JPS637557B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は核酸誘導体の製造方法、さらに詳しく
いえば、二官能性ケイ素化合物とヌクレオシドよ
り新規化合物を中間体として生成させ、次いで有
機カルボン酸ハライドを反応させたのち、加水分
解することにより簡単にＮ−アシル化ヌクレオシ
ドを製造する方法に関するものである。 近年、核酸やその誘導体は遺伝子工学の発展に
伴ない急速に脚光を浴びるようになり、また医薬
品分野においても極めて注目され、それらに関す
る研究が盛んに行われている。 ところで、この核酸誘導体の出発物質であるヌ
クレオシドは一級及び二級の糖水酸基、塩基部の
アミノ基などを含む多官能性化合物であり、その
誘導体の一つであるアミノ基だけを保護したヌク
レオシドを得るためには、従来、ヌクレオシド中
の糖水酸基及びアミノ基を一括して過剰の酸塩化
物又は酸無水物処理し、次いで糖水酸基部分のみ
を選択的にアルカリで加水分解する方法〔ジヤー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
テイ（J.Am.Chem.Soc.）第85巻、第3821頁
（1963）など〕が行われている。 しかしながら、この方法においては、個々の化
合物についてそれぞれアルカリ処理時間を選定す
る必要があり、また核酸が酸によつて分解されや
すいため慎重な中和を行わなければならないなど
操作上の問題点が多く、一部の誘導体についての
みその合成法が確立されているにすぎない。 本発明者らは、このようなはん雑な操作を避
け、目的とするＮ−アシル化ヌクレオシドを簡単
に製造しうる方法を提供すべく鋭意研究を重ねた
結果、ヌクレオシドの糖水酸基を二官能性ケイ素
化合物を用いて一時的に保護したのち、有機カル
ボン酸ハライドを反応させ、次いで加水分解する
ことにより、その目的を達成しうることを見出
し、この知見に基づいて本発明を完成するに至つ
た。 すなわち、本発明は、塩基の存在下、ヌクレオ
シドに、一般式 （式中のR¹、R²、R³及びR⁴はアルキル基又は
フエニル基、Ｘはハロゲン原子、ｎは０又は１で
ある） で表わされる二官能性ケイ素化合物を反応させ
て、該ヌクレオシドのデオキシリボース部分の２
個の水酸基を保護したのち、有機カルボン酸ハラ
イドを反応させ、次いで加水分解することを特徴
とするＮ−アシル化ヌクレオシドの製造方法を提
供するものである。 本発明方法に用いるヌクレオシドは、糖部分が
デオキシリボースであるデオキシヌクレオシドで
あり、このものと、一般式（）で表わされる二
官能性ケイ素化合物との反応は、塩基の存在下、
好ましくは無水の状態で行われる。この反応は室
温でも進行するが、必要ならば加熱して反応を促
進することもできる。この反応によつて、次式に
示すように二官能性ケイ素化合物はヌクレオシド
のデオキシリボース部分の２個の水酸基に作用
し、一般式（）で表わされる分子内環状ケイ素
化合物が形成される。 （式中のＢはヌクレオシドのデオキシリボース
を除いた部分、R¹、R²、R³、R⁴及びｎは前記と
同じ） 上記の一般式（）で表わされるデオキシヌク
レオシドの環状ケイ素誘導体は、文献未載の新規
化合物である。 この反応に用いる塩基としては、溶媒をかねて
ピリジンが特に好ましい。 また、二官能性ケイ素化合物としては、一般式
（）中のＲとしてメチル基、フエニル基、Ｘと
して塩素原子が好ましく、例えばジメチルジクロ
ロシラン、ジフエニルジクロロシラン、メチルフ
エニルジクロロシラン、１，３−ジクロロテトラ
メチルジシロキサン、１，３−ジクロロ−１，３
−ジメチル−１，３−ジフエニルジシロキサンな
どが挙げられる。これらの二官能性化合物を用い
ることにより、ヌクレオシドとの間には環状体が
形成され、このものはトリメチルクロロシランな
どの単官能性化合物を作用させた場合の生成物に
比べてより安定であり、有効に糖水酸基を保護す
ることによつて副生物の生成を低減しうる。また
この環状体はピリジン水中で容易に加水分解され
る。 本発明方法においては、このようにして得られ
たデオキシヌクレオシドの環状ケイ素化合物に、
有機カルボン酸ハライドを作用させ、次いで水を
加えて環状ケイ素化合物を分解したのち、きよう
雑物を抽出除去して目的物を単離する。 この有機カルボン酸ハライドとして、例えば塩
化ベンゾイル、塩化アニソイル、塩化アセチルな
どを用いることにより、それぞれ対応するＮ−ベ
ンゾイルヌクレオシド、Ｎ−アニソイルヌクレオ
シド、Ｎ−アセチルヌクレオシドなどのＮ−アシ
ル化ヌクレオシドが得られる。 このように、本発明方法によれば、極めて容易
にＮ−アシル化ヌクレオシドが得られ、このもの
は遺伝子工学における核酸合成の出発物質とし
て、あるいは医薬品の中間体などとして有用であ
る。 次に実施例によつて本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例 １ 無水条件下、デオキシアデノシン0.2ｍmolを
ピリジン２mlに溶解し、反応容器の空間は窒素で
置換した。次いで、1.1倍モルのジメチルジクロ
ロシランを注射器を用いて加え、30℃で30分間作
用させたのち、1.1倍モルの塩化ベンゾイルを同
様に注射器を用いて加え、30℃で２時間反応後、
２mlの水を加え、４時間以上かけて分解した。得
られた生成物を高速液体クロマトグラフを用いて
分離定量したところ、Ｎ−ベンゾイルデオキシア
デノシンが60％の収率で得られた。 実施例 ２ 実施例１において1.1倍モルの塩化ベンゾイル
の代りに５倍モルの塩化ベンゾイルを用いる以外
は、実施例１とまつたく同様にして処理したとこ
ろ、Ｎ，Ｎ−ジベンゾイルデオキシアデノシンが
72％の収率で得られた。 実施例 ３ 実施例１においてケイ素化剤としてジメチルジ
クロロシランの代りに１，３−ジクロロテトラメ
チルジシロキサンを用いる以外は、実施例１とま
つたく同様にして処理したところ、Ｎ−ベンゾイ
ルデオキシアデノシンが63％の収率で得られた。 実施例 ４ デオキシシチジン塩酸塩２ｍmolを５mlのピリ
ジンに懸濁させ、１倍モルのトリエチルアミンを
加えて30分間かきまぜた。次いで1.02倍モルの
１，３−ジクロロテトラメチルジシロキサンを加
え30分間作用させたのち、1.1倍モルの塩化アニ
ソイルで２時間処理後、同量の水を加えて一晩加
水分解した。次いでエーテル抽出を２回行つたの
ち、水層に１mlのトリエチルアミンを加えて濃縮
したところ、Ｎ−アニソイルデオキシシチジンが
93％の収率で単離された。 なお、塩化アニソイルの処理が終了するまで
は、実施例１と同様に無水条件を保つた。 実施例 ５ デオキシアデノシン20ｍmolを無水条件で５ml
のピリジンに懸濁し、1.1倍モルの１，３−ジク
ロロテトラメチルジシロキサンを30分間作用させ
たのち、1.1倍モルの塩化ｐ−ニトロベンゾイル
を２時間反応させた。次いで同量の水を加えて一
晩加水分解後、エーテル抽出を行つたのち、水層
に１mlのトリエチルアミンを加えて濃縮したとこ
ろ、Ｎ−ｐ−ニトロベンゾイルデオキシアデノシ
ンが64％の収率で単離された。 得られたＮ−ｐ−ニトロベンゾイルデオキシア
デノシンの元素分析値を次に示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 塩基の存在下ヌクレオシドに、一般式 （式中のR¹、R²、R³及びR⁴はアルキル基又は
   フエニル基、Ｘはハロゲン原子、ｎは０又は１で
   ある） で表わされる二官能性ケイ素化合物を反応させ
   て、該ヌクレオシドのデオキシリボース部分の２
   個の水酸基を保護したのち、有機カルボン酸ハラ
   イドを反応させ、次いで加水分解することを特徴
   とするＮ−アシル化ヌクレオシドの製造方法。 ２ 塩基がピリジンである特許請求の範囲第１項
   記載の方法。