JP2006501205A - エゼチミブ組成物、並びにコレステロールに関連した良性および悪性の腫瘍を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤を投与することによる、コレステロールに関連した腫瘍の予防および/または治療に関する。特に、治療有効量の、例えばエゼチミブ、またはそのフェノール性グルクロニドの経口投与により、前立腺組織、乳房組織、子宮内膜組織、および結腸組織の肥大が制御される。コレステロールに関連した腫瘍の予防または治療を目的として、コレステロールの吸収の制御に有効なエゼチミブおよび/または少なくとも1つのその誘導体と、(ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、タキサン、およびLHRH類似体)からなる群から選択される少なくとも1つの他の抗癌剤との組み合わせが提供される。
ヒトおよび実験動物の肝および腸管においてコレステロール代謝は大規模に研究がなされているが、正常な状態および疾患状態の双方において、オスの前立腺やメスの乳腺におけるコレステロール代謝はほとんど注目されていなかった。これらの腺の良性および悪性の腫瘍の病因や発症は、未だに多くが謎のままである。ヒトの種々の癌疾患に対して、高コレステロールの食事が疫学的に有意な関連性を示している。特に、前立腺および乳腺の癌、並びに結腸の癌は、動物由来の脂肪の摂取を伴う「西洋的な」高脂肪食と関連している。Kolonel, et al., 1999, J. NatI. Cancer Inst., 91:414−428; Willett, 1989, Nature, 338:389 394。しかしながら、食事の脂肪に関連して、これらの癌が発生および進行するメカニズムはほとんどわかっていない。
本発明は、コレステロールに関連した腫瘍が発症する危険性のある患者、または既にコレステロールに関連した腫瘍を示す患者に対して、治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、特にエゼチミブ、その類似体の1つ、またはそのフェノール性グルクロニドを投与することを含む、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法に関する。
特記しない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書で参照される全ての文献および特許は、参照により本明細書中に組み込まれる。
例えばエポキシコレステロールは、長い間、有糸分裂誘発性、変異原性、発癌性、および細胞毒性を有しているとされてきた。例えば、オスの前立腺およびメスの乳腺におけるコレステロールの酸化代謝物としてのエポキシコレステロールのインビボでのレベルは、コレステロール含量の直接の結果である。特に、コレステロール並びに、コレステロールエポキシド(エポキシコレステロール)、例えば、コレステロール5βおよび6β−エポキシドのようなその代謝物は、疾患プロセス、特に良性および/または悪性のコレステロールに関連した腫瘍、あるいは、以下に制限されないが、前立腺、乳房、子宮内膜、および結腸の組織に関連した腫瘍を含む、コレステロールに関連した異常なまたは癌性の細胞増殖または細胞塊に関連し、そして疾患プロセスを媒介している。これらの組織において、エポキシコレステロールはまた、良性および悪性の疾患のマーカーとしても作用する。
例えばヒトの前立腺組織のコレステロール含量は、前立腺腫瘍が出現すると2倍になる。Swyer, 1942, Cancer Res., 2:372−375; Schaffner, C.P., et al., Cancer Detect. Prevent., 1980, vol.3, p 143。さらに、ヒトの前立腺肥大や前立腺癌の診断により、組織中のコレステロール含量の倍増やかなりの量のエポキシコレステロールが確認され、ヒトの病気になった前立腺の組織や分泌物中にコレステロールエポキシドが存在することが報告された。Sporer et al., 1982, Urology, 6:244−250。
ヒトの女性の乳腺を用いた研究もまた、乳汁の吸引液中のコレステロールの有意な増加と同時に、例えば年老いたヒトの女性の乳腺におけるエポキシコレステロールの出現を報告している。特に、異性体のエポキシコレステロール、例えばベータ−エポキシコレステロールの出現は、良性および悪性の乳房腫瘍と相関している。Petrakis, et al., 1981, Cancer Res., 41:2563−2565; Wrench et al., 1989, Cancer Res., 49:2168−2174。上昇したベータ−エポキシコレステロールは、例えば子宮内膜癌患者の血漿においても検出される。Kucuk, et al., 1994, Can Epidemiol. Biomark. Prevention, 3:57 1−574。エポキシコレステロール、例えばベータ−エポキシコレステロールの出現は、体液および組織におけるコレステロールの増加と直接関連している。
本発明は、インビボでコレステロールレベルを減少させ、エポキシコレステロールの生成並びに良性および悪性の腫瘍の発生および進行を抑制するための、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブおよびそのグルクロニド並びにその類似体の組成物、並びにその使用方法に関する。本発明の組成物および方法は、特に、以下に制限されないが、前立腺、結腸、子宮内膜、もしくは乳房の組織に関連した腫瘍、または、前立腺、結腸、乳房、または子宮内膜の癌を含む、良性または悪性の、コレステロールに関連した腫瘍またはコレステロールに関連した細胞増殖もしくは細胞塊の予防または制御または治療のためのものである。胃腸管におけるコレステロールの吸収および再吸収の阻害により、コレステロールに関連した腫瘍の発生および進行を阻害することによって、前記腫瘍を予防および治療する方法が提供される。例えば、本明細書に開示されたエゼチミブ組成物の経口投与は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍を治療および/または予防するための本発明の好ましい実施形態である。
本発明の組成物は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍を治療または予防するために、有効用量の、または製薬上有効量の、または治療上有効量の、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブまたはそのフェノール性グルクロニド、および少なくとも1つの他の抗癌剤を含む。本明細書中に記載の発明の組成物および方法に用いるための薬剤の例としては、以下に制限されないが、ステロイド性または非ステロイド性抗アンドロゲン剤(例えば、フィナステリド(プロスカー(登録商標))、酢酸シプロテロン(CPA)、フルタミド(4’−ニトロ−3’−トリフルオロメチルイソブチルアニリド)、ビカルタミド(カソデックス(登録商標))、およびニルタミド)、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール(DES)、共役エストロゲン(例えば、プレマリン(PREMARIN)(登録商標))、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)化合物(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、タキサン(例えば、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、ドセタキセル(タキソテール(登録商標)))、LHRII類似体(例えば、酢酸ゴセレリン(ゾラデックス(登録商標))、酢酸リュープロリド(リュープロン(登録商標)))が挙げられる。
ドセタキセル(タキソテール(登録商標))ベースの投薬計画は、例えば、進行性のアンドロゲン非依存性前立腺癌の患者の管理のための治療オプションとして報告されている。例えば、ドセタキセルをエゼチミブと組み合わせると、ある程度の疾患を有する患者での、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の治療または予防において、有意な応答を達成するはずである。例えば、Oncology (Huntingt.), 16(6 Suppl. 6):63−72 (2002)を参照。本発明の組成物および方法で使用するための抗癌剤としては、任意のタキサンが採用されうる。
良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させるために、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブは、哺乳動物選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)と組み合わされうる。本発明の組成物および方法で使用するための抗癌剤としては、任意のSERMが採用されうる。選択的エストロゲン受容体モジュレータの語は、エストロゲンアゴニストおよびエストロゲンアンタゴニストの双方を含み、エストロゲン受容体と結合し、骨の代謝回転を阻害して、骨の減少を防止する化合物を意味する。特にエストロゲンアゴニストは、本明細書において、哺乳動物の組織のエストロゲン受容体部位に結合でき、1以上の組織においてエストロゲンの作用を模倣しうる化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本明細書において、哺乳動物の組織のエストロゲン受容体部位に結合でき、1以上の組織においてエストロゲンの作用を阻害しうる化合物として定義される。好ましいSERMは、タモキシフェン:(エタンアミン,2−[−4−(1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ]−N,N−ジメチル,(Z)−2,2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリ−カルボキシレート(1:1))および、その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第4,536,516号に開示されている関連化合物である。他の関連化合物は、その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第4,623,660号に開示されている、4−ヒドロキシタモキシフェンである。他の好ましいSERMは、ラロキシフェン:(メタノン,[6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−3−イル][4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−,塩酸塩)および、その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第4,418,068号に開示されている関連化合物である。他の好ましいSERMは、イドキシフェン:ピロリジン,1−1−[4−[−1−(4−ヨードフェニル)−2−フェニル−1−ブテニル]フェノキシ]エチル]および、その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第4,839,155号に開示されている関連化合物である。
良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させるために、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブは、ステロイド性または非ステロイド性抗アンドロゲン剤と組み合わされうる。本発明の第2の化合物としては、任意のステロイド性または非ステロイド性抗アンドロゲン剤が採用されうる。例えば、米国特許第5,610,150号、米国特許第6,015,806号を参照。
良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させるために、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブは、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)の類似体またはアゴニストと同時に投与されてもよい。本発明の第2の化合物としては、任意のLHRH類似体またはアゴニストが採用されうる。
良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させるために、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブは、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール(DES)、または共役エストロゲンと同時に投与されてもよい。
容器、例えば、バイアル、指示書、および配合された組成物を含む製品が提供され、この際、前記組成物は治療上有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤を含み、前記指示は、コレステロールに関連した腫瘍、例えば、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、子宮内膜腫瘍、および/または結腸腫瘍の予防または治療用の組成物の投与のためであるか、または投与を指示する。好ましい製品は、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤として、エゼチミブを含む。上記の他の好ましい製品は、少なくとも1つの他の抗癌剤、例えば、ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、タキサン、および/またはLHRH類似体、をさらに含む。
実施例I
実験動物群
BIO87.20のオスのゴールデンハムスターは、加齢に伴って、遺伝的に嚢胞性前立腺肥大を自発的に発症する近交系としてよく知られており、本技術分野においてはヒト前立腺疾患の優れたモデルとしてみなされている。例えば、Homburger et al., 1970, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 134:284−286; Homburger, 1972, Health Lab Sci., 9:103−111; Wang et al., 1976, Invest. Urol., 14:66−71を参照。このBIO87.20ハムスター系では、12月齢後に複数の腫瘍を発症する。
6月齢のBIO87.20ハムスターのエゼチミブ処置
6月齢から開始したBIO87.20のオスのゴールデンハムスターの6ヶ月のエゼチミブ処置により、未処置のコントロールBIO87.20ハムスターと比較して、前立腺の体積に対する顕著な阻害効果が見られる。1000μgエゼチミブ/kg体重の効果は、前立腺のサイズの増加に対して、薬物エゼチミブ/kg体重の用量を用いる場合よりもより大きな阻害効果を示す。さらに、組織病理学検査を行うと、エゼチミブ処置の6ヶ月後には、未処置のコントロールBIO87.20動物と比較した場合に処置動物では嚢胞性前立腺肥大の顕著な縮小が明らかに見られる。エゼチミブ処置の6ヶ月後には、BIO87.20動物の下方表面側の前立腺の重量は、同齢のBIO1.5(コントロール)ハムスター(ここで、嚢胞性前立腺肥大の発症は見られない)の重量と同等になる。
12月齢のBIO87.20ハムスターのエゼチミブ処置
嚢胞性前立腺肥大は、12月齢のBIO87.20のオスのゴールデンハムスターにおいては一般に、よく確立している。全てのオスのゴールデンハムスター、すなわち、コントロールおよび処置BIO87.20、並びにコントロールBIO1.5は、実験の開始時に12月齢である。100および1000μg/kg体重のエゼチミブの量を用いたBIO87.20動物の処置は、6ヶ月間継続する。処置後、摘出した下方表面側の前立腺の重量は、未処置のBIO87.20コントロールと比較して顕著に減少している。さらに、効果のレベルはまたしても高用量のエゼチミブで有意に大きい。従って、これらの結果によれば、エゼチミブは、一度生じた前立腺の肥大を回復させもすることが示される。
HB−EGFでトランスフェクションされたLNCaP細胞を移植されたSCIDマウスのエゼチミブ処置
SCIDマウスの1/4区にLNCaP細胞を皮下移植する(注射部位あたり150μLのマトリゲル中に2×106細胞)と、8週間にわたって、高コレステロール食で無傷のおよび去勢された宿主において急速に腫瘍が増殖する。腫瘍細胞の移植の2週間後に、動物は、10mg/kg体重で餌中にエゼチミブを与えられる。無傷のおよび去勢されている動物双方について、処置の6〜12週間後に検査すると、未処置のコントロールと比較して、腫瘍の増殖および進行の顕著な阻害が明らかとなる。
HB−EGFでトランスフェクションされたLNCaP細胞を移植されたSCIDマウスのSCH48461処置
実施例IVにおけるのと同様に設計された研究において、動物は、10mg/kg体重で餌中にSCH48461を与えられる。無傷のおよび去勢されている動物双方について、処置の6〜12週間後に検査すると、未処置のコントロールと比較して、腫瘍の増殖および進行の有意な阻害が明らかとなる。
Claims (29)
- コレステロールに関連した腫瘍が発症する危険性のある患者、または既にコレステロールに関連した腫瘍を示す患者に対して、治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- 前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、実質的にエゼチミブ、SCH48461、およびSCH58053からなる群から選択される、請求項1に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- 前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブもしくはその立体異性混合物、エゼチミブのジアステレオマーリッチな異性体、純粋なジアステレオマー異性体、エナンチオマーリッチな異性体もしくは純粋なエナンチオマーの異性体、またはこれらの化合物、混合物もしくは異性体のプロドラッグ、あるいはこれらの化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの製薬上許容されうる塩である、請求項2に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- 前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、実質的にエゼチミブ、エゼチミブのフェノール性グルクロニド、SCH48461、およびSCH58053からなる群から選択される、請求項1に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- 前記コレステロールに関連した腫瘍が、実質的に(良性の前立腺肥大、良性の乳房腫瘍、良性の子宮内膜腫瘍、および良性の結腸腫瘍)からなる群から選択される、請求項1に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- 前記コレステロールに関連した腫瘍が、実質的に(悪性の前立腺腫瘍、乳癌、子宮内膜癌、および結腸癌)からなる群から選択される、請求項1に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブおよび/または少なくとも1つの薬理学的に活性なエゼチミブの類似体である、請求項5に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブおよび/または少なくとも1つの薬理学的に活性なエゼチミブの類似体である、請求項6に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- 治療有効量が、1日あたり約0.1〜約30mg/kg体重である、請求項7に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- 治療有効量が、1日あたり約0.1〜約30mg/kg体重である、請求項8に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- コレステロールに関連した腫瘍が発症する危険性のある患者、または既にコレステロールに関連した腫瘍を示す患者に対して、治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤と、少なくとも1つの他の抗癌剤とを一緒に投与することを含む、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
- 前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブおよびその類似体である、請求項11に記載の予防または治療する方法。
- 少なくとも1つの他の抗癌剤が、(ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、タキサン、およびLHRH類似体)からなる群から選択される、請求項12に記載の予防または治療する方法。
- 前記非ステロイド性抗アンドロゲン剤が、実質的に(フィナステリド(プロスカー(PROSCAR)(登録商標))、フルタミド(4’−ニトロ−3’−トリフルオロメチルイソブチルアニリド)、ビカルタミド(カソデックス(CASODEX)(登録商標))、およびニルタミド)からなる群から選択される、請求項13に記載の予防または治療する方法。
- 前記SERMが、実質的に(タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、おおよびイドキシフェン)からなる群から選択される、請求項13に記載の予防または治療する方法。
- 前記タキサンが、実質的に(パクリタキセル(タキソール(TAXOLE)(登録商標))、およびドセタキセル(タキソテール(TAXOTERE)(登録商標))からなる群から選択される、請求項13に記載の予防または治療する方法。
- 前記LHRH類似体が、実質的に(酢酸ゴセレリン(ゾラデックス(ZOLADEX)(登録商標))、および酢酸リュープロリド(リュープロン(LUPRON)(登録商標)))からなる群から選択される、請求項13に記載の予防または治療する方法。
- 治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、および少なくとも1つの他の抗癌剤を含む、コレステロールに関連した腫瘍の予防または治療のための組成物。
- 前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、請求項18に記載の組成物。
- 少なくとも1つの他の抗癌剤が、(ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、タキサン、およびLHRH類似体)からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記非ステロイド性抗アンドロゲン剤が、実質的に(フィナステリド(プロスカー(PROSCAR)(登録商標))、フルタミド(4’−ニトロ−3’−トリフルオロメチルイソブチルアニリド)、ビカルタミド(カソデックス(CASODEX)(登録商標))、およびニルタミド)からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記SERMが、実質的に(タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、おおよびイドキシフェン)からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記タキサンが、実質的に(パクリタキセル(タキソール(TAXOLE)(登録商標))、およびドセタキセル(タキソテール(TAXOTERE)(登録商標))からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、実質的に(酢酸ゴセレリン(ゾラデックス(ZOLADEX)(登録商標))、および酢酸リュープロリド(リュープロン(LUPRON)(登録商標)))からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 容器と、指示書と、組成物と、を含む製品であって、前記組成物が治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤を含み、前記指示書が、コレステロールに関連した腫瘍の予防または治療のために前記組成物を投与するためのものである、製品。
- 前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブおよび/または少なくとも1つのエゼチミブの薬理学的に活性な類似体である、請求項25に記載の製品。
- 前記指示書が、(前立腺肥大(前立腺腫瘍)、乳房腫瘍、子宮内膜腫瘍、および結腸腫瘍)からなる群から選択される腫瘍の予防または治療のために前記組成物を投与するためのものである、請求項26に記載の製品。
- 前記組成物が、少なくとも1つの他の抗癌剤をさらに含む、請求項26に記載の製品。
- 少なくとも1つの他の抗癌剤が、(ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、タキサン、およびLHRH類似体)からなる群から選択される、請求項28に記載の製品。
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