JPH06504995A - 医薬 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
医 薬
本発明は医薬化合物の製造における中間体として有用な化合物の製法に関する。
式（Ｉ）：
Ｉ
（Ｉ）
の２−アミノ−６−クロロプリン化合物は、欧州特許公開明細書第１４１９２７
号（ＥＰ−Ａ−１４１９２７）（実施例１） お、ＪＣＦＥＰ−Ａ−１８２０２
４（実施例２）に記載されている、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）
およびファムシクロビル（ｆａ■ｃｉｃｌｏｖｉｒ）のようなヌクレオシド類似
体抗ウィルス剤の製造における有用な中間体である。該中間体を適当な側鎖先駆
体で９−置換し、ついでその６−クロロ部をヒドロキシ（グアニン）にまたは水
素（２−アミノプリン）に変換する。
ＥＰ−Ａ−２０３６８５（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カ
ンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ ｐ、 １． ｃ、 ） ）は、前記の
式（Ｉ） （７）化合物の製法を記載しており、その方法は、塩素イオンを含有
する相間移動触媒の存在下、グアニンを塩素化剤と反応させることからなる。Ｅ
Ｐ−Ａ−４３３８４６（ヘキスト・アクチンゲゼルシャフト（Ｈｏｅｃｈｓｔ
Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ） ）は、２．９−ジアシルグアニンを
塩素化し、その後に加水分解により９−アシル基を除去することを包含する２−
アシル化誘導体の対応する製法を記載している。
該反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ニトロメタン、
ジグライムまたはジメトキシエタンのような極性不活性有機溶媒中にて実施する
ことが好ましい。アセトニトリルが最も好ましい。
適当な相間移動触媒は四置換アンモニウムクロリドを包含する。例えば、アンモ
ニウム置換基は、Ｃ！−１！アルキル、通常Ｃト４アルキル、またはフェニルあ
るいはベンジルを包含する。他の可能性のある相間移動触媒は四置換ホスホニウ
ムクロリドを包含し、ここでその置換基の例は、アンモニウムクロリドについて
前記した定義と同じである。用いるに好ましい相間移動触媒はテトラエチルアン
モニウムクロリドであった。
相間移動触媒は、好ましくは、式（ｎ）の化合物の１〜３当量の量、好ましくは
１〜２当量の量にて存在する。
好ましい塩素化剤はオキシ塩化リンである。
好ましくは、塩素化剤は、式（１）の化合物の２〜１０、好ましくは３〜６モル
当量の量にて存在する。
反応は、第四級アミン、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンまたはジエチルアニ
リンのような弱塩基の存在下で行ってもよい。塩基は、通常、式（１）の化合物
についてほぼモル当量の量にて存在する。また、触媒量の水を該反応混合物に加
えてもよい。アセトニトリルが溶媒の場合、塩基の添加は必要ではない。
該反応は３０〜１００℃の高温で実施することが好ましく、還流下および／また
は６０〜７０℃で超音波処理しながら実施することが最も好ましい。
好ましくは、該反応を３０分以上、通常３０時間に満たない期間実施する。
意外にも、今回、好ましい相間移動触媒がメチルトリエチルアンモニウムクロリ
ド（ＴＥＩＩＡＣ）であることが判明した。
したがって、本発明は、グアニンまたはその２．９−ジアシル化誘導体を、ＴＥ
ＭＡＣの存在下で塩素化剤と反応させ、その後、必要ならば加水分解により９−
アシル基を除去することからなる、２−アミノ−６−クロロプリンまたはその２
−アシル化誘導体の製法を提供するものである。
該方法の他のすべての態様は、ＥＰ−Ａ−２０３６８５およびＥＰ−Ａ−４３３
８４６の記載と同じである。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１（２−アミノ−６−クロロプリン）グアニン（２２，７ｇ、０．１５モ
ル）、メチルトリエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＭＡＣ） （４５，５ｇ、
０．３モル）、オキシ塩化リン（８２，６ｍｌ、０．９モル）およびアセトニ
トリル（６７ｍｌ）の混合物を６０℃で撹拌しながら６時間加熱し、ついで１０
℃に冷却した。固体を濾過し、水（３００ｍ ｌ ）に懸濁させた。該水性混合
物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性のｐＨにして溶解させ、炭素粉末（６
，８ｇ）を加えた。該混合物を１時間撹拌し、ついで濾過して炭素を取り除いた
。アセトン（７２ｍｌ）を加え、ついでそのｐＨを希塩酸で７に減少させた。生
成物を濾過し、アセトン／水（５０：５０の混合物）（５０ｍ１）、水（５０ｍ
ｌ）、アセトン／水（５０：５０の混合物）（５０ｍｌ）およびアセトン（５０
ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥してクリーム色固体として２−アミノ−６−クロロ
プリン（１４，７７ｇ、収率５４％）を得た。
実施例２（２−アセチルアミノ−６−クロロプリン）ジアセチルグアニン（１６
，０ｇ、０．０６８モル） 、ＴＥＭＡＣ（２０，６０ｇ、０．１３６モル）、
トリエチルアミン（９，４８ｍ１．０．０６８モル）およびアセトニトリル（８
０ｍｌ）を撹拌しながら４５℃に加熱し、１５分間撹拌した。オキシ塩化リン（
１２，６８ｍ１．０．１３６モル）を加え、温度を６０℃まで昇温させた。つい
で反応混合物を６０〜６２℃で２時間半撹拌した。ついで、反応混合物を３０℃
以下に冷却し、撹拌しながら水酸化ナトリウム溶液（水４００ｍ１中の２１．８
ｇ、０．５４５モル）に加えた。温度が５８℃に上昇した。
頂部温度が１００℃に達するまで、該反応混合物を加熱し、アセトニトリル、ト
リエチルアミンおよび水（合計１３５ｍ１）を留出させ、ついで蒸留液を冷却し
、生成物を濾過して水（２０ｍｌ）で洗浄した。ついで生成物を真空下８０℃で
３日間乾燥させた（１２．６９５ｇ、収率８８％）。
国際調査報告 ＰＣＴ１０８９２１００１７７Ｍ＠ＰＣＴ／Ｇ８９２１００１７
７
Claims (8)
- １．グアニンまたはその２，９−ジアシル化誘導体を、ＴＥＭＡＣの存在下で塩 素化剤と反応させ、その後、必要ならば加水分解により９−アシル基を除去する ことからなる、２−アミノ−６−クロロプリンまたはその２−アシル化誘導体の 製法。
- ２．塩素化剤がオキシ塩化リンである請求項１記載の方法。
- ３．塩素化剤が３〜６モル当量の量にて存在する請求項１または２記載の方法。
- ４．ＴＥＭＡＣが１〜２当量の量にて存在する請求項１〜３記載のいずれか１つ の方法。
- ５．反応を溶媒としてのアセトニトリル中で実施する請求項１〜４記載のいずれ か１つの方法。
- ６．本質的に実施例のいずれか１つに記載されている請求項１記載の方法。
- ７．請求項１〜６に記載のいずれか１つの方法により製造される２−アミノ−６ −クロロプリン。
- ８．請求項１に記載の方法により２−アミノ−６−クロロプリンを製造し、その 後、２−アミノ−６−クロロプリンを適当な側鎖先駆体で９−置換し、ついで６ −クロロ部をヒドロキシ（グアニン）または水素（２−アミノプリン）に変換す ることからなる、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）またはファムシク ロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）の製法。
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