CN1678296A - 依泽替米贝的组合物和治疗胆固醇有关的良性与恶性肿瘤的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,该方法包括给予患者治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝(SCH 58235)和/或其酚葡糖苷酸,或至少一种依泽替米贝的类似物,如SCH 48461和SCH 58053,其中所述患者存在发育胆固醇有关的肿瘤的危险或已经表现出胆固醇有关的肿瘤。还提供了用于预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的依泽替米贝的制剂,该制剂进一步包含至少一种其它的抗癌剂。还提供了一种制造的物品,该物品包括容器、用法说明、和组合物,其中所述组合物包含治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝或其酚葡糖苷酸,以及所述用法说明用于组合物的给药,用于预防或治疗胆固醇有关的肿瘤。
Description
发明领域
本发明涉及通过给予基于2-氮杂环丁酮(azetidinone)的胆固醇吸收抑制剂的方式预防和/或治疗胆固醇有关的肿瘤。特别地,通过口服治疗上有效量的依泽替米贝,例如,或其酚葡糖苷酸控制前列腺组织、乳腺组织、子宫内膜组织、和结肠组织的肥大。提供了依泽替米贝,和/或至少一种在控制胆固醇吸收中有效的它的类似物,和至少一种其它抗癌剂的组合,用于预防或治疗胆固醇有关的肿瘤,所述其它抗癌剂选自由(甾体抗雄激素药、非甾体抗雄激素药、雌激素、己烯雌酚、结合雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、紫杉烷、和LHRH类似物)组成的组。
发明背景
尽管大量地研究了人和实验动物肝脏和肠道中胆固醇的代谢,但是很少注意到在它们的正常和病理学疾病状态下的雄性前列腺和雌性乳腺中的胆固醇代谢。这些腺体的良性和恶性肿瘤的病因学和进展在很大程度上仍然是一个谜。富含胆固醇的饮食与人癌症疾病的种类具有显著的流行病学联系。特别地,前列腺和乳腺的癌以及结肠的癌与包括摄入动物来源脂肪的高脂肪“西方饮食”有关联。Kolonel等,1999,
J.NatI. Cancer Inst.,91:414-428;Willett,1989,
Nature,338:389-394。但是,如与饮食脂肪有关的,这些癌症起始和进展的机制,没有被很好地了解。
多烯大环内酯类,特别是芳香七烯大环内酯,克念菌素在多个国家临床应用于治疗人良性前列腺增生已很多年。干扰在胃肠道中胆固醇吸收和再吸收的各种其它的血胆固醇降低药物也已在临床中用于治疗相同的人前列腺疾病。Schaffner,1983在:
″Benign Prostatic Hypertrophy″,Frank Hinman,Jr.编辑.Springer-Velag,New York,第280-307页中综述了用克念菌素和其他多烯大环内酯类的临床研究。与未治疗的对照相比,克念菌素在长期大鼠中的研究显示抑制肿瘤起始和进展。Haditirto,1974,Ph.D.Dissertation,Rutgers University。其它的胆固醇吸收-再吸收抑制剂包括胆汁酸隔离阴离子交换树脂,例如Cholestyramine和Colestipol。已表明这些改变动物和人前列腺疾病的过程。Colestipol抑制仓鼠的良性前列腺肥大。Wang等,1976,Investigative Urol.14:66-71。已表明Cholestyramine在一些患前列腺癌的患者中有效。Addleman,1972,N.England J.Med.,287:1047。如血胆固醇降低药物那样,植物甾醇、β-谷甾醇和豆甾醇,例如,还因它们通过所需大剂量的质量作用效果抑制胆固醇吸收和再吸收的能力而著名。在对照双盲研究中,发现β-谷甾醇在治疗良性前列腺增生中有效。Ebbinghaus等,1977,
Z.Allg.Med.,53:1054-1058。在欧洲已被批准供人使用。植物甾醇也是处方用于治疗前列腺疾病的许多草药的组分。植物沙巴棕的浆果和非洲臀果木(
Pygeum africanum)树皮的提取物,也被称为太得恩,例如,含有显著量的β-谷甾醇。
发明概述
本发明涉及预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,该方法包括给予患者治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,特别是依泽替米贝,其类似物的一种或其酚葡糖苷酸,其中所述患者存在发育胆固醇有关的肿瘤的危险或已经表现出胆固醇有关的肿瘤。
另外,本发明涉及使用依泽替米贝预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,所述肿瘤选自由前列腺、乳腺、子宫内膜和结肠的良性或恶性肿瘤组成的组。
本发明进一步涉及共给予依泽替米贝和至少一种其它的抗癌剂的方法和组合物,所述其它的抗癌剂选自由(甾体抗雄激素药、非甾体抗雄激素药、雌激素、己烯雌酚、结合雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、紫杉烷、和LHRH类似物)组成的组,以预防或治疗胆固醇有关的肿瘤。
进一步地,本发明涉及一种包括适应症标记的制造的物品;特别地,一种包括容器、用法说明和组合物的制造的物品,其中所述组合物包含治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,以及所述用法说明用于组合物的给药,该组合物用于预防或治疗胆固醇有关的肿瘤。
发明详述
除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。本文引用的所有出版物和专利引入本文作为参考。
疾病状况的胆固醇介导
长期认为,环氧胆固醇,例如,具有促有丝分裂、致突变、致癌和妊娠毒性的(cyotoxic)性质。作为胆固醇的氧化代谢物的环氧胆固醇在雄性前列腺和雌性乳腺中的体内水平,例如,是胆固醇含量的直接结果。特别地,胆固醇及其包括胆固醇环氧化物(环氧胆固醇),例如胆固醇5β和6β环氧化物的代谢物,涉及并介导疾病过程,特别是良性和/或恶性的胆固醇有关的肿瘤或其他胆固醇有关的异常或癌性细胞生长或细胞团,包括但不限于与前列腺、乳腺、子宫内膜、和结肠组织有关的肿瘤。在这些组织中,环氧胆固醇还起良性和恶性疾病的标记物作用。
前列腺
人前列腺组织中的胆固醇含量,例如,出现前列腺肿瘤时加倍。Swyer,1942,Cancer Res.,2:372-375;Schaffner,C.P.,et al.,Cancer Detect.Prevent.,1980,vol.3,p143。进一步地,已有报道在证实组织胆固醇含量加倍的患病的人前列腺的组织和分泌物中出现胆固醇环氧化物,和显著含量的环氧胆固醇,作为人前列腺增生和癌的诊断。Sporer等,1982,Urology,6:244-250。
乳腺和子宫内膜
用女人乳腺的研究还有报道在乳腺液抽吸物中胆固醇显著增加,和例如,衰老女人乳腺同时出现了环氧胆固醇。特别地,同质异能的环氧胆固醇,如β-环氧胆固醇的出现与良性和恶性乳腺肿瘤有关。Petrakis等,1981,Cancer Res.,41:2563-2565;Wrench等,1989,Cancer Res.,49:2168-2174。例如,在子宫内膜癌患者的血浆中,也检测到了升高的β-环氧胆固醇。Kucuk等,1994,Can Epidemiol.Biomark.Prevention,3:571-574。环氧胆固醇,如β-环氧胆固醇的出现直接与体液和组织中胆固醇的增加有关。
基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂
本发明涉及基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,如依泽替米贝和其葡糖苷酸和其类似物的组合物,用于减少体内胆固醇水平和减少环氧胆固醇形成和良性和恶性肿瘤的起始和进展及其使用方法。本发明的组合物和方法特别地用于预防或控制或治疗良性或恶性胆固醇有关的肿瘤或胆固醇有关的细胞生长或细胞团,包括但不限于与前列腺、结肠、子宫内膜或乳腺组织有关的肿瘤或前列腺、结肠、乳腺或子宫内膜癌。提供了方法,通过抑制胃肠道中胆固醇的吸收和再吸收,抑制胆固醇有关的肿瘤的起始和进展,用于预防和治疗胆固醇有关的肿瘤。口服给予本文公开的依泽替米贝组合物,例如,是本发明的优选实施方案,用于治疗和/或预防良性前列腺肥大或,例如,与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤。
经例如口服途径的依泽替米贝对例如实验动物的前列腺疾病和其他胆固醇有关的肿瘤的起始和进展有显著的效果。BIO 87.20雄性金黄仓鼠是熟知的近交系,其发育,自发地,年龄依赖性和遗传有关的囊性(cystic)前列腺肥大,在本领域被认为是研究人前列腺疾病的优良模型。参见下文的实施例I-III。经口服途径的依泽替米贝抑制BIO 87.20雄性金黄仓鼠囊性前列腺肥大的发育。依泽替米贝还抑制此动物疾病模型中的其他胆固醇有关的肿瘤形成。BIO 87.20雄性金黄仓鼠用依泽替米贝的治疗,开始于6个月龄,抑制前列腺的增大。用依泽替米贝治疗的BIO 87.20雄性金黄仓鼠,开始于12个月龄(此时前列腺增大已经在发展中),减少前列腺质量或体积。更高剂量的依泽替米贝,例如1000μg/kg体重对抑制和逆转BIO 87.20仓鼠的前列腺增大具有更大的作用。进一步地,例如,依泽替米贝治疗的BIO 87.20仓鼠前列腺的组织病理学检查,显示更正常的组织学,如在BIO 1.5仓鼠的前列腺切片所看到的。注意到BIO 87.20雄性金黄仓鼠在18个月龄或更老时全身出现肿瘤。在18个月BIO 87.20仓鼠证实除前列腺的肿瘤以外的胆固醇有关的肿瘤的存在。例如,本文实施例II的BIO 87.20对照动物在实验结束时表现出多种不同的肿瘤;反之,相同年龄的依泽替米贝治疗的动物未表现出肿瘤。
前列腺癌在北美洲男性死亡原因中位于前列,在美国每年有30,000到40,000人死于该病。当化学疗法在前列腺癌的治疗中没有非常有效时,一种可选择的方法是靶向前列腺癌细胞存活途径,特别是,PI3激酶/Akt/PTEN信号轴,其已被鉴别为PCa和其他癌中重要的细胞存活机制。近来已测定膜胆固醇是存活信号从细胞外部转移到Akt1丝氨酸-苏氨酸激酶机制的重要组分。近来还显示,在鼠前列腺癌模型内的前列腺肿瘤中,升高的血清胆固醇加速生长,降低细胞编程性细胞死亡的程度,并提高Akt激活的水平。发现显示胆固醇在前列腺癌细胞抵抗编程性细胞死亡刺激物的能力中具有关键性作用。胆固醇在前列腺癌细胞存活中的作用是如此关键,以致于结合胆固醇(多烯大环内酯类)、从膜中提取胆固醇(环糊精)或阻断胆固醇合成(他汀类药物)的药物都改变必需膜(脂卵筏)并降低它们调节细胞信号的能力。胆固醇在特异调节前列腺癌生长和存活中具有决定性作用。在这些研究中,采用了独特的前列腺鼠模型系统。该模型具有人前列腺腺癌细胞系,转染有HB-EGF的LNCaP的特征。LNCaP细胞在它们的一般形态学,PSA和PTEN裸状态的产生方面类似于典型的前列腺肿瘤细胞。用HB-EGF(一种生理学上相关的EGFR配体,起源于前列腺子座中)的稳定转染,允许LNCaP细胞在活体内以雄激素非依赖性方式生成肿瘤。在完整和阉割小鼠中,将这些LNCaP细胞皮下植入SCID小鼠的4个四分体中导致快速肿瘤生长8周。依泽替米贝和相关的化合物SCH 48461和SCH 58053一般不影响进食低胆固醇饮食的小鼠的血清胆固醇水平,但确实降低由高胆固醇食物诱导的升高的血清胆固醇水平。肿瘤植入前喂食高胆固醇食物4周的小鼠,在肿瘤植入后2周以依泽替米贝和SCH 48461@30mg/kg体重开始。12周后与未治疗的对照比较,每只小鼠肿瘤体积的评价,显示药物治疗显著抑制植入肿瘤的进展和生长。
本文使用的胆固醇有关的肿瘤涉及良性或恶性肿瘤或其他胆固醇有关的异常或癌细胞生长或细胞团,包括但不限于与前列腺(例如前列腺肥大)组织、结肠组织、乳腺组织、或子宫内膜组织有关的肿瘤,或前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、或子宫内膜癌。
例如,Rosenblum,S.B等,J.Med.Chem.,41(6):973-80(1998)描述了基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂。基于2-氮杂环丁酮的化合物是胆固醇吸收的强、口服活性的抑制剂。Bioorg.Med.Chem.,7(10):2199-202(1999)。用于本发明组合物和方法中特别优选的基于2-氮杂环丁酮的化合物是依泽替米贝(1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(45)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮)(在文献中也称作SCH 58235或ZETIA)及其酚葡糖苷酸,SCH 60663。Br.J.Pharmacol.,129(8):1748-54(2000)。用于本发明组合物和方法中两种其它的依泽替米贝相关类似物和胆固醇吸收抑制剂,例如,在文献中被称为:1)SCH 58053或(+)-7-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-7-羟基-3R-(4-羟苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬-1-酮)
J.Lipid Res.,43: 1864-1873(2002)和2)SCH 48461或(3R)-3苯丙基)-1,(4S)-双 (4-甲氧苯基)-2-氮杂环丁酮。J Med.Chem.,41:973-980(1998)。
依泽替米贝的作用方式涉及抑制肠道内胆固醇吸收和再吸收。这种作用机制还涉及胆固醇及其肠产生的代谢物随粪便增加的排泄。依泽替米贝的这种作用导致低的身体胆固醇水平,增加的胆固醇合成和减少的甘油三酯合成。增加的胆固醇合成最初为维持循环中的胆固醇水平作准备,该水平最后随着胆固醇吸收和再吸收抑制继续而下降。药物作用的总体效果是循环和身体组织中胆固醇水平的降低。
用于本发明组合物和方法中优选的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝或其立体异构的混合物、其非对映地富含的、非对映地纯的、对映地富含的或对映地纯的异构体,或这类化合物、其混合物或异构体的前药,或所述化合物、混合物、异构体或前药的药学上可接受的盐。
另一优选的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝的酚葡糖苷酸(Br.J.Pharmacol.,129(8):1748-54(2000))或其立体异构的混合物、其非对映地富含的、非对映地纯的、对映地富含的或对映地纯的异构体,或这类化合物、其混合物或异构体的前药,或所述化合物、混合物、异构体或前药的药学上可接受的盐。
本文所用的表达“前药”涉及化合物,它们是药物前体,给药后在体内通过化学或生理过程释放所述药物(例如,当被导致生理PH时,前药被转化为所需要的药物形式)。例举的前药在裂解时释放相应的游离酸。例如,以化合物的可水解酯形成性残余物。
本发明的组合物基本上包含有效剂量或药学上有效量或治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,和/或其酚葡糖苷酸或至少一种依泽替米贝药理学上活性的类似物,以预防、或控制良性前列腺肥大或其他例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长或减小其大小。
本文所述的组合物包含基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝它的酚葡糖苷酸、或其似物的一种并可进一步包含至少一种其它的抗癌剂。这些组合物优选被口服给予。口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉剂和颗粒剂并且对陪伴动物来说,所述固体剂型包括与食物和可咀嚼片形式的混合物。在这类固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体,例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这类剂型还可包含作为通常实践,除这类惰性稀释剂以外的添加物质,例如,润滑剂如硬脂酸镁。至于胶囊、片剂和药丸,剂型还可包含缓冲剂。可用肠衣另外地制备片剂和药丸。至于可咀嚼形式,剂型可包含调味剂和芳香剂。
本发明组合物中活性成分的剂量可以被改变;然而,必需是:活性成分的量应当是这样的,以便获得适合的剂型。所选的剂量取决于所需要的治疗效果、给药途径、和治疗的持续时间。一般地,每天以大约100μg到大约200μg/kg体重之间的剂量水平给予人或其他动物,如哺乳动物,以获得本文所述方法的依泽替米贝的有效释放。
口服给予依泽替米贝,例如,抑制肠道中饮食和胆汁胆固醇的吸收和再吸收,从而降低血清胆固醇水平,伴随减少的低密度脂蛋白(LDL)水平和升高的高密度脂蛋白(HDL)水平。本文所述的给予需要预防或治疗的患者的组合物中依泽替米贝的优选剂量范围是每天大约5mg到大约150mg。更优选的剂量范围是每天大约5mg到大约100mg。甚至更优选的剂量范围是每天大约8mg到大约50mg。最优选的范围是每天大约10mg到大约25mg。本发明一个特别优选的实施方案是包含单日剂量大约10mg依泽替米贝的口服组合物,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。本发明另一个优选的实施方案是包含单日剂量大约15mg依泽替米贝的口服组合物,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。本发明另一个优选的实施方案是包含单日剂量大约20mg依泽替米贝的口服组合物,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。本发明另一个优选的实施方案是包含单日剂量大约25mg依泽替米贝的口服组合物,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。本发明另一个优选的实施方案是包含单日剂量大约30mg依泽替米贝的口服组合物,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。本发明另一个优选的实施方案是包含单日剂量大约35mg依泽替米贝的口服组合物,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。本发明另一个优选的实施方案是包含单日剂量大约40mg依泽替米贝的口服组合物,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。本发明另一个优选的实施方案是包含单日剂量大约45mg依泽替米贝的口服组合物,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。
这些化合物可以通过本领域已知的任何方法给药。这类方式包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉和皮内)给药。
为了使病人舒服,优选口服。然而,如本领域技术人员所实践的,其他给药途径也是必需的。因此,取决于情况-本领域技术人员必须决定在特定的情况下那种给药形式是最好的-权衡所需剂量与每月给药次数是必要的。
联合治疗
本发明的组合物包含有效剂量或药学上有效量或治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝或其酚葡糖苷酸,和至少一种其他抗癌剂,用于治疗或预防良性前列腺肥大或如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤。用于本发明所述组合物和方法中的药物的例子包括但不限于甾体或非甾体抗雄激素药(如,非那雄胺(PROSCAR)、醋酸环丙孕酮(CPA)、氟他胺[(4’-硝基-3’-三氟甲基异丁酰苯胺(trifluorormethylisobutyranilide)]、比卡鲁胺(CASODEX)和尼鲁米特)、雌激素、己烯雌酚(DES)、结合雌激素(如,PREMARIN)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物(如,他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬)、紫杉烷类(如,紫杉醇(TAXOLS)、多西他赛(TAXOTERE))、LHRH类似物(如,醋酸戈舍立德(ZOLADEX)、醋酸亮丙瑞林(LUPRON))。
紫杉烷类
例如报道基于多西他赛(TAXOTERE)的方案作为晚期、雄激素非依赖性前列腺癌患者的治疗选择。与依泽替米贝组合的多西他赛,例如,应在可测量疾病患者中的良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的治疗或预防中获得显著的应答。参见,例如,Oncology(Huntingt.),16(6 Suppl.6):63-72(2002)。任意紫杉烷可被用作为抗癌剂用于本发明的组合物和方法中。
本发明的优选方法因此包括口服共给予需要治疗的患者治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,和紫杉烷,优选选自基本上由(紫杉醇和多西他赛)组成的组或其有效的衍生物或类似物用于治疗或预防良性前列腺肥大或如与前列腺、乳腺、子宫内膜、结肠组织有关的其他与胆固醇有关的的良性或恶性肿瘤。参见,例如,美国专利No.6,395,770,口服给予人患者紫杉烷类的方法和组合物,2002年5月28日;美国专利No.6,380,405,紫杉烷前药,2002年4月20日;美国专利No.6,239,167,含有紫杉烷衍生物的抗肿瘤组合物,2001年5月29日。
SERMs
可以将基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,与哺乳动物选择性雌激素受体调节剂(SERM)组合使用,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。任意SERM可被用作为抗癌剂用于本发明的组合物和方法中。术语选择性雌激素受体调节剂包括雌激素激动剂和雌激素拮抗剂,并且涉及与雌激素受体结合,抑制骨周转和防止骨丢失的化合物。特别地,本文的雌激素激动剂被定义为能与哺乳动物组织中雌激素受体部位结合,并能在一种或多种组织中模拟雌激素作用的化合物。本文的雌激素拮抗剂被定义为能与哺乳动物组织中雌激素受体部位结合,并在一种或多种组织中阻断雌激素作用的化合物。一个优选的SERM是他莫昔芬:(ethanamine,2-[-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基,(Z)-2,2-羟基-1,2,3-丙三-羧化物(1∶1))和在美国专利No.4,536,516公开的相关化合物,该专利的公开引入本文作为参考。另一个相关的化合物是4-羟基他莫昔芬,其在美国专利No.4,623,660中被公开,该专利的公开引入本文作为参考。另一优选的SERM是雷洛昔芬:(methanone,[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基-,盐酸化物)和在美国专利No.4,418,068中公开的相关化合物,该专利的公开引入本文作为参考。另一个优选的SERM是艾多昔芬:吡咯烷,1-1-[4-[-1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]和在美国专利No.4,839,155中公开的相关化合物,该专利的公开引入本文作为参考。
特别地,屈洛昔芬的有效剂量是在0.1-40mg/kg/天,优选0.1-5mg/kg/天的范围内。特别地,雷洛昔芬的有效剂量是在0.1-100mg/kg/天,优选0.1-10mg/kg/天的范围内。特别地,他莫昔芬的有效剂量是在0.1-100mg/kg/天,优选0.1-5mg/kg/天的范围内。特别地,4-羟基他莫昔芬的有效剂量是在0.0001-100mg/kg/天,优选0.001-10mg/kg/天的范围内。
本发明的优选方法因此包括口服共给予需要治疗的患者治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,和选自基本上由(他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬)组成的组的SERM或其有效的衍生物或类似物,用于治疗或预防良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤。参见,例如,美国专利No.5,047,431,美国专利No.6,245,352和美国专利No.5,972,383,它们的公开引入本文作为参考。
甾体或非甾体抗雄激素药
可以将基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,与甾体或非甾体抗雄激素药组合,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。任意甾体或非甾体抗雄激素药可被用作为本发明的第二化合物。参见,例如,美国专利No.5,610,150,和美国专利No.6,015,806。
本发明的优选方法因此包括口服共给予需要治疗的患者治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,和选自基本上由(例如,非那雄胺(PROSCAR)、醋酸环丙孕酮(CPA)、氟他胺(4’-硝基-3’-三氟甲基异丁酰苯胺)、比卡鲁胺(CASODEX)和尼鲁米特)组成的组的甾体或非甾体抗雄激素药或其有效的衍生物或类似物,用于治疗或预防良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤。
可以在药物组合物中以1mg至大约10mg,优选大约5mg的量口服共给予非那雄胺(PROSCAR),所述组合物还包括大约10mg依泽替米贝,例如单日剂量,以预防、或控制良性前列腺增大或例如与前列腺有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。
促黄体激素释放激素(LHRH)类似物或激动剂
可以将基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,与促黄体激素释放激素(LHRH)类似物或激动剂共给药,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。任意LHRH类似物或激动剂可被用作为本发明的第二化合物。
本发明的优选方法因此包括口服共给予需要治疗的患者治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,和选自基本上由(醋酸戈舍瑞林(ZOLADEX))和醋酸亮丙立德(LUPRON))组成的组的LHRH类似物或激动剂或其有效的衍生物或类似物,用于治疗或预防良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤。
雌激素、己烯雌酚(DES)、结合雌激素(如,PREMARIN)
可以将基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,与雌激素、己烯雌酚(DES)、结合雌激素共给药,以预防、或控制良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤的生长,或减小其大小。
本发明的优选方法因此包括口服共给予需要治疗的患者治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,优选依泽替米贝,和雌激素、己烯雌酚(DES)、或结合雌激素,例如,PREMARIN或其有效的衍生物或类似物,用于治疗或预防良性前列腺肥大或例如与前列腺、乳腺、子宫内膜或结肠组织有关的其他胆固醇有关的良性或恶性肿瘤。
制造的物品
提供了一种制造的物品,它包括容器,如小瓶,用法说明,和配制的组合物,其中所述组合物包含治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,以及用法说明用于或说明组合物的给药,该组合物用于预防或治疗胆固醇有关的肿瘤,例如前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、子宫内膜肿瘤、和/或结肠肿瘤。优选的制造的物品包括作为基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的依泽替米贝。这样描述的另一种优选的制造的物品进一步包括至少一种其它的抗癌剂,如甾体抗雄激素药、非甾体抗雄激素药、雌激素、己烯雌酚、结合雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERM),紫杉烷和/或LHRH类似物。
实施例
实施例1
实验动物组
BIO 87.20雄性金黄仓鼠是熟知的近交系,其发育,自发地、年龄依赖性和遗传相关的囊性前列腺肥大,在本领域被认为是研究人前列腺疾病的优良模型。参见,例如,Homburger等,1970,Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.,134:284-286;Homburger,1972,Health Lab Sci.,9:103-111;Wang等,1976,Invest.Urol.,14:66-71。BIO 87.20品系仓鼠在12个月龄后发育多种肿瘤。
BIO 87.20雄性金黄仓鼠增大的前列腺组织病理学检查通常显示前列腺腺泡的膨胀,它被填满了嗜酸性非晶形物质。显微镜检查时还观察到了上皮细胞的子座增生和改变。对照雄性金黄仓鼠例如BIO 1.5品系在12月或更老时通常不发育肿瘤。本文呈现的依泽替米贝研究中使用了BIO 87.20和BIO 1.5品系金黄仓鼠。以富含胆固醇的饮食维持的BIO 87.20仓鼠在尸检时显示肝脏中明显的胆固醇蓄积和严重的血胆固醇过多,它导致动物死亡。研究进一步清楚地显示,在正常仓鼠中肝脏胆固醇合成受用饮食胆固醇的负反馈控制,BIO 87.20仓鼠中的肝脏胆固醇合成则不受这样的反馈控制。Schaffner等,
Lipids 16:835-840(1981)。胆固醇合成中的缺陷与BIO 87.20雄性仓鼠中囊性前列腺肥大的发育是相关的。
16只BIO 1.5和48只BIO 87.20金黄仓鼠从Bio Breeders,Inc.Boston,Massachusetts获得。在这些动物中,8只BIO 1.5和24只BIO 87.20仓鼠是6个月龄,而由6只BIO 1.5和24只BIO 87.20仓鼠组成的剩余部分是12个月龄。这些动物被养在单个的笼子中。自由给予所有动物水,并在12小时人工光和12小时黑暗的自动管理下饲养。监测食物消耗以确保所有动物等同的摄入。将药物依泽替米贝制成粉末,混入磨成粉的PURINA仓鼠粮食中。根据每天每只仓鼠食物摄取的量调节食物中依泽替米贝的浓度并表示为每天每千克体重的平均μg依泽替米贝。
将所述动物分为8个实验组,每组合有8只动物。可将所述组表征如下:
组I BIO 1.5 对照,6个月龄
组II BIO 1.5 对照,12个月龄
组III BIO 87.20 对照,6个月龄
组IV BIO 87.20 对照,12个月龄
组V BIO 87.20 治疗,6个月龄,依泽替米贝@100μg/kg体重
组VI BIO 87.20 治疗,6个月龄,依泽替米贝@1000μg/kg体重
组VII BIO 87.20 治疗,12个月龄,依泽替米贝@100μg/kg体重
组VIII BIO 87.20 治疗,12个月龄,依泽替米贝@1000μg/kg体重
如下使用对照BIO 1.5和对照与治疗的BIO 87.20的雄性金黄仓鼠,都是6个月和12个月龄。在BIO 87.20雄性金黄仓鼠的治疗组中,在食物中以粉末给予依泽替米贝。BIO 87.20动物以100和1000微克每千克体重依泽替米贝的剂量的治疗持续6个月。对照BIO 1.5和BIO 87.20动物不接受依泽替米贝。监测所有组的食物消耗以确保可比较的食物摄取。治疗6个月后处死动物并切除前列腺,称重,保存以进行组织病理学检查。
在实验终止时,6个月后,明显的是,所有对照BIO 87.20仓鼠具有增大的前列腺。当切除腹侧前列腺并称重时,这进一步明显。形成鲜明对比的是,12或18个月龄的BIO 1.5仓鼠没有一只显示前列腺增大。在BIO 87.20对照中,前列腺增大在18个月比在12个月时更明显。前列腺增大的进展在这种对照中随时间而增强。12和18个月龄的BIO87.20仓鼠的制备切片的检查显示这种仓鼠品系中熟知的组织学上囊性前列腺肥大。进一步地,显微镜检查显示膨胀的腺泡,它在BIO 1.5仓鼠前列腺切片的检查中不存在。
实施例II
6个月龄BIO 87.20仓鼠的依泽替米贝治疗
开始于6个月龄的BIO 87.20雄性金黄仓鼠的6个月依泽替米贝治疗,与未治疗的对照BIO 87.20仓鼠相比,显示对前列腺体积显著的抑制作用效果。1000μg依泽替米贝/kg体重的效果证实,比用药物依泽替米贝/kg体重剂量对前列腺大小增长具有更大的抑制效果。进一步明显地,组织病理学检查时,当与未治疗的对照BIO 87.20动物相比,依泽替米贝治疗6个月后,看到治疗的动物中囊性前列腺肥大显著减少。依泽替米贝治疗6个月后,BIO 87.20动物的腹侧前列腺重量与相同年龄的BIO 1.5(对照)仓鼠(其中没有看到囊性前列腺肥大的发育)的相似。
实施例III
12个月龄BIO 87.20仓鼠的依泽替米贝治疗
在12个月龄BIO 87.20雄性金黄仓鼠中通常很好地建立了囊性前列腺肥大。所有雄性金黄仓鼠,即对照和治疗的BIO 87.20和对照BIO1.5在实验开始时都是12个月大。BIO 87.20的动物用依泽替米贝100和1000微克每千克体重剂量的治疗6个月。治疗后,切除的腹侧前列腺重量与未治疗的BIO 87.20对照相比显著减少。进一步地,以更高剂量依泽替米贝时,作用的水平又显著更大。因此这些结果显示,一旦前列腺增大发生,依泽替米贝也可以逆转它。
在未治疗的BIO 87.20对照仓鼠中观察了除前列腺肿瘤以外的其它肿瘤。形成对照的是,在以口服剂量1000μg/kg体重给药的依泽替米贝治疗的BIO 87.20动物中,观测到非常少的肿瘤。
实施例IV
用转染有HB-EGF的LNCaP细胞移植的SCID小鼠的依泽替米贝治疗
将LNCaP细胞皮下植入到SCID小鼠四分体中(每个注射部位150ulMatrigel中的2×106细胞)导致以高胆固醇饮食喂养8周的完整和阉割宿主的快速肿瘤生长。肿瘤细胞植入后2周,以10mg/kg体重在它们的饮食中给予动物依泽替米贝。经过6-12周的治疗后,检查显示,与未治疗的对照相比,完整和阉割动物中的细胞生长和进展的明显抑制。
实施例V
用转染有HB-EGF的LNCaP细胞移植的SCID小鼠的SCH 48461治疗
在设计类似于实施例IV的研究中,在它们的饮食中给予动物SCH48461 10mg/kg体重。在6-12个周治疗后,检查显示,与未治疗的对照相比,完整和阉割动物的细胞生长和进展的明显抑制。
* * *
上面提到的所有出版物和专利引入本文作为参考。不偏离本发明的范围和精神,本发明所述的组合物和方法的各种修改和变化对本领域技术人员来说是显而易见的。虽然结合特定的实施方案描述了本发明,但是应被理解,要求保护的本发明不应被过度地限制于这些特定的实施方案。实际上,对本领域或相关领域技术人员来说,显而易见的实现本发明所述组合物和方式的各种修改,都落在下列权利要求的范围内。
Claims (29)
1.一种预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,该方法包括给予患者治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,其中所述患者存在发育胆固醇有关的肿瘤的危险或已经表现出胆固醇有关的肿瘤。
2.根据权利要求1的预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,其中所述基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂选自基本上由依泽替米贝、SCH 48461和SCH 58053组成的组。
3.根据权利要求2的预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,其中所述基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝或其立体异构的混合物、其非对映地富含的、非对映地纯的、对映地富含的或对映地纯的异构体,或这类化合物、其混合物或异构体的前药,或所述化合物、混合物、异构体或前药的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,其中所述基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂选自基本上由依泽替米贝、依泽替米贝的酚葡糖苷酸、SCH 48461和SCH 58053组成的组。
5.根据权利要求1的预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,其中所述胆固醇有关的肿瘤选自基本上由(良性前列腺肥大、良性乳腺肿瘤、良性子宫内膜肿瘤、和良性结肠肿瘤)组成的组。
6.根据权利要求1的预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,其中所述胆固醇有关的肿瘤选自基本上由(恶性前列腺肿瘤、乳腺癌肿瘤、子宫内膜癌肿瘤、和结肠癌肿瘤)组成的组。
7.根据权利要求5的预防或治疗与胆固醇有关的肿瘤的方法,其中所述基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝和/或至少一种其药理学上活性的类似物。
8.根据权利要求6的预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,其中所述基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝和/或至少一种其药理学上活性的类似物。
9.根据权利要求7的预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,其中所述治疗上有效量在每天大约0.1至大约30mg/kg体重之间。
10.根据权利要求8的预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,其中所述治疗上有效量在每天大约0.1至大约30mg/kg体重之间。
11.一种预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的方法,该方法包括给予患者治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和至少一种其它的抗癌剂,其中所述患者存在发育胆固醇有关的肿瘤的危险或已经表现出胆固醇有关的肿瘤。
12.根据权利要求11的预防或治疗的方法,其中所述基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝和其类似物。
13.根据权利要求12的预防或治疗的方法,其中至少一种其它的抗癌剂选自由(甾体抗雄激素药、非甾体抗雄激素药、雌激素、己烯雌酚、结合雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、紫杉烷、和LHRH类似物)组成的组。
14.根据权利要求13的预防或治疗的方法,其中所述非甾体抗雄激素药选自基本上由(非那雄胺(PROSCAR)、氟他胺(4’-硝基-3’-三氟甲基异丁酰苯胺)、比卡鲁胺(CASODEX)和尼鲁米特)组成的组。
15.根据权利要求13的预防或治疗的方法,其中所述SERM选自基本上由(他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、和艾多昔芬)组成的组。
16.根据权利要求13的预防或治疗的方法,其中所述紫杉烷选自基本上由(紫杉醇(TAXOL)、和多西他赛(TAXOTERE))组成的组。
17.根据权利要求13的预防或治疗的方法,其中所述LHRH类似物选自基本上由(醋酸戈舍瑞林(ZOLADEX)、和醋酸亮丙立德(LUPRON))组成的组。
18.用于预防或治疗胆固醇有关的肿瘤的组合物,该组合物包含治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和至少一种其它的抗癌剂。
19.根据权利要求18的组合物,其中所述基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
20.根据权利要求19的组合物,其中至少一种其它的抗癌剂选自由(甾体抗雄激素药、非甾体抗雄激素药、雌激素、己烯雌酚、结合雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、紫杉烷、和LHRH类似物)组成的组。
21.根据权利要求20的组合物,其中所述非甾体抗雄激素药选自基本上由(非那雄胺(PROSCAR)、氟他胺(4’-硝基-3’-三氟甲基异丁酰苯胺)、比卡鲁胺(CASODEX)和尼鲁米特)组成的组。
22.根据权利要求20的组合物,其中所述SERM选自基本上由(他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、和艾多昔芬)组成的组。
23.根据权利要求20的组合物,其中所述紫杉烷选自基本上由(紫杉醇(TAXOL)、和多西他赛(TAXOTERE))组成的组。
24.根据权利要求20的组合物,其中所述LHRH类似物选自基本上由(醋酸戈舍瑞林(ZOLADEX)、和醋酸亮丙立德(LUPRON))组成的组。
25.一种制造的物品,该物品包括容器、用法说明和组合物,其中所述组合物包含治疗上有效量的基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂,以及用法说明用于组合物的给药,该组合物用于预防或治疗胆固醇有关的肿瘤。
26.根据权利要求25的制造的物品,其中基于2-氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝和/或其至少一种药理学活性类似物。
27.根据权利要求26的制造的物品,其中所述用法说明用于组合物的给药,该组合物用于预防或治疗选自由(前列腺肥大(前列腺肿瘤)、乳腺肿瘤、子宫内膜肿瘤、和结肠肿瘤)组成的组的肿瘤。
28.根据权利要求26的制造的物品,其中所述组合物进一步包含至少一种其它的抗癌剂。
29.根据权利要求28的制造的物品,其中至少一种其它的抗癌剂选自由(甾体抗雄激素药、非甾体抗雄激素药、雌激素、己烯雌酚、结合雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、紫杉烷、和LHRH类似物)组成的组。
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