NO300891B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO300891B1
NO300891B1 NO913725A NO913725A NO300891B1 NO 300891 B1 NO300891 B1 NO 300891B1 NO 913725 A NO913725 A NO 913725A NO 913725 A NO913725 A NO 913725A NO 300891 B1 NO300891 B1 NO 300891B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
formula
methyl
compound
brs
Prior art date
Application number
NO913725A
Other languages
English (en)
Other versions
NO913725D0 (no
NO913725L (no
Inventor
Teiji Kimura
Nobuhisa Watanabe
Yasutaka Takase
Kenji Hayashi
Makoto Matsui
Hironori Ikuta
Youji Yamagishi
Kozo Akasaka
Hiroshi Tanaka
Issei Ohtsuka
Takao Saeki
Motoji Kogushi
Tohru Fujimori
Isao Saito
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO913725D0 publication Critical patent/NO913725D0/no
Publication of NO913725L publication Critical patent/NO913725L/no
Publication of NO300891B1 publication Critical patent/NO300891B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)
hvori R<1>, R<16>, m og Y har de betydninger som er angitt i det etterfølgende, samt farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.
Cerebrovaskulære sykdommer som cerebral apopleksi og hjerte-infarkt som rager høyt på listen over dødsårsaker i Japan, er alle forårsaket av sklerose av arteriene.
Skjønt hypolipemiske medikamenter som er effektive for å ned-sette lipidinnholdet, særlig kolesterol i blod stort sett er blitt anvendt for å forebygge og behandle arteriosklerose, er det enda ikke funnet et avgjørende effektivt medikament.
I forbindelse med arteriosklerose er det gjennomført en rekke studier og man har nylig funnet at et enzym som kalles ACAT
(acyl-CoA: kolesterol O-acyltransferase) som er tilstede i
arterieveggen virker som en viktig faktor ved dannelse av fettstriper som observeres ved arteriosklerose (atero-sklerose) .
Det vil si at dannelsen av kolesterolester på arterieveggen katalyseres av ACAT slik at en økning i mengden ACAT deltar i akkumuleringen av overskudd av kolesterolester. Det er følgelig forventet av overskuddsakkumuleringen av kolesterolester på arterieveggen kan kontrolleres ved å inhibere ACAT.
ACAT er også kjent til å delta i forbindelse med intestinal absorbsjon av kolesterol. Det vil si at kolesterol fra
kosthold og kolesterol som fordeles i mage- og tarmkanalene ved adaptasjonen av en levende organisme i en tilstand blan-
det med galle, absorberes som fritt kolesterol, det forestres under påvirkning av ACAT, det pakkes inn i chylomikroner og fordeles i blodet. Det forventes følgelig at den intestinale absorbsjon av kolesterol kan kontrolleres ved å inhibere ACAT i tarmene.
I en rekke år har man nå studert en forbindelse som utviser en inhiberende virkning overfor ACAT i arterieveggen og i tarmene for derved å hindre akkumulering av overskudd av kolesterolester på arterieveggen og den intestinale absorbsjon av kolesterol, idet man har rettet oppmerksomheten mot ACAT for å finne at man med et benzen- eller pyrimidin-derivat eller et farmakologisk tålbart salt derav kan nå dette mål.
Skjønt forbindelser med inhiberende virkning overfor ACAT er foreslått i for eksempel US patentskrifter nr. 4,623,662, 4,489,094, 4,489,090, 4,824,843, og 4,285,951, og i japanske tilgjengelige patentskrifter (patentsøknader) med nr. 134070/1983, 231058/1984, 41655/1985, 277351/1987, 258366/1987, 23848/1988, 253060/1988, 19061/1989, 93569/1989, 203360/1989, 6455/1990, 6457/1990 og 6456/1990, er forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse forskjellig fra disse i kjemisk struktur.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)
hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en gruppe representert med formel:
hvori R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og repre-senterer hver en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer,
R1<6> er en alkylgruppe,
m er et helt tall fra 2 til 6,
som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, fenyl og halogen,
og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav,
som er kjennetegnet ved at
a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R1, R16, Y og m har de ovenfor angitte betydninger,
reageres en forbindelse med formel (III)
hvori R<1>, R<16> og m har de ovenfor angitte betydninger og Z er et halogenatom eller en alkylsulfonyloksy-eller arylsulfonyloksygruppe, med en forbindelse med formel (IV)
hvori Y har de ovenfor angitte betydninger,
eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R1, R1<6>, Y og m har de ovenfor angitte betydninger, O-alkyleres en forbindelse med formel
hvori R<1> og R<16> har de ovenfor angitte betydninger, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R1, R1<6>, Y og m har de ovenfor angitte betydninger, karba-moyleres en forbindelse med formel
hvori R<*>,Y og m har de ovenfor angitte betydninger, og om ønsket omdannes en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse har en spesifikk inhiberende virkning overfor ACAT som er et av de enzymer som deltar i forbindelse med dannelse av "foam" celler og de kan derfor hindre at man rammes av og utvikler arteriosklerose.
Eksempler på rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl-(amyl), isopentyl, neo-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1.2- dimetylpropyl, n-heksyl, isoheksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1, 3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3.3- dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl og 1-etyl-2-metylpropyl. Blant disse grupper er metyl, etyl, propyl og isopropyl foretrukne og metyl og etyl er særlig ønskelige. Halogenatomet som er definert over inkluderer klor, brom og fluor.
Alkylgruppen som definert med hensyn til R<16> er foretrukket en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 10 karbonatomer. Alkylgruppen inkluderer n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl og n-decyl, og forgrenede alkylgrupper i tillegg til de som er beskrevet over med fra 1 til 6 karbonatomer. Blant disse alkylgrupper er rettkjedete eller forgrenede alkylgrup per med fra 1 til 8 karbonatomer foretrukne, hvor metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og n-pentyl er særlig foretrukne.
I gruppen med formelen:
som er definert med hensyn til
R<1>, er det tilfellet hvor R<7> og R8 hver er en metylgruppe mest ønskelig.
R<1> er mest ønskelig en metylgruppe.
Eksempler på farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter av de ovennevnte forbindelser inkluderer alkalimetallsalter som natriumsalt og kaliumsalt, ammoniumsalt, kvaternære ammonium-salter som tetraetylammoniumsalt og betainsalt, jordalkalime-tallsalter som kalsiumsalt og magnesiumsalt, salter av uor-ganiske syrer som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfatkarbonat og bikarbonat, salter av organiske karboksyl-syrer som acetat, maleat, laktat og tartrat, organiske sulfonater og metansulfonat, hydroksymetansulfonat, hydroksy-etansulfonat, taurinsalt, benzensulfonat og toluensulfonat, aminosyresalter som argininat, lysinat, serinat, aspartat, glutamat og glycinat, og aminsalter som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, prokainsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, N-metylglukaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, tri(hydroksymetylamino)metansalt og fenetylbenzylaminsalt. Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene vil nå beskrives nærmere.
I de etterfølgende formler er A og B hver -CH=, R<2> og R<28> er holdsvis -NHCONHR<16> og -CONHR<16> hvori R<16> har den ovenfor angitte betydning, R<5> er hydrogen og R<1>, m og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Fremstillingsprosess 1
hvori Z er et halogenatom eller en alkylsulfonyloksygruppe eller arylsulfonyloksygruppe. En forbindelse (V) fremstilles således ved at en forbindelse med generell formel (III) kondenseres med en forbindelse med generell formel (IV) i nærvær av en base og i henhold til en konvensjonell prosess. Basen inkluderer alkalimetallhalogenider som natriumjodid og natriumbromid.
Løsningsmiddelet som anvendes i den overnevnte kondensasjon inkluderer etere som tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner som benzen og toluen og alifatiske hydrokarboner som heksan, aceton og butanon.
Fremstillingsprosess 2
R3 er en lavere alkoksygruppe Fremstillingsprosess 4
hvori Z har den ovenfor angitte betydning og R<32> er -0-(CH2)m<->Y hvori m og Y har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsen (1) som er viktig som et utgangsmaterial kan for eksempel fremstilles som følger:
Fremstillingsprosess ( i) (når R<1> er en gruppe med formelen: hvori R<7> og R<8> er som angitt i det foregående).
hvori R<3> er en lavere alkoksygruppe.
Blant forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er for eksempel en gruppe av forbindelser som hver er representert ved følgende generelle formel (XV):
hvori R<b> er en alkylgruppe, R<c> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, Ph er en fenylgruppe og Me er en metylgruppe, foretrukne.
Skjønt slike forbindelser med formel (XV) fremstilles ved hjelp av de overnevnte prosesser, kan de også fremstilles ved hjelp av den følgende prosess:
I trinn 1 som er en vanlig alkyleringsreaksjon, reageres en forbindelse (XVI) med for eksempel Br-CH2-CH2-CH2-Cl generelt 1 nærvær av en base til å gi en forbindelse (XVII). I trinn 2 omdannes forbindelsen (XVII) til et formamidderivat.
Forbindelsen (XVII) reageres for eksempel med Na(CHO)2, etterfulgt av tilsetningen av et alkali som KOH til å gi en forbindelse (XVIII). Forbindelsen (XVIII) omdannes til et imidazolderivat (XIX) i trinn 3 ved at forbindelsen (XVIII) reageres med en forbindelse som er representert ved formelen: Ph-CO-CHZ-R<c> (XXI) (hvori R<c> er en lavere alkylgruppe, og Z er et halogenatom) i nærvær av en base. Basen inkluderer alkalimetallhydroksyder som kaliumhydroksyd og natrium-hydroksyd, alkalimetallalkoholater som natriumetoksyd og natriummetoksyd, alkalimetallhydrider som natriumhydrid og kaliumhydrid, alkalimetaller som natrium og kalium, tertiære aminer som trietylamin og pyridin og alkalimetallkarbonater og bikarbonater som kaliumkarbonat og natriumbikarbonat. Oppløsningsmiddelet som anvendes i denne reaksjon inkluderer etere som tetrahydrofuran og dioksan, aprotisk polare løsningsmidler som dimetylformamid og metylsulfoksyd, aromatiske hydrokarboner som benzen og toluen, alkoholer som butanol og etanol, og alifatiske hydrokarboner som heksan.
For å beskrive trinn 3 mer detaljert, kan en ønsket forbindelse (XIX) fremstilles ved at 1 til 5 ganger (uttrykt som ekvivalent) av en base tilsettes til en oppløsning av en forbindelse som er representert ved formelen (XVIII), den oppnådde blanding omrøres ved en temperatur fra 0°C til tilbake-løpstemperatur i omtrent 1 til 3 timer, den oppnådde reak-sjonsblanding dryppes inn i en oppløsning av en forbindelse som er representert ved formelen (XXI) over en periode fra 1 til 3 timer, den oppnådde blanding omrøres ved romtemperatur til tilbakeløpstemperatur i 1 til 3 timer for gjennomføring av reaksjonen, og til den oppnådde blanding tilsettes det fra 1 til 20 ganger (uttrykt som ekvivalent) av ammoniumformat eller ammoniumacetat, fra 1 til 20 ganger (uttrykt som ekvivalent) av maursyre eller eddiksyre og fra 1 til 20 ganger (uttrykt som ekvivalent) av formamid, og den oppnådde blanding oppvarmes ved 50 til 200°C i fra 1 til 10 timer.
Den således fremstilte forbindelse (XIX) reduseres i trinn 4 i henhold til en vanlig prosess til en forbindelse som er representert ved den generelle formel (XX), som deretter omdannes til en karbamoylforbindelse (XV) ved at den reageres med et lavere alkylisocyanat som butylisocyanat i henhold til en konvensjonell prosess. En ønskelig forbindelse (XV) kan således oppnås.
I det etterfølgende er det angitt eksempler på forsøk som viser virkningen av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen mere detaljert.
Forsøkseksempel
1. Metode
<in-vitro test>
Representative forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse ble undersøkt med hensyn på ACAT-inhiberende aktivitet i henhold til in-vitro testen som er foreslått i Journal of Lipid Research, vol. 24, 1049 til 1059
(1983) av F.J. Field og S.N. Mathur.
Den inhiberende aktivitet for en testforbindelse mot for-estring eller acylering av kolesterol med oleoyl-CoA eller acyl-CoA ble evaluert ved å anvende mikrosomet fra tynntarmen hos en kanin som en enzymkilde og bestemme mengden av et radioisotop-merket kolesterololeat dannet fra et radioisotop-merket oleoyl-CoA og (fritt) kolesterol.
Resultatene er gitt i tabell I ved IC 50 verdien, det vil si konsentrasjonen av en testforbindelse som inhiberer 50 % av ACAT aktiviteten.
<in-vivo test>
En hannrotte av typen Sprague-Dawley ble påført hyperkole-sterolemi ved at den fikk tilført næring som inneholdt 1 % kolesterol i 2 døgn. En forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble tilført oralt til rotten en gang per dag i en dose på 10 mg per kg kroppsvekt. Serumkolesterolnivået ble på effektiv måte nedsatt.
2. Forsøksresultater
Resultatene er gitt i tabellene 1 og 2.
Fra de overnevnte resultater ser man at forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen utviser en sterk inhiberende aktivitet overfor ACAT.
Følgelig er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen anvendbare som forskjellige anti-arteriosklerose-midler. De er særlig effektive i behandling og forebygging av sykdommer forårsaket av arteriosklerose, for eksempel cerebrovaskulære sykdommer som cerebral apopleksi og hjerte-infarkt .
Et studium angående giftighet av forbindelsen oppnådd i Eksempel 19 ble gjennomført i en en uke på rotter av typen Sprague-Dawley som veide fra 250 - 300 g. Forbindelsen ble tilført oralt til dyrene i daglige doser på 100 mg/kg i en uke. Der var ingen skadelige virkninger i forbindelse med kroppsvekt, kjemisk analyse av blod, næringsopptak, hema-tologiske undersøkelser, vekt av organer, kliniske observa-sjoner, autopsi, induksjon av medikamentmetaboliserende enzym og i forbindelse med mikroskopisk undersøkelse. Det ble ikke observert toksikologiske symptomer under tilførselen. Føl-gelig er resultatet at forbindelsen i henhold til Eksempel 19 er en ikke-toksisk forbindelse.
Likeledes var forbindelsene i henhold til Eksempel 1, 2, 4, 18 og 32 ikke-toksiske forbindelser under de samme be-tingelser. Det ble også klargjort ved gjennomføring av det samme toksikologiske forsøk at forbindelsene oppnådd i Eksempel 1, 2, 4, 11, 18 og 32 var ikke-toksiske forbindelser.
Når en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen til-føres som et anti-arteriosklerose- eller anti-aterosklerose-middel kan det tilføres oralt i form av pulver, granuler, kapsler eller som en sirup eller det kan tilføres parenteralt som stikkpiller, som injeksjon, som et eksternt preparat eller som drypp. Dosen per voksent idivid per dag er generelt fra 0,1 til 5000 mg, foretrukket fra 2 til 1000 mg som tilføres på en gang eller i flere porsjoner, skjønt dosen varierer sterkt avhengig av symptomer og alder.
Det farmasøytiske preparat fremstilles ved anvendelse av en vanlig anvendt bærer og i henhold til en konvensjonell prosess.
Et fast preparat for oral tilførsel fremstilles således ved at et fyllstoff og, om nødvendig, et bindemiddel, et desinte-grerende middel, et smøremiddel, et fargestoff og/eller et smaksstoff tilsettes hvorpå den oppnådde blanding formes til
tabletter, belagte tabletter, granuler, pulver eller kapsler.
Fyllstoffet inkluderer laktose, maisstivelse, sukrose, sor-bitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd, binde-middelet inkluderer polyvinylalkohol, polyvinyleter, etyl-cellulose, metylcellulose, akasie, tragant, gelatin, skjel-lakk, hydroksypropylcellulose, hydroks-ypropylmetylcellulose, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin, smøremiddelet inkluderer magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer, fargestoffet inkluderer dem som det er tillatt å tilsette til medikamenter, og smaksstoffet inkluderer kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, mintolje, borneol og kanelbark i pulverform. Tabletten og granulen kan selvfølgelig være belagt med sukker, gelatin eller lignende etter behov.
En injeksjon fremstilles ved at et pH modifiserende middel, en buffer, en stabilisator og/eller et oppløseliggjørende middel tilsettes til hovedmiddelet etter behov og den oppnådde blanding omdannes til en subkutan, intramuskulær eller intravenøs injeksjon i henhold til en konvensjonell prosess.
I de etterfølgende eksempler vil forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen beskrives nærmere.
I de strukturformler som angitt er Me en metylgruppe.
Eksempel 1
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl) propoksy}]fenyl-N<1->pentylurea
En oppløsning av 8,85 g 3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl) propylklorid i dimetylformamid ble tilsatt dråpevis til en dimetylformamidsuspensjon som inneholder 10 g 3-dimetylamino-2-(N'-pentylureido)fenol, 10,4 g kaliumkarbonat og en katalytisk mengde natriumjodid. Den oppnådde blanding omrøres ved 60°C i 2 timer for reaksjon. Etter endt reaksjon ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsnings-middelet. Resten ble krystallisert fra en benzen/heksan-blanding og rekrystallisert fra etylacetat til å gi 12,03 g av tittelforbindelsen i form av en hvit krystall (utbytte: 69%) .
smp. (°C): 128 til 130
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,90 (3H, t, J=6), 1,16-1,71 (6H, m) , 2,21
(2H, kvintett, J=5), 2,28 (3H, s), 2,78 (6H, s), 3,19 (2H, q, J=5), 4,13 (2H, t, J=6), 6,19 (1H, brs), 6,70
(1H, brt), 6,40-7,60 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 464
Forbindelsene som beskrives i de etterfølgende eksemplene 2 til 13 blir fremstilt på samme måte som angitt i eksempel 1. Kjemiske strukturformler, utbytte (%) , smeltepunkt (°C), data for massespektrometri (M+H)<+> og <1>H-NMR ( 6ppm, JHz) vil angis i det etterfølgende for hver av forbindelsene.
Eksempel 2
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-propoksy}]fenyl-N'-butylurea
utbytte (%): 36
smp. (°C): 98 til 100
M/Z (M+H)<+>: 436
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,90 (3H, t, J=6,0), 1,30-1,68 (4H, m), 2,21
2H, kvintett, J=5,5), 2,73 (6H, s), 3,21
(2H, q, J=6,0), 3,91 (2H, q, J=5,5), 4,19
(2H, q, J=5,5), 6,39 (1H, brs), 6,70 (1H,
brt), 6,41-7,80 (10H, m)
Eksempel 3
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-1-yl)propoksy}]fenyl-N'-butylurea
utbytte (%): 55
• smp. (°C): 123 til 125
■ M/Z (M+H)<+>: 450
• <1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,90 (3H, t, J=6,0), 1,37 (2H, sekstett, J=6,0), 1,48 (2H, kvintett, J=6,0), 2,22 (2H, kvintett, J=5,0), 2,38 (3H, s), 2,80 (6H, s) , 3,23 (2H, q, J=6,5), 3,98 (2H, t, J=5,0), 4,18 (2H, t, J=5,0), 6,21 (1H, brs) , 6, 57-7, 65 (10H, m) Eksempel 4 N-[6-N, N-dimetylamino-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl) - propoksy}]fenyl-N<1->pentylurea
utbytte (%): 51
smp. (°C): 110 til 111
M/Z (M+H)<+>: 450
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,88 (3H, t, J=7,2), 1,18-1,70 (6H, m), 2,26 (2H, kvintett, J=6,5), 2,79 (6H, s) , 3,21
(2H, q, J=6,5), 3,92 (2H, t, J=6,5), 4,20
(2H, t, J=6,5), 6,22 (1H, brs), 6,43-7,79
(11H, m)
Eksempel 5
N-[2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butoksy}-6-N,N-dimetyl-amino]-fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 51
• smp. (°C): 142 til 144
M/Z (M+H)<+>: 464
<1>H-NMR (90 MHz, CDCl3)
6 ppm = 0,87 (3H, t, J=6,5), 1,11-1,58 (6H, m) , 1,65-2,16 (4H, m), 2,77 (6H, s), 3,17 (2H, q, J=6,5), 3,94 (2H, t, J=6,5), 4,00 (2H, t, J=6,5), 6,22 (1H, brs), 6,44-7,81 (11H, m) Eksempel 6 N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl) - etoksy}]fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 48
smp. (°C): 138 til 140
M/Z (M+H)<+>: 436
<X>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,87 (3H, t, J=6, 5), 1,08-1,64 (6H, m) , 2,74 (6H, s), 3,18 (2H, q, J=6,5), 4,20 (2H, t,
J=6,5), 4,27 (2H, t, J=6,5), 6,16 (1H, brs),
6,38-7,88 (1H, m)
Eksempel 7
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(4-metyl-5-fenyl-lH-imidazol-1-yl)propoksy}]fenyl-N<1->pentylurea
utbytte (%): 45
smp. (°C): 119 til 121
M/Z (M+H)<+>: 464
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,87 (3H, t, J=7,2), 1,14-1,73 (6H, m), 1,91 (2H, kvintett, J=7,2), 2,18 (3H, s), 2,78
(6H, s), 3,19 (2H, q, J=7,2), 3,76 (2H, t,
J=7,2), 4,16 (2H, t, J=7,2), 6,02 (1H, brs), 6,42-7,46 (11H, m)
Eksempel 8
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-propoksy}]fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 31
smp. (°C): 125 til 126
M/Z (M+H)<+>: 450
<X>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,91 (3H, t, J=6,0), 1,18-1,70 (6H, m) , 2,13 (2H, kvintett, J=6,5), 2,79 (6H, s), 3,16
(1H, q, J=7,0), 3,80 (2H, t, J=6,5), 4,31
(2H, t, J=6,5), 6,00 (1H, brs), 6,38-7,61
(11H, m)
Eksempel 9
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)pro-poksy } ] fenyl-N1-etylurea
utbytte (%): 53
smp. (°C): 115 til 116
M/Z (M+H)<+>: 408
<X>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 1,12 (3H, t, J=7,2), 2,24 (2H, kvintett,
J=6,5), 2,77 (6H, s), 3,27 (2H, q, d, J=7,2,
1,5), 3,88 (2H, t, J=6,5), 4,19 (2H, t,
J=6,5), 6,22 (1H, brs), 6,41-7,77 (11H, m)
Eksempel 10
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-propoksy}]fenyl-N'-propylurea
utbytte (%): 51
• smp. (°C): 121 til 123
M/Z (M+H)<+>: 422
<X>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,91 (3H, t, J=7,2), 1,48 (2H, sekstett, J=7,2), 2,25 (2H kvintett, J=6,5), 2,78 (6H,
s), 3,18 (2H, q, J-6,5), 3,91 (2H, t,
J=6,5), 4,21 (2H, t, J=6,5) 6,22 (1H, brs), 6,41-7,79 (11H, m)
Eksempel 11
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-propoksy}]fenyl-N<1->heksylurea
utbytte (%): 48
smp. (°C): 124 til 126
M/Z (M+H)<+>: 464
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,89 (3H, t, J=7,2), 1,08-1,68 (8H, m), 2,26 (2H, kvintett, J=6,5), 2,79 (6H, s), 3,22
(2H, q, J=6,5), 3,93 (2H, t, J=6,5), 4,21
(2H, t, J=6,5), 6,20 (1H, brs), 6,42-7,78
(11H, m)
Eksempel 12
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl) - propoksy}]fenyl-N'-1,1-dimetyletylurea
utbytte (%): 51
smp. (°C): 127 til 128
M/Z (M+H)<+>: 436
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 1,36 (9H, s), 2,28 (2H, kvintett, J=6,5),
2,78 (6H, s), 3,91 (2H, t, J=6,5), 4,25 (2H,
t, J=6,5), 6,14 (1H, brs), 6,43-7,76 (11H, m)
Eksempel 13
N-[6-N, N-dietylamino-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propok-sy} ] fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 51
smp. (°C): 105 til 107
M/Z (M+H)<+>: 478
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (3H, t, J=7,2), 1,05 (6H, t, J=7,2), 1,00-1,71 (6H, m), 2,26 (2H, kvintett, J=6,5), 3,15 (4H, q, J=7,2), 3,21 (2H, q, J=6,5), 3,92 (2H, t, J=6,5), 4,22 (2H, t, J=6,5), 6,27 (1H, brs), 6,38-7,78 (11H, m) Eksempel 14 N-[6-metyl-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]fenyl-N'-butylurea
9,02 g kaliumkarbonat og en katalytisk mengde natriumjodid ble tilsatt til en dimetylformamidoppløsning av 5 g 3-metyl-2-nitrofenol og 7,2 g 4-fenyl-l-(3-klorpropyl-lH-imidazol. Den oppnådde blanding ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer for reaksjon. Etter endt reaksjon ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Den oppnådde oljeaktige substans ble renset ved silikagelkfomatografi til å gi 9,91 g 2-nitro-3-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy]-toluen. Dette podukt ble redusert katalytisk og kondensert med butylisocyanat i henhold til en vanlig prosess til å gi 11,2 g av tittelforbindelsen med et smeltepunkt fra 102° til 110°C.
utbytte {%): 84
smp. (°C): 102 til 110
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,80 (3H, t, J=6,5), 0,99-1,58 (4H, m), 2,21
(2H, kvintett, J=6,5), 2,18 (3H, s), 3,06
(2H, q, J=6,8), 3,72 (2H, t, J=6,5), 3,96 (2H, t, J=6,5),
5,43 (1H, brs), 6,39-7,75 (11H, m)
M/Z (M+H)<+>: 407
Forbindelsene som vil beskrives i de etterfølgende eksempler 15 og 16 blir fremstilt på samme måte som angitt i eksempel 14 .
De kjemiske strukturformler, utbytte i %, smeltepunkt i °C, data for massespektrometri (M+H)<+> og <1>H-NMR ( 6ppm, JHz) vil bli gitt for hver av forbindelsene.
Eksempel 15
N-[6-metyl-2-{3-(4,5-dimetyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N<1->butylurea
utbytte (%): 6
smp. (°C): 151 til 153
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,89 (3H, t, J=7,0), 1,11-1,60 (4H, m), 2,12
(3H, s), 2,14 (3H, s), 2,22 (2H, kvintett, J=6,5), 2,30 (3H, s), 3,18 (2H, q, J=6,5), 3,87 (2H, t, J=6,5), 4,02 (2H, t, J=6,5), 4,78 (1H, brt), 5,64 (1H, brs), 6,61 (1H, dd, J=7,5, 1,5), 6,80 (1H, dd, J=7,5, 1,5), 7,08 (1H, t, J=7,5), 7,30
(1H, s)
M/Z (M+H)<+>: 359
Eksempel 16
N-[6-metyl-2-{3-(2-fenyl-lH-imidazol-1-yl)propoksy}]fenyl-N'-butylurea
utbytte (%): 41
smp. (°C): 120 til 122
<X>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,81 (3H, t, J=6,8), 0,98-1,52 (4H, m), 1,99
(2H, kvintett, J=6,5), 2,19 (3H, s), 3,03 (2H, q, J=6,8), 3,68 (2H, t, J=6,5), 4,15 (2H, t, J=6,5), 4,98 (1H,
brt), 5,94 (1H, brs), 6, 38-7, 50 (10H, m) .
M/Z (M+H)<+>: 407
Eksempel 17
N-[6-N,N-dimetylamino-2-{3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propoksy}]-fenyl-N'-pentylurea
En oppløsning av 4 80 mg 1-fenylpiperazin i dimetylformamid ble dryppet inn i en oppløsning av 1 g N-(6-N,N-dimetylamino-2-(3-kloropropyl)}fenyl-N'-pentylurea, 810 mg kaliumkarbonat og en katalytisk mengde natriumjodid i dimetylformamid. Den oppnådde blanding ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer for reaksjon. Etter endt reaksjon ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble krystallisert fra en blanding av benzen og heksan og rekrystallisert fra etylacetat til å gi 500 mg av tittelforbindelsen i form av en hvit krystall.
utbytte (%): 37
smp. (°C): 148 til 150
<1>H-NMR (90 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,91 (3H, t, J=6,0), 1,15-1,74 (6H, m), 2,01
(2H, kvintett, J=6,5), 2,58 (2H, t, J=6,5), 2,64 (4H, m) , 2,78 (6H, s), 3,20 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=6,5), 6,34
(1H, brs) , 6,51-7,38 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 468
Eksempel 18
N-[6-metyl-2-[3-{5- (1-metyletyl)-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl}-propoksy]]fenyl-N'-butylurea
En oppløsning av 186 g (0,709 mol) 1-(3-klorpropyl)-5-isopropyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl i 500 ml N,N-dimetylformamid, 103 g (0,744 mol) kaliumkarbonat og 10 g (67,6 mol) natriumjodid ble tilsatt til en oppløsning av 150 g (0,676 mol) 2-butylureido-3-metylfenol i 500 ml N,N-dimetylformamid. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 80°C i 7 timer for reaksjon. Etter endt reaksjon ble etylacetat tilsatt til blandingen. Den oppnådde blanding ble vasket to ganger med vann og en gang med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmid-let. Resten ble renset ved silikagelkromatografi og rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol til å gi 115 g av tittelforbindelsen.
utbytte (%): 38
smp. (°C): 122 til 123
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,88 (3H, t, J=7,4), 1,26 (6H, d, J=7,2), 1,29 (2H, m) , 1,43 (2H, kvintett, J=7,6), 2,29 (3H, s) , 2,31 (2H, kvintett, J=6,0), 3,19 (2H, q, J=7,2), 3,28 (1H, heptett, J=7,2), 4,04 (2H, t, J=5,6), 4,22 (2H, t, J=6,4), 4,81 (1H, brs), 5,58 (1H, brs), 6,70-7,49 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 449
Eksempel 19
N-[6-metyl-2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N'-butylurea eller N-[2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-1-yl)propoksy}-6-metyl]fenyl-N'-butylurea
150 g 2-butylureido-3-metylfenol og 168 g 1-(3-klorpropyl)-5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol ble oppløst i 1000 ml N,N-dimetylformamid med etterfølgende tilsetning av en katalytisk mengde natriumjodid og 187 g kaliumkarbonat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet ved 80°C i 4 timer, hvoretter 3 1 vann ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en vandig opp-løsning av vanlig salt og vann, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble kromatografert på silikagel og eluert med benzen/aceton (2:1
- 0:1) til å gi 161 g av tittelforbindelsen.
utbytte (%): 55
smp. (°C): 114 til 115
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,84 (3H, t, J=7,2), 1,17-1,29 (2H, m) , 1,19
(3H, t, J=7,4), 1,33-1,41 (2H, m) , 2,09-2,16 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,6), 3,10-3,16 (2H, m), 3,88 (2H, t, J=5,4), 4,04 (2H, t, J=6,6), 5,31 (1H, brs), 6,41 (1H, brs), 6,62 (1H, d, J=7,6), 6,79 (1H, d, J=7,6), 7,02 (1H, t, J=7,6), 7,20-7,62 (8H, m), 7,49 (1H, s)
M/Z (M+H)<+>: 435
Forbindelsene som beskrives i de etterfølgende eksempler 20 til 40 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 19.
Kjemiske strukturformler, utbytte i %, smeltepunkt i °C, data for massespektrometri (M+H)<+> og H-NMR ( 6ppm, JHz) vil angis for hver av forbindelsene.
Eksempel 20
N-[6-metyl-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propok-. sy} ] fenyl-N1-2,2-dimetylpropylurea
utbytte (%): 39
smp. (°C): 150 til 151
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,84 (9H, s), 2,26 (2H, kvintett, J=5,6), 2,30 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, d, J=6,4), 3,97 (2H, t, J=5,6), 4,13 (3H, t, J=5,6), 4,82 (1H, brt), 5,70 (1H, brs), 6,68-7,63 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 435
Eksempel 21
N-[6-metyl-2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N<1->pentylurea
utbytte (%): 47
smp. (°C): 108 til 109
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (3H, t, J=7,2), 1,20-1,48 (9H, m), 2,27
(2H, kvintett, J=6,4), 2,29 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,2), 3,18 (2H, q, J=7,2), 3,98 (2H, t, J=6,4), 4,15 (2H, t,
J=6,4), 4,75 (1H, brt), 5,61 (1H, brs), 6,68-7,65 (9H, m) M/Z (M+H)<+>: 449
Eksempel 22
N-[6-metyl-2-(3-(5-klor-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 38
smp. (°C): 133 til 134
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (3H, t, J=6,8), 1,18-1,50 (6H, m) , 2,28
(2H, kvintett, J=5,6), 2,30 (3H, s), 3,19 (2H, q, J=6,8), 3,95 (2H, t, J=5,6), 4,23 (2H, t, J=5,6), 4,52 (1H, brt),
5,63 (1H, brs), 6,68-7,96 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 455
Eksempel 23
N-[6-metyl-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]fenyl-N'-
pentylurea
utbytte (%): 28
smp. (°C): 121 til 122
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (3H, t, J=6,8), 1,17-1,50 (6H, m) , 2,27
(2H, kvintett, J=5,6), 2,29 (3H, s), 3,18 (2H, q, J=6,8), 3,94 (2H, t, J=5,6), 4,20 (2H, t, J=5,6), 4,57 (1H, brt),
5,63 (1H, brs), 6,68-7,75 (10H, m)
M/Z (M+H)<+>: 421
Eksempel 24
N-[6-metyl-2-{3-(5-klor-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N'-3-metylbutylurea
utbytte {%): 38
smp. (°C): 136 til 137
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,87 (6H, d, J=6,4), 1,33 (2H, q, J=7,2), 1,61 (1H, m) , 2,28 (2H, kvintett, J=6,4), 2,30 (3H, s), 3,21 (2H, q, J=7,2), 3,95 (2H, t, J=6,4), 4,23 (2H, t, J=6,4), 4,47 (1H, brt), 5,63 (1H, brs), 6,69-7,95 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 455
Eksempel 25
N-[6-mety1-2-{3-(5-klor-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N<1->2,2-dimetylpropylurea
utbytte (%): 51
smp. (°C): 171 til 172
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,85 (9H, s), 2,27 (2H, q, J=5,6), 3,01 (2H, d, J=6,4), 3,95 (2H, t, J=5,6), 4,21 (2H, t, J=5,6), 4,64 (1H, brt), 5,72 (1H, brs), 6,70-7,93 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 455
Eksempel 26
N-[6-mety1-2-(3-(4-fenyl-5-propyl-lH-imidazol-l-yl)propok-sy} ] -fenyl-N'-pentylurea
• utbytte (%): 19
• smp. (°C): 107 til 108 • ^-H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm = 0,86 (3H, t, J=7,2), 0,96 (3H, t, J=7,6),
1,20-1,32 (4H, m), 1,44 (2H, kvintett, J=7,2),
1,60 (2H, sekstett, J=7,6), 2,25 (2H, kvintett, J=6,4), 2,28 (3H, s), 2,73 (2H, t, J=8,0), 3,17 (2H, q, J=6,8), 3,97 (2H, t, J=5,4), 4,13 (2H, t, J=6,4),
4,79 (1H, brs), 5,66 (1H, s), 6,67-7,64 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 463
Eksempel 27
N-[6-metyl-2-{3-(5-fenyl-4-propyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}-fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 38
smp. (°C): 78 til 80
■'■H-NMR (400 MHz, CDC13)
ppm = 0,83 (3H, t, J=7,6), 0,87 (3H, t, J=6,8), 1,26
(4H, m), 1,46 (2H, kvintett, J=7,0), 1,60 (2H,
sekstett, J=7,6), 1,95 (2H, kvintett, J=6,0), 2,29 (3H, s), 2,42 (2H, t, J=7,6), 3,18 (2H, q, J=6,8), 3,72 (2H, t, J=5,6), 4,08 (2H, t, J=6,4), 4,80 (1H,
brs), 5,46 (1H, brs), 6,54-7,50 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 463
Eksempel 28
N-[6-metyl-2-{3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl— N'-3-metylbutylurea
• utbytte (%): 58
• smp. (°C): 55 til 57
■ <X>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm = 0,85 (6H, d, J=6,4), 1,31 (2H, q, J=7,2), 1,54 (1H, m), 2,19 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,19 (2H, q, J=6,0), 3,39 (2H, t, J=5,4), 4,14 (2H, t, J=6,4), 4,78 (1H, brs),
6,04 (1H, brs), 6,64-7,73 (10H, m)
M/Z (M+H)<+>: 421
Eksempel 29
N-[6-metyl-2-[3-(5-(1-metyletyl)-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl}-propoksy]]fenyl-N'-metylbutylurea
utbytte (%): 42
smp. (°C): 136 til 137
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,87 (6H, d, J=6,8), 1,27 (6H, d, J=7,2), 1,33 (2H, q, J=6,8), 1,55 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,31 (2H, kvintett, J=6,0), 3,21 (2H, q, J=6,0), 3,28 (1H, heptett, J=7,2), 4,04 (2H, t, J=5,6), 4,22 (2H, t, J=6,4), 4,81 (1H, brs), 5,62 (1H, brs), 6,72-7,49 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 463
Eksempel 30
N-[6-metyl-2-[3-{5-(1-metyletyl)-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl}-propoksy]]fenyl-N<1->pentylurea
• utbytte (%): 29
• smp. (°C): 132 til 134
• <1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (3H, t, J=7,2), 1,22-1,48 (6H, m), 1,26
