WO1996021664A1 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-6-chlorpurin und zwischenprodukte dafür - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-amino-6-chlorpurin und zwischenprodukte dafür Download PDF

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Gareth Griffiths
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Lonza Ag
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of 2-amino- ⁇ -chloropurine, which is an important intermediate for the preparation of antiviral nucleotide derivatives (EP-A-182024)
  • the object of the present invention was therefore to provide a technically viable process for the preparation of 2-amino-6-chloropurine, in which this is obtained in good yield.
  • the substituent R 1 means either
  • a 5- or 6-membered saturated heterocycle radical having at least 1 nitrogen atom for binding the formyl group and optionally one or more further heteroatom (s) which are (are) optionally substituted, the heterocycle radical, for example a piperidinyl or morpholi - nyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, N-methylpiperazinyl radical, or
  • R 1 and R3 are the same or different and a C 1 -C 6 alkyl group such as a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl or hexyl group, preferably a methyl group, or one Is benzyl group.
  • NN-dim. N. -Methyl-formylpiperazine or N, N-d ⁇ benzylformam ⁇ d, preferably N, N-dimethylformannd can be used
  • the starting material 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine (formula II) can be prepared, for example, according to EC Taylor et al., (J. Am. Chem. Soc, 68, 1946, p. 1996 ff.)
  • the customary such as B. phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosgene or diphosgene.
  • Phosphorus oxychloride is preferably used as the chlorinating agent.
  • the amide (III) and the chlorinating agent are expediently used in a molar ratio of 0.8 to 1 to 10 to 1, preferably in a molar ratio of 0.8 to 1 to 1: 1.
  • the chlorination is expediently carried out at a temperature from 50 ° C. to the reflux temperature of the corresponding solvent, preferably from 80 to 100 ° C.
  • the amide described above can be used as the solvent for the chlorination.
  • Toluene, xylene, chloroform, dichloromethane, dichloroethane or chlorobenzene can be used as the inert solvent.
  • Dichloroethane or toluene is preferably used
  • 2,4-diamino-6-chloropyrimidine (formula IV) can then be isolated in a professional manner.
  • 2,4-diamino-6-chloropyrimidines are not described in the literature and are therefore also part of the invention as new intermediates for the preparation of 2-amino-6-chloropurine.
  • 2,4-diamino-6-chloropyrimidines can also be isolated. These precursors are also not described in the literature and are defined by the general formula V, in which Rl has the meaning already mentioned.
  • the cyclization is expediently carried out at a temperature of from 20 ° C. to the reflux temperature of the corresponding solvent, preferably at the reflux temperature of the corresponding solvent.
  • Polar protic solvents can be used for the cyclization. Water, lower aliphatic alcohols such as methanol or ethanol can be used as the polar protic solvent. Water is preferably used
  • the cyclization is expediently carried out at an acidic pH, preferably from pH 2 to pH 5
  • 2-amino-6-chloropurine can then be obtained by customary workup methods Examples.
  • Example 1.1 A suspension of the product obtained in Example 1.1 (1 g; 4.7 mmol) in water (20 ml) was concentrated at room temperature with conc. HCl (0.41 ml; 4.7 mmol) was added

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

Beschrieben wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin der Formel (I) ausgehend von 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin der Formel (II). Dabei wird das Edukt der Formel (II) in der ersten Stufe mit einem Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Amids der allgemeinen Formel (III), worin R1 einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclusalkylrest, der gegebenenfalls am Heteroatom substituiert ist, oder -NR2R3, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, bedeutet, zu einem 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV), worin R1 die genannte Bedeutung hat, chloriert und dieses dann in der zweiten Stufe zum Endprodukt gemäss Formel (I) cyclisiert.

