CS208659B2 - Method of making the 1,1,2-triphenylalkalen derivatives - Google Patents

Method of making the 1,1,2-triphenylalkalen derivatives

Info

Publication number
CS208659B2
CS208659B2 CS785483A CS548378A CS208659B2 CS 208659 B2 CS208659 B2 CS 208659B2 CS 785483 A CS785483 A CS 785483A CS 548378 A CS548378 A CS 548378A CS 208659 B2 CS208659 B2 CS 208659B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
solution
beta
reaction mixture
alkyl group
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS785483A
Other languages
English (en)
Inventor
Dora N Richardson
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of CS208659B2 publication Critical patent/CS208659B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Československa socialistická
REPUBLIKA ( 1S )
POPIS VYNÁLEZU
K PATENTU 208659 (Μ) (BS)
(22) Přihlášeno 22 08 78 (21) (PV 5483-78) (32) (31)(33) Právo přednosti od 22 08 77(35093/77) a od 27 01 78 (3364/78)Velké Británie (51) IntCI? C 07 C 15/16 (40) Zveřejněno 30 01 81
ÚftAD PRO VYNÁLEZY (45) Vydáno 15 03 84
A OBJEVY (72) Autor vynálezu RICHARDSON DORA NELLIE, MACCLESFIELD (VELKÁ BRITÁNIE) (73) Majitel patentu IMPERIÁL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED, LONDÝN (VELKÁ BRITÁNIE) (54) Způsob výroby 1,1,2-trifenylalkenových derivátů 1
Vynález se týká způsobu výroby 1,1,2-trifenylalkenových derivátů vykazujících antiestrogenní účinnost. Z J. Reprod. Fert. 13. 101 (1967) je známo, že l-(p-bete-dimethylaminoethoxyfenyl)--trans-1,2-difenylbut-1-en (tamoxifen) vykazuje u krys antiestrogenní účinnost a v případětohoto druhu je slabě a atypicky estrogenní. Z Xenobiotica J, 693 (1973) je rovněž známo,že 1-(p-beta-dimethylaminoetho:xyfenyl)-trans-1-p-hydroxyfenyl-2-fenylbut-1-en je hlavnímmetabolitem tamoxifenu u psů, farmakologické vlastnosti této sloučeniny však nebyly popsá-ny.
Nyní bylo zjištěno, že série 1,1,2-trifenylalkenových derivátů, v nichž jeden z fenylo-vých zbytků v poloze 1 nese hydroxylovou skupinu, vykazují antiestrogenní účinnost stejnéhořádu jako tamoxifen, ale na rozdíl od estrogenní účinnosti, kterou bylo možno očekávatu hydroxyderivétů tohoto typu, vykazují zmíněné sloučeniny pouze slabou a atypickou estro-genni účinnost, jakou vykazuje rovněž tamoxifen. Výše zmíněné vlastnosti nadto vykazujíjak cis-, tak trans-isomery popisovaných sloučenin, zatímco eis-isomer tamoxifenu se chovájako obvyklý estrogen. Předmětem vynálezu je způsob výroby 1,1,2-trifenylalkenových derivátů obecného vzorce I-R4 R* 1R2IM . (CH2)n .0-fý- C = C —
(I) 208659 208659 2 ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 představuje alkylovou skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku nebo1 2 R a R společně se sousedícím atomem dusíku tvoří pěti- nebo Šestičlenný heterocyklickýzbytek obsahující dusík, který popřípadě jako druhý heteroatom obsahuje atom kyslíkunebo siry, R^ představuje atom halogenu nebo alkylovou skupinu s t až 4 atomy uhlíku, R^ znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, nebo představuje 1,3-butadienylovou skupinu tvořící společně s benzenovým kruhemnaftylový zbytek a n má hodnotu 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Sese alkanol obecného vzorce IX, R1R2N.
(CH2>n -O -CH (II) ve kterém1 ? 1 R , R, R a a mají shora uvedený význam, r6 představuje atom vodíku nebo 2-tetrahydropyranylovou nebo methoxymethylovou skupinu odštěpitelnou působením kyseliny a R? znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 1,3-butadie- nylovou skupinu nebo zbytek -OR6, kde R6 má shora uvedený význam, dehydratuje působením kyseliny, načež se popřípadě získaný alkenový derivát rozdělí na cis-a trans-isomery nebo/a se vzniklý alkenový.derivát ve formě volné báze převede reakcí s ky-selinou na farmaceuticky upotřebitelnou adičnl sůl s kyselinou.
Jak již bylo výše uvedeno, mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve formě cis-nebo/a trans-isomerů, kde označení cis a trans se týká vzájemné polohy hydroxyfenylovéhozbytku a fenylového zbytku nesoucího skupinu r\ na dvojná vazbě. Cis a trans isomery jemožno rozlišit pomocí signálů magnetické resonance protonů ve skupině -OCHg- postranníhořetězce -0 (CHg)nlJR'R2, přičemž signály těchto protonů v případě cis-isomeru jsou v nižšímpoli než signály odpovídajících protonů v případě příslugného trans-isomeru.
Do rozsahu vynálezu spadají jak cis- a trans-isomery sloučenin podle vynálezu, taki jejich směsi, které vykazují shora zmíněné vlastnosti, přičemž je obecně známo, jak lzecis- a trans-isomery oddělovat a jak je možno stanovit jejich antiestrogennl a estrogenníúčinnost.
Jako příklady vhodných alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolů R1,R2, R^ a R^ je možno uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou a bu-tylovou.
Vhodnými výěe definovanými heterocyklickými zbytky, tvořenými společně symboly R1 aR2 a sousedícím atomem dusíku, jsou například pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinovýzbytek.
Zvlášl vhodnými atomy halogenů ve významu symbolu nebo R^ jsou například atomy fluoru, chloru nebo bromu.
Zvláší vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzor-ce I s kyselinami jsou například hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, acetáty, tartráty nebocitráty. 3 208659 Výhodné sloučeniny podle vynálezu odpovídají shora uvedenému obecnému vzorci I, ve kte-rém R1 a R2 představují stejné alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovéskupiny, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou ethylovou skupinu, R^ představuje atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou atomfluoru, chloru nebo bromu nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, zejména pak některouz těchto skupin navázanou v poloze 4, a n má hodnotu 2 nebo 3, s výhodou 2, a jejích farma-ceuticky upotřebitelné soli.
Zvláší vhodné sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech pro-vedení, výhodnými sloučeninami jsou pak níže uvedené látky: )-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-trans-1-p-hydroxyfenyl-2-p-tolylbut-1-en, 1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-cis-1-p-hydroxyfenyl-2-p-tolylbut-l-en, 1-(p-dimethylaminoethoxyfenyl)-trans-1-p-hydroxyfenyl-2-p-chlorfenylbut-1-en, 1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-cis-1-p-hydroxyfenyl-2-p-chlorfenylbut-1-en, 1 -(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-trans-1-p-hydroxyfenyl-2-p-fluorfenylbut-1-en a1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-cis-1-p-hydroxyfenyl-2-p-fluorfenylbut-1-en.
Dehydratace podle vynálezu se účelně provádí působením minerální kyseliny, s výhodoukyseliny chlorovodíkové, v rozpouštědle, například v ethanolu, při teplotě od 20 do 80 °C.
Rezultuje-li výsledný alkenový derivát ve formě směsi cis- a trans-isomerů, je možnotuto směs popřípadě rozdělit na individuální isomery frakční krystalizací nebo chromatogra-fif. Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II je možno získat reakcí brombenzenové-ho derivátu obecného vzorce III, R1R2N ·(CH2)n .0-Br (III) ve kterém1 ? R , Ran mají shora uvedený význam,s derivátem desoxybenzoinu obecného vzorce IV, ^-q-.ch-q (iv) ^3 ve kterém ϊτ mé shora uvedený význam, a R představuje chránící skupinu, například 2-tetrahydropyranylovou skupinu nebo benzylovouskupinu a
Q R znamená atom halogenu, 1,3-butadienylovou skupinu, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomyuhlíku nebo zbytek vzorce R®0-, kde R® má shora uvedený význam, v přítomnosti alkyllithné sloučeniny, například n-butyllithia, a popřípadě následujícím od-straněním chránící skupiny. ♦.
Dále je možno získat výchozí látky obecného vzorce II tak, že se provede reakce nadbyt-ku Grignardova činidla obecného vzorce V R1R2N .(CH2)n-0
MgBr (V) s desoxybenzoinovým derivátem obecného vzorce VI. R®0 / V-CO.CH.^ (VI) 7 208659 4 (VII)
Jinak je ještě možno provést reakci Grignardova činidla obecného vzorce VII
8o-A
MgBr s desoxybenzoinovým derivátem obecného vzorce VII,
R1RZN . (CH2)n .0-CO .CK R3 s následujícím odstraněním chránících skupin, je-li to
žádoucí. (VIII)
Antiestrogenní účinnost sloučenin obecného vzorce I byla dokázána účinkem na prevenciimplantovaného oplodněného vajíčka orálním podáním krysám čtvrtého dne těhotenství. Přitomto testu se každá ze sloučenin vyznačuje závažnou účinností v dávce 0,2 mg/kg, a výhodnésloučeniny testované skupiny se vyznačují účinností v dávce 0,025 mg/kg.
Antiestrogenní účinnostkované estradiolem, u krys s se dá rovněž dokázat inhibováním vaginální kornifikace, indu-operativně odstraněnými vaječníky.
Slabou estrogenní účinnost sloučenin obecného vzorce I lze dokázat účinkem na vznikkomifikovaných vaginálních skvrn u kastrovaných samiček krys při denním orálním podáváníjedné dávky po 3 dny. Při tomto testu se vyznačuje každé ze sloučenin účinností pouzev dávce, jež je podstatně větěí ve srovnání s onou, které je třeba pro dosažení antiestro-genního účinku.
Sloučeniny s výše uvedenými farmakologickými vlastnostmi jsou ceněné při léčbě stej-ných stavů, kdy se projevuje blahodárný účinek tamoxifenu, zvláště pak při léčbě anovula-tomí neplodnosti a při léčbě prsních nádorů. Při použití k dosažení antiestrogenní účinnosti u teplokrevných.živočichů se typickádenní dávka pohybuje od 0,05 do 1 mg/kg při orálním podávání nebo při injikovánl. U lidíto odpovídá orální dávce 5 až 80 mg za den. Tamoxifen se podává orálně v dávkách od 20do 80 mg za den při léčbě anovulatorní neplodnosti, a v dávkách 10 až 40 mg za den při léč-bě prsních nádorů. Podobný režim je vhodný i pro podávání sloučenin obecného vzorce I,nejvýhodněji ve formě farmaceutických přípravků.