(1H, d, J=7,2), 2,30 (2H, kvintett, J=6,4), 2,29 (3H, s), 3,18 (2H, q, J=5,8), 3,28 (1H, heptett, J=7,2), 4,03 (2H, t, J=5,4), 4,22 (2H, t, J=6,6),
4,85 (1H, brs), 5,63 (1H, brs), 6,68-7,49 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 463
Eksempel 31
N~[6-metyl-2-[3-{4-(1-metyletyl)-5-fenyl-lH-imidazol-l-yl}-propoksy]]fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 11
smp. (°C): 127 til 128
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,87 (3H, t, J=7,0), 1,18 (6H, d, J=6,4), 1,20-1,50 (6H, m), 1,98 (2H, kvintett, J=5,2),
2,28 (3H, s), 2,79 (1H, heptett, J=6,4), 3,19 (2H, q, J=5,8), 3,74 (2H, d, J=5,2), 4,04 (2H, d, J=6,4), 4,85 (1H, brs), 5,39 (1H, brs), 6,54-7,52 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 463
Eksempel 32
N-[6-metyl-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N'-pentylurea
• utbytte (%): 4 7
■ smp. (°C): 130 til 134
• <1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (3H, t, J=7,0), 1,19-1,46 (6H, m), 2,20 (2H, m) , 2,28 (3H, s) , 2,37 (3H, s) , 3,15 (2H, q, J=6,6), 3,94 (2H, t, J=5,6), 4,12 (2H, t, J=6,4), 4,77
(1H, brt), 5,80 (1H, brs), 6,66-7,64 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 435
Eksempel 33
N-[6-etyl-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 19
smp. (°C): 122 til 124
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (3H, t, J=7,2), 1,18-1,46 (6H, m), 1,19 (3H, t,J=7,6), 2,19-2,26 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,68 (2H, q, J=7,6), 3,13-3,21 (2H, m), 3,95 (2H, t, J=5,4), 4,15 (2H, t, J=6,6), 4,51 (1H, m), 5,54 (1H, brs), 6,70-7,65 (9H,m) M/Z (M+H)<+>: 449 Eksempel 34 N-[2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}-6-propyl]fenyl-N'-pentylurea
■ utbytte (%): 36
• smp. (°C): 116 til 121
• <1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,87 (3H, t, J=7,2), 0,96 (3H, t, J=6,0), 1,19-1,36 (4H, m), 2,19-2,30 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,60-2,67 (2H, m), 3,14-3,21 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=5,6), 4,17 (2H, t, J=6,6), 4,62 (1H, brt), 5,65 (1H, brs), 6,70-7,66 (9H, m) M/Z (M+H)<+>: 463
Eksempel 35
N-[6-metyl-2-{3-(4-metyl-5-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy} ] - fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 32
smp. (°C): oljeaktig substans
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,87 (3H, t, J=6,0), 1,20-1,51 (6H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,13-3,21 (2H, m), 3,72 (2H, t, J=5,4), 4,13 (2H, t, J=6,2), 4,77 (1H, brt),
5,53 (1H, brs), 6,55-7,54 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 435
Eksempel 36
N-[6-(1-metyletyl)-2-{3- (5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-propoksy}]fenyl-N'-pentylurea
utbytte (%): 24
smp. (°C): 153 til 154
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,85 (3H, t, J=7,0), 1,19 (6H, d, J=6,8), 1,19-1,30 (4H, m), 1,39-1,46 (2H, m), 2,19-2,26 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,15-3,20 (2H, m), 3,33 (1H, septett, J=6,8), 3,95 (2H, t, J=5,4), 4,16 (2H, t, J=6,4), 4,61 (1H, brt), 5,63 (1H, brs) , 6, 69-7, 64 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 463
Eksempel 37
N-[6-metyl-2-{3-(5-klor-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N'-butylurea
utbytte (%): 54
smp. (°C): 151 til 155
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,88 (3H, t, J=7,2), 1,24-1,48 (4H, m), 2,28-2,34 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,16-3,22 (2H, m) , 3,94 (2H, t, J=5,4), 4,23 (2H, t, J=6,4), 4,69 (1H, brs), 5,85 (1H,
brs), 6,68-7,95 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 441
Eksempel 38
N-[6-metyl-2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-1-yl)propoksy}]-N'-3-metylbutylurea
utbytte (%): 54
smp. (°C): 110 til 111
<L>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (6H, d, J=6,6), 1,22 (3H, t, J=7,6), 1,27-1,35 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 2,19-2,23 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,74-2, 80 (2H, m) , 3,16-3,22 (2H, m) , 3,94 (2H, t, J=5,6), 4,11 (2H, t, J=6,6), 4,93 (1H, brs), 5,97 (1H,
brs), 6,65-7,64 (8H, m), 7,50 (1H, s)
M/Z (M+H)<+>: 449
Eksempel 39
N-[6-metyl-2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-1-yl)propoksy}]-fenyl-N<1->2,2-dimetylpropylurea
utbytte (%): 47
smp. (°C): oljeaktig substans
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,83 (9H, s), 1,88 (3H, t, J=7,4), 2,11-2,20 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,4), 2,98 (2H, d, J=6,0), 3,91 (2H, t, J=5,4)f 4,06 (2H, t, J=6,8), 5,31 (1H, brs), 6,28 (1H, brs), 6,61-7,63 (8H, m), 7,50 (1H,
s)
M/Z (M+H)<+>: 449
Eksempel 40
N-[6-metyl-2-{3- (4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy)]fenyl-N1 - 2,2-dimetylpropylurea
utbytte (%) : 48
smp. (°C): 159 til 161
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13)
8 ppm = 0,81 (9H, s), 2,07-2,14 (2H, m), 2,26 (3H, s) , 2,98 (2H, d, J=6,4), 3,82 (2H, t, J=5,6), 4,06 (2H, t, J=6,6), 5,19 (1H, brs), 6,43 (1H, brs), 6,60-7,72 (8H, m), 7,14
(1H, d, J=l,4), 7,48 (1H, d, J=l,4)
M/Z (M+H)<+>: 421
Eksempel 41
N-[6-metyl-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N<1->butylurea
En oppløsning av 430 mg butylisocyanat i kloroform ble dryppet inn i en oppløsning av 1,16 g 6-metyl-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}anilin i kloroform. Etter endt tilsetning ble den oppnådde blanding oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer for reaksjon. Etter endt reaksjon ble oppløsningsmidlet avdestillert og resten ble rekrystallisert fra etylacetat til å gi 1,56 g av tittelforbindelsen.
utbytte (%): 100
smp. (°C): 139 til 140
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
8 ppm = 0,88 (3H, t, J=7,2), 1,21-1,47 (4H, m), 2,26 (2H, kvintett, J=5,6), 2,29 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,16 (2H, q, J=7,2), 3,96 (2H, t, J=5,6), 4,15 (2H, t, J=5,6), 4,67 (1H, brt), 5,63 (1H, brs) 6,67-7,65 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 421
Undereksempel 1
N-[6-metyl-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)}propoksy]-fenyl-N',N'-(pentan-1,5-diyl)urea
En toluenoppløsning av 1,60 g N-[6-metyl-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]fenyl-O-fenyluretan avledet fra 6-metyl-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}-anilin og 930 mg piperidin ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 minutter for reaksjon. Etter endt reaksjon ble blandingen konsentrert, renset ved kolonnekromatografi og rekrystallisert fra en etylacetat/etanol/heksan-blanding til å gi 900 mg av tittelforbindelsen.
utbytte (%): 57
smp. (°C): 167 til 168
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 1,52-1,68 (6H, m), 2,22 (2H, kvintett, J=6,0), 2,23 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,47 (4H, m), 4,03 (2H, t, J=6,0),
4,08 (2H, t, J=6,0), 5,90 (1H, brs), 6, 68-7, 63 (9H, m) M/Z (M+H)<+>: 433
De forbindelser som beskrives i de etterfølgende eksempler 42 og 43 blir fremstilt på samme måte som angitt i undereksempel 1.
Kjemisk strukturformel, utbytte i %, smeltepunkt i °C, data for massespektrometri (M+H)<+> og <1>H-NMR ( 6ppm, JHz) vil i det etterfølgende angis for hver av forbindelsene.
Eksempel 42
N-[6-metyl-2-{3-(5-mety1-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy)]-fenyl-N'-3-metylbutylurea
utbytte (%): 54
smp. (°C): 127 til 128
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (6H, d, J=6,4), 1,31 (2H, q, J=7,2), 1,55 (1H, m), 2,20 (2H, kvintett, J=6,4), 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,19 (2H, q, J=6,4), 3,94 (2H, t, J=6,4), 4,12 (2H, t, J=6,4), 4,70 (1H, brt), 5,78 (1H, brs), 6,66-7,63 (9H,
m)
M/Z (M+H)<+>: 435
Eksempel 43
N-[6-metyl-2-{3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N<1->heksylurea
utbytte (%): 61
smp. (°C): 139 til 140
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 0,86 (3H, t, J=6,0), 1,17-1,46 (8H, m), 2,23 (2H, kvintett, J=5,6), 2,30 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,15 (2H, q, J=6,0), 3,96 (2H, t, J=5,6), 4,14 (2H, t, J=5,6), 4,65 (1H, brt), 5,62 (1H, brs), 6,67-7,65 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 449
Eksempel 44
N-[6-metyl-2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}]-fenyl-N'-butylurea
(1) Syntese av 6-metyl-2-(3-klorpropoksy)nitrobenzen eller 2-(3-klorpropoksy)-6-metyl-nitrobenzen
90,3 g kaliumkarbonat ble tilsatt til en oppløsning av 50 g 3-metyl-2-nitrofenol og 51,5 g l-brom-3-klorpropan i 300 ml dimetylformamid. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 60°C under oppvarming i 2 timer for reaksjon. Etter endt reaksjon ble blandingen ekstrahert med etylacetat og etylacetatlaget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til å gi
73,82 g av tittelforbindelsen i form av en olje (utbytte:
98 %. (2) Syntese av 6-metyl-2-(3-N-formylaminopropoksy)nitrobenzen eller 2-(3-N-formylaminopropoksy)-6-metyl-nitrobenzen En dimetylformamidoppløsning av 63,82 g 2-(3-klorpropoksy)-6-metyl-nitrobenzen fremstilt i punkt (1), 31,7 g natriumdifor-mamid og 4,17 g natriumjodid ble omrørt under oppvarming ved 100°C i en time for reaksjon. Etter endt reaksjon ble blandingen ekstrahert med etylacetat og etylacetatlaget ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 66,80 g 2-(3-N,N-diformylamino-propoksy)-6-metyl-nitro-benzen (utbytte: 90 %). Dette produkt ble oppløst i etanol med etterfølgende tilsetning av 300 mg kaliumhydroksyd. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter for reaksjon. Etter endt reaksjon ble blandingen ekstrahert med etylacetat og etylacetatlaget ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmiddel. Den oppnådde krystall ble vasket med eter og heksan til å gi 51,19 g av tittelforbindelsen (utbytte: 86 %) (3) Syntese av 6-metyl-2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}nitrobenzen
3,67 g natriumhydrid ble tilsatt til en dimetylformamidopp-løsning av 20 g 2-(3-N-formylaminopropoksy)-6-metyl-nitro-
benzen fremstilt i punkt (2). Den oppnådde blanding ble
omrørt under oppvarming ved 60°C i en time og den ble dryppet inn i en oppløsning av 2-brombutyrofenon i dimetylformamid over en periode på en time. Etter endt tilsetning ble den oppnådde blanding omrørt i en time og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmiddel. 6,65 g ammoniumformat, 1,6 g maursyre og 2,1 g formamid ble tilsatt til den oppnådde olje og den oppnådde blanding ble omrørt under oppvarming ved 120°C i 2 timer for reaksjon etterfulgt av tilsetning av eter og vann. Den oppnådde blanding ble omrørt kraftig i 15 minutter og fikk stå ved 0°C i en time for å presipitere en krystall. Denne krystall ble gjenvunnet ved filtrering og vasket med vann og eter til å gi 8,2 g av tittelforbindelsen (utbytte: 27 %).
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13)
8 ppm = 1,22 (3H, t, J=7,2), 2,18 (2H, kvintett, J=6,5), 2,34 (3H, s), 2,78 (2H, q, J=7,2), 3,98 (2H, t, J=6,5),
4,07 (2H, t, J=6,5), 6,76-7,63 (9H, m)
M/Z (M+H)<+>: 366
(4) Syntese av 2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)pro-poksy }-6-metylanilin
300 mg 10 % palladium-karbon ble tilsatt til en oppløsning av 8,2 g 6-metyl-2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-propoksy}nitrobenzen fremstilt i punkt (3) i en etylacetat/- etanolblanding for reaksjon i en hydrogenstrøm. Etter endt reaksjon ble blandingen filtrert og filtratet ble destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. 6,36 g av tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en olje (utbytte: 85 %) .
• <X>H-NMR (400 MHz, CDC13)
6 ppm = 1,23 (3H, t, J=7,2), 2,18 (3H, s), 2,36 (2H, kvintett, J=6,5), 2,81 (2H, q, J=7,2), 4,10 (2H, t, J=6,5), 4,23 (2H, t, J=6,5), 4, 30-4,60 (2H, m) , 6, 62-7, 63 (8H, m) , 8,06
(1H, brs)
M/Z (M+H)<+>: 336
(5) Syntese av N-[6-metyl-2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl )propoksy}]fenyl-N'-butylurea eller N-[2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}-6-metyl]fenyl-N<1->butylurea
1,90 g butylisocyanat ble dryppet inn i en kloroform-oppløsning av 6,36 g 6-metyl-2-{3-(5-etyl-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propoksy}anilin fremstilt i punkt (4). Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer for reaksjon. Etter endt reaksjon ble blandingen konsentrert og rekrystallisert fra etylacetat/heksan til å gi 8,21 g av tittelforbindelsen (utbytte: 100 %).
Smeltepunkt, <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) og M/Z for dette produkt var det samme som for forbindelsen som angitt i eksempel 19.
De samme forbindelser som fremstilt i de tidligere eksempler 18, 20, 21 og 32 kan fremstilles på samme måte som angitt i eksempel 44.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)
    hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en gruppe representert med formel: hvori R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og repre- senterer hver en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, R1<6> er en alkylgruppe, m er et helt tall fra 2 til 6, som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, fenyl og halogen, og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R1, R1<6>, Y og m har de ovenfor angitte betydninger, reageres en forbindelse med formel (III) hvori R<1>, R<16> og m har de ovenfor angitte betydninger og Z er et halogenatom eller en alkylsulfonyloksy-eller arylsulfonyloksygruppe, med en forbindelse med formel (IV) hvori Y har de ovenfor angitte betydninger, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R<1>, R<16>, Y og m har de ovenfor angitte betydninger, 0- alkyleres en forbindelse med formel hvori R<1> og R<16> har de ovenfor angitte betydninger, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R1, R1<6>, Y og m har de ovenfor angitte betydninger, karba- moyleres en forbindelse med formel hvori R-^Y og m har de ovenfor angitte betydninger, og om ønsket omdannes en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt derav.
NO913725A 1990-09-25 1991-09-23 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser NO300891B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25189790 1990-09-25
JP9147791 1991-03-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO913725D0 NO913725D0 (no) 1991-09-23
NO913725L NO913725L (no) 1992-03-26
NO300891B1 true NO300891B1 (no) 1997-08-11

Family

ID=26432910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913725A NO300891B1 (no) 1990-09-25 1991-09-23 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5668136A (no)
EP (2) EP0615970A1 (no)
JP (1) JP3330149B2 (no)
KR (1) KR940003494B1 (no)
CN (2) CN1060466A (no)
AT (1) ATE137220T1 (no)
AU (1) AU648338B2 (no)
CA (1) CA2052191A1 (no)
DE (1) DE69119013T2 (no)
DK (1) DK0477778T3 (no)
ES (1) ES2087936T3 (no)
FI (1) FI914486A (no)
GR (1) GR3019801T3 (no)
HU (1) HUT59378A (no)
IE (1) IE75733B1 (no)
MX (1) MX9101232A (no)
NO (1) NO300891B1 (no)
NZ (1) NZ239894A (no)
PH (1) PH31028A (no)
PT (1) PT99036A (no)
RU (1) RU2061684C1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW235963B (no) * 1992-01-16 1994-12-11 Shionogi & Co
US6001860A (en) * 1992-05-28 1999-12-14 Pfizer Inc. N-aryl and N-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: Cholesterol acyl transferase (ACAT)
US5462958A (en) * 1992-07-20 1995-10-31 Eisai Co., Ltd. Benzene derivatives and method of treating arteriosclerosis with benzene derivatives
US5239082A (en) * 1992-08-03 1993-08-24 Warner-Lambert Company Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
JP3422045B2 (ja) * 1993-06-21 2003-06-30 株式会社日立製作所 組成及び格子歪測定用電子顕微鏡及びその観察方法
US5650621A (en) * 1993-06-21 1997-07-22 Hitachi, Ltd. Electron microscope
US5534529A (en) * 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
ES2076865B1 (es) * 1993-07-05 1996-08-01 Pfizer Nuevos derivados de n-aril- y n-heteroaril-urea como inhibidores de acil-coenzima a: colesterol acil transferasa (acat).
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
NZ276286A (en) * 1993-11-12 2001-06-29 Upjohn Co Substituted pyrimidine thio- or oxy-alkyl derivatives and medicaments
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
UA56992C2 (uk) * 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
JP4191269B2 (ja) * 1996-05-17 2008-12-03 興和株式会社 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
WO1999019304A2 (en) * 1997-09-25 1999-04-22 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-alkylthio substituted pyrimidine ethers and thioethers as viral reverse transcriptase inhibitors
JP2009533393A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792187A (fr) * 1971-12-03 1973-03-30 Sumitomo Chemical Co Nouveaux derives d'alkylamines
GB2056968A (en) * 1979-08-21 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivative, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB2062622A (en) * 1979-11-07 1981-05-28 American Cyanamid Co Aniline Derivatives
IL67417A (en) * 1982-01-26 1989-10-31 American Cyanamid Co Antiatherosclerotic substituted ureas,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
EP0180994A3 (en) * 1984-11-08 1987-09-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Antihypertensive dialkyl aminoethylaniline derivatives
US4722927A (en) * 1986-04-28 1988-02-02 Warner-Lambert Company Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
JP2577222B2 (ja) * 1987-04-10 1997-01-29 興和株式会社 新規な置換アニリド誘導体
US4824843A (en) * 1987-06-25 1989-04-25 Warner-Lambert Company Substituted amide inhibitors of cholesterol absorption
JPH0678298B2 (ja) * 1988-03-30 1994-10-05 ワーナー‐ランバート・コンパニー Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
IE892088L (en) * 1988-07-12 1990-01-12 William Henry Deryk Morris Quinoline derivatives, their production and use
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
DE69119434T2 (de) * 1990-11-26 1996-09-12 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Anilidderivat
JPH05320143A (ja) * 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK0477778T3 (da) 1996-06-24
DE69119013T2 (de) 1997-01-09
KR920006322A (ko) 1992-04-27
EP0615970A1 (en) 1994-09-21
ATE137220T1 (de) 1996-05-15
FI914486A (fi) 1992-03-26
AU8469291A (en) 1992-04-02
NO913725D0 (no) 1991-09-23
NO913725L (no) 1992-03-26
KR940003494B1 (ko) 1994-04-23
EP0477778A2 (en) 1992-04-01
CN1122331A (zh) 1996-05-15
US5668136A (en) 1997-09-16
HU913062D0 (en) 1992-01-28
EP0477778B1 (en) 1996-04-24
MX9101232A (es) 1992-05-04
ES2087936T3 (es) 1996-08-01
HUT59378A (en) 1992-05-28
RU2061684C1 (ru) 1996-06-10
JPH0592950A (ja) 1993-04-16
CA2052191A1 (en) 1992-03-26
AU648338B2 (en) 1994-04-21
GR3019801T3 (en) 1996-07-31
PH31028A (en) 1997-12-29
FI914486A0 (fi) 1991-09-24
CN1060466A (zh) 1992-04-22
DE69119013D1 (de) 1996-05-30
NZ239894A (en) 1993-09-27
IE913328A1 (en) 1992-02-25
JP3330149B2 (ja) 2002-09-30
PT99036A (pt) 1992-08-31
EP0477778A3 (en) 1992-08-19
IE75733B1 (en) 1997-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300891B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
HU221476B (en) Substituted salicylic acid derivatives, pharmaceutical compositions comprising thereof and process for producing them
FR2687402A1 (fr) Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
EP0506532A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
JPH02188568A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症性ジアリール化合物
JPS63107958A (ja) 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤
JPH04234839A (ja) 尿素誘導体又はその塩
CZ419291A3 (en) Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
EP0459887A1 (fr) Dérivés N-pyrazolyl-ortho-dialkyl-benzamide doués d&#39;activité anticonvulsivante, procédé de préparation et composition pharmaceutique
JP2661841B2 (ja) インドリン誘導体
BE779775A (fr) Derives de l&#39;uree, procede pour les preparer et leurs applications
JPH0372623B2 (no)
US5258405A (en) Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme
JPH02169571A (ja) 置換アリルアミン誘導体
CA2210579C (en) Benzene derivatives
US20080114005A1 (en) Fibrate Compounds Having Ppar Agonist Activity
EP0002401B1 (fr) Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0613470B1 (fr) Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique
US20090124656A1 (en) Heterocyclic Oxime Compounds a Process for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them
US5462958A (en) Benzene derivatives and method of treating arteriosclerosis with benzene derivatives
IE914368A1 (en) Pyridyl derivatives of substituted bicyclic compounds and¹process for their preparation
CH639374A5 (fr) N-(4-pyrazolidinyl)-benzamides, presentant notamment des proprietes antiemetiques et de vidage gastrique.
KR19980032984A (ko) 치환 벤질우레아 유도체 및 이를 함유하는 의약
JPWO2002051799A1 (ja) ビフェニル誘導体