Description

Verfahren zur Herstel lung von 2-Ara1no-6-Chloρur1n und Zwi schenprodukte dafür
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-ό-chlorpurin, welches ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von antiviralen Nukleotidderivaten ist (EP-A- 182024)
Bekannt ist die Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin ausgehend von 2,4,5-Triamino-6- hydroxypyrimidin durch Chlorierung mit Phosphoroxychlorid, in Gegenwart eines quarternären Ammoniumsalzes, und anschliessender Cyclisierung (WO 94/07892). Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass es zum einen technisch nicht gut durchfuhrbar ist zum anderen, dass das 2-Amino-6-chlorpurin in nur massiger Ausbeute erhalten wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher ein technisch gangbares Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin zur Verfügung zu stellen, bei dem dieses in guter Ausbeute erhalten wird.
Diese Aufgabe wird mit dem erfindungsgemässen Verfahren nach Patentanspruch 1 gelöst.
Erfindungsgemäss wird in der ersten Verfahrensstufe 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin der Formel
Figure imgf000003_0001
NH,
mit einem Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Amids der allgemeinen Formel
O H C R πι
zu einem 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel R
Figure imgf000004_0001
N „N
NH λ,7 umsetzt.
Der Substituent R1 bedeutet entweder
- einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclusrest mit mindestens 1 Stickstoffatom zur Bindung der Formylgruppe und gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatom(e) , das (die) gegebenenfalls substituiert ist (sind) , wobei der Heterocyclusrest, beispielsweise ein Piperidinyl-, Morpholi- nyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, N-Methylpiperazinyl- rest ist, oder
NR 2R3 , worin R 1 und R3 gleich oder verschieden sind und eine C1-C6-Alkylgruppe wie z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine Benzylgruppe ist.
Demzufolge können als Amide der Formel III N.N-Dm.ethylformamid, N,N-Diethylformamιd, N , -I)ιιsopropylformamid, N-Formylpipeπdin, NJ'ormylmorpholin, N-Formylthiomorpholm. N. -Methyl-formylpiperazin oder N,N-Dιbenzylformamιd, vorzugsweise N,N-Dimethyl- formannd, verwendet werden Das Edukt 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin (Formel II) kann beispielsweise gemäss E C Taylor et al., (J. Am. Chem. Soc, 68, 1946, S. 1996 ff.) hergestellt werden
Als Chlorierungsmittel können die fachmännisch üblichen angewendet werden wie z. B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpenta- chlorid, Phosgen oder Diphosgen. Vorzugsweise wird als Chlorierungsmittel Phosphor¬ oxychlorid verwendet.
Zweckmässig wird das Amid (III) und das Chlorierungsmittel im Molverhältnis 0,8 zu I bis 10 zu 1 , vorzugsweise im Molverhältnis 0,8 zu 1 bis 1 zu 1 angewendet.
Die Chlorierung wird zweckmässig bei einer Temperatur von 50 °C bis Rückflusstemperatur des entsprechenden Lösungsmittels, vorzugsweise von 80 bis 100 °C, durchgeführt.
Als Losungsmittel kann für die Chlorierung das zuvor beschriebene Amid, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Losungsmittel, verwendet werden. Als inerte Losungsmittel können Toluol, Xylol, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan oder Chlorbenzol angewendet werden Vorzugsweise wird Dichlorethan oder Toluol angewendet
Nach einer üblichen Umsetzungszeit von 3 bis 24 h kann dann das entsprechende 2,4-Diamino- 6-chlorpyrimidin (Formel IV) auf fachmännische Weise isoliert werden. Diese 2,4-Diamino-6- chlorpyrimidine sind in der Literatur nicht beschrieben und daher als neue Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Ein bevorzugter Vertreter der 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidine (Formel IV) ist N'-(2,4-Diamino-6- chlorpyrimidin-5-yl)-N,N-dimethylformamidin (R^ = -NR2R3, worin R2 und R3 Methyl bedeuten)
Je nach Wahl der Reaktions- oder Aufarbeitungsbedingungen können auch Vorstufen der 2,4- Diamino-6-chlorpyrimidine gemäss Formel IV isoliert werden. Diese Vorstufen sind ebenfalls nicht in der Literatur beschrieben und werden durch die allgemeine Formel V definiert, worin Rl die bereits genannte Bedeutung hat. Ein bevorzugter Vertreter dieser 2,4-Diamino-6-chlor- pyrimidin- Vorstufen ist N'-[4-Chlor-5,6-bis[(dimethylamino)methylenamino]pyrimidin-2- yl]N,N-dimethylformamidin (R1 = -NR2R3, worin R2 und R3 Methyl bedeuten)
In der zweiten Stufe werden die 2,4-Diamino-6-chloφyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel IV zum Endprodukt gemäss Formel I cyclisiert
Zweckmassig wird die Cyclisierung bei einer Temperatur von 20 °C bis Ruckflusstemperatur des entsprechenden Losungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei Ruckflusstemperatur des entsprechenden Losungsmittels.
Für die Cyclisierung können polar protische Losungsmittel Anwendung finden Als polar protisches Losungsmittel kann Wasser, niedere aliphatische Alkohole wie Methanol oder Ethanol verwendet werden Vorzugsweise wird Wasser angewendet
Zweckmassig wird die Cyclisierung bei saurem pH-Wert durchgeführt, vorzugsweise von pH 2 bis pH 5
Nach einer üblichen Umsetzungszeit von 1 bis 18 h kann dann 2-Amino-6-chlorpurin durch übliche Aufarbeitungsmethoden erhalten werden Beispiele.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin
1 .1 Herstellung von N'-(2.4-Diamino-6-chloφyrimidin-5-ylVN.N-dimethylformamidin
Eine Suspension von 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidinΗ2Sθ4 (30 g; 125 mmol) in Dichlor¬ ethan (200 ml) und Phosphoroxychlorid (96 g; 625 mmol) wurde auf 80 °C erhitzt und inner- halb von 30 Minuten mit Dimethylformamid (46 g; 625 mmol) versetzt. Die entstandene Emulsion wurde 18 h bei 90 °C weitergerührt und anschliessend auf Raumtemperatur abge¬ kühlt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und der so erhaltene Rückstand bei ca. 0 °C langsam mit Wasser (50 ml) versetzt. Anschliessend wurde Kalium- carbonatlösung (300 ml; 2M) zugegeben, so dass der pH-Wert ca. 1 betrug. Die braune Lösung wurde über Nacht bei 50 °C gerührt, anschliessend abgekühlt und mit NaOH auf pH 10 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5 °C gekühlt und dann das Produkt ab- filtriert. Der erhaltene braune Feststoff wurde über Nacht am Vakuum getrocknet. Man erhielt 22,9 g Rohproduk , das aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert wurde. Nach dem Umkristallisieren wurden 17,9 g Produkt isoliert, entsprechend einer Ausbeute von 66 % bez auf eingesetztes 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 2,9 (s, 6H);
5,8 (s, 2H);
6,0-6,3 (breites s, 2H), 7,55 (s, 1H).
1.2 Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin
Eine Suspension des in Beispiel 1.1 erhaltenen Produktes (1 g; 4,7 mmol) in Wasser (20 ml) wurde bei Raumtemperatur mit konz. HCl (0,41 ml; 4,7 mmol) versetzt Die entstandene
Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann noch für 1,5 h am Rucktluss erhitzt. Anschliessend wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,62g 2-Amino-6- chlorpurin entsprechend einer Ausbeute von 78 % bez. auf Edukt (Formel IV). 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz), δ 1 1 -15 (breit, 1 H);
8, 15 (s, 1 H); 6,6-7, 1 (breit; 2H)
Beispiel 2
Herstellung von N'-[4-Chlor-5.6-bis[(dimethylamino)methylenaminolpyrimidin-2-yl]-N.N- dimethylformamidin
Eine Suspension von 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidinΗ2Sθ4 (12 g; 45,4 mmol) in Toluol (100 ml) und Phosphoroxychlorid (34,8 g; 227 mmol) wurde auf 100 °C erhitzt und innerhalb von 45 Minuten mit Dimethylformamid (16,6 g; 227 mmol) versetzt Die entstandene Emulsion wurde 3 h bei dieser Temperatur gerührt, anschliessend auf 0 °C abgekühlt und langsam mit Kaliumcarbonatlösung (280 ml; IM) versetzt. Die Temperatur wurde auf unterhalb von 5 °C gehalten. Dann wurde Essigsäureethylester (200 ml) zugegeben und die Reaktionslösung extrahiert. Dabei blieb das Produkt im Wasser, die organischen Nebenprodukte wurden extrahiert. Anschliessend wurde das Produkt 3mal mit Methylenchlorid (je 150 ml) extrahiert, die gemeinsamen organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotations¬ verdampfer eingeengt. Man erhielt 13,5 g Feststoff, der nach lH-NMR-Spektroskopie aus ca 80 % Produkt bestand, entsprechend einer Ausbeute von ca 73 % bez. eingesetztes Edukt
^-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8,6 (s, 1H),
8,45 (s, 1H), 8J (s, 1H); 2,8-3,2 (m, 18H)

Claims

Patentansprüche
1 Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurιn der Formel
Cl
Figure imgf000009_0001
dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe ein 2,4,5-Triamino-6- hydroxypyrimidin der Formel
Figure imgf000009_0002
mit einem Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Amids der allgemeinen Formel
O
I I 1
H C R ι
worin R1 einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclusrest mit mindestens 1 Stickstoffatom zur Bindung der Formylgruppe und gegebenenfalls einem oder mehreren weiteren Heteroatom(en) , das (die) gegebenenfalls substituiert ist (sind) , oder NR2R3, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und eine Cj^-C8-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, bedeutet, zu einem 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
worin R die genannte Bedeutung hat, umsetzt »dieses dann in der zweiten Stufe zum Endprodukt gemäss Formel 1 cyclisiert
Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe als Chlorierungsmittel Phosphoroxychlorid verwendet
Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe als Amid Dimethylformamid anwendet
Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Chlorierung in der ersten Stufe bei einer Temperatur von 50 °C bis Rück¬ flusstemperatur des entsprechenden Losungsmittels durchführt
Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel in der ersten Stufe das Amid der Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, anwendet.
Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in der zweiten Stufe bei einer Temperatur von 20 °C bis Rück- flusstemperatur des entsprechenden Lösungsmittels durchführt
Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in der zweiten Stufe in einem polar protischen Lösungsmittel durchführt. 8 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
N
Figure imgf000011_0001
NH,
worin R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
9. N'-(2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin-5-yl)-N,N-dimethylformamidin.
10 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
I
R i 1
J
Cl . X N ι!
N . .N
Ύ N
R ff
worin RΪ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
1. N'-[4-Chlor-5,6-bis[(dimethylamino)methylenamino]pyrirnidin-2-yl -N,N-dimethyl- formamidin
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