Vynález popisuje farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebojejí farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Tento přípravek může být v libovolné formě vhodné pro orální nebo parenterální apli-kaci. Zvláší vhodnou lékovou formou k orálnímu podání je tableta nebo kapsle. Tyto lékovéformy je možno připravovat běžným způsobem za použití obvyklých nosných a pomocných látek.
Tak tableta může obsahovat ředidla, jako například mannitol nebo kukuřičný škrob, či-nidla způsobující rozpad tablet, například alginovou kyselinu, pojidla, například methyl-celulózu, a kluzné látky, například stearát hořečnatý.
Prostředky k orálnímu podání mohou účelně obsahovat 5 až 50 mg sloučeniny obecnéhovzorce I, s výhodou 5 až 20 mg.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-ném směru neomezuje. 5 208659 Přikladl
Roztok 900 mg 1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl2-di-p-hydroxyfenylbutan-l-oluv 90 ml ethanolu se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a 3 hodiny se zahřívák varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zalkalizuje přidáním roz-toku amoniaku. Krystalizací vysráŽeného pevného materiálu z acetonu se získá 37 mg 1-(p-be-ta-dimethylaminoethoxyfenyl)-trans-1,2-di-p-hydroxyfenylbut-1-enu o bodu tání 250 až 252 °C.
Derivát 1-butanolu, používaný jako výchozí materiál,' se připraví následovně:
Směs 4,26 g 4,4’-dihydroxy-alfa-ethyldesoxybenzoinu, 4,8 g uhličitanu sodného, 0,15 gjodidu draselného a 4,57 g benzylchloridu ve 35 ml ethanolu a 5 ml vody se za míchání 8 ho-din zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakčnl směs se ochladí, zfiltruje^se, zbytekse promyje vodou a překrystaluje se z petroletheru (bod varu ,00 až 120 °C). Získá se 4,4'--dibenzyloxy-alfa-ethyldesoxybenzoin o bodu tání 84 °C. K roztoku 4,88 g p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl-bromidu v 50 ml tetrahydrofuranu sepod dusíkem přidá ,6 ml 1,55 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se ochladí na -20 °Ca přidá se k ní roztok 8,72 g 4,4'-dibenzyloxy-alfa-ethyldesoxybenzoinu v 75 ml tetrahydro-furanu.
Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se k ní 100 ml vody, organickávrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Extrakt se spoji s organickou vrstvou,vysuší se a odpaří. Krystalizací zbytku z petroletheru (bod varu 80 až 100 °C) se získá1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-1,2-di-p-benzyloxyfenylbutan-1-ol o bodu tání 1,9 °C.
Roztok 1,8 g tohoto 1-butanolu ve 180 ml ethanolu se v přítomnosti 10% paládia na uhlíjako katalyzátoru třepe ve vodíkové atmosféře. Po odeznění spotřeby vodíku se směs zfiltro-je, filtrát se odpaří a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Získá se 1,2 g pevného 1 — (p—-beta-dimetyhlaminoethoxyfenyl)-1,2-p-hydroxyfenylbutan-1-olu. Příklad 2
Roztok 8,65 g 1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-1-fp-(2-tetrahydropyranyloxy)fenyl]--2-p-toluenbutan-1-olu ve 100 ml ethanolu se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a 3 hodinyse zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zalkalizuje roz-tokem amoniaku, směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší a odpaří. Získá se 6,2 gsměsi isomerů 1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-1-(p-hydroxyfenyl)-2-p-tolylbut-1-enu. 100 ml chloroformu se smísí s 10 g shora připravené směsi isomerů, výsledná směs sepromíchá a zfiltruje se. Pevný zbytek se dvakrát překrystaluje z acetonu, čímž se získá0,07 g 1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-cis-1-p-hydroxyfenyl-2-p-tolylbut-1-enu o bodutání 146 až ,48 °C.
Chloroformový filtrát se odpaří k suchu a zbytek se rozmíchá s 50 ml chloroformu. Směsse zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Odparek se rozmíchá s 20 ml acetonu, směs sezfiltruje á pevný zbytek na filtru se dvakrát překrystaluje z acetonu. Získá se 0,25 g1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-trans-1-p-hydroxyfenyl-2-p-tolylbut-1-enu o bodu tání184 až 187 °C.
Derivát 1-butanolu, používaný jako výchozí materiál, se připraví následovně: K ochlazenému roztoku 4-C2-tetrahydropyranyloxy)fenylmagnesiumbromidu, připravenémuz 5,94 g 4-(2-tetrahydropyranyloxy)brombenzenu ve 40 ml tetrahydrofuranu a 1,1 g hořčíkuve 40 ml etheru, se přikape roztok 6,5 g 4-beta-dimethylaminoethoxy-4'-methyl-alfa-ethyl-desoxybenzoinu ve 40 ml etheru. Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá za míchání k varu pod 208659 6 zpětným chladičem, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok 50 g chloridu amonného. Orga-nická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Organická vrstva se spojis etherickými extrakty a směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml 5% (hmotnost/objem) vodnákyseliny octové. Extrakt se zfiltruje a zalkalizuje se roztokem amoniaku. 7ysrážená báze seextrahuje etherem, extrakt se vysuěí a odpaří. Získá se olejovitý 1-(p-beta-dimethylamino-ethoxyfenyl)-1 - [p-(2-tetrahydropyranyloxy)fenyl]-2-p-tolylbutan-1-ol. Příklad 3
Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, s tím, že se jako výchozí materiál použijevždy přísluěný 1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl )-1-[p-(2-tetrahydropyranyloxyIfenylJ-2--arylbutan-1-ol. Získají se následující alkenová deriváty, odpovídající obecnému vzorci (ch3)2n (ch2)2o C=C-aryl
Aryl isomer OH T. t. °C Isomerz postupuoddělování p-chlorfenyl cis trans 149-151 157-159 A m-chlorfenyl cis 97-97 D p-bromfenyl cis 119-121 D m-tolyl trans 172-174 D alfa-naftyl cis 196-198 A trans 173-175 beta-naftyl cis 193-195 A trans 185-187 p-ethylfenyl cis 125 B trans 175 o-tolyl cis 170-171 C trans 180-181
Postup dělení isomeřů: A. Pevná směs isomerů se roztírá s petroletherem, kapalný podíl není k potřebě, a pev-ný podíl se roztírá s chloroformem. Pevný zbytek se překrystaluje dvakrát z acetonu, získáse tím cis-isomer; chloroformové matečné louhy se zahustí do sucha, zbytek se roztírá s acetonem a pevný zbytek poskytuje po dvojí krystalizaci z acetonu trans-isomer. B. Směs isomerů se roztírá s acetonem a pevný zbytek se překrystaluje dvakrát z aceto-nu, získá se tím cis-isomer. Acetonové matečné louhy se zahustí do sucha a zbytek se pře-krystaluje z acetonu, získá se tím trans-isomer. C. Krystalováním směsi isomerů z acetonu se získá pevný trans-isomer. Matečné louhy po krystalizaci se potom absorbují na silikagelu, deaktivovaném hmotnostně 12 % vody, a ná-sleduje chromatografie na podobné koloně za použití objemově 1:3 směsi triethylaminu a toluenu; získá se tím trans-isomer. D. Získá se pouze jeden z isomerů krystalováním reakční směsi. 7 208659 Př í.kl a d 4
Roztok 3,2 g 4-dimethylaminoethoxy-alfa-ethyl-4'-fluordesoxybenzoinu v 30 ml etheruse přidá k míchanému Grignardovu činidlu, připravenému z roztoku 3,25 g p-methoxymethoxy-brombenzenu v 30 ml tetrahydrofuranu a ze suspenze 0,36 g hořčíku v 30 ml etheru, načež sereakční směs zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem, ochladí se a rozloží přidánímroztoku 30 g chloridu amonného v 100 ml vody.
Organické vrstva se oddělí, vodný podíl se extrahuje do etheru, spojený organický roz-tok se vysuší a filtrát se zahustí do sucha.
Zbytek se míchá 16 hodin s isopropylalkoholem, obsahujícím dostatečné množství vodného10 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, aby hodnota pH činila 1, a reakční směs se potomzahustí do sucha. Zbytek se rozmíchá s vodou a po alkalizování koncentrovaným vodným rozto-kem amoniaku se alkalizovaný podíl extrahuje do etheru. Roztok v etheru se extrahuje dvakrátvždy do 100 ml 5% vodného roztoku octové kyseliny, extrakty v octové kyselině se spojí,odbarví se aktivním uhlím a po filtraci se filtrát alkalizuje vodným roztokem amoniakua alkalizovaný podíl se extrahuje do etheru. Extrakt se vysuší, zahustí do sucha a zbytekse roztírá s acetonem. Pevný podíl se překrystaluje z acetonu a získá se tím l-(p-beta-di-methylaminoethoxyfenyl)-cis-1-p-hydroxyfenyl-2-p-fluorfenylbut-1-en, t. t. 172 až 174 °C.
Acetonový matečný louh se zahustí do sucha a zbytek se krystaluje z acetonu. Získá setím 1-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-trans-1-p-hydroxyfenyl-2-p-fluorfenylbut-1-en,b. t. 152 až 154 °C. Příprava výchozích látek A. Butanolový derivát jako výchozí sloučenina se získá sérií reakcí, které jsou patrnéz připojeného schématu A. Podrobné reakční podmínky jsou podobné těm, které jsou uvedeny propřípravu sloučenin, kde aryl znamená beta-naftylový zbytek.
Roztok 25 g kyseliny beta-naftyloctové v 25 ml chloroformu se přidá k roztoku 50 mlthionylchloridu v 80 ml chloroformu a reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičemhodinu, ochladí se a zahustí do sucha. Krystalováním pevného zbytky z petroletheru o b. v. 80 až 100 °C se získá beta-naftylacetylchlorid, b. t. 67 až 70 °C.
Roztok 19,4 g výše uvedené sloučeniny v suchém 1,2-dichlorethanu se přidává během 10 mi-nut k míchané směsi 14,66 g bezvodého chloridu hlinitého, 10,66 g anisolu a 60 ml suchého1,2-dichlorethanu, jež byla předchlazena na teplotu pod 10 °C. Teplota se při reakci udržujepod 30 °C Pále se reakční směs míchá hodinu při 50 °C, ochladí se a vlije na směs 110 g le-du a 40 ml koncentrovaného vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny, reakční směs se pakextrahuje do chloroformu, extrakt se vysuší a zahustí do sucha. Krystalováním zbytku z to-luenu se získá p-methoxyfenyl-beta-naftylmethylketon, b. t. 132 až ,34 °C.
208659Schéma A
Aryl-CH2 -COOH ->· Aryl-CH2COCI SOCI2 AICI,
-aryl-CH2CO anisol
NaH,dimethylformamid^ ary( _CH _cO-/~VoCH3CnHrBr I \=/ Z & /-» Lj C2H5 pyridin^ aryl-CH-CO-Z”V-OHHCI I \=/
NaOH aryl-CH-CO —/ Vo(CH2)2N(CH3)2 (ch3)2n(ch2)2ci I '—' c2H5 butyllithium, tetrahydrofuran p-tetrahydropyranyl-O-CgH4-Br
OH aryl-CH -C-^^-Ο(ΟΗ2)2Ν(ΟΗ3)2 H5C2
O-THP
Roztok 22,5 g výše uvedeného ketonu v 120 ml dimethylformamidu se přikapávé do míchanésuspense hydridu sodíku (3,83 g 63,9% disperse v petroleji) v prostředí 80 ml dimethylform-amidu a reakční směs se mlché hodinu za teploty 60 °C, načež se ochladí na teplotu místnos-ti. Přidá se roztok 11,6 g ethylbromidu v 25 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá2 hodiny, načež se vlije do 400 ml vody.
Reakční směs se extrahuje dvakrát etherem a po vysuěení se roztok v etheru zahustído sucha. Zbytek se čistí s ohledem na přítomnost 1-ethoxy-1-p-methoxyfenyl-2-beta-naftyl-ethylenu jako nežádoucího vedlejšího produktu chromatografováním na 1,6 kg suchého silika-gelu, který byl předtím deaktivdván vodou a uveden do rovnováhy s rozpouštědlem. K eluováníse použije objemové směs 9:1 toluenu a ethylesteru octové kyseliny. Ve formě oleje se taktoizoluje p-methoxyfenyl-1-beta-naftylpropylketon. Připraví se hydrochlorid pyridinu přidáním 29 ml koncentrované chlorovodíkové kyselinydo 26 ml pyridinu s následujícím oddestilováním těkavých podílů, až teplota par dosáhne210 °C. Po ochlazení se za teploty 140 °C vlije získaná tavenina do 13,1 g výše uvedenéhoketonu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po 30 minut, ochladí se a vli-je se na 300 g ledu.
Potom se reakční směs extrahuje třikrát vždy za použití 100 ml etheru, spojený extraktv etheru se extrahuje rovněž třikrát vždy za použití 100 ml 2 N vodného roztoku hydroxidusodného, alkalický extrakt se ochladí, okyselí se přidáním koncentrované kyseliny chlorovo-díkové, okyselený extrakt se vytřepe do etheru, roztok v etheru se vysuší a zahustí do sucha. 9 208659
Zbylý olej se roztírá pod petroletherem (b. v. 40 až 60 °C), a krystalováním pevnéhozbytku z petroletheru (b. v. 80 až 100 °C) se získá p-hydroxyfenyl-1 -beta-naftylpropylkaton,b. t. 79 až 81 °C.
Roztok 1,27 g hydroxidu sodného v 5 ml vody se přidá k míchané suspenzi 9,2 g právěuvedeného ketonu v 150 ml toluenu a reakční směs se za míchání zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem, až se vydestiluje za použití nástavce podle Deana a Starka všechna voda.
Reakčni směs se ochladí a přidá se roztok beta-dimethylaminoethylchloridu v toluenu,který se připraví rozpouštěním 5,48 g hydrochloridu beta-dimethylaminoethylchloridu ve vo-dě s následujícím alkalizováním vodným roztokem hydroxidu sodného a extrakcí do 3 podílůpo 75 ml toluenu; roztok v toluenu se suší 5 minut nad pecičkami hydroxidu draselného.
Reakčni směs se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným vhladičem, ochladí se, filtruje afiltrát se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v etheru, a tento.roztok se extrahuje tři-krát vždy za použití 90 ml 5% vodného roztoku octové kyseliny. Spojené extrakty se alkali-zují vodným roztokem hydroxidu sodného, a alkalizovaný podíl se extrahuje třikrát etherem,vždy do ,00 ml.
Spojený roztok v etheru se po vysušení zahustí do sucha a zbytek se roztírá s petrol-etherem (b. v. 40 až 60 °C). Pevný zbytek se překrystaluje z petroletherové frakce o b. v. 60 až 80 °C a izoluje se tím p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl-1-beta-naftylpropylketono b. t. 76 až 78 °C.
Roztok 3,5 g výše uvedeného ketonu v ,5 ml tetrahydrofuranu se přikapává do míchanésměsi 2,49 g p-(2-tetrahydropyranyloxy)brombenzenu (b. t. 58 až 60 °C, připraven z p-bromfe-nolu a dihydropyranu podobným postupem, jaký je popsán ve 4. odstavci prvého příkladu) a7,5 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v pentanu, rozpuštěného navíc v 20 ml tetrahydrofuranu.
Tento roztok byl připraven pod atmosférou argonu za chlazení na -40 °C a byl míchán30 minut za chlazení na -20 °C. Potom se nechá teplota reakčni směsi vystoupit během ,6 ho-din na 20 °C, ochladí se v ledové lázni, načež se přikapává 80 ml vody. Organické vrstvase oddělí, vodný podíl se extrahuje etherem a spojené organické roztoky se extrahují třikrátvždy 80 ml 5% vodného roztoku octové kyseliny.
Spojené kyselé extrakty se alkalizují vodným roztokem amoniaku a reakčni směs se extra-huje do 3 podílů etheru (vždy po 50 ml). Extrakt se vysuší a zahuštěním do sucha se izolujeolej, jímž je 1-p-(2-tetrahydropyranyloxy)fenyl-1-p-(beta-dimethylaminoethoxy)fenyl-2-beta--naftylbutan-1-ol, použitelný dále bez jakéhokoli čištění.
Meziprodukty, charakterizované pomocí bodů tání, jsou tyto: arylmethyl-p-methoxyfe.:ylketony aryl alfa-naftyl p-chlorřenyl m-chlorfenyl p-bromfenyl m-tolyl p-fluorfenyl p-tolyl b. t. °C137-139132-13564-66141-14362-64108-11085-86 10 208659 1-arylpropyl-p-hydroxyfenylketony aryl alfa-naftyl p-chlorfenyl m-chlorfenyl m-tolyl p-fluorfenyl b. t. °C108-110 95-98 88-90 108-110 102-104 B. Série butanolových derivátů se získá sledem reakcí, který je připojen na schématu B,přičemž poslední stupeň je totožný s posledním stupněm podle schématu A. Podrobné reakčnípodmínky jsou uvedeny v příkladech dále za použití přípravy sloučeniny, kde arylovou sku-pinou je p-ethylfenylový zbytek. K roztoku 19,2 g p-beta-dimethylaminoethoxybenzaldehydu v 10,8 g propan-1,3-dithioluv 160 ml toluenu, ochlazenému v ledové lázni, se přidá 10 ml koncentrované vodné kyselinychlorovodíkové a reakční směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem; po ochlaze-ní se vlije do 400 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, pH reakční směsi seupraví na hodnotu 9 a takto upravená reakční směs se extrahuje třikrát vždy do 100 ml ethyl-esteru octové kyseliny. Extrakty se spojí, a po promytí zředěným vodným roztokem hydroxidusodného se organický roztok vysuší a zahustí do sucha. Krystalováním zbytku z vodného etha-nolu se takto izoluje 2-(p-beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-1,3-dithian o b. t. 68 °C.
Schéma B
ICH^NlCř^lj -O-^~y~CHO(ch2)3(sh)2 | HCI
(CH3)2N (CH2)2-oCH butyllithium j aryl -Ch^Br (ch3)2 n tc H2 )2 -O-^”V>c<ch2 ~ arv'
HgCI2 (CH3)2N(CH2)2-O-^^-COCH2 aryl
Na/NH
3,C2H5* I (ch3)2n (ch2)2 - Ο-/Λ- C0CH - efy* x=^/ t c2H5
Do míchaného roztoku 10,0 g výše uvedeného dithianu v 130 ml suchého tetrahydrofuranu,podchlazeného na -70 °C pod dusíkem, se přidá 23,7 ml 1,4 M roztoku n-butyllithia v hexanu,

Claims (4)

1 1 208659 reakční směs se míchá 5 minut a přidá se 7,1 ml p-ethylbenzylbromidu, připraveného redukcímethylesteru kyseliny p-ethylbenzoové hydridem hlinitolithným s následující reakcí s bromi-dem fosforitým. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 20 °C, reakční směs se vlije do 100 ml vo-dy, extrahuje se třikrát vždy pó 50 ml methylenchloridu, extrakty se spoji a po vysuěeníse organický roztok zahustí do sucha. Zbytek se chromatografuje na suché koloně silikagelu(550 g, předtím deaktivován vodou a uvedený do rovnováhy s eluujícím činidlem) za použitíobjemové směsi 1:3 triethylaminu a toluenu k eluování. Ve formě oleje se takto získá 2-(p--beta-dimethylaminoethoxyfenyl)-2-p-ethylbenzyl-1,3-dithian. Roztok 4,6 g tohoto dithianu s 98 ml acetonitrilu se přidá do míchané směsi 6,5 gchloridu rtulnatého^ 1,3 g uhličitanu vápenatého, 103,5 ml acetonitrilu a 11,5 ml vody,reakční směs se míchá 30 minut, zředí se přidáním 100 ml methylenchloridu, filtruje se,filtrát se vysuěí a zahustí za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se chromatografuje na suchékoloně silikagelu podobným postupem, jak je to popsáno v posledním odstavci zde výše,a krystalováním z hexanu se vyloučí při -20 °C 4-beta-dimethylaminoethoxy-4'-ethyldesoxy:ben-zoin o b. t. 56 °C. Roztok 1,3 g tohoto desoxybenzoinového derivátu v 20 ml suchého tetrahydrofuranu sepřidá za chlazeni na -70 °C do míchaného roztoku 0,105 g sodíku v 40 ml kapalného amoniakua během 15 minut se nechá teplota reakční směsi vystoupit až na -30 °C. Po přidání 0,42 ml ethyljodidu se reakční směs nechá vřít 2 hodiny pod zpětným chladi-čem za teploty -20 °C, přidá se 2,5 g chloridu amonného a amoniak se ponechá vytékat. Popřidání 100 ml vody se reakční směs extrahuje třikrát do 5Ó ml hexanu, spojené extraktyse vysuší a roztok zahusti do sucha. Zbylý olej se chromatografuje na suché koloně silika-gelu (250 g) podobným způsobem, jak to bylo popsáno právě zde výše, a ve formě oleje sezíská alfa,4'-diethyl-4-beta-dimethylaminoethoxydesoxybenzoin. A za provedení postupu, jak je popisován ad A zde výše, se provede reakce Izolovanélátky s p-(2-tetrahydropyranyloxy)brombenzenem. Podobně, ale za použití o-methylbenzylbromidu jako výchozí sloučeniny, se podobnýmsledem reakcí získá 4-beta-dimethylaminoethoxy-alfa-ethyl-2,-methyldesoxybenzoin, přičemžjediným charakterizovaným meziproduktem byl v tomto případě 4-beta-dimethylaminoethoxy--2'-methyldesoxybenzoin, b. t. 80 až 81 °C. PŘEDMfiT VYNÁLEZU
1. Způsob výroby 1,1,2-trifenylalkenových derivátů obecného vzorce I, R1R2N .(CH2)n.o£)-C = C-Q (I) ve OH kterém znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku apředstavuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo O a R společně se sousedícím atomem dusíku tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující dusík, který popřípadě jako druhý heteroatom obsahuje atom kyslí-ku nebo síry, 208659 12 R^ představuje atom halogenu něho alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R4 znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, nebo představuje 1,3-butadienylovou skupinu tvořící společně s benzenovýmkruhem naftylový zbytek a S má hodnotu 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, žealkanol obecného vzorce II, (II) OR6 ve kterémi o 3 R , R a R a fl mají shora uvedený význam, R® představuje atom vodíku nebo 2-tetrahydropyranylovou nebo methoxymethylovou skupinu odštépitelnou působením kyseliny· 8 R7 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 1,3-butadie- nylovou skupinu nebo zbytek -OR®j kde R® má shora uvedený význam, dehydratuje působením minerální kyseliny v rozpouštědle při teplotě od 20 do 80 °C, načežse popřípadě získaný alkenový derivát rozdělí na cis- a trans-isomery. nebo/a se vzniklýalkenový derivát ve formě volné báze převede působením kyseliny na farmaceuticky upotřebi-telnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterémR2 a r3 mají význam jako v bodě 1, představuje atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku amá hodnotu 2, 3 nebo 4, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, žese jako výchozí látka použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterémR1, R2, R^ a R® mají význam jako v bodě 1, a má v tomto bodě uvedený význam a R7 představu-je atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek -OR®, kde R® mé shorauvedený význam.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterémi o ·> R , R , RJ a a mají význam jako v bodě 1, R4 představuje atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, žese jako výchozí látka použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R1, 5 *5 £ n R , R , R a a mají význam jako v bodě 1 a R' představuje atom halogenu, alkylovou skupinus .1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek -OR®, kde R® má shora uvedený význam.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedené- ho obecného vzorce II, ve kterém r' a R2 představují stejné alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R7 představuje atom uhlíku, a má hodnotu 2 nebo 3 a R® má význam uvedený v bodě 2.
CS785483A 1977-08-22 1978-08-22 Method of making the 1,1,2-triphenylalkalen derivatives CS208659B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3509377 1977-08-22
GB336478 1978-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208659B2 true CS208659B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=26238259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS785483A CS208659B2 (en) 1977-08-22 1978-08-22 Method of making the 1,1,2-triphenylalkalen derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4623660A (cs)
EP (1) EP0002097B1 (cs)
JP (1) JPS5444644A (cs)
AR (1) AR218326A1 (cs)
AT (1) AT358023B (cs)
AU (1) AU524339B2 (cs)
BG (1) BG30015A3 (cs)
CA (1) CA1088950A (cs)
CS (1) CS208659B2 (cs)
DD (1) DD138313A5 (cs)
DE (1) DE2860900D1 (cs)
DK (1) DK370778A (cs)
ES (1) ES472742A1 (cs)
FI (1) FI782546A (cs)
HU (1) HU177650B (cs)
IE (1) IE47237B1 (cs)
IL (1) IL55387A (cs)
IT (1) IT1098276B (cs)
NO (1) NO145657C (cs)
NZ (1) NZ188151A (cs)
PT (1) PT68458A (cs)
RO (1) RO79083A (cs)
SU (1) SU793382A3 (cs)
YU (1) YU199478A (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3239610A1 (de) * 1982-10-26 1984-04-26 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Neue 1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2558373B1 (fr) * 1984-01-20 1987-07-03 Mauvais Jarvis Pierre Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee
CA1289570C (en) * 1986-06-16 1991-09-24 Tetsuji Asao 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
EP0287690B1 (de) * 1987-04-21 1992-09-02 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Stabile Lösungsmitteladdukte von Z-1-(p-beta-Dimethylamino-ethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
JPH04312526A (ja) * 1991-04-09 1992-11-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 骨疾患治療剤
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
WO1994009764A1 (en) 1992-10-27 1994-05-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Use of non steroidal anti estrogens for autoimmune diseases
DE69409961T2 (de) * 1993-09-24 1998-09-10 Merrell Pharma Inc Triarylethylenderivate zur therapeutischen verwendung
US5525633A (en) * 1993-09-24 1996-06-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Triaryl-ethylene derivatives
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) * 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
EP0729363B1 (en) * 1994-06-27 2003-02-19 Neutron Therapies Inc. Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
US5658931A (en) * 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
US5554628A (en) * 1994-09-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
JPH10509962A (ja) * 1994-11-29 1998-09-29 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 骨粗鬆症の治療および予防におけるトリアリール−エチレン誘導体の使用方法
US5691384A (en) * 1994-11-29 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
US5763415A (en) 1995-08-03 1998-06-09 John Hopkins University School Of Medicine Destruction of the epithelium of an exocrine gland in the prophylactic and therapeutic treatment of cancer
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
RU2214236C2 (ru) 1997-08-15 2003-10-20 Дьюк Юниверсити Способ профилактики или лечения эстрогензависимых заболеваний и расстройств
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
JP2002518329A (ja) 1998-06-16 2002-06-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アセチルコリンレベルを増加させる方法
GB9824207D0 (en) * 1998-11-04 1998-12-30 Zeneca Ltd Neurological disorders
AU777770C (en) 1999-05-04 2005-11-10 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US20020147187A1 (en) * 2001-02-22 2002-10-10 Schmidt Jonathan Martin 1,2-diphenyl-1-naphthyl ethene derivatives, analogs and use thereof
DE60334711D1 (de) * 2002-07-30 2010-12-09 Karykion Inc Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren
US7531578B2 (en) * 2003-09-18 2009-05-12 City Of Hope Compounds and methods for treating breast cancer and other diseases
AU2004273658A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and an estrogen agonist/antagonist
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2005060946A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4, receptor agonists and an estrogen for the treatment of conditions that present with low bone mass
EP3006039B1 (en) 2004-03-02 2021-01-06 Acceleron Pharma Inc. Alk7 polypeptides for use in promoting fat loss
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007143607A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Pear Tree Women's Health Care Method of treating atrophic vaginitis
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
CN101678107A (zh) 2007-08-03 2010-03-24 萨米特公开有限公司 用于治疗杜兴型肌营养不良的药物组合物
JP5558358B2 (ja) 2007-10-16 2014-07-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
GB2483736B (en) * 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
EA201491530A1 (ru) * 2012-03-20 2015-07-30 Серагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение
US9783519B2 (en) * 2015-06-18 2017-10-10 Hong Kong Baptist University Palladium/silver co-catalyzed tandem reactions synthesis of phenylacetophenone derivatives by oxabenzonorbornadienes with terminal alkynes and their anti-tumor or anti-cancer activities
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
WO2019103989A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel functionalized n,n-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
AU2019223014B2 (en) 2018-02-21 2024-10-17 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
US20230141863A1 (en) * 2021-11-10 2023-05-11 Northwestern University Small Molecule Inhibitors Targeting the Sodium Channel Tamoxifen Receptor and Uses Thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB879792A (en) * 1956-11-06 1961-10-11 Richardson Merrell Inc Preparation of substituted triphenylethylenes
BE635011A (cs) 1962-07-17
BE637389A (cs) 1962-09-13
US3288806A (en) * 1964-03-23 1966-11-29 Parke Davis & Co Alpha-(aminoethoxyphenyl)-alpha-alkylstilbenes
GB1128379A (en) 1966-06-20 1968-09-25 Ici Ltd Novel alkene derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing the same
US3576874A (en) 1967-09-27 1971-04-27 Squibb & Sons Inc 2,2'''-((4,4 - diphenyl-3-buten- and - butylidene) bis (rho-phenyleneoxy))bis triethylamines
US3721712A (en) 1968-08-19 1973-03-20 Richardson Merrell Inc Aminoalkoxy-or aminomethyl-triarylalkenones

Also Published As

Publication number Publication date
IE781627L (en) 1979-02-22
BG30015A3 (en) 1981-03-16
US4623660A (en) 1986-11-18
IE47237B1 (en) 1984-01-25
ES472742A1 (es) 1979-02-16
IT7826930A0 (it) 1978-08-22
NO782768L (no) 1979-02-23
AU3900678A (en) 1980-02-21
AR218326A1 (es) 1980-05-30
NZ188151A (en) 1981-05-29
DK370778A (da) 1979-02-23
AU524339B2 (en) 1982-09-09
NO145657C (no) 1982-05-05
NO145657B (no) 1982-01-25
SU793382A3 (ru) 1980-12-30
PT68458A (pt) 1978-08-30
YU199478A (en) 1982-10-31
ATA610378A (de) 1980-01-15
CA1088950A (en) 1980-11-04
FI782546A (fi) 1979-02-23
DD138313A5 (de) 1979-10-24
IL55387A0 (en) 1978-10-31
RO79083A (ro) 1982-06-25
JPS5444644A (en) 1979-04-09
IT1098276B (it) 1985-09-07
EP0002097B1 (en) 1981-08-05
DE2860900D1 (en) 1981-11-05
EP0002097A1 (en) 1979-05-30
IL55387A (en) 1982-07-30
AT358023B (de) 1980-08-11
HU177650B (en) 1981-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208659B2 (en) Method of making the 1,1,2-triphenylalkalen derivatives
US4207324A (en) 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use
US4113869A (en) Tetrahydroisoquinoline basic ethers and pharmaceutical compositions and methods employing them
US3994890A (en) 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
Boekelheide et al. Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
LT3658B (en) Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
CZ419091A3 (en) Propenoetheroximes, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said oximes are comprised
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
CS258150B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
Biel et al. Antispasmodics. I. Substituted Acetic Acid Esters of 1-Alkyl-3-hydroxypiperidine1
CZ181891A3 (en) Hexahydroazepine derivatives
US4478750A (en) 1-Phenyl-azepinoindoles
US3709892A (en) Alkylphenoxy-alkylamines as gastric antisecretory agents
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US3178434A (en) Substituted x-amino-carbostyrils
EP0011372A1 (en) 1-Acyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, processes for their manufacture and a pharmaceutical composition containing these derivatives
US4337252A (en) 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use
US3965106A (en) 3-Phenoxypropylamine derivatives
US3957785A (en) Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives
US2485662A (en) Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes
CZ155994A3 (en) Piperidines and piperazines
US3093652A (en) Alkyl 1-(2-aryl-2-oxoalkyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylates and their preparation
US3960879A (en) Non-toxic ADL antihypertensives