HU211596A9 - Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof - Google Patents
Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU211596A9 HU211596A9 HU95P/P00600P HU9500600P HU211596A9 HU 211596 A9 HU211596 A9 HU 211596A9 HU 9500600 P HU9500600 P HU 9500600P HU 211596 A9 HU211596 A9 HU 211596A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- salt
- pharmaceutically acceptable
- compound
- benzoxazine
- Prior art date
Links
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- -1 phenylthiazolyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-nitrophenol Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYDULCCWIUGCM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-methyl-6-nitro-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 QSYDULCCWIUGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDCGLVLBBBWQKV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-nitro-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 UDCGLVLBBBWQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIQVBBSMQOTNG-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-oxo-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)-4h-1,4-benzoxazin-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(C=2N=C(SC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N2)C2=C1 QQIQVBBSMQOTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWZIBOKGMBFLH-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-benzyl-4-methyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1C2=CC=C(N)C=C2N(C)C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 DLWZIBOKGMBFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGXNXKOVZNPDJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-benzyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1NC2=CC(N)=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 XWGXNXKOVZNPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MMUUWBSHXUHZGP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-benzyl-3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-6-yl)-2-chloropropanoate Chemical compound O=C1NC2=CC(CC(Cl)C(=O)OC)=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 MMUUWBSHXUHZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
A találmány tárgyát egy új benzoxazinszármazék és előállítására szolgáló eljárások képezik. Közelebbről, a találmány egy (I) általános képletű benzoxazinszármazékra vonatkozik - a képletben
R1 jelentése fenilcsoport vagy fenil-tiazolil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Q jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport; valamint egy gyógyászati szempontból elfogadható sója.
Számos biguanid- és szulfonil-karbamid-származékot alkalmaztak már diabétesz kezelésére. Ezek az antidiabetikumok azonban még nem kielégítőek annyiban, hogy a biguanid- és szulfonil-karbamid-származékok mellékhatásokkal bírnak, például tejsavas acidózist és súlyos hipoglikémiát okoznak.
Az EP-A-0 208 420, EP-A-0 ™)8 203, EP-A0 177 353 és EP-A-0 207 605 számú szabadalmi leírásokban különféle tiazolidinszánnazékokat ismertetnek, amelyek diabétesz és hiperlipémia kezelésére alkalmas gyógyászati aktivitással bírnak. Hivatkozunk még a függő EP-A-0 283 035 számú szabadalmi bejelentésre is, amelynek bejelentője a jelen bejelentő.
A találmány szerinti új (I) általános képletű benzoxazinszármazékok és sóik a diabétesz kezelésében hasznos terápiás szerek, mivel a sejtek inzulinérzékenységét növelik; és hipoglikémiás hatással bírnak.
Ezek körében előnyös alcsoportot alkotnak azon benzoxazinszármazékok, amelyeknek (1) általános képletében R1 jelentése fenilcsoport vagy 2-fenilúazol-4-il-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Q jelentése vegyértékkötés vagy metiléncsoport, illetve ezen vegyületek sói.
A találmány szerinti (I) általános képletű benzoxazinszármazékok kél aszimmetriás szénatomjuk következtében négy izomer formájában létezhetnek. A találmány körébe tartozik ezen izomerek mindegyike, és elegyeik is.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik a következő lépéssel vagy lépésekkel állíthatók elő:
(1) egy (II) általános képlelű iminvegyület vagy sója a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - hidrolizálásával, vagy
2) egy (III) általános képletű olefin vagy sója - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott redukálásával, vagy
3) egy (IV) általános képletű halogénvegyület vagy sója - ahol X1 jelentése halogénatom, a többi helyettesítő az előzőekben megadott - intramolekuláris ciklizálásával és
4) kívánt esetben valamely kapott vegyület sóvá alakításával.
Azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy sója előállíthatók az (I-A) általános képletű vegyület vagy sója alkilezésével is - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - és kívánt esetben a kapott vegyület sóvá alakításával.
Az (I-A) általános képletű vegyület és a (II)—(IV) általános képletű kiindulási vegyületek kívánt esetben a fenti reakciókban savaddíciós sójuk (például hidrogén-klorid-só), alkálifémsójuk vagy alkáliföldfém-sójuk formájában is alkalmazhatók.
A (II) általános képletű iminovegyület vagy sója hidrolizálását szokásos eljárással végezzük. Például kezelhetjük a (II) általános képletű vegyületet inért oldószerben savval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, trifluor-ecetsavval vagy metánszulfonsavval. A reagáltatást előnyösen 50 és 150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (ΙΠ) általános képletű olelfinvegyület vagy sója redukálását katalizátor jelenlétében végezhetjük inért oldószerben, katalizátorként alkalmazhatunk például szénhordós palládiumot, palládiumot, platina-oxidot vagy Raney-nikkelt. Előnyösen ezt a reakció hidrogénatmoszférában 10 és 80 C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (IV) általános képletű halogénvegyület vagy sója intramolekuláris ciklizálását savakceptor jelenlétében, inért oldószerben végezhetjük. Savakceptorként alkalmazhatunk például alkálifém-hidrogén-karbonátot, alkálifém-karbonátot szerves bázist, például alkálifémacetátot, trietil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint vagy piridint. A reagáltatást előnyösen 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I-A) általános képletű vegyület vagy sója alkilezését alkilezőszerrel savakceptor jelenlétében, inért oldószerben végezzük. Alkilezőszerként alkalmazhatunk például (rövid szénláncú alkil)-halogenideket (így például metiljodidot vagy etil-bromidot), savakceptorként előnyösen például alkálifémhidroxidot, alkálifémkarbonátot, alkálifém-hidridet, vagy alkálifém-(rövid szénláncú alkoxid)-ot alkalmazunk. A reagáltatást előnyösen 0 “C és 100 ’C közötti hőmérsékelten végezzük.
Az előzőekben említett reakciók bármelyikének végrehajtásánál szokásos oldószereket, például etanolt, metanolt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazhatunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű benzoxazinszármazékok és sóik hipoglikémiás aktivitást kifejtő szerek, és hasznosak a diabétesz kezelésére és/vagy megelőzésére, különösen alkalmasak a nem-inzulinfüggő diabéteszben szenvedő betegek kezelésére. Például a 2-(2-fenil-tiazol-4-il)-6-((2,4-dioxo-tiazolidin-5il)-metil)-3-oxo-l,4-benzoxazin hatását a vér glükózszintjére KK-A-1 'örzsbe tartozó egereken (Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokió, Japán) vizsgáltuk, az állatokat 5 mg% vizsgált vegyületet tartalmazó porított táppal (CE2, Clea Japan Inc., Tokió, Japán) etettük 5 napon át. Ebben a vizsgálatban, a vérmintát a farok csúcsából véve és a glükózt enzimatikusan meghatározva, a gyógyszerrel kezelt csoport átlagos vérglükóz szintjét 60%-kal alacsonyabbnak találtuk, mint a kezeletlen csoportét. Az (I) általános képletű vegyület ilyen terápiás hatása a sejtek fokozott inzulinérzékenységén alapszik, és eltérően az ismert antidiabetikus szerektől, ez a vegyület előnyös abból a szempontból, hogy antidiabetikumként alkalmazható anélkül, hogy a
HU 211 596 A9 normál vér-glükózszinttel bíró betegekre hatna. Továbbá, a találmány szerinti (I) általános képletű benzoxazinszármazékok toxicitása alacsony. Például a 2-(2-fenil-tiazol-4-il)-6-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)metil)-3-oxo-l,4-benzoxazint 100 mg/kg dózisban (CMC szuszpenzió formájában) orálisan adagolva egereknek 72 órás megfigyelési időszak alatt egy egér sem pusztult el.
Az (I) általános képletű benzoxazinszármazékok szabad formájukban vagy sóik formájában megfelelők gyógyászati célra. A (I) általános képletű vegyület sói közül gyógyászati célra alkalmazhatók például a gyógyászati célra megfelelő sók, így az alkálifémsók (például a nátriumsó vagy a káliumsó), az alkáliföldfémsók (például a kalciumsó vagy magnéziumsó) és a savaddíciós sók (például hidrogén-klorid vagy szulfátsó). Ilyen sók nyerhetők az (I) általános képletű vegyületnek sztöchiometrikusan ekvimoláris mennyiségű savval vagy bázissal ismert módon való reagáltatásával.
A (I) általános képletű vegyületek és sóik orálisan vagy parenterálisan adagolhatók és gyógyászati készítmények formájában is alkalmazhatók, amelyek a vegyületet orális vagy parenterális adagolás céljára megfelelő segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, például tabletták, kapszulák vagy kúpok vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Továbbá parenterális adagolás esetén a gyógyászati készítmények alkalmazhatók injekciók formájában.
Az (I) általános képletű vegyületből vagy sójából alkalmazott dózis a kezelendő beteg korától, állapotától és testtömegétől, a kezelendő betegség fajtájától és súlyosságától és az adagolás módjától függően, stb. változó, de általában mintegy 0,05-100 mg/kg, előnyösen mintegy 0,1-50 mg/kg naponta.
A találmány szerinti valamennyi kiindulási vegyület új. Ezek közül a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például az (V) általános képletű vegyületek diazotálásával - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - a reagáltatást hidrogén-halogenid jelenlétében végezzük a diazotált terméket metil-akriláttal reagáltatjuk rézkatalizátor [például réz(I)oxid] jelenlétében, így a (VI) általános képletű vegyületet nyerjük - a képletben X2 jelentése halogénatom, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet bázis, például nátrium-acetát jelenlétében tiokarbamiddal reagáltatjuk.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például a (VII) általános képletű vegyületeket - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - 2,4-dioxo-tiazolidinnel bázis, például piperidin jelenlétében kondenzáltatva vagy a (VIII) általános képletű vegyületek - ahol X3 jelentése halogénatom, a többi helyettesítő jelenlése az előzőekben megadott intramolekuláris ciklizálásával a (IV) általános képletű halogénvegyületre megadott módon.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például a (IX) általános képletű vegyületek - helyettesítők jelentése az előzőekben megadott (X) általános képletű vegyületekkel - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - szokásos módon való kondenzáltatásával.
Az előzőekben ismertetett módon előállított (II)(IV) általános képletű kiindulási vegyületek és az (ΙΑ) általános képletű vegyület a találmány szerinti eljárásokban kívánt esetben elkülönítés és tisztítás nélkül alkalmazhatók.
/. Példa
1) 1,3 g nátrium-nitrit 3 ml vízben készült oldatát hozzáadjuk 4,8 g 6-amino-2-benzil-3-oxo-l,4-benzoxazin, 3 ml tömény hidrogén-klorid és 60 ml aceton elegyéhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 10,6 ml metil-akrilátot adunk hozzá, és az elegyhez 35 - 40 ’C hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 500 mg réz(I)-oxidot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroform és metanol 100:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 73%-os hozammal 4,95 g nyers 3-(2-benzil-3-oxo-l,4-benzoxazin-6il)-2-klór-propionsav-metil-észtert nyerünk. Op.: 124127 ’C.
IR vraai Nuioll (cm1): 1750, 1700, 1610
Tömegspektrum (MS) (m/e): 361,359 (M+), 323
2) 4,9 g előzőek szerint kapott tennék, 2,07 g tiokarbamid és 1,3 g nátriumacetát 30 ml etilénglikolmonometil-éterben készült oldatát 7 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és vízbe öntjük. A képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 76%-os hozammal 3,78 g 2-benzil-6-[(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-metil]-3-oxo-l,4-benzoxaz int nyerünk.
Op.: 251-254 ’C (bomlik)
IR vmax N“io1 (cm-1): 1680, 1640
MS (m/e): 367, (M+), 252
3) 3,78 g, az előzőek szerint kapott termék, 2,86 g p-toluolszulfonsav-monohidrát, 6 ml víz és 30 ml etilénglikol-monometil-éter elegyét 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 84%-os hozammal 3,2 g 2-benzil-6-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)metil)-3-oxo-l,4-benzoxazint nyerünk halványbarna hab formájában.
IR Vm„N jo1 (cm-1): 1750, 1690 (MS) (m/e): 368, (M+), 253, 252
2-4. Példa
1) A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa 1) lépése szerinti módon reagáltatva az 1. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük. A reakciót az alábbi reakcióvázlat szemlélteti. (V) —> (VI)
HU 211 596 A9
I. Táblázat
X2 = CI
| A példa száma | (VI) általános képletű vegyület | Jellemzők | |
| R'-Q- | R2 | ||
| 2. | (a) képletű csoport | H | Hozam: 72% Op.: 121-124 ’C IR’: 1750,1690 |
| 3. | (a) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 69% olaj IR*: 1750, 1680 |
| 4. | (b) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 81% olaj IR’: 1745, 1685 |
IR*: = IRvmax Nu-i“l (cro-l): („IR‘” jelentése a továbbiakban ezzel azonos.)
2) Az előzőek szerint nyert termékeket az 1. példa 2) lépése szerint reagáltatva a 2. táblázatban bemutatott termékeket nyerjük. A reakciót az alábbi reakcióvázlat szemlélteti (VI) -> (II)
2. Táblázat
X2 = C1
| A példa száma | (II) általános képletű vegyület | Jellemzők | |
| R'-Q- | R2 | ||
| 2 | (a) képletű csoport | H | Hozam: 55% Op. :268-271 ’C IR*: 1690, 1640, 1600 |
| 3. | (a) képletű csoport | -ch, | Hozam: 98% IR: 1670, 1600 |
| 4. | (b) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 72% Op : 141-144 C IR*: 1670, 1535 |
3) Az előzőek szerint nyert termékeket az 1. példa 3) lépése szerint kezelve a 3. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük. A reakciót az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:
(Π) ——>(I)
3. Táblázat
X2 = C1
| A példa száma | (I) általános képletű vegyület | Jellemzők | |
| R'-Q- | R2 | ||
| 2. | (a) képletű csoport | H | Hozam: 76% Op.: 219-222’C IR*: 1760, 1740, 1700 |
| 3. | (a) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 65% Op.: 193-195 ’C IR’: 1740, 1680 |
| 4. | (b) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 76% Op.: 198-203 ’C ÍR*: 1750, 1700 |
5-8. Példa
A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa 1)—3) lépése szerinti módon kezelve a 4. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük. A reakciót az alábbi reakcióvázlat szemlélteti: (V) —> (I)
4.Táblázat
X2 = C1
| A példa száma | (I) általános képletű vegyület | Jellemzők | |
| R'-Q- | R2 | ||
| 5. | (c) képletű csoport | H | Hozam: 55% Op.: 247-250 -C IR*: 1750, 1690 |
| 6. | (c) képletű csoport | -CH, | Hozam: 62% IR*: 1750, 1690 |
| 7. | (d) képletű csoport | H | Hozam: 54% IR*: 1750, 1690 |
| 8. | (d) képletű csoport | -CH, | Hozam: 67% IR: 1750, 1690 |
A következőkben a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük.
1. Referencia példa
1) 12,0 g 3-fenil-propionsav, 25 ml tionil-klorid és 8 ml szén-tetraklorid elegyét 45 percig 70 C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 10,7 g N-bróm-szukcinimidet, 40 ml széntetrakloridot és 6 csepp 48%-os hidrogénbromidot adunk még az elegyhez, és további 1 órán át melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, az oldhataüan anyagot kiszűrjük belőle, és a szűrletet szárazra pároljuk. A viszszamaradó anyagot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az elegyet jéghűtés mellett hozzácsepegtetjük 12,3 g 2-amino-4-nitro-fenol és 14,5 g N,N-dimetil-anilin 120 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. Az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószer eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyaghoz 200 ml acetont: majd 41,4 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, és vízbe öntjük. A kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd etil-acetát és n-hexán elegyéból átkristályosítjuk. Hy módon 54%-os hozammal 12,25 g 2-benzil-6-nitro-3-oxo-l,4-benzoxazint nyerünk.
Op.: 194,5-197,5 ’C
IR vmax Nujo1 (cm-1): 1685, 1520, 1340
MS (m/e): 284 (M+)
2) 6,5 g, az előző lépésben kapott terméket, 5,0 g metil jodidot, 10,0 g kálium-karbonátot és 50 ml dimetil-formamidot elegyítünk, és az elegyet szobahőmérsékleten I órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük. A képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 86%-os hozammal 5,86 g 2-benzil-4-metil-6-nitro-3-oxo-l,4-benzoxazint nyerünk. Op.: 166-169 ’C
HU 211 596 A9
IRv^01 (cm'1): 1695, 1520
MS (m/e): 298 (M+)
3) 6,2 g, az előző lépésben kapott terméket 100 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és az elegyet 3,0 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán redukáljuk. A reagáltatást követően a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. így 91,5%-os hozammal 6-amino-2benzil-4-metil-3-oxo- 1,4-benzoxazint nyerünk.
Op.: 82-85 ’C
IR vmaxNujül (cnr1): 3430, 3340, 1680, 1610
2-8. Referencia példa
A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. referencia példában ismertetett módon kezelve az 5. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük. (A 2., 4., 5. és 7. referencia példákban a kiindulási vegyületeket úgy kezeljük, mint az 1-1) és 3) referencia példákban, a 3., 6. és 8. referencia példákban a kiindulási vegyületeket úgy kezeljük, mint az 1-1)-3) referencia példákban.
A reakció lefolyását az 1 .reakcióvázlatban mutatjuk be.
5. Táblázat
| A referencia példa száma | (V) általános képletű vegyületek (X‘-Br) | Jellemzők | |
| R'-Q-R | R2 | ||
| 2. | (a) képletű csoport | H | Op.: 195-198 C IR: 3470,3380, 1690, 1640 |
| 3. | (a) képletű csoport | -CH, | Op.: 165-168*C IR*: 3460, 3360, 1680,1620 |
| 4. | (b) képletű csoport | H | Op.: 186-189 ’C (bomlik) IR: 3420, 3340, 1680, 1630 |
| 5. | (c) képletű csoport | H | Op.:>210'C (bomlik) IR*: 3470, 3380, 1690 |
| 6. | (c) képletű csoport | -CH, | IR:* 3350, 1670, 1610 |
| 7. | (d) képletű csoport | H | Op.: 195-197 ’C IR:* 3430, 3340, 3210,1680, 1520 |
| 8. | (d) képletű csoport | -CH, | IR:* 3360, 1670, 1610 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
1. Egy (I) általános képletű benzoxazinszármazék és gyógyászati célra alkalmas sói - a képletben
R1 jelentése fenilcsoport vagy fenil-tiazolil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Q jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti benzoxazinszármazék, amelyben az R1 helyettesítő fenilcsoport vagy 2-feniltiazolil-4-il-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Q jelentése vegyértékkötés vagy metiléncsoport vagy ennek gyógyászati célra alkalmas sói.
3. 2-[(2-fenil-tiazol-4-il)-metil)-6-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-3-oxo-l,4-benzoxazin vagy gyógyászati célra alkalmas sója.
4. 2-(2-fenil-tiazol-4-il)-6-[(2>4-dioxo-tiazolidin-5il)-metil)-3-oxo-l,4-benzoxazin vagy gyógyászati célra alkalmas sója.
5. Eljárás az (I) általános képletű benzoxazolszármazékok és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására - a képletben
R1 jelentése fenilcsoport vagy fenil-tiazolil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
Q jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport azzal jellemezve, hogy (1) egy (II) általános képletű iminszáimazékot - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott vagy sóját hidrolizáljuk, vagy (2) egy (III) általános képletű olefinvegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott vagy sóját redukáljuk, vagy (3) egy (IV) általános képletű halogénvegyületet - X1 jelentése halogénatom, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját intramolekuláris gyűrűzárásnak vetjük alá, és (4) R2 hidrogénatom jelentése esetén adott esetben alkilezzük a terméket, és (5) kívánt esetben egy kapott terméket gyógyászati célra alkalmas sójává alakítunk.
6. Gyógyászati készítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti benzoxazinszármazék gyógyászati szempontból hatékony mennyiségét és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása diabétesz elleni szer gyártására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62065360A JPS63230689A (ja) | 1987-03-18 | 1987-03-18 | ベンゾオキサジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211596A9 true HU211596A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=13284716
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881318A HU203548B (en) | 1987-03-18 | 1988-03-17 | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00600P HU211596A9 (en) | 1987-03-18 | 1995-06-29 | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881318A HU203548B (en) | 1987-03-18 | 1988-03-17 | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824833A (hu) |
| EP (1) | EP0283036B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63230689A (hu) |
| KR (1) | KR940003071B1 (hu) |
| CN (1) | CN1019911C (hu) |
| AT (1) | ATE67199T1 (hu) |
| CA (1) | CA1305706C (hu) |
| DE (1) | DE3864707D1 (hu) |
| DK (1) | DK147588A (hu) |
| ES (1) | ES2038710T3 (hu) |
| FI (1) | FI91870C (hu) |
| FR (1) | FR2612517B1 (hu) |
| GR (1) | GR3002692T3 (hu) |
| HU (2) | HU203548B (hu) |
| IE (1) | IE60522B1 (hu) |
| IL (1) | IL85768A (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018805A1 (fr) * | 1992-09-21 | 1995-07-13 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose d'acide 1,4-benzoxazine-2-acetic, son procede de production et son utilisation |
| US5332733A (en) * | 1990-11-24 | 1994-07-26 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them |
| US5635505A (en) * | 1994-01-06 | 1997-06-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-benzoxazine-2-acetic acid compound, method for production thereof and use thereof |
| MXPA02002257A (es) | 1999-08-31 | 2002-09-30 | Maxia Pharmaceuticals Inc | Bencilideno-tiazolidinadionas y analogos y su uso en el tratamiento de la diabetes. |
| EP1377559A4 (en) * | 2001-03-08 | 2005-09-28 | Incyte San Diego Inc | MOLECULES ACTIVATING AN RXR RECEPTOR |
| US7102000B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-09-05 | Incyte San Diego Inc. | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| CN1681811B (zh) | 2002-07-10 | 2010-05-26 | 默克雪兰诺有限公司 | 唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物 |
| WO2004052373A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
| JP3906471B1 (ja) * | 2004-09-28 | 2007-04-18 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル化合物 |
| CN100455573C (zh) * | 2005-11-11 | 2009-01-28 | 华东理工大学 | 一种制备1,4-苯并噁唑嗪-3-酮化合物的微波合成方法 |
| RU2015140066A (ru) * | 2013-02-22 | 2017-03-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Противодиабетические бициклические соединения |
| EP3177287B1 (en) * | 2014-08-08 | 2022-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| US4619687A (en) * | 1984-09-27 | 1986-10-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Triazolopyridazines and their use as herbicides |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| JPS6314782A (ja) * | 1986-07-07 | 1988-01-21 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 新規ジアルキルマレインイミド類及び除草剤 |
| US4734124A (en) * | 1987-01-15 | 1988-03-29 | Fmc Corporation | Tetrazolinone herbicides |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
-
1987
- 1987-03-18 JP JP62065360A patent/JPS63230689A/ja active Granted
-
1988
- 1988-03-09 FI FI881104A patent/FI91870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-14 US US07/167,344 patent/US4824833A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 CA CA000561557A patent/CA1305706C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 IE IE77288A patent/IE60522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 HU HU881318A patent/HU203548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 DK DK147588A patent/DK147588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-17 IL IL85768A patent/IL85768A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 CN CN88101541A patent/CN1019911C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 DE DE8888104362T patent/DE3864707D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 AT AT88104362T patent/ATE67199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 FR FR8803571A patent/FR2612517B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 EP EP88104362A patent/EP0283036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 KR KR1019880002851A patent/KR940003071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 ES ES198888104362T patent/ES2038710T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91400717T patent/GR3002692T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00600P patent/HU211596A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2038710T3 (es) | 1993-08-01 |
| CN88101541A (zh) | 1988-10-05 |
| FI91870C (fi) | 1994-08-25 |
| US4824833A (en) | 1989-04-25 |
| EP0283036A1 (en) | 1988-09-21 |
| CA1305706C (en) | 1992-07-28 |
| FI881104A (fi) | 1988-09-19 |
| HU203548B (en) | 1991-08-28 |
| FI91870B (fi) | 1994-05-13 |
| FR2612517B1 (fr) | 1992-11-13 |
| GR3002692T3 (en) | 1993-01-25 |
| DK147588D0 (da) | 1988-03-17 |
| AU1317688A (en) | 1988-09-22 |
| CN1019911C (zh) | 1993-02-17 |
| AU601029B2 (en) | 1990-08-30 |
| FI881104A0 (fi) | 1988-03-09 |
| ATE67199T1 (de) | 1991-09-15 |
| JPS63230689A (ja) | 1988-09-27 |
| IL85768A (en) | 1993-02-21 |
| HUT50337A (en) | 1990-01-29 |
| JPH0460597B2 (hu) | 1992-09-28 |
| IE880772L (en) | 1988-09-18 |
| IE60522B1 (en) | 1994-07-27 |
| IL85768A0 (en) | 1988-09-30 |
| KR940003071B1 (ko) | 1994-04-13 |
| DE3864707D1 (de) | 1991-10-17 |
| FR2612517A1 (fr) | 1988-09-23 |
| DK147588A (da) | 1988-09-19 |
| KR880011154A (ko) | 1988-10-26 |
| EP0283036B1 (en) | 1991-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0193256B1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| EP2430006B1 (fr) | Dérivés de cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2569404A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation | |
| HU204525B (en) | Process for producing benzoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| CA2761663A1 (fr) | Derives de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0243018B1 (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use | |
| HU211596A9 (en) | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof | |
| EP0019440B1 (en) | Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU653444B2 (en) | Thiadiazinone | |
| US6593323B1 (en) | Benzimidazole compounds and drugs containing the same | |
| DK172754B1 (da) | 9-R-azacykliske erythromycinantibiotika og farmaceutisk middel indeholdende disse antibiotika | |
| JPH09169747A (ja) | 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法 | |
| FR2531709A1 (fr) | Diazabicyclooctanes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO2004037829A1 (fr) | Nouveaux composes benzoxazoles ou oxazolopyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1852427A1 (en) | Biologically active 4H-Benzo [1,4] oxazin-3-ones | |
| HUT73432A (en) | Bicyclic substituted oxazol- and thiazol-ethers | |
| JPH0460584B2 (hu) | ||
| FR2689126A1 (fr) | 2-(imino substitué)-thiazolidines, procédé pour les préparer et utilisation pour la préparation des compositions pharmaceutiques. | |
| FR2499569A1 (fr) | Nouveaux derives de 1-benzyl- 4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2,3- dioxopiperazines, leurs sels, un procede de preparation de ces derives et sels et un agent carcinostatique les contenant | |
| IL98445A (en) | Transformed histories of oxamide acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |