NO750264L - - Google Patents

Info

Publication number
NO750264L
NO750264L NO750264A NO750264A NO750264L NO 750264 L NO750264 L NO 750264L NO 750264 A NO750264 A NO 750264A NO 750264 A NO750264 A NO 750264A NO 750264 L NO750264 L NO 750264L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
carbon atoms
alkyl group
stands
Prior art date
Application number
NO750264A
Other languages
English (en)
Inventor
A Closse
W Haefliger
D Hauser
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH518374A external-priority patent/CH589639A5/de
Priority claimed from CH518674A external-priority patent/CH589640A5/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO750264L publication Critical patent/NO750264L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsrråfce for fremstilling av nye karbocykliske forbindelser med formel I
hvori R~betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og R betyr en alkylgruppe med 2-10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer eller en fenylgruppe, og hvis R ? betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,' står R^også for en metylgruppe.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I, er at enten
a) forbindelser med formel II
hvori R^og R^har den ovennevnte betydning, 1 aktoniseres,
eller forbindelser med formel I'
hvori ' står for en alkylgruppe med 2-10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer eller en fenylgruppe og R2' står for hydrogen, fremstilles ved at
b) forbindelser med formel III
hvori R^' har den ovennevnte betydning, behandles med Raney-nikkel, eller forbindelser med formel I"
hvori R^har den ovennevnte betydning og R2" står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, fremstilles ved at
c) forbindelser med formel IV
hvori R1 har den ovennevnte betydning og R2" står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og Ac står for acetylresten, hydreres katalytisk.
For R1har de foretrukne alkylgrupper 2-4 karbonatomer og er spesielt isopropyl- og isobutyl-gruppen, foretrukne cykloalkylgrupper har 5-7 karbonatomer, spesielt cyklopentyl- og cykloheptyl-gruppen, og spesielt cykloheksylgruppen. For R^har de foretrukne alkylgrupper et eller to karbonatomer, og er spesielt metylgruppen.
Omsetningen i henhold til oppfinnelsen i henhold til fremgangsmåten
a) kan skje ved at forbindelsene med formel II laktoniseres i nærvær av en katalytisk nrengde av en syre, f.eks. konsentrert
svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Det ved laktoniseringen dannede vann kan kontinuerlig avdestilleres med et inert løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, tolueh eller xylen. Anvendes vannbihdende syrer som hydrogenklorid eller konsentrert svovelsyre, behøver det dannede vann ikke å avdestilleres.
Etter avsluttet reaksjon kan forbindelsene med formel I isoleres
og renses etter kjente metoder.
De som utgangsmaterial anvendte forbindelser med formel II og deres salter fremstill.es ved at f.eks. forbindelser med formel V
hvori R har den ovennevnte Betydning, i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, som benzen eller karbontetraklorid omsettes ved 20 - 80°C med acetylklorid i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, foretrukket med tinn(lV)klorid, de dannede forbindelser med formel VI hvori R^har den ovennevnte betydning, får reagere med svovel og morfolin, de således erholdte forbindelser med formel* VII hvori R^ har den ovennevnte betydning, forsepes med alkoholisk alkalihydroksydløsning og de således erholdte forbindelser med formel VIII hvori R^har den ovennevnte betydning, behandles med et bortrihalogenid, foretrukket bortribromid, eller med et hydrogenhalogenid, foretrukket hydrogenbromid, hvorved forbindelser med formel II'
hvori R ■og R^' har den ovennevnte betydning, erholdes.
Forbindel sere med formel II er nye.
Av forbindelsene med formel II foretrekkes dem hvori R^betyr en alkylgruppe med 2-10 karbonatomer og R^har den ovennevnte betydning, hvori R^betyr en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer og R£betyr hydrogen eller hvori R^betyr en fenylgruppe og-R^ betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
Fremgangsmåten a) i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes for fremstilling av forbindelser med formel I', hvori R^' og R^' har den ovennevnte betydning, idet en forbindelse med formel VIII, direkte uten isolering av dendannede forbindelse med formel II', behandles med et bortrihalogenid eller med hydrogenhalogenid.
De som utgangsmaterial anvendte tidligere ukjente forbindelser med formel II kan f.eks. også fremstilles ved at forbindelser med formel
IX
hvori R^har den ovennevnte betydning, i nærvær av en base omsettes med 2-halogenalkylsyrealkylester, de dannede forbindelser med formel
X
hvori R^og R^" har den ovennevnte betydning og R^ står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, forsepes med alkoholisk alkalihydroksydløsning og de dannede forbindelser med formel XI hvori og R^" har den ovennevnte betydning, bestråles med ■ultrafiolett lys, hvorved forbindelser med formel II"
hvori R^og R^" har den ovennevnte betydning, erholdes.
