NL7905810A - Werkwijze voor het bereiden van farmaceutisch preparaat op basis van een piperazinederivaat, dat actief is ten aanzien van het centrale zenuwstelsel en een pijnstil- lend middel is, werkwijze ter bereiding van het piperazinederivaat en het aldus bereide farmaceutische preparaat. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van farmaceutisch preparaat op basis van een piperazinederivaat, dat actief is ten aanzien van het centrale zenuwstelsel en een pijnstil- lend middel is, werkwijze ter bereiding van het piperazinederivaat en het aldus bereide farmaceutische preparaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905810A NL7905810A NL7905810A NL7905810A NL7905810A NL 7905810 A NL7905810 A NL 7905810A NL 7905810 A NL7905810 A NL 7905810A NL 7905810 A NL7905810 A NL 7905810A NL 7905810 A NL7905810 A NL 7905810A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- radical
- derivatives
- preparing
- piperazine derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Description
t -1- 20800/Vk/tj
Aanvrager: Synthélabo, Parijs, Frankrijk.
Korte aanduiding: Werkwijze voor het bereiden van farmaceutisch preparaat op basis van een piperazinederivaat, dat actief is ten aanzien van het centrale zenuwstelsel en een pijnstillend middel is, werkwijze ter berei-5 ding van het piperazinederivaat en het aldus bereide farmaceutische preparaat.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel dat gebruikt kan worden als pijnstillend middel en actief is ten opzichte van het centrale zenuwstelsel 10 sel op basis van een 1-fenylpiperazinederivaat. De uitvinding heeft verder betrekking op het aldus bereide geneesmiddel en op een werkwijze voor de bereiding van de actieve component te weten 1-fenylpiperazinederivaat.
De werkwijze volgens dë uitvinding ter bereiding van het geneesmiddel wordt hierdoor gekenmerkt dat men een 1-fenylpiperazinederivaat met algeme-15 ne formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij een radicaal voorstelt te weten S(0) R_, S(0) CF- of SCL-N(R,.)(R_) waarbij m is 0,1 of 2 m3 n 3 2 ‘tb n is 1 of 2, R^ is een radicaal met 1-10 koolstofatomen en R^ en R^ stellen een waterstofatoom voor of een alkylradicaal met 1-4 koolstofatomen of NR^Rj. vormen samen een heterocyclisch radicaal dat zelf een heteroatoom bevat en 20 R2 is een waterstofatoom, het radicaal CH^-CH^-OH of CH^-CH^-O-CORg, CHg-CHg-O-CONHRg of CH2-CH2-0-Rg waarbij Rg een alkylradicaal is met 1-6 koolstof atomen met uitzondering van de verbinding waarbij R2 waterstof is, wanneer R.j het radicaal S(0)m R^ voorstelt waarbij m=0 en R^=CH^, evenals de farmaceutisch acceptabele zure additiezouten hiervan, in een voor geneeskun-25 dige doeleinden geschikte toedieningsvorm brengt.
Men kan de verbindingen volgens de uitvinding bereiden volgens het reactieschema dat weergegeven is als schema 2 op het formuleblad, waarbij X een halogeenatoom is of OH of alkyl-SO^ of aryl-SO^ of 2X is een zuurstofatoom. De cyclisatie wordt bewerkstelligd in aanwezigheid van een op-30 losmiddel zoals eën alkohol of zonder dat een oplosmiddel wordt gebruikt.
Men kan de verbindingen met formule 1 verkrijgen waarbij R2 afwijkend is van H door uit te gaan van verbindingen met formule 1, waarbij R2 is waterstof door een reactie te bewerkstelligen met een verbinding R2Y waarbij Y halogeen is of alkyl-SO^ of aryl-SO^.
35 Men kan de verbindingen ook bereiden waarbij R2=CH2-CH2-0Rg, 790 5 8 10 > -2- 2080.0/Vk/tj CHg-CHg-OCORg of CHgCH^-OCONHRg door uit te gaan van een verbinding met formule 1 waarin RgsCH^CHg-OH door een reactie van een zuur of een functioneel derivaat van het zuur (halogenide of anhydride) of met een halo-genide Rg Hal of met een isocyanaat.
5 Men kan ook de verbindingen met formule 1 bereiden waarbij R^rStO^R^ of S(0)nCF3 door oxydatie van de verbindingen met formule 1 waarbij R^=SR^ • of SCF3·
Men kan ook de verbindingen met formule 1 bereiden waarbij Rgis CHgCHgOH door uit te gaan van het fenylpiperazine overeenkomende met for-10 mule 3» aangegeven op het formuleblad, door een reactie met een verbinding XCH^CHgOH, waarbij X een halogeenatoom voorstelt of een mesyl of tosylradi-caal.
De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, waarbij de analyses gebaseerd zijn op een IR en NMR spectrum, 15 waarmee de structuur van de verbindingen wordt bevestigd.
Voorbeeld I
1-(3-trifluormethylsulfonyl-fenyl)piperazine en het monochloorhydraat hiervan (R^SO^CF^ en R2=H)i
In een erlenmeyer van 100 ml die voorzien is van een terugvloeikoe-20 Ier en een magnetische roerder brengt men 13,5 g 3-trifluormethylsulfonylaniline en 10,7 g chloorhydraat van di-(2-chloorethyl)amine. Het mengsel wordt gedurende 32 uren verwarmd bij een temperatuur van 150°C. Tijdens de reactie voegt men een overmaat toe van 30$ van het chloorhydraat van het gehalogeneer-de amine.
25 Wanneer de totale hoeveelheid van het aniline waarvan men is uitge gaan in reactie is gebracht neemt men de reactiemassa op in methyleenchlo-ride, waarna het mengsel alkalisch wordt gemaakt met behulp van N natrium-hydroxyde, het mengsel wordt vervolgens gedecanteerd en gewassen met water de organische oplossing gedroogd over natriumsulfaat en tot droog afgedampt.
30 Zodoende wordt de gewenste olieachtige base afgescheiden. Deze wordt opnieuw opgenomen in ^tolueen, ontkleurd met actieve kool bij de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft. Na filtrat-ie bij verhoogde temperatuur wordt het oplosmiddel afgedampt en de base afgedestilleerd. Het chloorhydraat wordt bereid door de base in vloeibare toestand in reactie te brengen met zoutzuur 35 in ether. Het neergeslagen zout wordt herkristalliseerd uit een mengsel van 7905810 4 -3- 20800/Vk/tj aceton en absolute ethanol. Het chloorhydraat van 1-(3-trifluormethylsul-fonyIfenyl)piperazine smelt bij een temperatuur van 176°C.
Voorbeeld II
2-0-(3-octylsulfonylfenyl) 1-piperazinyllethanol en het zure fuma- 5 raat hiervan. (R.=S0o-CH -(CH )c-CH_ en R_=CH-CH„-OH) J 122 203 222
In een erlenmeyer van 250 ml voorzien van een terugvloeikoeler en een magnetische roerder brengt men 6,4 g (0,018 mol) 1-(3-octylsulfonylfenyl)-piperazine, 2,3 g natriumcarbonaat, 2,8 g (1,6 ml = 0,022 mol) glycolbroom-hydrine, enkele kristallen natriumjodide en 150 ml ethanol. Het piperazine 10 waarvan is uitgegaan is bereid op dezelfde wijze zoals aangegeven is in voor beeld I, waarbij de cyclisatie bewerkstelligd wordt in butanol.
De temperatuur wordt verhoogd tot de kooktemperatuur van ethanol en het koken wordt gedurende 8 uren bewerkstelligd. Na deze periode voegt men een overmaat van 80£ glycolbroomhydrine toe en natriumcarbonaat. Wanneer al 15 het piperazine heeft gereageerd wordt ethanol afgedampt en de resterende olie opgenomen in een mengsel van water en ether waarbij de etherige fase gewassen wordt met water, gedroogd over natriumsulfaat en ingedampt tot droog.
Zodoende wordt het olieachtige piperazine-ethanolderivaat afgescheiden.
20 De fumaarzure vorm wordt bereid door de inwerking van het zuur op de base in aceton. Het zout kristalliseert langzaam uit door het toevoegen van een kleine hoeveelheid ether. De verkregen stof wordt afgescheiden door filtratie, gedroogd en herkristalliseerd in aceton. Het smeltpunt is 113>6°C.
Voorbeeld III
25 1-(Trifluormethyl-3-sulfinylfenyl)piperazine en de fumaraatzure vorm hiervan.
R1 = S0CF3 en R2 = H
In een erlenmeyer van 50 ml brengt men 6,27 g (0,03 mol) trifluormethyl- 3-sulfinylaniline en 5,34 g (0,03 mol) di-(2-ehloorethyl)amine als waterstofchlo-30 ride. Het mengsel wordt verwarmd tot een temperatuur van 170°C en vervolgens gedurende 8 uren op deze temperatuur gehouden. Wanneer al het aniline waarvan is uitgegaan gereageerd heeft wordt het reactiemengsel opgenomen in me-thyleenchloride, alkalisch gemaakt met natriumhydroxyde, de organische laag gedecanteerd en gewassen met water, waarna de organische fase gedroogd wordt 35 over natriumsulfaat en tot droog afgedampt. Zodoende verkrijgt men de ge- 790 5 8 10 S' -4- 20800/Vk/tj wenste base in de vorm van een olie, die opgenomen wordt in tolueen en ontkleurd met actieve kool bij de refluxtemperatuur. Na affiltreren wordt het oplosmiddel verdampt en de base gedestilleerd.
De fumaarzure vorm wordt bereid door de base en fumaarzuur in etha-5 nol met elkaar in reactie te brengen. Het zout wordt afgefiltreerd en her- kristalliseerdin ethanol. De fumaarzure vorm van 1-(trifluormethyl-3-sulfinyl-fenyDpiperazine smelt bij een temperatuur van 176,2°C.
Voorbeeld IV
2- (4-(trifluormethyl-3-sulfinylfenyl)piperazinol ethanol en de oxaal-10 zure vorm.
r1 = socf3> r2 = ch2-ch2oh.
In een erlenmeyer van 250 ml brengt men 10 g (0,0359 mol) 1-(3-tri-fluormethylsulfinylfenyl)piperazine, 4,99 g (2,83 ml of 0,039 mol) glycol-broomhydrine, 4,24 g natriumcarbonaat, enkele kristallen natriumjodide en 15 100 ml ethanol.
Men verhoogt de temperatuur tot de refluxtemperatuur en handhaaft de temperatuur gedurende 6 uren bij het kookpunt. Na indampen tot droog wordt de resterende olie opgenomen in water en ether. De organische fase wordt gedecanteerd, gewassen met water, gedroogd over natriumsulfaat en tot droog 2o afgedampt.
Zodoende verkrijgt meh de ruwe olieachtige base.
De oxalaatvorm wordt bereid door de base op te lossen in een minimale hoeveelheid absolute ethanol en oxaalzuur toe te voegen. Het zout slaat neer en wordt afgefiltreerd, gedroogd en herkristalliseerd in ethanol. De 25 oxaalzure vorm van 2-C4-(3-trifluormethylsulfinylfenyl)piperazino]ethanol smelt bij een temperatuur van 119°C.
Voorbeeld V
2-C4-(3-trifluormethylsulfinylfenyl)piperazinol1-acetoxyethaan en de oxalaatzure vorm' hiervan, 30 R1 = S0CF3 en Rg = CH^HgOCOCH^
In een erlenmeyer van 100 ml voorzien van een terugvloeikoeler en een magnetische roerder brengt men 2 g (0,062 mol) 2-[-4-(3_fcrifiuormethyisuifinyi_ fenyl)piperazinolethanol, 11,42 ml azijnzuuranhydride en 1 of 2 druppels acetylchloride opgelost in 50 ml watervrije tolueen. Het mengsel wordt ge-35 durende 1 uur op een temperatuur gehouden van 60°C, waarna het tot droog wordt 790 5 8 10 f -5- 20800/Vk/tj . ingedampt, het residu opgenomen in diethylether en de organische fase wordt gewassen met een oplossing van N natriumhydroxyde. Na decantatie wordt het mengsel gedroogd over magnesiumsulfaat en opnieuw ingedampt.
De verkregen ester is een olie die omgezet wordt in de oxalaatzure 5 vorm in absolute ethanol. Door kristallisatie in een mengsel van ethanol en methanol (80/20) verkrijgt men de oxaalzure vorm van 2-[4-(3-trifluormethyl-sulfinylfenyl)piperazinoll-acetoxyethaan in een zuivere vorm, met een smeltpunt van 190°C.
Voorbeeld VI
10 2-C4-(3-methylthiofenyl) 1-piperazinyll ethanol en de zoutzure vorm hier van.
R1 = CH3S en R2 s CH2CH20H.
In een erlenmeyer met ingeslepen stop van 250 ml, voorzien van een magnetische roerder en een terugvloeikoeler brengt men 100 ml ethanol, 10 g 15 (0,048 mol) 1-(3-methylthiofenyl)piperazine, bereid zoals vermeld in het Ame rikaanse octrooischrift 2.976.290', 5,5 g natriumcarbonaat, enkele kristallen natriumjodide, 3»7 ml glycolbroomhydrine. De temperatuur wordt gedurende 6 uren verhoogd tot het mengsel kookt onder terugvloeikoeling, waarna men opnieuw 3,7 ml glycolbroomhydrine en 5,5 g natriumcarbonaat toevoegt. Na 4 uren koken 20 onder terugvloeikoeling worden de niet-opgeloste stoffen afgefiltreerd, het mengsel tot droog ingedampt, het residu na indamping opgenomen in water en alkalisch gemaakt met natriumhydroxyde. Tenslotte wordt een extractie uitgevoerd met chloroform, het extract gewassen met water, gedroogd over natrium-sulfaat en tot droog ingedampt. Zodoende verkrijgt men een olie die direct om-25 gezet wordt tot de zoutzure vorm.
De bereiding van het zout wordt bewerkstelligd door de base op te lossen in een minimale hoeveelheid absolute ethanol, druppelsgewijs 4,6 N zoutzuur-ether toe te voegen overeenkomend met 9,3 ml. De zoutzure vorm slaat neer, wordt afgefiltreerd, in de lucht gedroogd en verder gedroogd voordat de 30 herkristallisatie in ethanol plaats heeft. Zodoende verkrijgt men het produkt dat smelt bij 147°C.
In tabel A zijn de verbindingen weergegeven die ter illustratie zijn bereid.
-TABEL A-35 790 5 8 10 /·" -6- 20800/Vk/tj
Tabel A
verbindingen R^ smeltpunt °C
5 1 SC^H^n CHj-CHj-OH monochloorhydraat 114,3 2 SC^-CF^ CHj-Ci^-OH monochloorhydraat 193,4 3 (Vb. I) S02”CF3 H monochloorhydraat 176 4 ' S02-CH2-(CH2)g-CH3 H fumaarzuur 161,5 10 5 (Vb. II) S02-CH2-(CH2) 6-CH3 CK^-CI^-OH fumaarzuur 113,6 6 S02”CH3 CH2-CH2”OH monochloorhydraat 247,2 7 (Vb. Ill) SGCF^ H fumaarzuur 176,2 8 (7b. IV) SOCF3 CH2CK2OH oxaalzuur H9 9 (Vb. V) SCJCF3 CK2CH2OCCCH3 'oxaalzuur 190 10 (Vb. VI) SCH3 CK2CH2OH chloorhydraat 14 7 20 De verbindingen volgens de uitvinding zijn onderworpen aan diverse farmaceutische proefnemingen, met name als geneesmiddel bij het centrale zenuwstelsel en als pijnstillend geneesmiddel.
De toxiciteit van de verbindingen is bepaald door orale toediening aan muizen. Hierbij is gebleken dat DL^-waarde varieerde van 150 tot 700 mg/kg. 25 De verbindingen volgens de uitvinding zijn psychotroop. De acti viteit hiervan is gemeten door het uitvoeren van de test waarbij 4 platen worden gebruikt zoals beschreven doorC. ARON, These de Médecine, Parijs 1970, J.R. B0ISSIER, P. SIMON en C. ARON European Jour. Pharmacol. 1968, 4, 145-151.
De verbindingen volgens de uitvinding worden in meerdere doseringen 30 oraal toegediend. De procentuele remmende werking wordt gemeten bij muizen.
Voor de verbindingen volgens de uitvinding varieert dit percentage van 40 tot 100 bij een dosering van 1 mg/kg, van 120 tot 200^ bij een dosering van 3 mg/kg en van 140 tot 270% bij een dosering van 1 mg/kg.
De verbindingen volgens de uitvinding hebben psychotrope eigenschap-35 pen die het mogelijk maken om ze toe te passen voor de behandeling van angst- 7905810 Ή -7- 20800/Vk/tj toestanden en depressie.
Ze kunnen oraal worden toegediend, endorectaal of parenteraal met de hiertoe geschikte stoffen en alle mogelijke toedieningsvormen zoals de vorm van een gel, capsule, cachet, tablet, dragee, oplossing of drinkbare 5 suspensie, zetpil of injecteerbare oplossing. De dagelijkse toediening kan variëren van 5 tot 200 mg.
Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvinding ook onderworpen aan farmacologische proefnemingen waar ze toegepast zijn als analgetisch geneesmiddel. Met name is de intraperitoniale injectie uitgevoerd van azijn- 10 zuur bij muizen volgens Koster e.a. (Fed. proc. 1959, 18, 42) welke proef gemodificeerd is door Peterfalvi, Branceni e.a. (Med. Pharmacol. Exp. 1966, 15, 254) waarvoor bij een van de verbindingen de actieve dosis 50 7 mg/kg is bij orale toedieningen en onderworpen aan de test waarbij de verwarmde plaat wordt toegepast zoals beschreven door Eddy en Leimbach in J.
15 Pharm. Exp. Therap. 1953, 107, 386 waarbij de actieve dosering 50 optreedt bij 50 mg/kg bij 30mn en bij 100 mg/kg bij 60mn voor een van de verbindingen die als voorbeeld is gekozen.
Uit de resultaten blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding een analgetische activiteit hebben die in hoofdzaak perifeer is. Met name is de 20 DA-^ -waarde in het experiment van Koster zwak hoewel de DA_n-waarde bij het du experiment met de verwarmde plaat hoger is.
De actieve stoffen volgens de uitvinding kunnen toegepast worden voor het behandelen van diverse pijnen zoals hoofdpijn, neuralgia, kiespijn, reumatische pijn, traumatische pijn en buikpijn.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in alle mogelijke vor men worden toegediend zoals oraal, parenteraal of endorectaal, met name in de vorm van een gel, injecteerbare oplossing of zetpil met de hiervoor geschikte hulpstoffen. De dagelijkse toediening ter bestrijding van deze pijnen kan variëren van 50 mg tot 1000 mg.
25 -CONCLUSIES- 790 58 10
Claims (10)
1. Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel dat actief is ten aanzien van het centrale zenuwstelsel en als pijnstillend middel toegepast kan worden, met het kenmerk, dat men 1-fenylpiperazinederivaten met 5 algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij een radicaal S(0) R_, S(0) CF_ of SO_-N(Ri.) (R_) voorstelt waarbij m is 0, 1 of 2, n m3 n 3 2 4 b is 1 of 2, R^ is alkylradicaal met 1-10 koolstofatomen en R^ en R^ stellen H voor of een alkylradicaal met 1-4 koolstofatomen of NR^R,_ vormen ^ samen een heterocyclisch radicaal dat zelf een ander heteroatoom kan be vatten en R2 geeft een waterstofatoom weer, het radicaal Ci^-CH^-OH of een radicaal CHg-CHg-O-CORg, CH2-CH2-0-C0NHR6 of CH2-CH2-0-R6 waarbij Rg een alkylradicaal is met 1-6 koolstofatomen, met uitzondering van de verbinding waarbij R2 is H wanneer R^ het radicaal S (0)m R^ is waarbij m=0 en R_=CH-, evenals de zure farmacologische additiezouten, in een voor ge-'5 3 3 neeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm brengt.
2. Gevormd geneesmiddel met een activiteit ten aanzien van het centrale zenuwstelsel en toegepast kan worden als pijnstillend middel, verkregen door toepassing van de werkwijze volgens conclusie 1. 2Q 3. Werkwijze ter bereiding van geneeskrachtige verbindingen geschikt voor gebruik bij de werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 1-fenylpiperazinederivaten met algemene formule 1, bereidt op een voor analoge verbindingen bekende wijze,.
4. Fenylpiperazinederivaten, met het kenmerk, dat deze overeenkomen met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij de betekenis van R^ en R2 dezelfde is als vermeld in conclusie 1.
5. Derivaten volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat m of n gelijk is aan 1 of 2.
6. Derivaten volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R2 is H, CHL,-
30 CH2_0H 0f CH2~CH2"°"C0CH3·
7· Derivaten volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R2 is H of CH2- CH2-0H en R1 is SOj-CF^.
8. Derivaten volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R1 is SO-CF^ en R2 is H, CH2-CH2-0H of CH2-CH2-0C0CH3.
9. Derivaten volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat hiertoe 7905810 -9- 20800/Vk/tj 2-[4-(3-methylthiofenyl)1-piperazinyl]ethanol en de farmaceutisch acceptabele zure additiezouten hiervan zijn toegepast.
10. Werkwijze ter bereiding van de derivaten met formule 1, aangegeven op het formuleblad, met het kenmerk, dat men een anailinederivaat 5 met formule 4, vermeld op het formuleblad, in reactie brengt met een ver binding met formule 5, aangegeven op het formuleblad, waarbij en R^ dezelfde betekenis hebben als hierboven is vermeld en X een halogeenatoom, OH, alkyl-SO^, aryl-SO^ voorstelt of waarbij 2X-atomen zuurstof voorstellen. 10 7905810 ΐ*· i -10- 20800/Vk/tj FORMULEBLAD 1. ^ ^ -R2 3. ^ ^-NQNH REACTIESCHEMA 2 ry-, * W/ X-CHj-CHj'' 2 \_/V /R2 Ύ Rf^ 4· 7905810
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7822672A FR2432515A1 (fr) | 1978-08-01 | 1978-08-01 | Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique |
| FR7822672 | 1978-08-01 | ||
| FR7833105 | 1978-11-23 | ||
| FR7833105A FR2442234A2 (fr) | 1978-08-01 | 1978-11-23 | Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique |
| FR7916029 | 1979-06-22 | ||
| FR7916029A FR2459797A2 (fr) | 1978-08-01 | 1979-06-22 | Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905810A true NL7905810A (nl) | 1980-02-05 |
Family
ID=27250847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7905810A NL7905810A (nl) | 1978-08-01 | 1979-07-27 | Werkwijze voor het bereiden van farmaceutisch preparaat op basis van een piperazinederivaat, dat actief is ten aanzien van het centrale zenuwstelsel en een pijnstil- lend middel is, werkwijze ter bereiding van het piperazinederivaat en het aldus bereide farmaceutische preparaat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5522690A (nl) |
| AU (1) | AU4930979A (nl) |
| BE (1) | BE877994A (nl) |
| DE (1) | DE2930440A1 (nl) |
| DK (1) | DK321479A (nl) |
| ES (1) | ES483003A1 (nl) |
| FI (1) | FI792401A (nl) |
| FR (1) | FR2459797A2 (nl) |
| GB (1) | GB2027703A (nl) |
| GR (1) | GR69703B (nl) |
| IL (1) | IL57920A0 (nl) |
| IT (1) | IT1123497B (nl) |
| LU (1) | LU81562A1 (nl) |
| NL (1) | NL7905810A (nl) |
| NO (1) | NO792502L (nl) |
| NZ (1) | NZ191140A (nl) |
| PT (1) | PT70007A (nl) |
| SE (1) | SE7906507L (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2582288B1 (fr) * | 1985-05-21 | 1987-08-07 | Massonnet Henry | Poubelle compacteuse perfectionnee |
| SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| SE9904723D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| US7851629B2 (en) | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
| JP4937124B2 (ja) | 2004-06-08 | 2012-05-23 | エヌエスエービー，フィリアル アフ ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット，スヴェリエ | ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン／ピペラジン |
| DE602005017784D1 (de) | 2004-06-08 | 2009-12-31 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission |
| CN101056854B (zh) | 2004-10-13 | 2013-06-05 | Nsab神经研究瑞典公司分公司 | 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法 |
| SE529246C2 (sv) | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
| US9012476B2 (en) | 2011-12-08 | 2015-04-21 | IVAX International GmbH | Hydrobromide salt of pridopidine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH353743A (fr) * | 1955-06-29 | 1961-04-30 | Parke Davis & Co | Procédé de préparation de pipérazines |
| US2976290A (en) * | 1959-04-24 | 1961-03-21 | Parke Davis & Co | Piperazine derivatives and methods for their production |
| FR2224464A1 (en) * | 1973-04-05 | 1974-10-31 | Synthelabo | N-Phenyl-N'-beta-hydroxy-ethyl piperazines - as analgesic and anti-inflammatory agents |
-
1979
- 1979-06-22 FR FR7916029A patent/FR2459797A2/fr active Granted
- 1979-07-26 DE DE19792930440 patent/DE2930440A1/de not_active Withdrawn
- 1979-07-27 GB GB7926224A patent/GB2027703A/en not_active Withdrawn
- 1979-07-27 AU AU49309/79A patent/AU4930979A/en not_active Abandoned
- 1979-07-27 IT IT24749/79A patent/IT1123497B/it active
- 1979-07-27 NL NL7905810A patent/NL7905810A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-27 NZ NZ191140A patent/NZ191140A/xx unknown
- 1979-07-30 IL IL57920A patent/IL57920A0/xx unknown
- 1979-07-30 DK DK321479A patent/DK321479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-30 NO NO792502A patent/NO792502L/no unknown
- 1979-07-30 LU LU81562A patent/LU81562A1/fr unknown
- 1979-07-31 PT PT70007A patent/PT70007A/pt unknown
- 1979-07-31 JP JP9858679A patent/JPS5522690A/ja active Pending
- 1979-07-31 SE SE7906507A patent/SE7906507L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-07-31 BE BE0/196538A patent/BE877994A/fr unknown
- 1979-07-31 ES ES483003A patent/ES483003A1/es not_active Expired
- 1979-08-01 FI FI792401A patent/FI792401A/fi not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-07-27 GR GR59710A patent/GR69703B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI792401A (fi) | 1980-02-02 |
| DK321479A (da) | 1980-02-02 |
| FR2459797B2 (nl) | 1982-05-14 |
| NO792502L (no) | 1980-02-04 |
| PT70007A (fr) | 1979-08-01 |
| GR69703B (nl) | 1982-07-09 |
| JPS5522690A (en) | 1980-02-18 |
| SE7906507L (sv) | 1980-02-02 |
| FR2459797A2 (fr) | 1981-01-16 |
| NZ191140A (en) | 1981-01-23 |
| GB2027703A (en) | 1980-02-27 |
| DE2930440A1 (de) | 1980-02-28 |
| AU4930979A (en) | 1980-02-07 |
| LU81562A1 (fr) | 1981-03-24 |
| IT7924749A0 (it) | 1979-07-27 |
| IT1123497B (it) | 1986-04-30 |
| ES483003A1 (es) | 1980-04-16 |
| IL57920A0 (en) | 1979-11-30 |
| BE877994A (fr) | 1980-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5098903A (en) | Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents | |
| CA2057578C (fr) | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP2865381A1 (en) | ITK inhibitors for treating blood cell malignancies | |
| Schmidt et al. | New 1, 3-dioxolane and 1, 3-dioxane derivatives as effective modulators to overcome multidrug resistance | |
| JP4190030B2 (ja) | 抗酸化剤としてのアリールアルキルピペラジン化合物 | |
| NL7905810A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van farmaceutisch preparaat op basis van een piperazinederivaat, dat actief is ten aanzien van het centrale zenuwstelsel en een pijnstil- lend middel is, werkwijze ter bereiding van het piperazinederivaat en het aldus bereide farmaceutische preparaat. | |
| JPH0214352B2 (nl) | ||
| EP0541617B1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| US5422367A (en) | Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents | |
| US4267328A (en) | 1-Phenylpiperazines | |
| US3573291A (en) | Cinnamylpiperazine preparations | |
| US3929792A (en) | Phenylpiperazine derivatives, process for their preparation and applications thereof | |
| DK168861B1 (da) | 4-methyl-5-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler indeholdende thiazolderivaterne og fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler | |
| Wood et al. | Targeting σ2R/TMEM97 with novel aminotetralins | |
| RU2208610C2 (ru) | Пиперазиновые производные, способ их получения и содержащая их композиция | |
| NL8201509A (nl) | Werkwijze ter bereiding van piperazinederivaten, alsmede werkwijze ter vervaardiging van farmaceutica hiermede. | |
| JPH09323928A (ja) | 神経分化誘導剤 | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| JPS647995B2 (nl) | ||
| CA1320958C (en) | 2-carbonyl substituted n,n'-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| NZ226502A (en) | Piperazinylmethyl-pyrrolyl (or furanyl)-alkyl piperidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4029790A (en) | 1-Benzoyl-2 or 4 [2-(4-phenyl-piperazino)-ethyl]-piperidines | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| RU2619110C2 (ru) | Производные пиперазина, способы их получения и их применение в лечении инсулинорезистентности | |
| JP3035475B2 (ja) | １−（アリールアルケニル）−４−（アリールメチル）ピペラジン構造を有する新規化合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |