中所述芳香醛与所述苯硫酚、5,5-二甲基-1,3-环己二酮的摩尔比为1︰1.32︰1.08。
10.权利要求1所述的单芳基硫醚类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
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Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100428885C (zh) * | 2001-08-10 | 2008-10-29 | 拜尔农作物科学股份公司 | 基于被取代的环酮烯醇类化合物和安全剂的选择性除草剂 |
| CN101469001A (zh) * | 2007-12-25 | 2009-07-01 | 杨更亮 | 具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯并[4,3-d][1,2,4]三氮唑并[4,3-a]嘧啶类化合物 |
| CN102458124A (zh) * | 2009-06-16 | 2012-05-16 | 巴斯夫欧洲公司 | 杀真菌混合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Abhinay Sharma 等.Addition of thiols to o-quinone methide: New 2-hydroxy-3-phenylsulfanylmethyl [1,4]naphthoquinones and their activity against the human malaria parasite Plasmodium falciparum (3D7).《European Journal of Medicinal Chemistry》.2012,第59卷第48-53页. * |
| AbhinaySharma等.Additionofthiolstoo-quinonemethide:New2-hydroxy-3-phenylsulfanylmethyl[1 4]naphthoquinones and their activity against the human malaria parasite Plasmodium falciparum (3D7).《European Journal of Medicinal Chemistry》.2012 |
| Klaus Fuchs 等.Access to Protected 2-Alkylidene 1,3-Diones by Modified Knoevenagel Reaction in the Presence of Thiophenol. A New Approach to Spirocyclopentanol Construction.《J.Org.Chem》.1994,第59卷(第3期),第528-532页. * |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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Granted publication date: 20141015 Termination date: 20160823 |