Forbindelsene med formel II (forbindelsene med formel II<*>og II") kan eventuelt på i og for seg kjent måte overføres i sine salter.
Fremgangsmåten b) i henhold til oppfinnelsen kan skje på den måte ved at forbindelser med formel III løses i et egnet løsningsmiddel, •som f.eks. etylacetat, dioksan, etc. og deretter tilsettes fuktig nøytralt raney^nikkel, foretrukket ved romtemperatur til fullstendig avsvovling.
Reduksjonen gjennomføres under normalbetingelser eller,under forhøyet trykk og/eller temperatur.
Etter avsluttet reaksjon kan forbindelsene med formel I<*>isoleres og renses ved hjelp av kjente metoder.
De som utgangsmaterial anvendte tidligere ukjente forbindelser med formel III fremstilles ved at forbindelser med formel IX bringes til reaksjon med aluminiumklorid og oksalylklorid og de dannede forbindelser med formel XII
hvori R^har den ovennevnte betydning, i nærvær av en syre omsettes med etanditiol.
Fremgangsmåten c) i henhold til oppfinnelsen kan gjennomføres på
den måte at forbindelser med formel IV løses i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, som f.eks. etylacetat, dioksan, etc. og hydreres under eventuell tilsetning av en puffer (fosf.at.
pH 7). Reaksjonen skjer foretrukket ved romtemperatur og normaltrykk. Av de vanlige hydreringskatalysatorer har fremfor alt palladium-katalysatorer, spesielt på bærere, vist seg gunstige. Etter avsluttet hydrogenopptagning frafiltreres katalysatoren og forbindelsene med formel I" isoleres og renses ved hjelp av i og-for segkjente metoder.
De som utgangsmaterial anvendte tidligere ukjente forbindelser
med formel IV fremstilles ved at forbindelser med formel XII omsettes med en forbindelse med formel XIII
hvori R^" har den ovennevnte betydning, til en forbindelse med formel XIV hvori og R^" har cTen ovennevnte betydning, og den sistnevnte forbindelse får så reagere med eddiksyreanhydrid eller eddiksyreanhydrid/pyridin ved romtemperatur eller under tilbakeløp. Forbindelsene med formel I såvel som de som utgangsmaterial anvendte forbindelser med formel II og deres salter er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. De utmerker seg ved den farmakologiske prøvning ved varierte og sterkt utpregede effekter og kan følgelig anvendes som legemidler. ' Således har forbindelsene med formel I og II en ødemhemmende og betennelseshemmende virkning, som kan påvises ved karragen-ødemprøver i rotter i doser på 60 mg/kg p.o. Videre har forbindelsene med formel I og II en febersenkende og analgetisk virkning, som ved gjærfeber i rotter kan påvises i doser på 30 mg/kg s.c, og ved fenylbenzokinon-omrissing-prøve'i mus i doser på 50 mg/kg p.o. Den dose som anvendes varierer selvfølgelig alt etter tilførselsmåte og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog, ved forsøksdyr tilfredsstillende resultater med en dose på 1 -
100 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nødvendig tilføres i 2 til 3 deldoser eller også som retardform. For større pattedyr ligger dagsdosen ved 20 - 1000 mg. For oral tilførsel inneholder en egnet tilførselsform 20 - 500 mg av den virksomme forbindelse, blandet med flytende eller faste bærersubstanser.
Forbindelser som har vist seg særlig egnet er følgende: 6-cykloheksyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-on
6-cykloheksyl-2,3-dihydro-3-metylbenzofuran-2-on
4'-cyklopentyl-2'-hydroksyfenyleddiksyre.
Som legeriddel kan de nye forbindelser tilføres elene eller i passende preparatform sammen med farmakologisk indifferente hjelpestoffer.
I de etterfølgende eksempler, som skal illustrere oppfinnelsen nærmere, er alle temperaturangivelser i °C.
Eksempel 1; 6- cykloheksy1- 2, 3- dihydro- benzofuran- 2- on
5'. 0 g 4' -cykloheksyl-2 ' -hydroksy-f enyleddiksyre kokes under tilbakeløp i nærvær av 50 mg p-toluensulfonsyre i 200 ml tolueni 2 timer med vannutskil1 er. Løsningen inndampes og resten kromatograferes på 250 g kiselgel. Med metylenklorid elueres enhetlig 6-cykloheksyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-on, som etter to gangers krystal1 isering fra petroleter smelter ved 80 - 81°C.
Den som utgangsmaterial anvendte 4'-cykloheksyl-2<1->hydroksy-fenyl-eddiksyre fremstilles på følgende måte:
a^ ^lz£y]Si2!2f=?S5Yiz2^3metoksy-acetofenon._
20 g '3-cykloheksylanisol løses i 200 ml benzen, tilsettes 8.15 g acetylklorid og deretter under omrøring ved 5 - 10°C dråpevis 27.4 g tinn(lV)klorid. Etter 16 timers omrøring ved 23°C uthelles blandingen på is og ekstraheres 3 ganger med benzen. Den organiske fase vaskes etter - hverandre med 2N saltsyre, 2N natronlut og vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra aceton-petroleter. Smp. av den således erholdte i overskriften nevnte forbindelse er 99 - 100°C.
b) 4'-cykloheksyl-2'-metoksy-fenyltioneddiksyre-morfol id.
15.0 g 4'-cykloheksyl-2'-metoksy-acetofenon, 4.05 g svovel og 11.0 g
morfolin kokes i 16 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblåndingen uthelles på is og ekstraheres 3 ganger med metylenklori-d. De' organiske faser vaskes to ganger med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten, som overveiende består av 4'-cykloheksyl-2'-metoksyfenyltion eddiksyremorfol id, omkrystal1 iseres fra etanol. Smp. 140 - 141°C.
c) 4^-cykloheksyl-2^-metoksy-fenyleddiksyre.
15.0 g 4'-cykloheksyl-2'-metoksy-fenyltioneddiksyremorfol id
suspenderes i 70 ml etanolisk 3N KOH og kokes i 16 timer under tilbakeløp. Reaksjonsløsningen inndampes sterkt, syres med 2N saltsyre og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes 2 ganger med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra metylenklorid-petroleter.
Den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 132 - 136°C erholdes.
d) 4^_-cykl ohek syl-2 ' -hydroksy-f enyl eddik syre.
6.0 g 4'-cykloheksyl-2'-metoksy-fenyleddiksyre løses i 100 ml
tørr metylenklorid og tilsettes ved 0°C under omrøring dråpevis 12 ml bortribromid. Etter 30 minutter dryppes reaksjonsblåndingen under omrøring pg avkjøling på omtrent 200 ml 2N NaOH.
Deretter syres med 2N saltsyre til pH er lik 1 og ekstraheres
tre ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes to ganger med vann, forenes, tørres over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra metylenklorid-petroleter. Den således erholdte 4<1->cykloheksyl-2'-hydroksy-fenyleddiksyre smelter ved 108 - 109°C.
Eksempel 2: 6- cyklopentyl- 2, 3- dihydro- benzofuran- 2- on
5.0 g 4'-cyklopentyl-2'-hydroksy-fenyleddiksyre kokes under tilbakeløp i nærvær av 50 mg p-toluensulfonsyre i 200 ml toluen i 2 timer med vannutskil1 er. Løsningen inndampes og resten kromatograferes på
250 g kiselgel. Med metylenklorid elueres enhetlig 6-cyklopentyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-on, som etter to gangers krystallisering fra petroleter smelter ved 42 - 43°C.
Den som utgangsmaterial anvendte 4'-cyklopentyl-2'-hydroksyfenyleddik-syre fremstilles analogt med eksempel la, b, c og d.
Eksempel 3; 6- cykloheksyl- 2, 3- dihydro- benzofuran- 2- on
4.5 g 4'-cykloheksyl-2'-metoksy-fenyleddiksyre løses i 100 ml tørr metylenklorid og tilsettes ved 0°C under omrøring dråpevis 10 ml bortribromid. Etter 30 minutter tildryppes reaksjonsblandingen under avkjøling og omrøring til 500 ml isblandet vann og ekstraheres deretter tre ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes to ganger med vann, forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Råproduktet kokes med 20 mg p-toluensulfonsyre i 150 ml toluen i 2 timer med vannutskiller. Løsningen inndampes og resten kromatograferes på 200 g kiselgel. Med metylenklorid elueres enhetlig 6-cykloheksyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-on som etter to gangers krystallisering fra petroleter smelter ved 80 - 81°C.
Eksempel 4: 2, 3- dihydro- 6- isobutyl- benzofuran- 2- on
7.2 g. 2'-hydroksy-4'-isobutyl-fenyleddiksyre opptas i 100 ml toluen tilsettes 20 mg p-toluensulfonsyre og kokes i 2 timer med vannutskiller:; Løsningen inndampes og resten kromatograferes.på 350 g kiselgel. Med kloroform isoleres enhetlig 2,3-dihydro-6-isobutyl-benzofuran-2-on som etter krystallisering fra petroleter smelter ved 24 - 25°C.
Den som utgangsmaterial anvendte 2•-hydroksy-4'-isobutyl-fenyl— eddiksyre fremstilles på følgende måte:
a) 4' -isobuty1-2^-metoksy^acetof enon_
46 g 3-isobutylanisol blandes med 500 ml abs. benzen og tilsettes
22 g acetyl klorid. Deretter tildryppes under omrøring og kjøling ved 5 - 10°C,73 g tinn(IV)klorid. Etter 16 timers røring ved 23°C uthelles reaksjonsblandingen på is, vaskes en gang med 2N saltsyre, to ganger med 2N NaOH og 1 gang med vann, vannfasene etterekstraheres to ganger med benzen. -De organiske faser tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Fra metanol lar det ønskede produkt seg utvinne rent i amorf form ved forsiktig vanntilsetning.
NMR-spektrum (CDClg) bl.a. é = 0.9 d (J = 6 Hz), 1.3 - 2.3 m, 2.45 s, 2.55 s, 3.9 s, 6.6 - 6.9 m, 7.65 d (J = 8.6).
b) 4'-isobutyl-2^-metoksy-fenyltioneddiksyremorfol id
29.1 g 4'-isobutyl-2'-metoksy-acetofenon, 9.02 g svovel og 24.6 g
morfolin kokes i 16 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen uthelles på is og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid, de organiske faser vaskes med vann til vannfasen blir nøytral, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Den oljeaktige rest kromatograf er es på kiselgel. Den ønskede substans'-elueres med kloroform og krystalliseres fra eter/petroleter. Smp. 81 - 83°C.
c) 4'-isobutyl-2^-metoksy-fenyleddiksyre
22.8 g 4'-isobutyl-2<1->metoksy-fenyltioneddiksyremorfolid kokes i
200 ml 3N etanolisk KOH i to timer under tilbakeløp, syres deretter med 2N saltsyre, fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridfasen vaskes 4 ganger med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Resten kan krystalliseres fra eter/petroleter. Smp. 71 - 73°C.
d) 2^-hydroksy-4^-isobutyl-fenyleddiksyre
8g 4'-isobutyl-2'-metoksy-fenyleddiksyre løses i 20 ml tørr metylenklorid og tilsettes dråpevis under omrøring 15 ml bortribromid ved 0°C. Deretter fjernes kjølebadet og det omrøres videre i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter tildryppes reaksjonsblandingen under omrøring og kjøling på omtrent 50 ml 2N NaOH. Deretter syres med 2N saltsyre til pH 1 og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid.
De organiske faser vaskes to ganger med vann, forenes, tørres over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra petroleter. Smp. 81 - 82°C.
Eksempel 5: 2, 3- dihydro- 6- fenyl- benzofuran- 2- on.
5 g 25-hydroksy-4<1->fenyl-fenyleddiksyre kokes under tilbakeløp i nærvær av 50 mg p-tolueihsulfonsyre i 200 ml toluen i 2 timer med vannutskil1 er. Løsningen inndampes og resten kromatograferes på
125 g kiselgel. Med metylenklorid elueres enhetlig 2,3-dihydro-6-fenyl-benzofuran-2-on som etter avfarging med aktivt kull i metylenklorid krystalliseres fra metylenklorid-petroleter. Smp.
109 - 110°C.
NMR-spektrum (CDC13): é> = 3.77 S (2H); 7.2 - 7.7 M (8H) .
Den som utgangsmaterial anvendte 2'-hydroksy-4V-fenyl-fenyleddiksyre fremstilles på følgende måte:
a) 3-metoksybif eny 1
102 g 3-hydroksybifenyl løses i en løsning av 67.8 g kaliumhydroksyd
i 650 ml vann. Under omrøring tildryppes iløpet -av 30 minutter 86.6 ml dimetylsulfat, hvorved reaksjonsblåndingen oppvarmes. Blandingen holdes så i 15 minutter ved 75°C. Etter 1 time tildryppes ytterligere 33.6 g kaliumhydroksyd i 45 ml vann og deretter i løpet av<:>15 minutter 37.8 g dimetylsul fat ved 65°C. Blandingen holdes i 1 time ved 75°C. Etter a/kjøling avskilles det oljeaktige skikt og opptas i metylenklorid. Det vaskes en gang med 2N na-triumhydroksyd og 1 gang med'-vann. Det ekstraheres ennå 2 ganger med metylenklorid. De organiske faser forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat
og inndampes. Det erholdes 3-metoksybifenyl som anvendes for det neste trinn uten rensing.
b) 2 '-metoksy-4_|_-f enyl-acetof enon" "
Til en løsning av 36.8 g 3-metoksybifenyl og 15.6 g acetylklorid i
700 ml benzen tildryppes'under sterk omrøring ved 5°C 52 g SnCl^. Det omrøres over natten ved 23°C. Reaksjonsblåndingen vaskes, to ganger med 2N natriumhydroksyd og 2 ganger med vann. Det etterekstraheres 2 ganger med toluen. De organiske faser forenes, tørres over vannfritt natr.iumsulfat og inndampes. Det erholdes 44 g rå-
produkt som kromatograferes på den tyve-dobbelte mengde kiselgel. Løsningsmiddel for påtrekking og eluering: Metylenklorid. Krystal1 isering av de rene fraksjoner fra eter-petroleter gir 4-acetyl-3-metoksy-bifenyl med smp. 74 - 75°C.
c) 2 ' -metoksy-4_|_-f enyl-f enyl tioneddiksyre-morf ol id_
17.4 g 4-acetyl-3-metoksy-bifenyl, 14 g morfolin og 5.1 g svovel
kokes under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblåndingen opptas i eter, vaskes 1 gang med 2N saltsyre og 2 ganger med vann. Det etterekstraheres ennå to ganger med eter. De organiske faser forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid-eter gir 2'-metoksy-4'-fenyl-fenyltion-eddiksyremorf ol id . Smp. 132 - 133°C.
d)'2'-metoksy-4^-fenyl-fenyleddiksyre
18.8 g 2'-metoksy-4'-fenyl-fenyltioneddiksyremorfolid kokes over
natten under tilbakeløp i 90 ml 3N-etanolisk kaliumhydroksyd. Reaksjonsblåndingen inndampes, resten løses i vann, idet løsningen må være sterkt alkalisk. Det ekstraheres så tre ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes 1 gang med vann. De vandige faser forenes og syres. Deretter ekstraheres tre ganger med etylacetat og vaskes 1 gang med vann. Etylacetatfåsene forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid-petroleter gir 2'-metoksy-4'-fenyl-fenyl-eddiksyre. Smp. 164 - 165°C.
e) 2_|_-hydroksy-4'-f enyl-f enyleddiksyre.
2 g 2•-metoksy-4'-fenyl-fenyleddiksyre løses i 60 ml tørr metylenklorid og tilsettes ved 0°C dråpevis 4 ml bortribromid. Etter 30 minutter ved romtemperatur uthelles på 150 ml 2N natriumhydroksyd. Deretter syres med 2N saltsyre til pH 1 og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. De organiske faser vaskes to ganger med vann, forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra aceton-heksan.
Den således erholdte 2<1->hydroksy-4'-fenyl-fenyleddiksyre smelter
ved 150 - 151°C.
NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd): bl.a. 3.49 S (2H);
6.9 - 7.7 (M, -8H).
Eksempel 6: 6- cykloheksyl- 2, 3- dihydro- 3- metyl- benzofuran- 2- on
5 g 2-(4-cykloheksyl-2-hydroksy-fenyl)-propionsyre kokes under
tilbakeløp i nærvær av 50 mg p-toluensulfonsyre i 200 ml toluen i 2 timer med vannutskiller. Løsningen inndampes og resten kromatograferes på 500 g kiselgel. Med metylenklorid elueres rent 6-cykloheksyl-2,3-dihydro-3-metyl-behzofuran-2-on som etter krystallisering fra petroleter smelter ved 87 - 89°C.
Den som utgangsmaterial anvendte 2-(4-cykloheksyl-2-hydroksy-f enyl )-v ""* propionsyre fremstilles på følgende måte:
a^ 2-^3-dykloheksylfenoksy)-propionsyre
11 g av en 55% ol j ehol digenatriumhydri;d-disper s j on avoljes under
nitrogen med petroleter og tilsettes så 500 ml tørr tetrahydrofuran. Under omrøring tildryppes av omtrent 30 minutter 44 g 3-cykloheksylfenol i 500 ml tørr tetrahydrofuran. Deretter tildryppes under omrøring 46 g 2-brompropionsyre-etylester. Det oppvarmes i 1 time ved 60°C og blandingen settes så bort i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen inndampes og resten fordeles 3 ganger mellom metylenklorid og vann. De vandige faser etterekstraheres to ganger med metylenklorid.jDe organiske faser forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten kokes i en løsning av 50 g kaliumhydroksyd i 900 ml metanol og 100 ml vann i 2 timer under
tilbakeløp. Reaksjonsibøsningen inndampes sterkt, syres med 2N saltsyre til pH = 2 og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid.
De organiske faser vaskes 1 gang med vann, forenes, tørres over
. vannfritt natriumsulfat og inndampes. Omkrystallisering av resten fra petroleter gir 2-(3-cykloheksyl-fenoksy)-propionsyre med smp. 81 -.82°C.
b) 2-^4-cykloheksyl-2-hy )-propionsyre
2 g 2-(3-cykloheksy1-fenoksy)-propionsyre bestråles i 180 ml
95% etanol under argon og under vannkjøling i 2 timer med en 150 watt kvikksølv-høytrykklampe. Løsningen inndampes og resten kromatograferes på 150 g kiselgel. Med etylacetat-heksan (1:1) elueres først biproduk ter <.... Med etylacetat erholdes deretter ren 2-(4-cykloheksyl-2-hydroksy-fenyl)propionsyre.
NMR-spektrum (CDC13): bl.a. å 1.50 d (J = 7 Hz); ca. 2.4 m;
3.92 dd (J = 7 Hz); 6.6 - 7.2 m; ca. 8.2 m.
Eksempel 7: 6- cykloheksyl- 2, 3- dihydro- benzofuran- 2- on
306 mg 6-cykloheksyl-2,3-dihydro-3(1,3-ditiolan)-2-yl-benzofuran-2-
on bløses i 20 ml etylacetat, tilsettes 1 g fuktig, nøytral raney-nikkel og omrøres i 16 timer ved romtemperaturT
For opparbeiding filtreres over talkum, filtratet tørres med natriumsulfat og inndampes. Ved omkrystal1isering fra kloroform/ heksan erholdes 6-cykloheksyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-on* Smp. 80 - 81°C.
Det som utgangsmateri.al anvendte 6-cykloheksyl-2 , 3-dihydro-3(1 , 3-ditiolan)-2-yl-benzofuran-2-on fremstilles på følgende måte:
a) I :_|_-cykloheksyl-2^-hydroksy-2-okso-f enyleddiksyre
3.4 g 3-cykloheksylfenol løses i 100 ml metylenklorid og kjøles med
is. Det tilsettes i en porsjon 5.32 g AlCl^og omrøres i en halv time.
Fra en dråpetrakt tildryppes 3.54 g oksalylklorid løst i '20 ml metylenklorid, langsomt under omrøring og iskjøling. Etter avsluttet tilførsel etterrøres i 2 timer ved 0°C og blandingen uthelles deretter- på litt is.
Etter henstand over natten fordeles mellom metylenklorid og vann
(2 ganger), deretter 3% NaOH.
Det basiske uttrekk gis etter sying den krystallinske
4<1->cykloheksyl-2<1->hydroksy-2-okso-fenyleddiksyre med smp. 91 -.93°C.
<b>) §z2Y.iE:!:0.ne,<sy' 3-dihydro-3-(-l , 3-ditiolan) -2-yl-benzofuran-2-on
2,5 g 4'-cykloheksyl-2'-hydroksy-2-okso-fenyleddiksyre løses i 100 ml
benzen. Det tilsettes 2 ml etanditiol og 100 mg p-toluensulfonsyre og kokes under tilbakeløp over natten med vannutskiller.
For opparbeidelse av-drives benzen i vakuum og resten fordeles mellom vann og etylacetat. De organiske faser tørres over natriumsulfat og inndampes. Etter omkrystal1isering fra kloroform/heksan erholdes rent 6-cykloheksyl-2,3-dihydro-3(1,3-ditiolan)-2-yl-benzofuran-2-on med smp. 156 til i58°C.
Eksempel 8: 6- cykloheksyl- 2, 3- dihydro- 3- metyl- benzofuran- 2- on.
288 mg 3-acetoksy-6-cykloheksyl-2,3-dihydro-3-metylbenzofuran-2-on løses i 25 ml etylacetat eller 20 ml dioksan/10 ml fosfatpuffer pH 7
og tilsettes 28 mg palladium på aktivkull 10%. Det hydrogeneres til tynnskiktkomatografisk ikke mer kan påvises noe utgangsprodukt. Etter avsluttet hydrogenering filtreres over talkum og filtratet inndampes. Det fra kloroform/heksan omkrystal1 iserte produkt gir 6-cykloheksyl-2,3-dihydro-3-metyl-benzofuranon-2-on med smp. 87 - 89°C.
Det som utgangsmaterial anvendte 3-acetoksy-6-cykloheksyl-2,3-dihydro-3-metyl-benzofuran-2(3H)-on fremstilles på følgende måte: 992 mg 4'-cykloheksyl-2'-hydroksy-2-okso-fenyleddiksyre løses i 100 ml tetrahydrof ur an.. Det avkjøles til -70°C og ved denne temperatur tilsettes underaargonatmosfære 6 ml- metyllitium (2N i dietyleter). Reaksjonsblandingen får langsomt oppvarme seg til romtemperatur og
det etterrøres så i 3 timer. For opparbeidelse uthelles blandingen på puffer pH 7 og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser tørres over natriumsulfat og inndampes. Det således erholdte produkt løses nå direkte i 5 ml eddiksyreanhydrid<g>g kokes i 20 minutter under tilbakeløp. For opparbeidelse inndampes i høyvakuum. Den oljeaktige rest løses i litt benzen og filtreres over 6 g kiselgel
med benzen som elueringsmiddel. Etter omkrystal1isering fra kloroform/heksan erholdes rent 3-acetoksy-6-cykloheksyl-2,3-dihydro-3-metyl-benzofuran-2(3H)-on med smp. 137 - 139°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmå tef f or fremstilling av 'hye '<karbocykl iske forbindelser med formel I
hvori Rp betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og betyr en alkylgruppe med 2-10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer eller en fenylgruppe og, hvis R2 betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, R^ også står for en metylgruppe, karakterisert ved ata) forbindelser med formel II
hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning, laktoniseres eller for fremstilling av forbindelser med formel I'
hvori R^ ' står for en alkylgruppe med 2-10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-8 karbona tomer ,ell er . en fenylgruppe og Rg <1> står for hydrogen, fremstilles ved atb) forbindelser med formel III
hvori R^ ' har den ovennevnte betydning, behandles med Raney-nikkel, eller forbindelser med formel I"
hvori R^ har den ovennevnte betydning og R2" står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer', fremstilles ved atc) forbindelser med formel IV
hvori R^ har den ovennevnte betydning og R^ " står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og Ac står for acetylresten, hydrogeneres katalytisk.j 2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I <1> hvori R^ ' og R2 'har den ovennevnte betydning, karakterisert ved at en forbindelse med formelVIII
hvori R^ har den ovennevnte betydning, direkte og uten isolering av den dannede forbindelse med formel II <1>
hvori R^ og R2' har den ovennevnte betydning, behandles med et bortrihalogenid eller med hydrogenhalogenid. 3. 6-cykloheksy1-2,3-dihydrobenzofuran-2-on. 4. „ 6-cykloheksyl-2,3-dihydro-3-metylbenzofuran-2-on. 5. Nye karbocykliske forbindelser med formel II
hvori R^ betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og R^nbetyr en alkylgruppe med 2-10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer eller en fenylgruppe og, hvis R2 står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, betyr R, også en metyl gruppe, og salter derav. 6. 4'-cyklopentyl-2'-hydroksyfenyleddiksyre. 7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II
hvori R_ betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og R betyr en alkylgruppe med 2-10 karbonatomer, en cykloa.lkyl-gruppe med 3-8 karbonatomer eller fen fenylgruppe og, hvis R 2 står for en alkylgruppe-med 1-4 karbonatomer,. betyr R^ også en metylgruppe, karakterisert ved ata) for fremstilling av forbindelser med formel II <*>
hvori R^ og R^ ' har den ovennevnte betydning, underkastes forbindelser med formel VIII
hvori R^ har den ovennevnte betydning, en eterspalting, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel II"
hvori .R^ og R^" har den ovennevnte betydning, bestråles forbindelser med formel 'XI, ~i
hvori R^ og R^ " har den ovennevnte betydning, bestråles med ultrafiolett lys, og de således erholdte forbindelser med formel II overføres eventuelt på i og for seg kjent måte i sine salter.
NO750264A 1974-02-05 1975-01-29 NO750264L (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH155174 1974-02-05
CH518374A CH589639A5 (en) 1974-04-11 1974-04-11 6-Substd 2,3-dihydro-benzofuran-2-one derivs - prepd e.g. by lactonization of ortho -hydroxyphenyl acetic acids
CH518674A CH589640A5 (en) 1974-04-11 1974-04-11 6-Substd 2,3-dihydro-benzofuran-2-one derivs - prepd e.g. by lactonization of ortho -hydroxyphenyl acetic acids
CH1624374 1974-12-06
CH1624274 1974-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO750264L true NO750264L (no) 1975-09-01

Family

ID=27508979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750264A NO750264L (no) 1974-02-05 1975-01-29

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS50108256A (no)
AU (1) AU7784275A (no)
BE (1) BE825135A (no)
DD (1) DD118625A5 (no)
DE (1) DE2503223A1 (no)
DK (1) DK30475A (no)
FI (1) FI750230A (no)
FR (1) FR2259599B1 (no)
GB (1) GB1494773A (no)
IL (1) IL46556A0 (no)
NL (1) NL7501222A (no)
NO (1) NO750264L (no)
SE (1) SE7500981L (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2468813A (en) * 1947-04-28 1949-05-03 Cooper Electric iron having a supporting mechanism
NL7709681A (nl) * 1976-09-08 1978-03-10 Sandoz Ag Werkwijzen voor het bereiden en toepassen van fenylazijnzuurderivaten.
US4426380A (en) * 1981-10-28 1984-01-17 Ciba-Geigy Corporation Benzofuran-2-ones and pharmaceutical compositions
US4514415A (en) * 1981-10-28 1985-04-30 Ciba Geigy Corporation Benzofuran-2(3H)-ones used as anti-inflammatory agents
DE19808261A1 (de) * 1998-02-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
GB0409921D0 (en) * 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
CN106336388B (zh) * 2016-07-27 2019-07-05 重庆紫光国际化工有限责任公司 苯并呋喃-2-(3h)-酮的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
NL7501222A (nl) 1975-08-07
DD118625A5 (no) 1976-03-12
DK30475A (no) 1975-09-29
FR2259599B1 (no) 1980-01-11
BE825135A (fr) 1975-08-04
FI750230A (no) 1975-08-06
GB1494773A (en) 1977-12-14
JPS50108256A (no) 1975-08-26
DE2503223A1 (de) 1975-08-07
SE7500981L (no) 1975-08-06
AU7784275A (en) 1976-08-05
IL46556A0 (en) 1975-04-25
FR2259599A1 (no) 1975-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3535344A (en) 3,4-cis-4-aryl-isoflavanes
NO145657B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater.
NO137440B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
US4013690A (en) Organic compounds
NO750264L (no)
US3984473A (en) Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
SU856381A3 (ru) Способ получени производных морфина
US3897460A (en) 3{62 -Tertiarybutoxy-decahydro-benz{8 E{9 indenes
HU185476B (en) Process for producing benzo-bracket-4,5,-aracket closed-pyrano-bracket-2,3-c-bracket closed-pyrrole derivatives and pharmaceutical compostions containing them as active agents
US3212971A (en) 3-aminoalkoxy substituted aromatic steroids, their process of preparation and their use
NO163068B (no) Bygningskonstruksjon.
US3535343A (en) Process for the preparation of benzoic acid lactones and novel intermediates therefor
KR970005317B1 (ko) 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물
IL28867A (en) 1-adamantyl and 1-adamantylmethyl carbonates of testosterone and derivatives thereof
US3544600A (en) 9-oxo-5-hydroxydecanoic acid lactone
US3965117A (en) Stereospecific total steroidal synthesis via substituted c/d-trans indanones
US3985771A (en) Total steroid synthesis employing substituted isoxazole derivatives
US3929876A (en) Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3420841A (en) 1,3-di-(4-pyridyl)propane derivatives
US3960895A (en) Aryl ketals of polycyclic oxo compounds and processes
US4507290A (en) Esters of 17 α-ethynyl 19-nor-testosterone and 17 α-ethynyl-18-homo-19-nor-testosterone and pharmaceutical compositions containing the same
US3985733A (en) Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3950389A (en) Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US4049677A (en) Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones