MXPA05005585A - Benzoxazin-3-onas y derivados de las mismas como agentes terapeuticos. - Google Patents

Benzoxazin-3-onas y derivados de las mismas como agentes terapeuticos.

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de Formula I (ver Formula I) en los que W, Q, E, D, R6, R7, R8, Y, K, R9, R10, R12, G y el doble enlace denotado "*" tienen cualquiera de los valores definidos para los mismos en la memoria descriptiva y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como agentes en el tratamiento de enfermedades y afecciones, incluyendo enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y canceres, tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de Formula I.

Description

??????????-3-ONAS Y DERIVADOS DE LAS MISMAS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfoinositida-3-quinasas (PI3Ks) son una familia de quinasas lipídicas que fosforilan fosfoinositoles en el 3 -OH generando PI3P (fosfatidilinositol 3-fosfato), PI-3.4-P2 y PI3.4.5-P3. Una clase de PI3Ks son estimuladas por factores de crecimiento (Katso y col. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001 ;14:615-675) e incluyen ??3?a, ??3?ß y PI3K6 (Vanhaesebroeck y col. Proc. Nati. Acad. Sci., U.S.A., 1997; 94:4330-4335; Katso y col., 2001). Otra clase distinta de Pl3Ks se activa por receptores acoplados a proteína G e incluyen ??3??. Las PI3K estimuladas por factor de crecimiento (por ejemplo, PI3Koc), se han implicado en la proliferación celular y en cáncer (revisado en Katso y col., 2001 ; y Vivanco y Sawyers Nature Reviews, 2002; 2:489-501). Se ha demostrado que ??3?? está implicada en cascadas de señalización. Por ejemplo, ??3?? se activa en respuesta a ligandos tales como C5a, fMLP, ADP e IL-8. Además, ??3?? está implicada en enfermedades inmunes (Hirsch y col. Science 2000; 287:1049-1053). Los macrófagos sin ??3?? muestran una menor respuesta quimiotáctica y una menor capacidad para luchar contra la inflamación (Hirsch y col. 2000). Además, ??3?? también se ha implicado en enfermedades trombolíticas (por ejemplo, tromboembolia, enfermedades isquémicas, ataques al corazón y apoplejía) (Hirsch y col. FASEB J. 2000; 15(11):2019-2021 ; y Hirsch y col. FASEB J., 9 de julio de 2001 ; 10.1096/fj.00-0810fje (citado en este documento como Hirsch y col., 2001). Se están desarrollando inhibidores de miembros de las PI3Ks para el tratamiento de enfermedades en seres humanos (véase por ejemplo, WO 01/81346; WO 01/53266; y WO 01/83456). Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de compuestos que pueden inhibir PI3K para usarlos como agentes farmacéuticos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde W se selecciona entre el grupo constituido por: O, S, y NR21; donde R21 se selecciona entre el grupo constituido por: -H, -CH3, un alquilo C-i-e, y fenilo; donde Q es (CR2R3)n, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H o -CH3, donde n es 0 ó 1; donde E es (CR4R5) , donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H o -CH3; donde p es 0 ó 1; donde D es O o S; donde R6 se selecciona entre el grupo constituido por H, un alquilo Ci_9, a -CO-alquilo Ci-g, un cicloalquilo Cs-s, un -C(0)-alquileno Ci-3-cicloaIquilo C3-8, un (alquil Ci-s)-cicloalquilo C3-8l un -0-CH2-cicloaIquiIo C3-s, un grupo de fórmula -A-B-L, y un grupo de fórmula -X-V-U-T; donde A está ausente, o es -O-, donde B es un alquileno Ci-e, donde L es -OR24, -C(0)R24, -OC(0)R24, -C(0)OR24, -S02-R24, -NHC(0)R24, -NR24R26, -C(0)NR24R26, -OC(0)NR24R26, -NC(0)OR24, un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico unido de 6 a 9 miembros, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, un fenilo, un naftalenilo o un arilo bicíclico de 9 a 12 miembros; donde R24 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: un alquilo Ci-e, fenilo, naftalenilo o un arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, un alquileno Ci-6-fenilo, alquileno Ci.6-naftalenilo o un alquileno C-|. 6-(ariIo bicíclico de 9 a 12 miembros), un alquileno Ci_6-(heteroariIo de 5 miembros), un alquileno Ci^-(heteroarilo de 6 miembros), un alquileno Ci-6-(heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros), alquileno Ci_6-(heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros), alquileno Ci-6-(heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros), alquileno Ci-6-(heterocicloalquilo bicíclico unido de 9 miembros), y H donde X es alquileno C1-3, -O-alquileno C1-3, -alquileno C1-3-CO-, -alquileno Ci.3-C(0)0-, -alquileno Ci.3-C(0)-CH2-, -alquileno C1-C3-O-, -alquileno C1.3-S(O)-, -alquileno C1.3-S-, o -alquileno C1-3-SO2-; donde V es un arileno bicíclico de 9 a 12 miembros, un naftalenileno, un fenileno, un heteroarileno de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heteroarileno bicíclico de 8 a 12 miembros, un heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, un heterocicloalquileno bicíclico de 6 a 11 miembros o un heterocicloalquileno bicíclico unido de 6 a 9 miembros; donde U es -CO-, -O-, -CH2-0-, un alquenileno d-3l -(CH2)m-, -O-CH2-, NH- o está ausente, donde m es un número entero de 1 a 3; donde T es un cicloalquilo C3-8, un arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, un naftalenilo, un fenilo, un heteroarileno de 5 miembros, un heteroarileno de 6 miembros, un heteroarileno bicíclico de 8 a 12 miembros, un piperizinilo, un piridinilo, un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico unido de 6 a 9 miembros, un piperizinilo, un morfolinilo o un aza-espiro[5.5]undecilo; donde R7 es H, F, CF3, o CH3; donde R8 es H, CH2OOOH, fenilo, -CH3, un alquilo C-i-e o un alquenilo C2-G', donde Y es C(O), o C(S); donde K es NH, O, CH2 o S; donde G es N o C; donde R9 es H, F, CF3, o CH3; donde R10 es H, -O-alquilo C1-3, un alquilo C1-3, N02, NR16R18, un S-alquilo C1-3, F o Cl, donde si G es N, entonces R10 está ausente, donde R16 y R18 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: H y alquilo Ci_3; donde R12 es H o alquilo Ci-3; y donde la estereoquímica del doble enlace denotado "*" es entgegen o zusammen. En otras realizaciones, X es un alquileno C1-3 y V es un fenileno, naftalenileno o un ariieno bicíclico de 9 a 12 miembros. En otras realizaciones X es un alquileno C-i-3 y V es un heteroarileno de 5 miembros, un heteroarileno de 6 miembros o un heteroarileno bicíclico de 8 a 12 miembros. En otras realizaciones, A está ausente, B es un alquileno Ci_3, L es un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, un fenilo, un naftalenilo o un arito bicíclico de 9 a 12 miembros. En ciertas realizaciones W es O, D es O, G es C, n es 1 , p es 0, y R2, R3, R7, R8, R9, R10 y R12 son H— un compuesto de Fórmula X: En ciertas realizaciones, R6 es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenilo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula X incluyen, aunque sin limitación: 4- (4-fe/ü-Butil-bencil)-6-(4-oxo-2-t¡oxo-t¡azolid¡n-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4- . benzoxazin-3-ona; 5- [4-(2;6-Di-ferc-butil-piridin-4-ilmetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-ilmetilen]-t¡azoI¡d¡n-2,4-diona; 6-(Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 4-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4 - -1 ,4-benzoxazin-3-ona; 4- (3-ferc-Butil-5-h¡droximet¡l-benciI)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona; 5- ^ÍS.S-Di-ferc-butiM-hidroxi-benci -S-oxo-S^-dihidro^H-l^-benzoxazin-6-ilmetiIen]-tiazolidin-2,4-diona; 5-{4-[4-(4-Met¡l-piperazin-1-¡lmetiI)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxaz¡n-6-ilmetilen}-tiazolidin-2,4-diona; 4-C¡cIohexilmetil-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazol¡din-5-ilidenmetil)-4f -1 ,4-benzoxazin-3-ona; 4- [3-íerc-ButiI-5-(morfolin-4-carbonil)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona; 5- [1-[4-(3-ferc-Butil-5-morfolin-4-ilmetil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxaz¡n-6-il]-met-(2)-ilíden]-tiazolidin-2,4-diona; 4- (3,5-Difluoro-4-hidroxi-bencil)-6-(4-oxo-2 ioxo-tiazolidin-5-ilidenmet 4H-benzo[1 ,4] oxaz¡n-3 -ona; 5- [4-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-diona; y 4-(1 -ferc-Butil-5-metil-1 H-pirazol-3-iImetil)-6-(4-oxo-2-hioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona.
En ciertas realizaciones, W es S, D es O, G es C, n es 1 , p es 0, y R2, R3, R7, R8, R9, R10 y R12 son H— un compuesto de Fórmula XI: En ciertas realizaciones, R6 es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenilo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XI incluyen, aunque sin limitación: 4-Bencil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-iIidenmetil)-4f -1 ,4-benzotiaz¡n-3-ona; y 4-(3,5-Di-tefc-butil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzotiazin-3-ona. En ciertas realizaciones, W es N, R2 es metilo, D es O, G es C, n es 1 , p es 0, y R2, R3, R7, R8, R9, R10 y R12 son H— un compuesto de Fórmula XII: En ciertas realizaciones, R6 es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenilo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XII incluyen, aunque sin limitación: 4- etil-7-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3,4-dihidro-1 H-quinoxalin-2-ona; y 1-Bencil-4-metil-7-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona. En ciertas realizaciones, W es O, D es O, G es N, n es 1, p es 0, y R2, R3 R7, R8, R9, R10 y R12 son H— un compuesto de Fórmula XIII: En ciertas realizaciones, R6 es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenilo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XIII incluyen, aunque sin limitación: 1 -Bencil-7-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetil)-1 /7-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-2-ona; y 7-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona. En ciertas realizaciones, W es O, D es O, G es C, n es 1 , p es 0, R10 es metoxi y R2, R3, R7, R8, R9 y R12 son H— un compuesto de Fórmula XIV: En ciertas realizaciones, R6 es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenilo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XIV incluyen, aunque sin limitación: 8-Metoxi-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-¡lidenmetiI)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona; y 4-(3,5-Di-terc-butil-bencil)-8-metoxi-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. En ciertas realizaciones, W es O, D es O, G es C, n es 1,p es 0, R10 es metilo y R2, R3, R7, R8, R9 y R12 son H— un compuesto de Fórmula XV: En ciertas realizaciones, R es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XV incluyen, aunque sin limitación: 4-(3,5-Dimetil-bencil)-8-metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetii)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona; y En ciertas realizaciones, W es O, D es O, G es C, n es 1, p es 0, R7 y R10 son metilo, y R2, R3, R8, R9 y R12 son H — un compuesto de Fórmula XVI: En ciertas realizaciones, R es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenilo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XVI incluyen, aunque sin limitación: 5,8-Dimetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmet¡l)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. En ciertas realizaciones, W es O, D es O, G es C, n es 1 , p es 0, R10 es cloro, y R2, R3, R7, R8, R9 y R12 son H— un compuesto de Fórmula XVII: xvn En ciertas realizaciones, R es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenilo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XVII incluyen, aunque sin limitación: 8-Cloro-(3,5-di-ferc-butil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo tiazoridin-5-ilidenmetil)-4A/-1,4-benzoxazin-3-ona; y 8-Cloro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. En ciertas realizaciones, W es O, D es O, G es C, n es 1 , p es 0, R10 es fluoro, y R2, R3, R7, R8, R9 y R12 son H— un compuesto de Fórmula XVIII: En ciertas realizaciones, R6 es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenilo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XVIII incluyen, aunque sin limitación: 5-(H4-[3-ferc-But¡l-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il}-met-(Z)-iliden]-tiazolidin-2,4-diona; 8-Fluoro-4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 5-[8-Fluoro-4-(4-fIuoro-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-diona; 4-(3-Cloro-4-fluoro-benc¡l)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-t¡oxo-oxazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-Fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-quinolin-6-ilmetil-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona; y 4-(3,4-Dicloro-bencil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-il¡denmetil)-4H-benzo [1 ,4]oxazin-3-ona. En ciertas realizaciones, W es O, D es O, G es C, n es 1 , p es 0, R2 es metilo, y R3, R7, R8, R9, R10 y R12 son H — un compuesto de Fórmula XIX: En ciertas realizaciones, R6 es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenilo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XIX incluyen, aunque sin limitación: (S)-2-Metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4/--1,4-benzoxazin-3-ona; y (S)-4-Bencil-2-metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-¡lidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. En ciertas realizaciones, W es O, D es O, G es C, n es 0, p es 0, y R2 R3, R7, R8, R9, R10, y R12 son H— un compuesto de Fórmula XX: En ciertas realizaciones, Rs es -A-B-L o -X-V-U-T, donde L y V son fenüo o un fenilo sustituido. En otras realizaciones, R6 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los ejemplos de compuestos de Fórmula XX incluyen, aunque sin limitación: 3-(3,4-Dicloro-bencil)-5-[4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-(5Z)-iIidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona; y 3-Bencil-5-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(52)-ilidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones son útiles en el tratamiento de un trastorno o afección mediada por PI3K. Los compuestos de la invención también pueden combinarse en una composición farmacéutica que también comprende compuestos que son útiles para el tratamiento de cáncer, una enfermedad trombolítica, enfermedad cardiaca, apoplejía, una enfermedad inflamatoria tal como artritis reumatoide u otro trastorno mediado por PI3K. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para tratar un sujeto que padece un trastorno o afección mediado por PI3K que comprende: administrar, a un sujeto que padece un trastorno o afección mediado por PI3K, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el trastorno o afección mediado por PI3K se selecciona entre el grupo constituido por: artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes. En otras realizaciones, el trastorno o afección mediado por PI3K se selecciona entre el grupo constituido por: enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, apoplejía, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolia, embolia pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas y enfermedad de arteria coronaria. En otras realizaciones, el trastorno o afección mediado por PI3K se selecciona entre el grupo constituido por: cáncer, cáncer de pulmón de célula pequeña, carcinoma pulmonar de célula escamosa, glioma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer cervical y leucemia. En otra realización más, el trastorno o afección mediado por PI3K se selecciona entre el grupo constituido por: diabetes de tipo II. En otras realizaciones, el trastorno o afección mediado por PI3K se selecciona entre el grupo constituido por: enfermedades respiratorias, bronquitis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. DEFINICIONES Como se usan en este documento, los siguientes términos tienen los significados atribuidos a menos que se especifique lo contrario. Un "trastorno o afección mediado por PI3K" se caracteriza por la participación de una o más PI3Ks o una PI3P fosfatasa, (por ejemplo, PTEN, etc.) en el comienzo, manifestación de uno o más síntomas o marcadores de la enfermedad, gravedad o progresión de un trastorno o afección. Los trastornos o afecciones mediados por PI3K incluyen, aunque sin limitación: artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, enfermedades inflamatorias, fibrosis pulmonar, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, apoplejía, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolia, embolia pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, enfermedad de arteria coronaria, cáncer, cáncer de mama, gliobastoma, carcinoma endometrial, carcinoma heptocelular, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, carcinoma de célula renal, carcinoma tiroide, cáncer de pulmón de célula pequeña, carcinoma de pulmón de célula escamosa, glioma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer cervical, leucemia, linfoma celular, trastornos linfoproliferativos, diabetes de tipo II, enfermedades respiratorias, bronquitis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Una PI3K es una enzima que puede fosforilar el 3-OH de un fosfoinositol generando PI3P. Las PI3K incluyen, aunque sin limitación, PI3Ka, ??3?ß, ??3?? y PI3K5. Una PI3K comprende típicamente al menos una subunidad catalítica (por ejemplo, ?1100?), y puede comprender adicionalmente una subunidad reguladora (por ejemplo, p101 , etc.). La expresión "grupo alquilo" o "alquilo" incluye radicales de cadena de carbono lineal y ramificada. Por ejemplo, un "alquilo Ci^" es un grupo alquilo que tiene a 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etc. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena ramificada incluyen, aunque sin limitación, isopropilo, ferc-butilo, isobutilo, etc. Además, el término alquilo incluye "alquilos no sustituidos" y "alquilos sustituidos", significando el último de los cuales restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos (por ejemplo, sustituir un hidrógeno en 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos) del esqueleto hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, aunque sin limitación, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, sulfhidriio, (alquil CrC6)S-, alquil-CrO, sulfinilo, nitro, ciano, trifluorometilo, -NH2, = O, = S, = N-CN, = N-OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3l-SCF3, -S02-NH2, alcoxi d-Ce, -C(0)0-(alquilo Ci-C6), -0-C(0)-(alquilo C C6), -C(0)-NH2, -C(0)-N(H)-alquilo CrC6, -C(0)-N(alquilo Ci-C6)2 -OC(0)-NH2, - C(0)-H, -C(0)-(alquilo Ci-Ce), -C(S)-(alquilo CrC6), -NR70R72, donde cada uno de R70 y R72 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y C(0)-alquilo Ci-C6- Los sustituyentes alquilo también pueden incluir sustituyentes heterocicloalquilo, heteroariio y arilo tales como un cicloalquilo (C3-Cs), un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, fenilo, naftalenilo, bencilo, fenoxi, naftalenil-O-, un arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, un heteroariio de 5 miembros, heteroariio de 6 miembros y un heteroariio bicíclico de 8 a 12 miembros. De esta forma, son grupos alquilo sustituidos típicos aminometilo, 2-nitroetilo, 4-cianobutilo, 2,3-dicloropentilo, y 3-hidroxi-5-carboxihexilo, 2-aminoetilo, pentacloroetilo, trifluorometilo, 2-dietiIaminoetilo, 2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3-hidroxipentilo, 2-carboxibutilo, 4-clorobutilo, y pentafluoroetilo. "Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo mencionados anteriormente unidos a través de oxígeno, ejemplos de los cuales incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, íerc-butoxi y similares. Además, alcoxi se refiere a poliéteres tales como 0-(CH2)2-0-CH3 y similares. El término "alcoxi" pretende incluir grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos en átomos de carbono con grupos tales como (os descritos para alquilo. Los grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen aminometoxi, trifluorometoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-etoxicarboniIetoxi, 3-hidroxipropoxi y similares. Los grupos "alcanoílo" son alquilo unidos a través de un carbonilo, por ejemplo, alquilo Ci-C6-C(0)-. Tales grupos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo. El término "alcanoílo" pretende incluir grupos alcanoílo sustituidos y no sustituidos. Los grupos alcanoílo pueden estar sustituidos con grupos tales como los descritos anteriormente para alquilo. "Acilo" significa un grupo alquilo o arilo (Ar) unido a través de un grupo carbonilo, es decir, R-C(O)-. Por ejemplo, acilo incluye un alcanoílo Ci-C6, incluyendo alcanoílo sustituido. El término "acilo" pretende incluir grupos acilo sustituidos y no sustituidos Los grupos acilo pueden estar sustituidos con grupos tales como los descritos anteriormente para alquilo. "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Alquenilo" significa radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen 2 o más átomos de carbono y que comprenden al menos un doble enlace e incluyen etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-1-ilo y similares. El término "alquenilo" pretende incluir grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos. Un "alquenilo C2-C6" es un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con grupos tales como los descritos anteriormente para alquilo. "Alquinilo" significa radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 2 o más átomos de carbono y que comprenden al menos un triple enlace e incluyen etinilo, 3-butin-1-ilo, propinilo, 2-butin-1-ilo, 3-pentin-1-il y similares. El término "alquinilo" pretende incluir grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos con grupos tales como los descritos anteriormente para alquilo. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C2-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada). El término C2-C6 incluyó grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. "Carbociclo" o "cicloalquilo" significa un grupo funcional con anillo carbocícüco mono o bicíclico que incluye, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, y biciclo[5.2.0]nonanilo; donde el grupo cicloalquilo puede contener opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces (es decir, un cicloalquilenilo) incluyendo, aunque sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término "cicloalquilo" pretende incluir grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos. Los grupos cicloalquilo y grupos ciclohexilo pueden estar sustituidos con grupos tales como los descritos anteriormente para alquilo. A menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo (C3-C8)" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 carbonos. De esta forma, el término "cicloalquilo(C3-C8)" abarca un grupo cicloalquilo monocíclico que contiene de 3 a 8 carbonos y un grupo cicloalquilo bicíclico que contiene de 6 a 8 carbonos. La frase "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros" significa un grupo cíclico estable que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre S, N u O, donde cuando hay presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no se unen entre sí, respectivamente. Opcionalmente, un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros puede contener 1 6 2 dobles enlaces carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros incluyen aziridin-1-ilo, 1- oxa-ciclobutan-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, morfolin-4-ilo, 2-tiacicIohex-1-iIo, 2-oxo-2-tiaciclohex-1-ilo, 2,2-dioxo-2-tiaciclohex-1-ilo y 4-metil-piperazin-2-ilo. El término "heterocicloalquilo" pretende incluir grupos heterocicioalquilo sustituidos y no sustituidos. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con 1 a 4 grupos tales como los descritos anteriormente para alquilo. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido incluyen 2-hidroxi-aziridin-1-ilo, 3-oxo-1-oxaciclobutan-2-ilo, 2,2-dimetil-tetrahidrofurano-3-¡Io, 3-carboxi-morfolin-4-ilo, y 1-ciclopropil-4-met¡l-piperazin-2-ilo. A menos que se indique lo contrario, los heterocicloalquilos anteriores pueden acoplarse por C o acoplarse por N cuando tal unión sea posible y de como resultado la creación de una estructura estable. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (acoplado por N) o piperidin-4-ilo (acoplado por C). Se incluyen dentro del término "heterocicloalquilo" anillos de 5 miembros con un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno en el anillo (por ejemplo, 2-pirrolinilo, 3-pirroliniIo, etc.) y anillos de 6 miembros que tienen un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno en el anillo (por ejemplo, dihidro-2H-piranilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 3,4-dihidro-2H-[1 ,4]oxazina, etc.). Un "heterocicloalquilo de 3 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico estable de 3 miembros que tiene 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por: 1 O; 1 S; y 1 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo estable de 3 miembros incluyen oxiranilo, aziridinilo y tiiranilo. Un "heterocicloalquilo de 4 miembros es un anillo cicloalquilo monocíclico estable de 4 miembros que tiene 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por: 1 O; 1 S; y 1 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 4 miembros estables incluyen oxetanilo, azetidinilo y tietanilo. Un "heterocicloalquilo de 5 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 5 miembros estable que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 N; 1 S, y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 5 miembros estable incluyen tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo y 3-pirrolinilo. Un "heterocicloalquilo de 6 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 6 miembros estable que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: 1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S;1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 6 miembros estable incluyen tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piraniIo, pirazolidinilo, pirazolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo y tritianilo. Un "heterocicloalquilo de 7 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico estable de 7 miembros que tiene 5 ó 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 1 S, 1 O, y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 7 miembros estable incluyen azepanilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-azepinilo, oxepanilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-oxepinilo, tiepanilo, y 2,3,4,5-tetrahidro-IH-tiepinilo.
Un "heterocicloalquilo de 8 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico estable de 8 miembros que tiene de 5 a 7 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: 1 I; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 8 miembros estable incluyen azocanilo, tiocanilo, oxocanilo, 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-oxocinilo, etc. La expresión "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros" incluye "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros" saturados y no saturados. Los "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros" pueden estar sustituidos como se ha descrito anteriormente para alquilo La expresión "heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros" se refiere a una estructura de anillo estable que está saturada o no saturado y que es el resultado de la fusión de un heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros con un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; o un heterocicloalquilo de 5,6 ó 7 miembros con un cicloalquilo C3-7, donde las uniones de la fusión están en átomos adyacentes del anillo. La expresión "heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros" incluye "heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros" saturados e insaturados. Los "heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros" pueden estar sustituidos como se ha descrito anteriormente para alquilo. Los ejemplos de "heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros" incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo y 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo. El término "heterocicloalquilo bicíclico unido de 6 a 9 miembros" se refiere a una estructura de aniNo estable que está saturada o insaturada y que es el resultado de la fusión de un heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros con un heterocicloalquilo de 3, 4 ó 5 miembros; o un heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros con un cicloalquilo C5-7, donde en las uniones de la fusión intervienen de 1 a 3 átomos. El término "heterocicloalquilo bicíclico unido de 6 a 9 miembros" incluye "heterocicloalquilos bicíclicos unidos de 6 a 9 miembros". Les "heterocicloalquilos bicíclicos unidos de 6 a 9 miembros" pueden estar sustituidos como se ha descrito anteriormente para alquilo. Los ejemplos de "heterocicloalquilo bicíclico unido de 6 a 9 miembros" incluyen 3-azabiciclo[4.2.1]nonanilo y 7-azabiciclo[2.2.1 Jheptanilo. Un grupo arilo es un radical hidrocarburo aromático. Además, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftilo. Los grupos arilo típicos incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo sustituido típicos incluyen 3-clorofeniIo, 2,6-dibromofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4,7-dicloronaftilo, 2,6-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-amino-4-nitrofenilo, 3,5-dihidroxifenilo y similares. A menos que se indique lo contrario, un arilo C6 es un grupo fenilo. Fenilo puede no estar sustituido o estar sustituido en una o más posiciones con un sustituyente tal como, aunque sin limitación, aquellos sustituyentes descritos anteriormente para alquilo. Naftalenilo puede no estar sustituido o estar sustituido en una o más posiciones con un sustituyente tal como, aunque sin limitación, aquellos sustituyentes descritos anteriormente para alquilo. El término "arilo" pretende incluir grupos fenilo sustituidos y no sustituidos. Un arilo o arilo C6- o Cío puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo con 1 a 4 grupos funcionales por anillo, donde los sustituyentes son los descritos anteriormente para alquilo. Un "arilo bicíclico de 9 a 12 miembros" estructura en anillo estable formada por fusión de un anillo de benceno con: (1) un cicloalquilo monocíclico C5-8 (por ejemplo, indanilo; 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo; e j^^-tetrahidro-SH-benzocicloheptenilo, etc.); (2) un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros (por ejemplo, benzoxazina, benztiazina, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, etc.); o (3) otro anillo de benceno (por ejemplo, naftalenilo); donde las uniones de las fusiones están en carbonos adyacentes del anillo de benceno. Un "heteroarilo de 5 miembros" es un radical anillo aromático monocíclico 5 de miembros estable que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo de 5 miembros estable incluyen, aunque sin limitación, furanilo, 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, pirimidinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, 2- ó 3-pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, tiénilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazinilo y triazolilo. Un "heteroarilo de 6 miembros" es un radical anillo aromático monocíclico de 6 miembros estable que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: 1 N; 2 N; y 3 N. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo de 6 miembros estables incluyen piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo, y pirazin-2-iI. Un "heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros" es una estructura en anillo estable formada por fusión de heteroarilo de 5 ó 6 miembros o con: (1) un heteroarilo de 5 miembros seleccionado independientemente; (2) un heteroarilo de 6 miembros seleccionado independientemente (por ejemplo, naftiridinilo, pteridinilo, ftalazinilo, purinilo, etc.); (3) un cicloalquilo C5-8; (4) un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; o (5) un anillo de benceno (por ejemplo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cinnolinilo, furopiridinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, o 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 3H-indolilo, quinazoliniío, quinoxaiinilo, isoindoliio, y isoquinolinilo), donde las uniones de fusión están en átomos de carbono adyacentes. La uniones de fusión pueden estar en nitrógeno (por ejemplo, indolizina) o en átomos de carbono en el heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Un heteroarilo también puede incluir sistemas en anillo sustituidos en carbonos del anillo con uno o más grupos funcionales -OH (que pueden tautomerizarse adicionalmente dando un grupo del anillo C = O) y/o sustituirse en un átomo de azufre del anillo con 1 ó 2 átomos de oxígeno dando grupos S = O o SO2, respectivamente. La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para administración en uso médico o veterinario. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir, interrumpir o causar una mejora en el trastorno o afección que se esté tratando en un sujeto o población de sujetos particular. Por ejemplo en un ser humano u otro mamífero, la cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse de forma experimental en un laboratorio o instalación clínica o puede ser la cantidad establecida por las pautas de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos o una agencia extranjera equivalente, para la enfermedad y sujeto particular que se esté tratando.
Debe apreciarse que la determinación de las formas de dosificación apropiadas, cantidades de dosificación y rutas de administración está dentro de la capacidad del especialista en la técnica farmacéutica y médica y se describe a continuación. Algunos de los compuestos en la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. Los isómeros geométricos incluyen compuestos de la presente invención que tienen grupos alquenilo, que pueden existir en conformaciones entgegen o zusammen, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, entgegen y zusammen, cis y trans, y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos cicloalquilo, que pueden estar sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, cis y trans y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención. Todas estas formas, incluyendo (R), (S), epímeros, diastereómeros, cis, trans, syn, anti, (£), (Z), tautómeros y mezclas de los mismos, se contemplan en los compuestos de la presente invención. Los compuestos que se usan en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas y en formas solvatadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de Fórmula I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo • aunque sin limitación, sales de adición de ácidos y de bases. Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente para el mismo. Todas estas formas pueden usarse en el procedimiento de la presente invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácido orgánicos, tales como ácidos mono- y di-carboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácido hidroxialcanoicos, ácido alcanodioicos, ácido aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. De esta forma, tales sales incluyen - sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan las .sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y similares; véase, por ejemplo, Berge y col., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado produciendo la sal de forma convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la sal con una base y aislando la base libre de forma convencional. La forma de base libre difiere de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero en lo demás las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los propósitos de la presente invención. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos o de aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son N,A/-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina (etano-1 ,2-diamina), /7-metilglucamina y procaína; véase, por ejemplo, Berge y col., supra., 1977. Las sales de adición de bases de compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada produciendo la sal de forma convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de forma convencional. La forma de ácido libre difiere de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares pero en lo demás las sales son equivalentes a sus ácidos libres respectivos para los propósitos de la presente invención. "Células de cáncer," "células transformadas o "transformación" en un cultivo de tejido se refiere a cambios fenotípicos espontáneos o inducidos que no implican necesariamente la absorción de nuevo material genético. Aunque la transformación puede surgir por infección con un virus transformante e incorporación de nuevo ADN genómico o absorción de ADN exógeno, también pueden surgir espontáneamente o después de la exposición a un carcinógeno, mutando por tanto un gen endógeno. La transformación está asociada con cambios fenotípicos tales como inmortalización de células, control de crecimiento anormal y/o tumor maligno (véase, Freshney, Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 4a ed. Wiley-Liss, Inc., 2000).
El término "sujeto" se refiere a un miembro de la clase Mammalia. Los ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitación, seres humanos, primates, chimpancés, roedores, ratones, ratas, conejos, caballos, ganado, perros, gatos, ovejas y vacas. El término "tratamiento" incluye la disminución o alivio profiláctico o agudo de al menos un síntoma o característica asociada o causada por el trastorno que se esté tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir la disminución de varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno. El término "administrar" se refiere a un procedimiento para poner en contacto un compuesto con un sujeto. Los modos de "administrar" pueden incluir, aunque sin limitación, procedimientos que implican el poner en contacto el compuesto por vía intravenosa, intraperitoneal, intranasal, transdérmica, tópica, por implante, subcutánea, parenteral, intramuscular, oral, sistémica y por adsorción. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. INTFOTOCCICIN La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: I donde W, Q, E, D, R6, R7, R8, Y, K, R9, R10, R12, G, y el doble enlace denotado como "*" tienen cualquiera de los valores definidos en la memoria descriptiva. Los compuestos de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades y afecciones incluyendo enfermedades, inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y cánceres. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de Fórmula I, procedimientos para preparar compuestos de Fórmula I e intermedios útiles para preparar compuestos de Fórmula I. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno o afección mediada por PI3K. II. PREPARACION DE IOS COMPUESTOS Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de Fórmula I) pueden prepararse aplicando metodología sintética conocida en la técnica y la metodología sintética descrita en los esquemas mostrados a continuación. Esquema 1 En el Esquema 1 , se hace reaccionar 2 con un compuesto 3 R'-O-C(O)-C(R2R3)-Xe (por ejemplo, bromoacetato de etilo (Br-CH2-C(0)0-CH2CH3), en THF con una base no nucleófila, un hidruro tal como NaH, dando 8. 2 es un alfa nitrobenceno apropiadamente sustituido (por ejemplo, 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído) o nitropiridina. R' de 3 es típicamente un alquilo Ci-C6 (por ejemplo, CH3, CH2CH3, t-butilo, etc.)- Xe de 3 representa Cl, I o Br. A menos que se indique lo contrario, el grupo denotado "J" de 2 puede ser Br, -CHO, -CH2OH, -C(0)CH3, -C(0)alquilo Ci-C6, -C(0)R12- o - CH3. Los grupos denotados R2, R3, R10, R12 y Q son como se han definido en este documento. Un enlace ondulado denota estereoquímica no definida, por ejemplo, R o S; E (entgegen) o Z (zusammen); etc., dependiendo de| contexto. Después, el resto nitro de 8 se hace reaccionar con un agente reductor tal como sulfato de hierro (II), zinc metálico en ácido, estaño metálico en ácido, cloruro de estaño (II), ditionato; o catalíticamente con gas hidrógeno y un catalizador (por ejemplo, níquel Raney) dando una amina que se cicla in situ inmediatamente o después de calentar produciendo 10. Como alternativa, un alfa nitrobenceno apropiadamente sustituido o nitropiridina 6 (por ejemplo, 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina) puede hacerse reaccionar con 5 (R'-0-C(0)-C(R2R3)-R") en THF con una base no nucleófila, por ejemplo, un hidruro tal como NaH, produciendo 8. Xd de 3 representa Cl, I, o Br. R' de 5 es típicamente un alquilo C1-C6 (por ejemplo, CH3, CH2CH3, t-butilo, etc.). R" de 5 es OH o SH. Los ejemplos de 5 incluyen, aunque sin limitación, metilglicolato, metil(f?)-(+)-lactato y éster etílico de ácido hidroxi-acético. Puede proporcionarse una nitropiridina 6 haciendo reaccionar un piridinol apropiadamente sustituido (por ejemplo, 5-bromo-3-nitro-2-piridinol) en DMF con oxicloruro de fósforo. Esquema 1b 10 Como alternativa, 2 puede hacerse reaccionar con 5 como en el Esquema 1b en condiciones Mitsunobu (por ejemplo, PPh3 (trifenilfosfina) y DEAD (azodicarboxilato de dietilo) llegando a 8. La reacción puede realizarse con o sin adición de una base orgánica o base inorgánica (por ejemplo Na2C03, K2C03, NaH, CsC03, etc.) en un disolvente tal como etanol acetonitrilo o DMF (dimetilformamida).
Esquema 2 .24 En el Esquema 2, pueden generarse compuestos de fórmula 22. Puede hacerse reaccionar un alfa nitrobenceno o nitropiridina apropiadamente sustituida 6 (por ejemplo, 4-cloro-3-nitrobenzaldehído) 21 (HS-C(R2R3)-COOH) (por ejemplo, ácido tioglicólico; HS-CH2-COOH) trietilamina y en acetonitrilo produciendo 22 (por ejemplo, ácido 4-fbrmil-2-n¡tro-fenilsulfanil-acético). Después, se trata 22 en hidróxido amónico con sulfato de hierro (II) heptahidrato en agua y se calienta a 90°C durante 1 hora. Las sales de hierro se retiran por filtración y el filtrado se acidifica con HCl 6 N. El precipitado resultante se calienta a reflujo en etanol y se enfría proporcionando 24 (por ejemplo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído).
Esquema 3 Los compuestos de fórmula 12 pueden proporcionarse haciendo reaccionar compuestos de 2 con 13 (R'-0-C(0)-C(R2R3)-C(R4R5)-Halo) en lugar de 3 en las mismas condiciones que en el Esquema 1. R' de 13 es típicamente un alquilo Ci-Cs (por ejemplo, CH3, CH2CH3, t-butilo, etc.). Además, 6 (por ejemplo, 5-bromo-2-cIoro-3-nitropiridina) puede hacerse reaccionar con un compuesto 15 (R'-0-C(0)-C(R2R3)-C(R4R5)-R") (por ejemplo, éster metílico del ácido 3-hidroxi-propiónico), como en el Esquema 2 proporcionando 12. Después, 12 puede reducirse como en el Esquema 1 proporcionando 14. También se puede proporcionar 14 realizando el Esquema 2 usando 2 y 15 como materiales de partida.
Esquema 4 48 Las dihidro-quinoxalin-2-onas o pir¡do[2,3-b]pirazin-2-onas de fórmula 48 pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema 4. 41 (R21HN-C(R2R3)-C(0)-0-R50 (por ejemplo, éster f-butilo de sarcosina) en acetonitrilo con trietilamina se hace reaccionar con un 2-halonitrobenceno 40 (por ejemplo, 2-fluoronitrobenceno) produciendo 42 (por ejemplo, éster ferc-butilo del ácido metil-(2-nitrofenil)-amino]acético). R50 es típicamente un alquilo Ci-C6 (por ejemplo, t-butilo). Después se trata 42 en metanol con Pd al 20%/C y se somete a una atmósfera de hidrógeno a presión adecuada (por ejemplo, 45 psi) dando 44 (por ejemplo, 4-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona). Después se pone en contacto 44 en ácido acético con bromo en ácido acético produciendo 46 (por ejemplo, 6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona). Después, se hace reaccionar 46 en DMF con formiato sódico y dicloruro de bis(trifenílfosfin)paladio (II) en presencia de monóxido de carbono dando 48 (por ejemplo, 1-metil-3-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡noxaIin-6-carbaldehído). Como alternativa, un compuesto de fórmula 43 (R21HN-C(R2R3)-C(R4R5)-C(0)-0-R50) puede hacerse reaccionar de forma similar con 40 llegando a la correspondiente benzo[b][1 ,4]diazepin-2-ona o pirido[3,4-b][1 ,4]diazepin-2-ona. Esquema 5 54 Cuando el grupo J es Br (por ejemplo, 46 ó 50), el grupo bromo puede hacerse reaccionar posteriormente como en el Esquema 5 con un reactivo de alquil-litio (por ejemplo, t-butil-Li) a muy baja temperatura (por ejemplo, -70°C) en un disolvente no prótico (por ejemplo, THF, éter, etc.) para provocar un infercambio bromo-litio produciendo 52 ¡n situ. Después, 52 se hace reaccionar con una dialquilformamida tal como DMF (dimetilformamida) dando 54. Como alternativa, 50 puede hacerse reaccionar con CO (g) y un catalizador de paiadio dando 54 directamente. La conversión de 50 a 54 también puede realizarse usando formiato sódico y dicloruro bis(trifenilfosfin)paladio (II) en presencia de gas monóxido de carbono. Esquema 6 , 5 Cuando el grupo J es metilo (por ejemplo, 60), el grupo metilo puede, halogenarse como en el Esquema 6 usando un reactivo tal como NBS (N-bromosuccinimida), NCS (W-clorosuccinimida), o perbromuro de bromuro de piridinio produciendo el intermedio bromometilo 62. Después, 62 puede convertirse en el intermedio hidroximetilo 64 por tratamiento con una base acuosa o un ácido acuoso. Como alternativa, 62 puede hacerse reaccionar con acetato sódico o potásico dando el derivado acetoxi intermedio 66, que a su vez puede hidrolizarse con (por ejemplo, ácido acético) o base acuosa produciendo 64. Los compuestos 64 pueden oxidarse en los correspondientes aldehidos, 54, con un reactivo oxidante tal como TPAP (perrutenato tetrapropilamónico), PCC (clorocromiato de piridinio) o PDC (dicromato de piridinio), o en condiciones de oxidación Moffatt convencionales (por ejemplo, DCC (? ,?/'-diciclohexilcarbodiimida) y DMSO) o en condiciones de oxidación Swern (por ejemplo, cloruro de oxalilo y DMSO). Esquema 7 78 En el Esquema 7, el compuesto 52 se hace reaccionar con 77 (R -C(0)-N(OMe)(Me)) y después se trata con ácido (por ejemplo, HCI o ácido cítrico, etc.) llegando a 78. Un ejemplo de 77 es N-metoxi-A/-metil-acetamida. Para los propósitos del Esquema 7, R12 es un alquilo C C6- Esquema 8 80 82 En el Esquema 8, un 80 apropiadamente sustituido (por ejemplo, 5-formil-2-hidroxi-benzamida (Reich y col. J. Med. Chem., 2000;43(9):1670-1683)) puede ciclarse en una reacción de Hofmann usando una base (por ejemplo, hidróxido potásico) y diacetato de yodobenceno de acuerdo con procedimientos tales como los descritos en Prakash y col. Synthesis, 2000;4:541-543 produciendo 82. El grupo M de 80 puede ser OH, SH, o NR21. Esquema 9 90 92 Después, los de fórmula 90 pueden transformarse en la tiona correspondiente 92 como en el Esquema 9 con reactivo de Lawesson usando procedimientos tales como los descritos en Zhang y col. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2001;11:2747-2750 o con P4S10 usando procedimientos que se conocen en la técnica. El grupo hidroximetilo de 92 puede transformarse en el aldehido correspondiente usando los procedimientos descritos en el Esquema 6. Esquema 10 100 102 En el Esquema 10, los compuestos tales como 48, 54 o 100 pueden sustituirse con un compuesto de R6-Xa, donde Xa es Halo, Cl, F, Br, o I, en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, o 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-diazo-fosforina sobre poliestireno en un disolvente orgánico tal como THF, D F o acetonitrilo produciendo el intermedio 102. Los ejemplos de compuestos de R5-Xa incluyen, aunque sin limitación, yodometano, bromuro de feniletilo, 3-(bromometü)benzoato de metilo, bromuro de 2-(3,4-diclorofeniI)etilo, bromuro de ciclohexilmetilo, 1-yodo-3-metil butano y 3-bromometil tiofeno. Esquema 11 Los compuestos de fórmula 108 pueden sintetizarse usando el Esquema 1. Un compuesto de 104 se hace reaccionar con NaBH4 en una suspensión de Pd/C proporcionando 106. Después, 106 se hace reaccionar con R60-Xa (donde Xa es un halógeno) en presencia de K2C03 en acetona produciendo 108. El grupo hidroximetilo de 108 puede oxidarse en el correspondiente aldehido usando un reactivo tal como TPAP como en el Esquema 6. Los ejemplos de R60 incluyen, aunque sin limitación un alquilo Ci-C6, un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo, heterocicloalquilo, etc. De esta forma, los ejemplos de R60-Xa incluyen, aunque sin limitación, yodometano, bromuro de feniletilo, 3-(bromometil)benzoato de metilo, bromuro de 2-(3,4-diclorofenil)et¡lo, bromuro de ciclohexilmetilo, 1-yodo-3-metil butano y 3- bromometil tiofeno. Si R es un heteroarilo o arilo que está acoplado directamente a Xa se prefiere un grupo fluoro como Xa en R60-Xa. Esquema 12 110 En el Esquema 12, 102 se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula III que contiene un grupo metileno activado, por ejemplo: una rodanina (por ejemplo, rodanina, ácido rodanin-3-acético, 3-fenil rodanina, etc.) o una tiazolidindiona (por ejemplo, tiazolidindiona, etc.), en presencia de una base orgánica tal como diacetato de etilendiamina (EDDA), diisopropiletilamina, acetato sódico o piridina en presencia de ácido acético y metanol formando un compuesto 110. Los compuestos de Fórmula III se definen en este documento como un compuesto con la siguiente estructura: donde Y es C(O) o C(S), y K es S. Los ejemplos de compuestos de Fórmula III incluyen rodanina y derivados de rodanina: y tiazolidindiona y derivados de tiazolidindiona: Esquema 13 102 12o Como alternativa, en el Esquema 13, puede realizarse una condensación Knoevenagel del metileno activo de Fórmula III con 102 produciendo 110, usando acetato amónico en tolueno y calentando a alta temperatura (por ejemplo, 110°C), de acuerdo con procedimientos tales como los descritos en Lee y Sun. Tetrahedron Lett., 2000;41:5729-5732. Cuando R12 de 102 es H, entonces la reacción puede realizarse generalmente sin acetato amónico (véase Zhang y Sun, supra, 2000).
Esquema 14 130 En el Esquema 14, 102 se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula IV, tal como una imidazolidin-2,4-diona o una 2-tioxo-oxazolidin-4-ona o una 2-tioxo-imidazolidin-4-ona en presencia de tetracloruro de titanio (T¡CI4) y piridina en THE formando un compuesto de fórmula 130. Los compuestos de Fórmula IV se definen en este documento como un compuesto con la siguiente estructura: donde Y es C(O) o C(S), y K es O o NH. Los ejemplos de compuestos de Fórmula IV incluyen imidazolidin-2,4-diona y derivados de imidazolidin-2,4-diona: y 2-tioxo-oxazolidin-4-ona y derivados de 2-tioxo-oxazolidin-4-ona: Esquema 15 Un derivado de 2-tioxo-oxazolidin-4-ona 132 obtenido usando el Esquema 14 puede convertirse en una oxazolidin-2,4-diona 140 con yodometano y base de Hunig en etanol, seguido de HCI concentrado como se muestra en el Esquema 5. Esquema 16 Ácido acético 150 En el Esquema 16, se hace reaccionar 102 con un compuesto de Fórmula V, tal como una pirrolidin-2,5-diona en presencia de trifenilfosfina (PPh3) y ácido acético (AcOH) formando un compuesto de fórmula 150. Los compuestos de Fórmula V se definen en este documento como un compuesto con la siguiente estructura: III. .EVALUACIÓN DE COMPUESTOS Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) pueden ensayarse para medir su capacidad para inhibir una PI3K. A continuación se dan ejemplos de estos ensayos y ensayos in vivo de actividad PI3K. En ciertas realizaciones de la presente invención se proporcionan compuestos que inhiben de forma selectiva una o más PI3K en comparación con una o más enzimas incluyendo, aunque sin limitación, una proteína quinasa dependiente de nucleótido cíclico, PDGF, una tirosina quinasa, una MAP quinasa, una MAP quinasa quinasa, un MEKK, una proteína quinasa dependiente de ciclina. En otras realizaciones de la invención se proporcionan compuestos que inhiben de forma selectiva una PI3K en comparación con otra PI3K. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención muestran la capacidad de inhibir de forma selectiva ??3?? en comparación con ??3?a o ??3?ß. Un compuesto inhibe de forma selectiva una primera enzima en comparación con una segunda enzima cuando el IC50 del compuesto hacia la primera enzima es menor que el IC50 del compuesto hacia la segunda enzima. La CI50 puede medirse, por ejemplo, en un ensayo P13K in vitro. En realizaciones que se prefieren actualmente, los compuestos de la presente invención pueden evaluarse para medir su capacidad de inhibir actividad PI3K en un ensayo in vitro o in vivo (véase a continuación). Los ensayos PI3K se realizan en presencia o ausencia de un compuesto inhibidor PI3K y se compara la cantidad de actividad enzimática para la determinación de la actividad inhibidora del compuesto inhibidor de PI3K. A las muestras que no contienen un compuesto inhibidor de PI3K se les asigna un valor de actividad PI3K relativa de 100. La inhibición de actividad PI3K se logra cuando la actividad PI3K en presencia de un compuesto inhibidor de PI3K es menor que en la muestra de control (es decir, sin compuesto inhibidor). La Cl50 de un compuesto es la concentración de compuesto que muestra 50% de la actividad de la muestra de control. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen una CI5o de menos de aproximadamente 100 µ?. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen una Cl50 de aproximadamente 1 µ o menor. En otras realizaciones más, los compuestos de la presente invención tienen una Cl50 de aproximadamente 200 nM o menos. Se han descrito ensayos para ??3?? en la técnica (véase por ejemplo, Leopoldt y col. J. Biol. Chem., 1998;273:7024-7029). Típicamente, una muestra que contiene un complejo de proteína p101 y ?110? se combina con proteínas G y Gy (por ejemplo, subunidades ß?/?2 de proteína G). Después, se añade ATP radiomarcado (por ejemplo, y-32P-ATP) a esta mezcla. Los sustratos lípidos se forman creando micelas de lípidos que contienen PIP2. Las reacciones se inician añadiendo mezclas de lípidos y enzimas y se interrumpen por adición de H3PO4. Después, los productos lipidíeos se traspasan a una placa con filtro de fibra de vidrio y se lavan con H3PO4 varias veces. La presencia de producto lípido reactivo (PIP3) puede medirse usando procedimientos radiométricos que se conocen bien en la técnica. La actividad de las PI3K reguladas por el factor de crecimiento también puede medirse usando un ensayo de quinasa lipídica. Por ejemplo, puede ensayarse PI3Koc usando muestras que contienen una subunidad reguladora y catalítica. Se añade un péptido activante a la muestra (por ejemplo, péptido pY, SynPep Corp.) con ATP radiomarcado. Después se añaden micelas que contienen PIP2 a la muestra para iniciar la reacción. Las reacciones se tratan y se analizan como se ha descrito para el ensayo con ??3?? descrito anteriormente. También pueden realizarse ensayos usando extractos celulares (Susa y col. J. Bíol. Chem., 1992;267:22951 -22956). IV. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Un compuesto de la presente invención puede formularse como composición farmacéutica en forma de jarabe, suspensión, polvo, gránulos, comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, solución acuosa, crema, pomada, loción, gel, emulsión, etc. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención causará una reducción en los síntomas o indicios de enfermedades asociados con un trastorno mediado por PI3K medido cuantitativa o cualitativamente. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes en comprimidos o como material encapsulante. En los polvos, el vehículo es un sólido dividido finamente que está mezcla con el componente activo dividido finamente. En comprimidos, el componente activo está mezclado con el vehículo que tienen las propiedades aglutinantes adecuadas en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. f Los polvos y comprimidos contienen del 1% al 95% (p/p) del compuesto activo. En ciertas realizaciones, el compuesto activo está en el intervalo del 5% al 70% (p/p). Los vehículos adecuados con carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, sacarosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación de compuesto activo con material encapsulante como vehículo proporcionando una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que a su vez está asociado con el mismo. De forma similar se incluyen obleas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y pastillas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por lo tanto solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en una solución acuosa de de polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes apropiados deseados. Pueden prepararse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión que se conocen bien. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de usar, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones y edulcorantes naturales, dispersantes, espesantes, agentes para aumentar la solubilidad y similares. La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación tal como comprimidos empaquetados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede estar en forma de cápsula, comprimido, oblea o pastilla o puede ser una cantidad apropiada de cualquiera de éstos en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 1 ,0 mg a 100 mg, o del 1% al 95% (p/p) de una dosis unitaria, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición en particular que se esté administrando, así como por el procedimiento particular usado para administrar la composición. Por consiguiente, hay una amplia diversidad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., Gennaro y col. Eds., Lippincott Williams y Wilkins, 2000). Puede prepararse un compuesto de la presente invención, solo o en combinación con otros componentes adecuados, en formulaciones para aerosol (es decir, pueden "nebulizarse") para administrarse por inhalación. Las formulaciones para aerosol pueden introducirse en propelentes aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, nitrógenopropano y similares.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tal como, por ejemplo, por ruta intravenosa, intramuscular, intradérmica y subcutánea, incluyen soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación ¡sotónica con la sangre del receptor y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agente de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. En la práctica de esta invención, las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por infusión intravenosa, por vía oral, tópica, intraperitoneal, intravesical o intratecal. Las formulaciones de los compuestos pueden presentarse en recipientes cerrados herméticamente mono- o multi-dosis, tal como ampollas y viales. Las soluciones y suspensiones para inyección pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. La dosis administrada a un sujeto en el contexto de la presente invención debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica beneficiosa en el sujeto con el tiempo. La dosis se determinará por la eficacia del compuesto particular empleado y el estado de salud del sujeto, así como por el peso corporal o área de superficie del sujeto a tratar. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza y grado de cualquier efecto secundario adverso que acompañe a la administración de un compuesto particular en un sujeto particular. Al determinar la cantidad eficaz de compuesto a administrar en el tratamiento o profilaxis del trastorno, el médico puede evaluar factores tales como los niveles de circulación en plasma del compuesto, toxicidades del compuesto y/o progresión de la enfermedad, etc. En general, la dosis equivalente de un compuesto es de aproximadamente 1 µg/kg a 10 mg/kg para un sujeto típico. Los especialistas en la técnica conocen muchos procedimientos de administración. Para la administración, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a una velocidad determinada por factores que pueden incluir, aunque sin limitación, la LD50 del compuesto, el perfil farmacocinético del compuesto, fármacos contraindicados y efectos secundarios del compuesto en diversas concentraciones, aplicado a la masa y salud general del sujeto. La administración puede realizarse en dosis únicas o divididas. V. PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR O PREVENIR TRASTORNOS Y AFECCIONES MEDIADAS POR PI3K Los compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención pueden administrarse a un sujeto que padece un trastorno o afección mediada por PI3K. Los trastornos y afecciones mediadas por PI3K pueden tratarse de forma profiláctica, aguda y crónica usando compuestos de la presente invención, dependiendo de la naturaleza del trastorno o afección. Típicamente, el huésped o sujeto en cada uno de estos procedimientos es un ser humano, aunque otros mamíferos también pueden beneficiarse de la administración de un compuesto de la presente invención. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación oral y parenteral. De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, ¡ntracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Además, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se administran oralmente. Los compuestos también pueden administrarse por vía rectal, bucal o por insuflación. Los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de la invención pueden administrarse con una dosificación inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg diario. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosificación diaria es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones, pueden variar dependiendo de las necesidades del sujeto, la gravedad de la enfermedad que se esté tratando y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la capacidad del médico. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias apropiadas. Por motivos de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea.
Los compuestos de la invención también pueden combinarse en una composición farmacéutica con compuestos que son útiles para el tratamiento de cáncer (por ejemplo, fármacos citotóxicos tales como TAXOL®, taxotere, GLEEVEC® (Mesilato de Imatinib), adriamicina, daunomicina, cisplatino, etoposido, un alcaloides de la vinca, vinblastina, vincristina, metotrexato, o adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, y alcaloides, tales como vincristina, inhibidores de la farnesil transferasa, endostatina y angiostatina, inhibidores de VEGF y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con un derivado de taxano, un complejo de coordinación de platino, un análogo de nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa o un inhibidor de aromatasa). Los compuestos de la invención también pueden combinarse en una composición farmacéutica que es útil para el tratamiento de una enfermedad trombolítica, enfermedad cardiaca, apoplejía, etc., (por ejemplo, aspirina, estreptoquinasa^ activador de plasminógeno del tejido, uroquinasa, anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios (por ejemplo, PLAVIX®; bisulfato de clopidogrel), úna estatina (por ejemplo, LIPITOR® (Atorvastatin calcica), ZOCOR® (Simvastatina), CRESTOR® (Rosuvastatina), etc.), un beta bloqueador (por ejemplo, Atenolol), NORVASC® (besilato de amlodipina) y un inhibidor de AGE (por ejemplo, lisinopril)). Los compuestos de la invención también pueden combinarse en una composición farmacéutica con compuestos que son útiles para el tratamiento de antihipertensión tales como inhibidores de ACE, agentes que reducen los lípidos tales como estatinas, LIPITOR® (Atorvastatin calcium), bloqueadores del canal de calcio tales como NORVASC® (besilato de amlodipina). Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con fibratos, beta-bloqueadores, inhibidores de NEPI, antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de agregación de plaquetas. Para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-oc tales como anticuerpos monoclonales anti-TNFoc (tales como REMICADE®, CDP-870 y D2E7 (HUMIRA®) y moléculas de fusión de inmunoglobulina con el receptor TNF (tales como ENBREL®), inhibidores de IL-1, antagonistas del receptor o IL-iRa soluble (por ejemplo KINERET™ o inhibidores de ICE), agentes anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), piroxicam, diclofenac, naproxen, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, fenamatos, ácido mefenamico, indometacin, sulindac, apazona, pirazolonas, fenilbutazona, aspirina, inhibidores de COX-2 (tales como CELEBREX® (celecoxib), VIOXX® (rofecoxib), BEXTRA® (valdecoxib y etoricoxib), inhibidores de metaloproteasa (preferiblemente inhibidores selectivos de MMP-13), inhibidores de p2X7, inhibidores de a2d, NEUROTIN®, pregabalina, metotrexato de dosis baja, leflunomida, hidroxicloroquina, d-pen¡cillamina, auranofin u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoart ritis. Los agentes adecuados a usar en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) tales como piroxicam, diclofenac, ácido propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenamico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes antivíricos tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir y compuestos antisépsis tales como Valant. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinson (tales como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico neuronal sintasa) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores 2d, NEUROTIN®, pregabalina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes contra la osteoporosis tales como EVISTA® (clorhidrato de raloxifeno) droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes ¡nmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. Debe entenderse que los ejemplos y realizaciones descritos en este documento tienen exclusivamente propósitos ilustrativos y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a los especialistas en la técnica que estarán incluidos en el espíritu y ámbito de esta memoria descriptiva y en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. EJEMPLOS Intermedio 1: Ester etílico del ácido (4-formil-2-nitro-fenoxi)-acético. A una solución de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído (10,0 g, 59,8 mmol) en tetrahidrofurano (600 mi)) y DMF (240 mi) se le añadió hidruro sódico anhidro (1,58 g, 65,82 mmol) y bromoacetato de etilo (7,30 mi, 65,82 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Después, la reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo (500 mi) y se acidificó a pH 2 con HCI 1 N. Después, la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 200 mi), cloruro sódico (2 x 200 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida produciendo un aceite rojo oscuro. El aceite se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (d6-DMSO) d 1 ,18 (t, 3H), 4,15 (c, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,93 (s, 1H). EM: M+-1 = 252,1 Da. Intermedio 2: 6-Hidroximetil-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. A una solución del intermedio 1 (6,40 g, 1,67 mmol) en metanol (100 mi) se le añadió níquel Raney (3,0 g). Después, la reacción se presurizó en una atmósfera de hidrógeno a 48 psi (0,33 MPa) durante 23 horas. Después, la solución se filtró a través de una capa de celite. La torta de ce lite se lavó con metanol (200 mi) y se concentró a presión reducida produciendo un sólido pardo. 1H RMN (d6-DMSO) d 4,36 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,62-6,86 (m, 3H). EM: M+-1 = 178,1 Da. Intermedio 3: 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxaz¡n-6-carbaldehído. A una solución del intermedio 2 (2,0 g, 1 ,2 mmol) en diclorometano (80 ml) a temperatura ambiente se le añadió dicromato de piridinio (6,31 g, 16,8 mmol). La reacción se agitó durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite. La torta de celite se lavó con éter etílico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Después, la solución se concentró a presión reducida produciendo un sólido rojo oscuro. 1H RMN (d6-DMSO) d 4,67 (s, 2H), 7,09 (d, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,49 (d, 1H), 9,79 (s, 1 H). EM: M+-1 = 175,9 Da.
Ejemplo 1 : 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4W-1 ,4-benzoxazin-3-ona. A una solución del intermedio 3 (0,100 g, 0,565 mmol) en 30 mi de metanol se le añadió diacetato de etilendiamina (EDDA) (0,101 g, 0,565 mmol) seguido de rodanina (0,075 g, 0,565 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y el precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se lavó con metanol (50 mi) y éter dietílico (50 mi). El sólido se secó al aire proporcionando el compuesto del título. Microanálisis (dsHaNaOsSs): calculado: C = 49,30, H = 2,76, N = 9,58; encontrado: C = 47,96, H = 2,80, N = 9,17. EM: M+-1 = 291 ,0 Da. Intermedio 4: 4- etII-3-oxo-3,4-dihidro-2W-1,4-benzoxazjn-6-carbaldehído. A una solución en acetonitrilo (20 mi) del intermedio 3 (0,202 g, 1,7 mmol) se le añadió yodometano (0,127 mi, 20,5 mmol), carbonato potásico (0,587 g, 4,25 mmol) seguido de cloruro benciltrietilamónico (0,193 g, 0,847 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y ácido clorhídrico 1 N (50 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico N (25 mi), NaHC03 saturado (25 mi), salmuera (25 mi), se secó sobre gSC>4 y se concentró a presión reducida produciendo un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 3,42 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,52-7,55 (m, 2H), 9,91 (s, 1H) ppm. EM: M+-1 = 191 ,1 Da. Ejemplo 2: 4-IWetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolídin-5-iIidenmetiI)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 , a partir del intermedio 4. 1H RMN (d6-DMSO) d 2,48 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,21 (d, 1 H), 7,37 (s, 1H), 7,61 (s, 1H). EM: M+-1 = 305,0 Da. A menos que se indique lo contrario, los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la del Ejemplo 2.
Intermedio 5: Éster ferc-butilo del ácido (6-Formil-3-oxo-253-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-acético. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 4 usando el intermedio 3 y bromoacetato efe tere-butilo. EM: M+-1 = 291 ,2 Da. Intermedio 6: Éster ferc-butilo del ácido [3-Oxo-6-(4-oxo-tioxox-tiazolidin-5-ílidenmeíil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-acétÍGO. El compuesto del título sé sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 , a partir del intermedio 5. EM: M+-1 = 405,1 Da. Ejemplo 3: Ácido [3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-il¡denmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-¡l]-acético. A una solución del intermedio 6 (0,150 g, 0,369 mmol) en diclorometano (18 mi) a temperatura ambiente se le añadió ácido trifluoroacético (6 mi). La solución se agitó durante 4,5 horas. El precipitado amarillo se aisló por filtración, se lavó con metanol (50 mi) y éter dietílico (50 mi). El sólido se secó al aire proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO) d 4,65 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,22 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,58 (s, 1 H). EM: M+-1 = 349,0 Da. Ejemplo 4: 4-Bencíl-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-be nzoxazi n -3-o na. Microanálisis (C-igHi4N203S2): calculado: C = 59,67, H = 3,69, N = 7,32; encontrado: C = 59,07, H = 3,92, N = 7,25. EM: M+-1 = 381,1 Da. Ejemplo 5: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-fenetil- H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (C20H16N2O3S2): calculado: C = 60,59, H = 4,07, N = 7,07; encontrado: C = 60,02, H = 4,16, N = 6,86. EM: M+-1 = 395,1 Da. Intermedio 7: Éster etílico del ácido (4-formil-2-metoxi-6-nitro-fenoxi)-acético. A una solución a temperatura ambiente de 5-nitroanilina (2,00 g, 10,11 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) se le añadió glicolato de etilo (0,960 mi, 10,11 mmol), trifenilfosfina (3,84 g, 14,65 mmol) y adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (2,70 mi, 17,10 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la solución se concentró a presión reducida produciendo un aceite en bruto. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano a acetato de etilo al 40%/hexano) produjo el compuesto del título. 1H RMN (ds-DMSO) d 1 ,15 (t, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,10 (c, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,79 (d, H), 8,02 (d, 1H), 9,94 (s, 1H). EM: M++1 = 284,2 Da. Intermedio 8: 8-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 2 e intermedio 3 usando el intermedio 7. EM: M*-1 = 206,1 Da. Ejemplo 6: 8-Metoxi-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilídenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando e| intermedio 8. 1H RMN (d6-DMSO) d 3,80 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,74 (d, 1 H), 7,01 (s, 1H), 7,49 (s, 1 H), 10,82 (s, 1H). EM: M+-1 = 321,1 Da. Ejemplo 7: Ester metílico del ácido [3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il]-acético. 1H RMN (d6-DMSO) d 3,71 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,60(8, 1H). EM: M+-1 = 362,9 Da. Ejemplo 8: Ester metílico del ácido 3-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-benzoico. H RMN (d6-DMSO) d 3,82 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,15-7,26 (m, 211), 7,46-7,55 (m, 3H), 7,86 (d, 1 H), 7,98 (s, 1 H). EM: M+-1 = 440,0 Da. Ejemplo 9: 4-Bifenil-4-ilmetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (C25H18 203S2): calculado: C = 65,48, H = 3,96, N = 6,11 ; encontrado: C = 66,04, H = 4,36, N = 5,98. EM: M+-1 = 457,1 Da. Ejemplo 10: Ácido [4-Oxc-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilmetilen)-2-tioxo-tiazolidín-3-il]-acético; compuesto con ácido trifluoro-acético. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la de! Ejemplo 1 usando el intermedio 3 y sustituyendo ácido rodanin-3-acético por rodanina. 1H RMN (de-DMSO) d 4,69 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 10,90 (s, 1 H), 13,45 (sa, 1 H). EM: M+-1 = 457,1 Da. Ejemplo 11 : 4-Naftalen-2-¡Imetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. 1H RMN (d6-DMSO) d 4,97 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,105-7,23 (m, 3H), 7,43-7,47 (m, 4H), 7,84-7,91 (m, 4H), 13,68 (sa, 1H). EM: M+-1 = 431,1 Da. Ejemplo 12: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-piridin-3-ilmetil-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. 1H RMN (d6-DMSO) d 4,92 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,08-7,22 (m, 3H), 7,34-7,37 (m, 1 H), 7,52 (s, 1H), 7,71 (d, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,59 (s, 1H). EM: M+-1 = 383,2 Da. Intermedio 9: Ester metílico del ácido (S)-2-(4-formil-2-nitro-fenoxi)-propiónico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 7 usando 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído y (f?)-(+)-lactato de metilo en lugar de 5-nitrovanilina y glicolato de etilo. EM: M+-87 = 166,1 Da. Intermedio 10: (S)-2-Metil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 2 e intermedio 3 usando el intermedio 9 como material de partida. Ejemplo 13: (S)-2-Metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 10. 1H RMN (d6-DMSO) d 1,42 (d, 3H), 4,76-4,81 (c, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,53 (s, ?). EM: M+-1 = 305,1 Da. Ejemplo 14: 4-(3,5-D¡metil-bencH)-6-{4-oxo-2 ioxo-tia2olid¡n-5-iIidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. 1H RMN (d6-DMSO) d 2,20 (s, 6H), 4,89 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,86 (d, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,43 (s, 1H). EM: M+-1 = 409,0 Da. Ejemplo 15: 4-(3-Benciloxi-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetiI)-4W-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (C26H20 2O4S2): calculado: C = 63,92,H = 4,13, N = 5,73; encontrado: C = 63,88,H = 4,14, N = 5,74. EM: M+-1 = 487,2 Da. Intermedio 11: 4-Hidroxi-2,5-dimetil-3-nitro-benzaldehído. A una solución a -10°C (hielo y cloruro sódico) de 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzaldehído (1,0 g, 6,65 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (10 mi) se le añadió gota a gota ácido nítrico al 70% (concentrado) (0,598 g, 6,65 mmol) en 2 mi de ácido sulfúrico concentrado. La reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Después la reacción se vertió sobre hielo triturado. El precipitado se recogió y se lavó con agua. Después el sóljdo se secó con una bomba de vacío produciendo un sólido blanco. Microanálisis (C9H9N1O4): calculado: C = 55,39, H = 4,65, N = 7,18; encontrado: C = 55,60, H = 4,65, N = 7,02. EM: M+-1 = 194,1 Da. Intermedio 12: Éster etílico del ácido (4-formil-3,6-dimetil-2-nitro-fenoxi)-acético. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 7 usando el intermedio 1. Microanálisis (C^H^l^Oe): calculado: C = 55,51 , H = 5,38, N = 4,98; encontrado: C = 55,60, H = 5,30, N = 4,94. EM: M++1 = 282,2 Da.
Intermedio 13: 5,8-Dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2W-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 10 usando el intermedio 12. EM: M++1 = 204,1 Da. Ejemplo 16: 558-Dimetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidíri-5-iIidenmetil)-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 partiendo del intermedio 13. 1H RMN (d6-DMSO) d 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,87 (s, 1 H), 7,65 (s, 1H), 10,33 (s, 1 H). EM: M+-1 = 319,1 Da. Intermedio ' 14: Ester metílico del ácido 3-(6-formil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilmetil)-benzoico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 4 usando el intermedio 3 y 3-(bromometil)benzoato de metilo. EM: M+-1 = 325,1 Da. Intermedio 15: ácido 3-(6-formil-3-oxo-2,3-díhidro-1,4-benzoxazin-4-iImetil)-benzoico. A una solución en tetrahidrofurano (25 mi) de intermedio 14 se le añadió hidróxido de litio 1 N (2,67 mi, 2,67 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se concentró a presión reducida y después se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y ácido clorhídrico 1 M (25 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (25 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida el producto en bruto. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano/ácido acético al 1%) produjo el compuesto del título en forma de un sólido. Microanálisis calculado: C = 65,59, H = 4,21 , N = 4,50; encontrado: C = 65,14, H = 4,36, N = 4,13. EM: M+-1 = 310,2 Da. Ejemplo 17: ácido 3-[3-Oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetíl)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetii]-benzoico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 15.
Microanálisis (C20H14N2O5S2): calculado: C = 56,33, H = 3,31, N = 6,57; encontrado: C = 55,33, H = 3,22, N = 6,54. 1H RMN (d6-DMSO) d 4,94 (s, 1H), 5,25 (s, 1 H), 7,14-7,22 (m, 3H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 12,96 (sa, 1 H). Ejemplo 18: (S)-4-BencH-2-metil-6-(4-oxo-2-tíoxo-tiazolidin-5-ílidenmetil)-4 -1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 2 usando el intermedio 10. Microanálisis (C20H16N2O3S2): calculado: C = 60,59, H = 4,07, N = 7,07; encontrado: C = 60,61 , H = 4,29, N = 6,72. EM: M+-1 = 396,2 Da. Intermedio 16: 3-Oxo-4-(bromometiI-benciI)-3^-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído. A una solución del intermedio 3 (0,984 g, 5,56 mmol) y a,a'-dibromo-p-xileno (11 ,89 g, 45,03 mmol, 8,1 equiv) en dimetilformamida (135 mi) se le añadió carbonato de cesio (3,66 g, 11,23 mmol, 2 equiv). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se filtró, los sólido se aclararon con DMF y el filtrado resultante se concentró a un sólido amarillo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y HCI 1 M. La fase orgánica se separó, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSC«4 y se concentró a un sólido amarillo pálido. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto (SiC^, diclorometano y después éter dietílico al 5% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de) d 4,66 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,20 (s, 2H) 7,21 (d, 1 H), 7,29 (d, 2H), 7,40 (d, 2H) 7,46 (d, H), 7,58 (dd, 1 H), 9,78 (s, 1 H). Intermedio 17: 3-Oxo-4-(4-piperidin-1-ilmetil-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. Se añadió piperidina (0,200 mi, 2,02 mmol, 2 equiv) a una solución intermedio 16 (0,396 g, 1 ,00 mmol) en CH2CI2 (50 mi). La reacción se agitó 18 horas después se concentró a un residuo amarillo que se dividió entre Et20 y H20. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a un aceite transparente incoloro que se usó sin purificación adicional. Ejemplo 19: 4-(4-Piperidin-1-ilmetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tíazolidin-5-llidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 partiendo del intermedio 17. 1H RMN (DMF-d7) d 1 ,05-1 ,15 (m, 2H), 1 ,25-1,32 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 4H), 3,69 (sa, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,92 (s, 2H),6,71-6,74 (m, 2H), 6,81-6,82 (m, 2H), 7,06 (s, 4H). EM: + + 1 = 480,3 Da. Ejemplo 20: 4-(4-Morfolin-4-ilmetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidín-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H RMN (DMF-d7) d 2,42 (s, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,58 (s, 4H), 4,98 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,47 (s, 1 H). EM: M+-1 = 480,1 Da. Ejemplo 21 : 4-(4-DietilaminometiI-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-Hidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H RMN (DMF-d7) d 1 ,12 (t, 6H), 3,02-3,03 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,11-7,14 (en, 2H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,52 (d, 2H). EM: M+-1 = 466,1 Da. Ejemplo 22: Ester 2-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-€-ilídenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-bencilo de ácido acético. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,06 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,94-7,27 (m, 6H), 7,45 (s, 2H). EM: M+-1 = 453,0 Da. Ejemplo 23: 4-(4-Benc¡loxi-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetilHH-1,4-benzoxazin-3-ona. 1H RMN (DMSO-d6) d 4,89 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,10 (s, 2111), 6,96 (d,2H), 7,12-7,40 (m, 1011), 7,51 (s, 1H). EM: M+-1 = 487,1 Da. .
Intermedio 18: Ester 2-(6-formil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-HmetH)-benciIo de ácido acético. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 4 usando el intermedio 3 y bromuro 2-bromometil-bencilo de ácido acético. EM: M+-1 = 339,1 Da. Ejemplo 24: 4-(2-H¡droximetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-ilidenmet¡I)-4 -1,4-benzoxaz!n-3-ona- A una solución en tetrahidrofurano a temperatura ambiente (50 mi) de intermedio 18 se le añadió hidróxido de litio 1 N (0,58 mi), 0,58 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la solución se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se separó y se lavó con H2O (50 mi) y cloruro sódico saturado (50 mi). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida al producto en bruto. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 45%/hexano) produjo 4-(2-hidroximetil-bencil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. EM: M+-1 = 297,1 Da. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio anterior. Microanálisis (C20H16N2O4S2): calculado: C = 58,24, H = 3,91, N = 6,79; encontrado: C = 57,89, H = 4,10, N = 6,70. EM: M+-1 = 412,0 Da. Ejemplo 25: 4-[4-(Naftalen-1-iloxi)-bencíl]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (C29H2ON2O4S2): calculado: C = 66,40, H = 3,84, N = 5,34; encontrado: C = 66,24, H = 3,74, N = 5,15. EM: M+-1 = 523,1 Da. Ejemplo 26: 4-(3,5-Dimetoxi-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4~benzoxazin~3-ona. Microanálisis (C21H18N2O5S2) calculado: C = 57,00, H = 4,10, N = 6,33; encontrado: C = 57,08, H = 4,00, N = 6,09. EM: M+-1 = 441 ,0 Da.
Ejemplo 27: 4-[4-((23,6?)-2,6-0™ß??-????p???-1-???????)^????]-6-(4-???-2-tioxo-tiazolidín-S-Hidenmeti ^W-l^-benzoxazin-S-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H RMN (DMSO-de) d 1 ,29-2,94 (m, 12H), 4,29 (sa, 2H), 4,87 (sa, 2H), 5,19 (sa, 2H), 6,97-7,14 (m, 4H), 7,36-7,48 (m, 4H). EM: M+-1 = 506,1 Da. Intermedio 19: Éster etílico del ácido (4-formil-2-metil-6-nitro-fenoxi)-acético. Se sintetizó 4-hidroxi-3-metil-5-nitro-benzaIdehído de forma análoga a la del intermedio 11 usando 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído en lugar de 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 9 usando 4-hidroxi-3-metil-5-nitro-benzaldehído en lugar de 5-nitrovanilina. EM: M++1 = 268,2 Da. Intermedio 20: 8- etil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 2 e intermedio 3 usando el intermedio 19 como material de partida. EM: M+-1 = 190,1 Da. Intermedio 21: 4-(3,5-Dimetil-bencil)-8-metil-3-oxo-334-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbaldehtdo. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 4 usando el intermedio 20 y bromuro de 3,5-dimetilbencilo. EM: M+-1 = 308,1 Da. Ejemplo 28: 4-(3,5-Dimetil-bencil)-8-metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 21. Microanálisis (CzzHaONaOaSa): calculado: C = 62,24, H = 4,75, N = 6,60; encontrado: C = 62,22, H = 4,83, N = 6,48. EM: M+-1 = 423,1 Da. Ejemplo 29: 4-(3,5-Bis rifIuorometiI-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tliiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (C2i H12 2F6O3S2): calculado: C = 48,65, H = 2,33, N = 5,40; encontrado: C = 48,52, H = 2,43, N = 5,21. E : M+-1 = 517,0 Da. Ejemplo 30: 4-[2-(3,5-Dímetilfeníl)-etil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoltdin-5-ilidenmetil)-4tf-1,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (C22H20N2O3S2): calculado: C = 62,24, H = 4,75, N = 6,60; encontrado: C = 62,03, H = 4,61 , N = 54. EM: M+-1 = 423,0 Da. Ejemplo 3 : 4-(2,6-Dimetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetíl)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (C21H18N2O3S2): calculado: C = 61,44, H = 4,42, N = 5,82; encontrado: C = 61,01, H = 4,27, N = 6,70. EM: M+-1 = 409,0 Da. Ejemplo 32: 4-(3,5-Dí-ferc-butil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-!lidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,20 (s, 18H), 4,90 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,11-7,27 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 13,71 (sa, 1H). EM: M+-1 = 494,1 Da. Ejemplo 33: 4-[4-(4-Met¡l-p!perazin-1-ilmetil)-bencíl]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmeti()-4f -1,4-benzoxazin-3-ona. El producto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,47 (s, 3H), 2,62-3,31 (m, 4H), 3,53 (sa, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,13 (m, 4H), 7,28 (sa, 4H). EM: M+-1 = 494,1 Da. Ejemplo 34: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetiI)-4-(3-fenil-propil)-4W- ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (C21H18N2O3S2): calculado: C = 61,44, H = 4,42, N = 6,82; encontrado: C = 61,35, H = 4,24, N = 6,62. EM: M+-1 = 410,0 Da. Ejemplo 35: 6-(4-Oxo-2=tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-[4-(4-fenil-piperazin-1 -¡lmetíI)-bencil]-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. Microanálisis (C30H28N4O3S2): calculado: C = 64,73, H = 5,07, N = 10,06; encontrado: C = 64,05, H = 4,91, N = 10,00. EM: M+-1 = 556,1 Da. Ejemplo 36: 4-(4-ferc-Butil-bencíl)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (C23H22N2O3S2): calculado: C = 62,99, H = 5,06, N = 6,39; encontrado: C = 62,88, H = 4,90, N = 6,21. EM: M+-1 = 437,0 Da. Ejemplo 37: (S)-4-(3,5-Di-ferc-butil-bencil)-2-met¡l-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetiI)-4 -1,4-benzoxazín-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 18. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,20 (s, 18H), 1 ,50 (d, 3H), 5,02-5,20 (m, 3H), 7,07 (s, 2H), 7,16-7,25 (m, 4H), 7,52 (s, 1 H). EM: M+-1 = 508,1 Da. Intermedio 22: 4-Bifenil-3-iImetíl-3-oxo-3,4-dihidro-2W-1 ,4-benzoxazin-6-carbaldehído. A una solución a temperatura ambiente de intermedio 3 en ?/,/V-dimetilformamida (30 mi) se le añadió 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro- ,3,2-diazafosforina (BEMP) en resina de poliestireno (2,69 g, 5,92 mmol, 2,2 mol/g) seguido de bromuro de 3-fenilbencilo (0,767 g, 3,10 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas. Después, la resina se retiró por filtración y la reacción se lavó con diclorometano. La solución se concentró a presión reducida produciendo el aceite en bruto. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano) produjo el compuesto del título en forma de un aceite. H RMN (DMSO-de) d 4,96 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,19-7,63 (m, 12H), 9,78 (s, 1H). EM: M++1 = 343,1 Da. Ejemplo 38: 4-BifenU-3-ilmetU-6-(4-^xo-2-tioxo-tiazolidin-5-ílídenmetil)~4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 22. Microanálisis (C25H18N2O3S2): calculado: C = 65,48, H = 3,96, N = 6,11; encontrado: C = 65,37, H = 4,01 , N = 6,20. EM: M+-1 = 458,0 Da. Ejemplo 39: 4-(3,5-D¡metil-4-morfolin-4-¡lmet¡l-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4//-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19, usando 2-ferc-butilimino-2-dietilamina-1 ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-diazafosforina sobre resina de poliestireno como en el Ejemplo 38, en lugar de carbonato de cesio. 1H RMN (DMSO-de) d 2,26 (s, 6H), 2,47-2,51 (m, 2H), 2,98-3,37 (m, 2H), 3,44-3,55 (m, 6H), 4,75 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,12-7,21 (m, 3H). EM: M+-1 = 509,1 Da. Ejemplo 40: 4-(3-Yodo-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazol¡din-5-ilidenmetíI)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 4,91 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,72 (s, 1 H). EM: M+-1 = 507,9 Da. Ejemplo 41 : 4-(3-Bromo-5-yodo-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 4,93 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,25 (dd, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). EM: M+-1 = 587,8 Da. Ejemplo 42: 4-(3-Metil-5-morfolin-4-ilmetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tíoxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,26 (s, 3H), 2,46 (sa, 6H), 3,52 (sa, 4H), 3,61 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,00-7,12 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 7,33 (s, 1 H). EM: M++1 = 495,1 Da. Ejemplo 43: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-1s1,i3,,1"-terfenil-5'-ilmetil-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 4,94 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,11-7,74 (m, 14H). Ejemplo 44: Ester 3-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmet¡l)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin^lmetin^-trifluorometanosulfoniloxi-fenilo del ácido trifluoro-metanosulfónico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (C2iHi2F6N209S4): calculado: C = 37,17, H = 1,78, N = 4,13; encontrado: C = 36,73, H = 1,64, N = 4,04. EM: M+-1 = 676,9 Da. Ejemplo 45: 4-(2,6-Di-ferc-butil-píridin-4-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (C26H29N3O3S2): calculado: C = 63,00, H = 5,90, N = 8,48; encontrado: C = 62,85, H = 4,84, N = 7,71. EM: M+-1 = 495,1 Da. Intermedio 23: Ester etílico del ácido (2-fluoro-4-formiI-6-nitro-fenoxi)-acético. Se sintetizó 3-fluoro-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído de forma análoga a la del intermedio 11 usando 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído en lugar de 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzaldehídb. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 7 usando 3-fluoro-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído en lugar de 5-nitrovanilina. EM: M++1 = 268,2 Da. Intermedio 24: 8-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2W-1,4-benzoxazin-6-carbaldehído. El Intermedio 23 se hizo reaccionar formando 8-fluoro-6-hidroximetil-4/--benzo[1,4]oxazin-3-ona de forma análoga a la del intermedio 3. 1H RMN (DMSO-de) d 4,34 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 10,86 (sa, 1H). A una solución de 8-fluoro-6-hidroximetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (4,75 g, 24,09 mmol) en diclorometano (250 mi) a temperatura ambiente se le añadió 4-metilmorfolin-/S/-óxido (4,23 g, 36,1 mmol), TPAP (perrutenato tetrapropilamónico) (0,042 g, 1,2 mmol) y tamices moleculares 4A (0,500 g). La reacción se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite. La torta de celite se lavó con diclorometano (100 mi). Después, la solución se concentró a presión reducida produciendo un aceite oscuro. Después, esta solución se filtró a través de Si02 y se lavó con acetato de etilo retirando las trazas finales de catalizador TPAP produciendo el compuesto del título. EM: M+-1 = 194,1 Da. Ejemplo 46: 4-Bencíl-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38 usando el intermedio 24. H RMN (DMSO-d6) d 4,97 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,87 (s, 1 H), 7,20-7,29 (m, 6H), 7,38 (s, 1H). EM: M+-1 = 400,1 Da. Intermedio 25: Éster etílico del ácido (2-cloro-4-formil-6-nitro-fenoxi)-acético. Se sintetizó 3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído de forma análoga a la del intermedio 11 usando 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído en lugar de 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 7 usando éster etílico del ácido (2-cloro-4-formil-6-nitro-fenoxi)-acético en lugar de 5-nitrovanilina. Microanálisis (CnHioCuNiOe): calculado: C = 45,93, H = 3,50, N = 4,87; encontrado: C = 46,07, H = 3,52, N = 4,85. Intermedio 26: 8-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 2 e intermedio 3 usando el intermedio 25. EM: M+-1 = 210,1 Da. Ejemplo 47: 8-Cloro-4-(3,5-di-íerc-butil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidín-5-ilidenmetil)-4 7-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38 usando el intermedio 26. 1H RMN (DMF- d7) d 1 ,24 (s, 18H), 5,14 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (s, H), 7,51 (s, 1H). E : M+-1 = 528,2 Da. Ejemplo 48: 4-[3-(4- etil-piperazin-1 -Hmetil)-benciI]-6-(4-cxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. E! compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H R N (DMSO-d6) d 2,62 (m, 3H), 2,74-3,30 (m, 8H), 3,57 (sa, 2H), 4,84 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,03-7,17 (m, 6H), 7,26 (t, 1H), 7,35 (s, 1 H). EM: M+-1 = 494,2 Da. Ejemplo 49: 8-Cloro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-íIídenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 47. Macroanálisis (C12H7CI1N203S): calculado: C = 44,11, H = 2,16, N = 8,57; encontrado: C = 44,20, H = 2,04, N = 7,56. EM: M+-1 = 325,0 Da. Ejemplo 50: 4-Bencil-S-cloro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 47. Microanálisis (C19H13CI1N2O3S2): calculado: C = 54,74, H = 3,14, N = 6,72; encontrado: C = 54,64, H = 3,62, N = 5,70. EM: M+-1 = 416,1 Da. Ejemplo 51 : 4-(3,5-Di-ferc-but¡l-bencH)-8-metoxi-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-L/-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 6 usando resina BEMP como en el intermedio 22. Microanálisis (C28H32N2O4S2): calculado: C = 64,10, H = 6,15, N = 5,34; encontrado: C = 63,64, H = 5,79, N = 4,88. EM: M+-1 = 524,2 Da. Ejemplo 52: 4-(3-íerc-Butil-5-yodo-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,20 (s, 18H), 4,90 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,10 (s, 1 H), 7,20 (dd, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,55 (s, 1H). EM: M+-1 = 564,0 Da.
Ejemplo 53: 8-Fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 24. H R N (DMSO-d6) d 4,70 (s, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,45 (s, 1H). EM: M+-1 = 309,0 Da. Ejemplo 54: 4-(3,5-Di-ferc-butil-bencil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazoIidín-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C27H29F1N2O3S2): calculado: C = 63,26, H = 5,70, N = 5,46; encontrado: C = 62,96, H = 5,74, N = 5,40. EM: M+-1 = 512,2 Da. Intermedio 27: 4-(3-terc-Butil-5-yodo-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-154-benzoxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 22 usando el intermedio 3 y 1 -bromometil-3-ferc-butil-5-yodo-benceno. EM: M+-1 = 449,0 Da. Intermedio 28: 3-ferc-Butil-5-(6-formil-3-oxo-2,3-díhidro-1 ,4-benzoxazin-4-ilmetil)-benzonitriIo. A una solución en A/,/V-dimetilformamida (10 mi) de intermedio 27 (0,500 g, 1 ,11 mmol) se le añadió cianuro de zinc (0,078 g, 0,66 mmol) y tetraquis(trifeniIfosfin)paladio (0) (0,051 g, 0,04 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 5,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celite y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido amónico al 10% (1 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y después se concentró a presión reducida produciendo un aceite en bruto. Este material se cromatografió usando acetato de etilo al 20%/hexano produciendo el compuesto del título MS: M+-1 = 348,2 Da. Ejemplo 55: 3-ferc-Butil-5-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-benzonitrilo. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 28.
Microanálisis (C24H2iN303S2): calculado: C = 62,18, H = 4,57, N = 9,06; encontrado: C = 61,64, H = 4,73, N = 8,99. EM: M+-1 = 463,1 Da. Intermedio 29: 4-(3-ferc-Butil-5-vinil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-carbaldehído. A una solución en tolueno de intermedio 27 (0,500 g, 1, 1 mmol) se le añadió vinil tributil estaño (0,387 g, 1 ,22 mmol) seguido de dicloruro de bis-trifenilfosfin paladio (0,031 g, 0,04 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Este material se cromatografió usando acetato de etilo al 25% en hexano produciendo el compuesto del título en forma de un sólido. EM: M+-1 = 349,2 Da. Ejemplo 56: 4-(3-ferc-ButiI-5-v¡nil-benc¡l)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-¡I¡denmeti.)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 29. Microanálisis (C25H24N2O3S2): calculado: C = 54,63, H = 5,21 , N = 6,03; encontrado: 04,41 , H = 5,07, N = 5,64. EM: M+-1 = 464,1 Da. Ejemplo 57: Ester metílico del ácido 3-ferc-butil-5-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin^-ilmetil]-benzoico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (C25H24 2O5S2): calculado: C = 60,47, H = 4,87, N = 5,64; encontrado: C = 60,29, H = 4,97, N = 5,60. EM: M+-1 = 496,1 Da. . Intermedio 30: Ester metílico del ácido 3-ferc-butil-5-(6-formil-3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil)-benzoico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 22 usando el intermedio 3 y éster metílico de ácido 3-bromometíl-5-fe/r-butil-benzoico. EM: M+-1 = 381,3 Da. Intermedio 31: Ácido 3-ferc-ButiI-5-(6-formil-3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil)-benzoico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 23 usando el intermedio 30. EM: M+-1 = 367,2 Da.
Ejemplo 58: Ácido 3-íerc-Butil-5-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-iIidenmetil)-2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazin-4-ilmetil]-benzoico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 31. 1H RMN (DMSO-de) d 1,25 (s, 9H), 4,85 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,08-7,20 (m, 4H), 7,53 (s, 1 H), 7,70 (s, H), 7,79 (s, 1 H). EM: M+-1 = 482, 1 Da. Intermedio 32: Ester ferc- utilo de ácido [3-ferc-Butil-5-(6-formil-3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil)-benzoilamino]-acético. A una solución a 0°C en tetrahidrofurano (50 mi) de intermedio 31 (0,172 g, 0,47 mmol) se le añadió clorhidrato de éster ferc-butilo de L-alanina (0,078 g, 0,47 mmol), 4-metilmorfolina (0,11 mi, 1,17 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,094 g, 0,702 mmol) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,13 g, 0,70 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después se agitó durante una noche. Después, la reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 5% (2 x 50 mi), bicarbonato sódico saturado (2 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y después se concentró a presión reducida produciendo el compuesto del título. EM: M+-180,2 Da. Ejemplo 59: Éster tere-butilo de ácido {3-ferc-Butil-5-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-benzoilamino}-acétíco. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 32. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,28 (s, 9H), 1 ,35 (s, 9H), 3,80 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,13-7,23 (m, 3H), 7,39 (s, 1 H), 7,49 (s, 1H), 7,64 (s, 1 H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (t, 1H). EM: M+-1 = 595,2 Da. Ejemplo 60: Ácido {3-ferc-Butil-5-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin^-iimetil]-benzoilamino}-acético. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 6 usando Ejemplo 59. 1H MN (DMSO-d6) d 1,27 (s, 18H), 3,82 (d, 2H), 4,91 (s, 2H); 5,22 (s, 2H), 7,13-7,23 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,79 (t, 1H), 13,70 (sa, 1 H). EM: +-1 = 539,1 Da. Ejemplo 61 : 4-(3,5-Di-ferc-butil-bencil)-8-metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-íl¡denmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 35 usando Resina BEMP como en el intermedio 22. Microanálisis ^eHsa^OsSz): calculado: C = 66, 11 , H = 6,34, N = 5,51; encontrado: C = 66,13, H = 6,32, N = 5,21. EM: M+-1 = 507,3 Da. Ejemplo 62: 4-[1 -(3,5-Di-ferc-butil-fenil)-etil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (C28H32N2O3S2): calculado: C = 66,11, H = 6,34, N = 5,51 ; encontrado: C = 65,69, H = 6,25, N = 5,39. EM: M+-1 = 508,3 Da. Intermedio 33: 4-(3-ferc-Butil-5-etíl-bencil)-6-hidroximetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. A una solución en metanol (50 mi) de intermedio 29 (0,16 g, 0,45 mmol) se le añadió óxido de platino (0,025 g). Después, la solución se presurizó con hidrógeno durante 36 horas. Después, la reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con metanol. La solución de metanol se concentró a presión reducida produciendo el compuesto del título. EM: M+-1 = 351,2 Da. Intermedio 34: 4-(3-ferc-Butil-5-etil-bencíl)-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. El Intermedio 33 se oxidó en el compuesto del título usando TPAP de forma análoga a la descrita para el intermedio 24. EM: M+-1 = 351 ,3 Da. Ejemplo 63: 4-(3-íerc-Butil-5-etil-benc¡l)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolídfn-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 34. 1H RMN (DMSO- d6) d 1 ,06 (t, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,48 (c, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,05-7,21 (m, 5H), 7,45 (s, 1H). EM: M+-1 = 465,2 Da. Ejemplo 64. 4-(3-Acetil-5-ferc-butil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-Hidenmetil)-4 -1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 56. 1H-R N (DMSO-d6) d 1 ,26 (s, 9H), 2,53 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,15-7,26 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,81 (s, 1H). EM: M+-1 = 480,2 Da. Ejemplo 65: 4-(5-ferc-Butíl-bifen¡l-3-iImetíl)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazol¡din-5-ilidenmetH)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 56. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,29 (s, 9H), 4,94 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,14-7,56 (m, 12H). EM: M+-1 = 514,2 Da. Ejemplo 66: 5-[4-(2,6-Di-terc-butil-piridin-4-ilmetiI)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxaz¡n-6-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38 usando tiazoladindiona en lugar de rodanina. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,23 (s, 18H), 4,92 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,06 (s, 3H), 7,15-7,27 (m, 2H), 7,65 (s, 1H). EM: M+-1 = 478,3 Da. Ejemplo 67: 8-Cloro-4-(3,5-dimetil-bencil)-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 47. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,22 (s, 6H), 5,04 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (s, 1 H). EM: M+-1 = 443,2 Da. Ejemplo 68: 5-[8-Cloro-4-(3,5-dimet¡l-benc¡l)-3-oxo-3,4-dihídro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-ilmetilen]-tiazo!idin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 47 usando tiazoladindiona en lugar de rodanina. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,20 (s, 6H), 5,03 s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,89 31 ), 7,44 (s, 1 H), 7,58 (s, 1H). EM: M+-1 = 427,2 Da.
Ejemplo 69: 4-(3,5-Dimetil-bencil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-Hidenmetil)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C2iH1 FiN203S2): calculado: C = 58,86, H = 4,00, N = 6,54; encontrado: C = 58,98, H = 3,97, N = 6,51. EM: M+-1 = 427,2 Da. Intermedio 35: 4(3-Bromometil-5-terc-but¡!-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H[1,4]oxazin-6-carba!dehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 16 usando el intermedio 3 y í,3- ?/s-bromometil-5-ferc-benceno. EM: M++1 = 4 6,2 Da. Intermedio 36: Ester 3-ferc-butil-5-(6-formil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benciIo de ácido acético. A una solución en ácido acético (10 mi) de intermedio 35 (0,567 g, 1 ,36 mmol) se le añadió acetato de plata (0,375 g). La reacción se calentó a reflujo durante 1 ,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (15 mi). El filtrado se concentró a presión reducida produciendo un aceite en bruto. Este material se cromatografió usando acetato de etilo al 25%/hexano produciendo el producto del título. EM: M+-1 = 395,3 Da. Ejemplo 70: Éster 3-ferc-butil-5-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-bencilo de ácido acético. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 66 usando el intermedio 36. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,23 (s, 9H), 1 ,98 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,36 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H). EM: M+-1 = 509,3 Da. Ejemplo 71: 8-Fluoro- -(4-morfolin-4-ilrnetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19 usando el intermedio 24, 1,4- dibromometilbenceno y morfolina. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,61 (sa, 4H), 3,59 (sa, 4H), 3,75 (sa, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,22 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,34 (s, 4H). EM: M++1 = 500,1 Da. Ejemplo 72: 4-(4-Dietilaminometil-benciI)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tíazolidin-5-il¡denmet!l)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 71. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,13-1 ,16 (m, 6H), 2,85-3,06 (m, 4H), 4,10-4,28 (sa, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,46 (d, 1H). EM: M++1 = 86,2 Da. Ejemplo 73: 8-FIuoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-(4-piperidin-1-ilmetil-bencil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 71. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,25-1 ,80 (m, 6H), 2,75-3,05 (m, 4H), 4,14 (sa, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,39-7,45 (m, 4H). EM: M++1 = 498,1 Da. Ejemplo 74: Ester íerc-butilo de ácido 4-{4-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-íImetil]-bencil}-piperazin-1-carboxílico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H-RMN (DMSO-d6) d 1,36 (s, 9H), 2,45 (sa, 4H), 3,31 (sa, 4H), 3,63 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,14 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,31 (s, 4H), 7,39 (s, 1 H). EM: M++1 = 581 ,2 Da. Ejemplo 75: Ester ferc-butilo de ácido 4-{4-[6-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil¡-bencil}-piperazin-1-carboxílico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19 usando tiazoladindiona en lugar de rodanina. H RMN (DMSO-d6) d 1 ,35 (s, 9H), 2,28-2,30 (m, 4H), 3,26-3,30 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 5H), 7,61 (s, 1 H). EM: M++1 = 565,2 Da.
Ejemplo 76: 5-[8-Fluoro-3-oxo-4-(4-piperidin-1 -ilmetil-bencil)-3,4-dihidro-2 -1,4-benzoxazin-6-ilmetilen]-tíazolidin-2,4-diona. E! compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 71 usando dietilamina y 1 ,4-dibromometilbenceno y sustituyendo tiazoladindiona por rodanina. 1H RMN (D SO-de) d 1 ,42 (sa, 2H), 1,58 (sa, 4H), 2,78 (sa, 4H), 3,94 (sa, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,90 (s, 1 H), 7,17 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 4H). EM: M++1 = 482,1 Da. Ejemplo 77: 4-[4-(4-But¡l-piperazin-1 -ilmetil)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazol¡din-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H RMN (DMF-d7) d 0,87 (t, 3H), 1 ,26-1 ,35 (m, 2H), 1 ,53-1,61 (m, 2H), 2,60-2,95 (m 4H), 3,58 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,12-7,22 (m, 4H), 7,32 (d, 2H), 7,39 (d, 2H). EM: M++1 = 537,2 Da. Intermedio 37: 4-(4-Bromometil-bencil)-8-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 16 usando el intermedio 26 y 1 ,4-dibromometilbenceno. Intermedio 38: 8-Cloro-4-(4-dimetílaminometil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carbaIdehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 17 usando el intermedio 37 y dimetilamina. Ejemplo 78: 8-Cloro-4-(4-dietilaminometil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3~ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 38. 1H RMN (DMSO-de) d 1 ,15 (t, 6H), 2,98 (sa, 4H), 4,19 (sa, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,98 (s, H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,46 (d, 2H). EM: M++1 = 502,1 Da.
Ejemplo 79: 8-Cloro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-(4-piperidin-1-ilmetil-bencil)-4 /-1,4-benzoxazin-3-ona; compuesto con ácido tolueno-4-sulfónico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 78 usando piperidina en lugar de dimetilamina. A una suspensión de producto en bruto en benceno se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,190 g, 1,05 equiv) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se concentró a un residuo amarillo que se disolvió en CH2CI2 con calor. Al enfriarse se formó un precipitado amarillo que se filtró y se secó. 1H RMN (DMSO-de) d 1 ,25-1,40 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 3H), 1 ,75-1,80 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 4,26 (sa, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,24 (sa, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,40-7,52 (m, 4H), 9,14 (sa, 1 H). EM: M++1 = 514,1 Da. Ejemplo 80: 8-Cloro-4-(4-morfolin-4-iImetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 78 usando morfolina en lugar de dimetilamina. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,64 (sa, 4H), 3,30 (sa, 4H), 3,78 (sa, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 7H). EM:M++1 = 516,0 Da. Intermedio 39: Ácido 4-formil-2-nitrofenilsulfanil acético. En acetonrtrilo (150 mi) se agitó 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (7,42 g, 40 mmol), ácido tioglicólico (4,6 g, 50 mmol), y trietilamina (1 ,01 g, 100 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó sin disolvente y el se dividió entre agua (200 mi) y acetato de etilo (200 mi). La fase orgánica se desechó y la fase acuosa se volvió ácida con HCI concentrado. La mezcla se dejó reposar durante una noche para precipitar. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 200 mi) y después se secó al vacío a 65°C durante 3 horas. EM: M+-1 = 240. Intermedio 40: 3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1,4]tiaz¡n-6-carboxaldehído. El intermedio 39 (1 ,91 g, 7,91 mmol) se suspendió en hidróxido amónico (20 mi). A esto se le añadió gota a gota una solución de sulfato de hierro (II) heptahidrato (22 g) en agua (48 mi). La mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora y después se filtró a través de celite para retirar las sales de hierro. El filtrado se trató con HCI 6 N y se dejó precipitar. El sólido se recogió por filtración y se calentó a reflujo en etanol (100 mi). La solución se dejó enfriar y después se filtró recogiendo el sólido. EM:M++1 = 194,1. Intermedio 41: 4-Bencil-3-oxo-3,4-dihidro-2W-benzo[1,4]tiazín-6-carboxaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19 usando el intermedio 40. EM:M++1 = 84,1. Ejemplo 8 : 4-Bencil-6-(4-oxo-2-tioxo-tíazolídin-5-¡ndenmetil)-4A -1,4-benzotiazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 41. EM: M++1 = 399,1. Microanálisis (C19H14N202S3, 0,05 H20): calculado: C = 57,13, H = 3,56, N = 7,02, S = 24,08, KF(H20) = 0,23; encontrado: C = 56,97, H = 3,62, N = 6,98, S = 23,87, KF(H20) = 0,25. Ejemplo 82. 4-(3,5-Dí-íerc-butil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazo!idín-5-ilidenmetil) 4tf-1 ,4-benzotiazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 81. EM: M++1 = 511 ,1. Microanálisis (C27H3oN202S3> 0,7 Et20): calculado: C = 63,61, H = 6,63, N = 4,98; encontrado: C = 63,65, H = 6,93, N = 4,61. Ejemplo 83: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4 benzotiazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 81. EM:M++1 = 309,0. Microanálisis (C12HBN202S3, 0,2 H20): calculado: C = 46,19, H = 2,72, N = 8,98, S = 30,83; encontrado: C = 46,47, H = 2,79, N = 8,58, S = 30,08. Ejemplo 84: 6-(4-Oxo-2-t¡oxo-oxazol¡din-5-ilidenmetil)-4W-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. A 20 mi de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se le añadió gota a gota 5,6 mi de TiCU (1 ,0 M en diclorometano, 5,6 mM). Una mezcla de intermedio 3 (0,5 g, 2,8 mmol) y 2-tiooxazolid-4-ona (0,5 g, 4,9 mmol) se le añadió de una vez y la mezcla resultante se agitó. La reacción se dejó calentar a 0°C y se. añadió gota a gota piridina anhidra (0,9 mi, 11,1 mmol) a la mezcla con agitación. Después de añadir la piridina, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, después se calentó a 50°C y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con agua, dando como resultado un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se trituró con metanol caliente. EM (IQPA-): M+-1 = 275,0. Microanálisis (Ci2H8N204S): encontrado: C = 52,07; H = 2,92; N = 9,84; teoría, , C = 52,17; H = 3,02; N = 10,14. Ejemplo 85: 5-[4-(3,5-Di-ferc-butil-bencil)-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1,4-benzoxazin-6-¡lmetilen]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 2, usando carbonato de cesio como en el intermedio 16 y usando tiazolidindiona en lugar de rodanina. EM (IQPA+):M++1 = 479,1. Microanálisis (C27H30N2O4S): calculado: C = 67,76; H = 6,32; N = 5,85; encontrado: C = 67,53; H = 6,38; N = 5,83. Ejemplo 86: 3-(3-Oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1,4]oxaz¡n-6-ilrnet¡len)-pirrolidin-2,5-diona. Se agitaron maleimida (1,0 g, 10,3 mmol) y trifenilfosfina (0,96 g, 9,9 mmol) en 20 mi de ácido acético en hielo. La mezcla se calentó a 100°C y se agitó a esta temperatura durante 0,5 horas. El ácido acético se retiró al vacío y el aceite rosa resultante se trituró con éter obteniendo un sólido El éter se decantó y el sólido se trituró con acetona dando un sólido blanco. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución del intermedio 3 (0,5 g, 2,8 mmol) en metiisulfóxido anhidro se ie añadió la fosfina sólida anterior (0,5 g, 1 ,4 mmol); la solución resultante se agitó durante una noche. Se añadió otro equivalente de intermedio fosfina y la mezcla se agitó otras 24 horas. La mezcla se diluyó con agua y el sólido pardo resultante se recogió por filtración. El sólido se aclaró con agua y éter, después se secó al vacío. EM (IQPA-): M+-1 = 257,1. Microanálisis (C13H10N2O4, 0,72 H20): calculado: C = 57,58; H = 4,06; N = 10,14; encontrado: C = 57,57; H = 4,25; N = 10,33. Ejemplo 87: 5-(3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetilen)-imidazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 84, excepto que se sustituyó hidantoína por 2-tiooxazolid-4-ona. EM (IQPA'): M+-1 = 258,0. Microanálisis (C12H9N304, 0,85 H20): encontrado: C = 52,50; H = 3,79; N = 15,10; calculado, C = 52,50; H = 3,93; N = 15,31. Intermedio 42: Éster etílico del ácido (4-formil-2-nitro-fenoxi)acético. A una solución de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído (5,00 g, 29,9 mmol) en tetrahidrofurano/DMF (300 ml/120 ml) se le añadió NaH (60%, 1,32 g, 32,9 mmol), seguido de bromoacetato de etilo (5,49 g, 3,65 ml, 32,9 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml), se acidificó a pH 2 con HCl 1 N y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con NaHC03 saturado (2 x 50 ml), salmuera (1 x 50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró a un aceite ámbar. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexanos) produjo el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de) d 1 ,91 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 4,16 (c, J = 7,08 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 8,12-8,14 (m, H), 8,42 (d, J = 1 ,95 Hz, 1 H), 9,93 (s, 1 H) ppm. EM: M+-1 = 252,1 Da. Intermedio 43: 4-Hidroxi-6-hidrox¡metíí-4 /-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona. A una solución de NaBH4 (1,00 g, 26,4 mmol) en H20 (10 mi) se le añadió cuidadosamente una suspensión de Pd/C (10%, 0,200 g, 0,187 mmol) en H20 ( 0 mi). La suspensión se diluyó con 20 mi de dioxano y se saturó con gas N2 durante 5 minutos. Una solución del intermedio 42 (1 ,00 g, 3,74 mmol) en dioxano (20 mi) se le añadió gota a gota durante 15 minutos, mientras se burbujeaba N2 a través de la mezcla. Después de completar la adición, la reacción continuó durante 25 minutos con burbujeo de N2. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de celite, el filtrado se acidificó con HCI al 10%, se diluyó con 100 mi de H20 y el disolvente orgánico se retiró a presión reducida, dando como resultado un precipitado blanco. El sólido puro se aisló por filtración. 1H RMN (DMSO-d6) d 4,43 (dd, J = 5,62, 2,44 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 2,93 Hz, 2H), 5,16-5,20 (m, 1 H), 6,90 (s, 2H), 7,20 (s, 1 H) ppm. EM: M+-1 = 194,2 Da. Intermedio 44: 4-(3,4-Dicloro-benciloxi)-6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. A una mezcla de intermedio 43 (0,200 g, 1 ,03 mmol) en 10 ml de acetona se le añadió K2C03 (0,283 g, 2,05 mmol) y bromuro de 3,4-diclorobencilo (0,270 g, 1 ,13 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió H20 (5 ml) y HC1 1 N (5 ml). Los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida, y el residuo se agitó con acetato de etilo (20 ml) y HCI 1 N (10 ml). Se aisló por filtración un precipitado blanco y se secó al vacío proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de) d 4,44 (d, J = 5,13 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,19-5,21 (m, 1 H), 6,95 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,06 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H) ppm. EM: M++1 - 336,0 Da.
Intermedio 45: 4-(3,4-D¡cloro-benciloxl)-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. El intermedio 44 se redujo al compuesto del título usando TPAP de forma análoga a la descrita para el intermedio 24. 1H RMN (DMSO-de) d 4,93 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,54-7,56 (m, 1 H), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,06 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 1 ,47 Hz, 1 H), 9,90 (s, 1 H) ppm. EM. M++1 - 352,0 Da. Ejemplo 88: 4-(3,4-Dicloro-benciloxi)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIídin-5-iIidenmetiI)-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 45. PF>300°C. EM: M+-1 = 465,0 Da. Ejemplo 89: 4-(3,5-Dimetil-benciloxi)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-¡lidenmetil)-4/Y-benzo[1,4Ioxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 88. PF>300°C. EM: M++1 = 427,1 Da. Intermedio 46: Ester etílico del ácido (4-Bromo-2-nitro-fenoxi)-acético. El compuesto del título se preparó de forma análoga a la del intermedio 42 a partir de 4-bromo-2-nitrofenol. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,18 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 4,14 (c, J = 7,08 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,27 (d, J = 9,03 Hz, 1 H), 7,78-7,81 (m, 1H), 8,12 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) ppm. EM: M+-C2H5 = 288,0 Da. Intermedio 47: . 6-Bromo-4-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona. El compuesto del título se preparó de forma análoga a la del intermedio 43 a partir del intermedio 46. PF = 201-204°C. EM: M+-1 = 243,9 Da. Intermedio 48: 4-Benciloxi-6-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se preparó de forma análoga a la del intermedio 43 a partir del intermedio 47 (0,500 g, 2,05 mmol) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexanos). 1H RMN (DMSO-de) d 4,81 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,95 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,51 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) ppm. EM: M+-1 = 334,0 Da. Intermedio 49: 4-Benci!oxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. A un matraz de fondo redondo de 5 mi de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo y una entrada para gas se le añadió PdCI2(PPh3)2 (10,5 mg, 0,150 mmol), intermedio 48 (0,250 g, 0,748 mmol) y formiato sódico (0,101 g, 1 ,50 mmol). La atmósfera se sustituyó por monóxido de carbono, se añadieron 2 mi de DMF con una jeringa y se burbujeó un flujo de monóxido de carbono en la suspensión agitada enérgicamente mientras se calentaba a 110°C durante 3,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y NaHC03 saturado (20 mi). La mezcla se filtró a través de una capa de celite. Las fases del filtrado se separaron y La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mi), salmuera (1 x 10 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. 1H R N (DMSO-d6) d 4,94 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,40-7,42 (m, 3H), 7,54-7,55 (m, 2H), 7,59-7,61 (m, 2H), 9,89 (s, 1H) ppm. EM: M+-1 = 282,1 Da. Ejemplo 90: 4-Benciloxi-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4f/-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 49. PF>300°C. EM: M+-1 = 397,1 Da. Ejemplo 91 : 8-Metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetil)-4-(4-piperidin-1-ilmetiI-benc¡l)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se preparó de forma análoga a la del Ejemplo 71 usando 1 ,4-dibromometil benceno y piperidina. PF = 277-278°C. EM: M+-1 = 493,2 Da. Ejemplo 92: 4-(4-Dietilaminometíl-bencil)-8-metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIídenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se preparó de forma análoga a la del Ejemplo 71 usando 1,4-dibromometil benceno y dietilamina. PF = 250-252°C. EM: M+-1 = 481,2 Da. Ejemplo 93: 5-[4-(4-Dietilaminometil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19, usando tiazoladindiona en lugar de rodanina. PF = 244-246°C. EM: M++1 = 452,3 Da. Ejemplo 94: 4-(3,5-Diisopropoxi-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIídenmetil)-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona. PF = 245-247°C. EM: M+-1 = 498,1 Da. Ejemplo 95: 4-(5-ferc-Butil-2-metoxi-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. PF = 255-257°C. EM: M+-1 = 468,0 Da. Ejemplo 96: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-(2,3,5,6-tetrametiI-bencil)-4«-1,4-benzoxazin-3-ona. PF = 277-280°C. EM: M+-1 = 438,0 Da. Ejemplo 97: 4-(3,4-Dimetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetiI)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. PF>300°C. EM: M+-1 = 410,0 Da. Ejemplo 98: 4-(2,3-DimetiI-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona. PF>300°C. EM: M+-1 = 410,0 Da. Ejemplo 99: 4-(2,5-Dimetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-Hidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazln-3-ona. PF>300°C. EM: M+-1 = 410,0 Da. Ejemplo 100: 4-(2,4-Dimetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. 1H RMN (DMSO-ds) d 2,22 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,79 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,55, 1 ,71 Hz, 1H), 7,47 (s, 1 H), 13,69 (sa, 1 H) ppm. EM: M+-1 = 410,0 Da. Ejemplo 101 : 6-(4-Oxo-2 ioxo iazolidin-5-iIidenmetil)-4-[2-m-tolil-etil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. 1H RMN (DMSO-d6) d (s,3H) 2,26-2,83 (t, 2H), 4,089 (t, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,00-7,05 (d, 1H), 7,15-7,16 (d, 1H), 7,18-7,20 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,69 (s, 1H) ppm. E : ++1 = 411 Da. Ejemplo 102. 4-[2-(4-Bromo-fenil)-eíil]-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazolid¡n-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. E : M++1 = 475 Da. PF = 274-276°C. Ejemplo 103: 4-[2-(3,4-D¡cloro-feniI)-etil]-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazoHdin-5-il¡denmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: M++1 = 464 Da. PF = 267-269°C. Ejemplo 104: 6-(Oxo-2-tloxo-tiazolidin-5-ilidenmet¡l)-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: M++1 = 465 Da. PF = 253-255°C. Ejemplo 105: 4-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-¡lidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: M++1 = 464 Da. PF = 267-269°C. Ejemplo 106: 6-(Oxo-2-tioxo iazolidin-5-ilidenmetiI)-4-[2-(3-tr¡fIuorometil-fenil)-etil]-4W-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. EM: M++1 = 465 Da. PF = 241-243°C. Ejemplo 07: 8-Cloro-6-(oxo-2-tíoxo-t¡azolidin-5-ilidenmetil)-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 47. EM: M++1 = 499 Da. PF = 275-277°C. Ejemplo 108: 6-(Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: M.++1 = 465 Da. PF = 283-286°C. Ejemplo 109: (S)-4-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-2-metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 18. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,35-1,37 (d, 3H), 2,89 (t, 3H), 4,05-4,20 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,19-7,21 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,70 (s, H) ppm. EM: M++1 = 478 Da.
Ejemplo 110: 8-Cloro- -[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazolidin-5-iHdenmet¡l)-4 /-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 47. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,88 (t, 2H), 4,05-4,20 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,19-7,21 (d, 2H), 7,30 (s, 1 H), 7,41 (s, 1H), 7,50-7,52 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,64 (s, 1H) ppm. EM: M++1 = 500 Da. Ejemplo 111 : 4-[2-(3,4-d¡cIoro-fenil)-etil]-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tÍoxo-tiazoIidin-5-ilidenmet¡l)-4H-benzo[1s4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,88 (t, 2H), 4,12-4,16 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,47-7,49 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,65 (s, 1H) ppm. EM: M++1 = 482 Da. Ejemplo 1 2: 4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-8-metil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 35. H RMN (DMSO-d6) d 2,21 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,79-4,81 (s, 2H), 7,06 (s, 1 H), 7,19-7,21 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,48-7,58 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H) ppm. EM: M++1 = 478 Da. Ejemplo 1 3: 4-[2-(Bis-trifIurometil-fenil)-etil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: M++1 = 531 Da. PF = 261-263°C. Intermedio 50: 3-Oxo-4-(3-piridin-4-il-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. A una solución de 4-(3-yodo-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxaz¡n-6-carbaldehído (0,100 g, 0,254 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,015 g, 0,01 mmol) en DMF (20,0 mi) se le añadió ácido piridin-4-bórico (0,034 g, 0,279 mmol) seguido de adición de Na2CÜ3 (2 mi, solución 2,0 M). La solución se calentó a reflujo durante una noche con agitación enérgica. El calor se desconectó, la solución se vertió en H20 (30 mi) y la fase orgánica se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró a presión reducida. El producto se cromatografió con CH2CI2/MeOH (9:1). Ejemplo 114: S-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-(3-piridin-4-il-benciI)-4W-benzo[1,4]-oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 50. EM: M++1 = 460 Da. PF = 297-299°C. Intermedio 51 : 4-(3-Yodo-5-metil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2W-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 4 usando el intermedio 3 y 1-bromometil-3-yodo-5-metil-benceno. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,20 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,10 (s, 1 H),7, 19-7,21 , (d, 1H), 7,43-7,47 (m, 3H), 7,58-7,59 (d, 1 H) ppm. EM: M++1 = 408 Da. Intermedio 52: 4-(3-Furan-3-il-5-metil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2 /-benzo[1,4]-oxazin-6-carbaldehído. A una solución del intermedio 51(0,15 g, 0,368 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,017 g, 0,014 mmol) se le añadió ácido furan-3-bórico (0,045 g, 0,405 mmol) seguido de Na2C03 (2,0 mi, solución 2,0 M). Después, la solución se calentó a reflujo durante una noche con agitación enérgica. El calor se desconectó, la solución se vertió en H20 (30 mi) y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 mi). Después, la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se cromatografió con acetato de etilo/hexano (1:3). 1H RMN (DMSO-d6) d 2,24 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,15, (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (s, 1 H), 7,19-7,20 (d, 1H), 7,30-7,32, (d, 1H), 7,47 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,55-7,56 (d, 1H), 8,10 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H) ppm. EM: M++1 = 348 Da. Ejemplo 115: 4-(3-Furan-3-il-5-metil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 52. 1H RMN (DMSO-de) d 2,20-2,25 (s, 3H), 4,90-5,00 (s, 2H), 5,15^5,20 (s, 2H), 6,85-6,90 (s, 1H), 7,00-7,15 (d, 1H) 7,19-7,20, (d, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,42-7,45 (s, 1H), 7,65-7,79 (s, 1H), 8,10-8,15 (s, 1 H) ppm. EM: M++1 = 463 Da. Intermedio 53: 4-(3- etíI-5-tíofen-3-il-bencil)-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-carbaIdehído. El compuesto del título se sintetizó de forma similar al intermedio 52 a partir del intermedio 51 y ácido tiofen-3-bórico. Ejemplo 116: 4-(3- etil-5-tiofen-3-il-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazol¡dín-5-¡lidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona. El compuesto se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 53. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,32 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,16(s, 2H), 7,05-7,08 (d, 1H), 7,12-7,14 (d, 2H), 7,23-7,25, (d, H), 7,39-7,41 (d, 1H), 7,46-7,47 (d, 3H), 7,55-7,56 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) ppm. EM: M++1 = 479 Da. Intermedio 54: 4-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-5-metil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma similar al intermedio 52 a partir del intermedio 51 y ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-bórico. Ejemplo 117: 4-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-5-metil-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilídenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 54. 1H RMN (DMSO-de) d 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,01-7,16, (m, 5H), 7,22-7,24 (d, 1H), 7,47 (s, 1 H) ppm. EM: M++1 = 492 Da. Ejemplo 1 8: Ester metílico del ácido 3-metí!-5-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil-benzoico. H RMN (DMSO-de) d 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,17 (d, 1 H), 7,26-7,28 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,68 (d, 1H) ppm. EM: M++1 = 455 Da. Intermedio 55: 4-(3-MetiI-5-tiazol-2-il-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]-oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma similar al intermedio 52 a partir del intermedio 51 y 2-tributütintiazol. Ejemplo 119: 4-(3- etil-5-tiazol-2-il-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidín-5-ilidenmetil)-4tf-benzo[1,4]oxzain-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 55. 1H RMN (DMSO-dB) d 2,36 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,13-7,16 (d, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,40-7,50, (a, 1H), 7,70 (t, 3H), 7,86 (s, 1H) ppm. EM: M++1 = 480 Da. Intermedio 56: 3-(6-Formil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilmetil)-5-metíl-benzonitrilo. El compuesto del título se sintetizó de forma similar al intermedio 28 a partir del intermedio 51 y cianuro de zinc. Ejemplo 120: 3-Metil-5-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidín-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil-benzonitrilo. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 56. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,37 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,94 (s, 1 H), 7,14-7,16, (d, 1H), 7,25-7,26 (d, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,54-7,57 (d, 3H) ppm. EM: M++1 = 422 Da. Intermedio 57: 4-(3-Metil-5-pirazin-2-il-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-carbaldehído. A una solución del intermedio 51 (0,150 g, 0,368 mmol) y Pd(PPh3)4 en DMF seco (15 mi) se le añadió 2-tributilestannilpiraziná (0,025 g, 0,04 mmol) seguido de Cul (0,014 g, 0,07 mmol). La solución se calentó a reflujo y se observó por TLC. El calor se desconectó y la solución se filtró a través de celite. Después, la solución se concentró a presión reducida, se disolvió en CH3CN y se extrajo con hexano (5 x 30 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró a presión reducida. El producto se cromatografió con acetato de etilo/hexano (1:3). 1H RMN (DMSO-d6) d 2,35 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,20-7,22 (d, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,84-7,90 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,78 (s, H) ppm. EM: M++1 = 360 Da. Ejemplo 121 : 4-(3-MetiI-5-pirazin-2-il-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 57. H RMN (DMSO-de) d 2,38 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,14-7,16 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,88-7,91 (d, 1 H), 8,57 (s, 1H), 8,67 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H) ppm. EM: M++1 = 475 Da. Intermedio 58: 4-[3-(4-Metoxi-fenil)-propil]-3-oxo-crom-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 4 usando el intermedio 3 y 1-(3-yodo-propil)-4-metoxi-benceno. Ejemplo 122: 4-[3-(4-Metoxi-fenil)-propil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-¡l¡denmet¡I)-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,85 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,91, (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,81-6,83 (d, 2H), 7,12, (t, 3H), 7,13-7,14 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,66 (s, 1H) ppm. EM: M++1 = 441 Da. Ejemplo 123. 5-{4-[3-(4-Metoxi-fenil)-propil]-3-oxo-3í4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetilen}-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 66. H RMN (DMSO-d6) d 1 ,84 (t, 2H), 2,448 (t, 2H), 3,69, (t, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,81-6,83 (d, 2H), 7,11-7,13 (m, 4H), 7,20, (s, 1 H), 7,34 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) ppm. EM: M++1 = 425 Da. Ejemplo 124: 6-(4-Oxo-2-tíoxo-tiazol¡d¡n-5-ilidenmetil)-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propiI]-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,92 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,58, (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,97 (t, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,49 (s, 1 H), 7,11-7,13 (d, 2H), 7,21-7,22 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,66 (s, 1H) ppm. EM: M++1 ¦ = 501 Da. Ejemplo 125: 5-{4-[3-(4-Metoxi-feni!)-propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetilene}-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 66. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,95 (t, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 7,12-7,14 (d, 1H), 7,22-7,23 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm. EM: M*+1 = 485 Da. Ejemplo 126: Ester 2,6-dimetil-4-{3-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5- ilidenmetíl)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il]-metil}-fen¡lo de ácido acético. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,06 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,05-7,08 (d, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,29 (d, 1H), 7,51 (s, 1H) ppm. EM: M++1 = 469 Da. Ejemplo 127: 4-[3-(2,3-Dicloro-feniI)-propil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5- ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,89 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,12-7,13 (d, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,69 (s, 1H) ppm. EM: M++1 = 480 Da. Ejemplo 128: 4-(5-ferc-Butil-2-metil-2 -pirazol-3-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo- tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. H RMN (DMSO-d6) d 1,15 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,17-7,19 (d, 1H), 7,22-7,23(d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,60 (s, 1H) ppm. EM: M++1 = 443 Da.
Ejemplo 129: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetH)-4-[2-(4-fenoxi-fenil)- etil]-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. PF = 220-224°C. EM: M+-1 = 487,1 Da. Ejemplo 130: 4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5- ffldenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. PF = 267-269°C. EM: M++1 = 457,0 Da.
Intermedio 59: 4-[2-(4-íerc-Butil-fenil)-etil]-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 4 usando el intermedio 3, yoduro potásico y 1 -(4-f-butil-feniI)-2-bromoetano. Ejemplo 131 : 4-[2-(4-íen?-Butil-feniI)-etiI]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-üidenmetH)-4tf-benzo[1,4]-oxazin-3-ona. El compuesto del título se preparó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 59. PF = 283-285°C. EM: M++1 = 453,2 Da. Ejemplo 132: 4-[2-(4-Dimetilamino-fenil)-etil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetil)-4H-benzo[1,4]-oxaz¡n-3-ona. PF = 266-268°C. EM: M++1 = 440,1 Da. Intermedio 60: Ester 2-(3,4-difluoro-fenil)-etilo de ácido metanosulfónico.
A una solución de 2-(3,4-difluoro-fenil)-etanol (1 ,00 g, 6,33 mmol) en tetrahidrofurano (63,0 mi) a 0°C se le añadió trietilamina (1 ,95 mi, 13,9 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,538 mi, 6,96 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo con agua (20 mi) y se diluyó con acetato de etilo (100 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (1 x 20 mi), salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del título. 1H R N (CDCI3) d 2,92 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 4,37-4,40 (m, 2H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 1 H), 7,07-7,15 (m, 1H) ppm. 19F RMN (CDCI3) d -140,48, - 37,71 ppm. Intermedio 61 : 4-[2-(3!4-Difluoro-fenil)-etil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído. A una solución del intermedio 3 (0,500 g, 2,82 mmol) en DMF anhidro (28,0 mi) a 0°C se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida potásica (5,64 mi, 2,82 mmol). Después de 25 minutos, se le añadió gota a gota una solución del intermedio 60 (1 ,48 g, 6,26 mmol) en DMF (2 mi). La solución se calentó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con agua (30 mi), acetato de etilo (50 mi) y se acidificó con HCI 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del título. El compuesto se purifico por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexanos, después acetona al 20%/hexanos) produciendo un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6) d 2,84-2,88 (m, 2H), 4,17-4,20 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz), 7,24-7,40 (m, 3H), 7,55-7,66 (m, 1H), 9,89 (s, 1H) ppm. 19F RMN (CDCI3) d -142,55, -139,55 ppm. EM: M++1 = 318,1 Da. Ejemplo 133: 4-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIídenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 61. PF = 263-266°C. EM: M+-1 = 432,1 Da. Ejemplo 134. 4-[2-(4-Cloro-feniI)-etil]-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazolid¡n-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. PF = 278-280°C. EM: M+-1 = 430,0 Da. Ejemplo 135: 4-[2-(3-Cloro-fen¡l)-et¡I]-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazoIidin-5-i!idenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 131. PF = 280-282°C. EM: M+-1 = 430,0 Da. Ejemplo 136: 4-[2-(4-Metoxi-fenil)-etiI]-6-(4-oxo-2-tloxo-tíazolidin-5-ilidenmetil)-4 -1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 131. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,79-2,83 (m, 211), 3,69 (s, 3H), 4,05-4,09 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,21-7,24 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 1 ,71 Hz, 1H), 7,69 (s, H), 13,80 (sa, ??) ppm. EM: M++1 = 427,0 Da. Ejemplo 137: 4-[2-(3-WSetoxi-fen¡l)-etcl]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIid¡n-5-il¡denmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 131. PF = 233-236°C. EM: M+-1 = 426,1 Da. Ejemplo 138: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-(2-p-tolil-et¡l)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 131. PF = 267-269°C. EM: M+-1 = 410,2 Da. Ejemplo 139: 4-EtiI-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolídin-5-ilídenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: M++1, = 383,0. Ejemplo 140: 4-(4- etil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. Microanálisis (O20H16N2O3S2): calculado: C = 60,59%, H = 4,07%, N = 7,07%, 0 = 12,11%, S = 16,17%; encontrado: C = 60,30%,H = 4,16%, N = 6,91%. EM: M+-1 = 395,1 Da. Intermedio 62: 2-(6-Formil-3-oxo-2,3-d¡hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-acetamida. El compuesto del título se sintetizó como en el intermedio 4 usando el intermedio 3 (0,200 g, 1 ,13 mmol) y 2-bromoacetamida (0,233 g, 1,69 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro sódico. EM: M++1 - 235,1 Da. Ejemplo 141: 2-[3-Oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro benzo[1,4]oxazin-4-il]-acetamida. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 62. EM: M++1 = 348,1 Da. Ejemplo 142: 4-(3-Metil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4/7-benzo [1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 141. Microanálisis (C20H16 2O3S2): calculado: C - 60,59%, H = 4,07%, N = 7,07%, 0 = 12,11%, S = 16,17%; encontrado: C = 60,35%, H = 4,36%, N = 6,70%. EM: M+-1 = 395,1 Da. Ejemplo 143: 4-CicIohexilmetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmet¡l)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 141. Microanálisis (C19H20N2O3S2): calculado: C = 58,74%, H = 5,19%, N = 7,21%, 0 = 12,35%, S = 16,51%; encontrado: C = 58,49%, H = 5,27%, N = 7,13%. EM: M++1 = 389,2 Da. Ejemplo 144: 4-(3-Metil-butil)-6-(4-oxo-2 ioxo-tíazolidin-5-íIidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. Microanálisis (C17H18N2O3S2): calculado: C = 56,33%, H = 5,01%, N = 7,73%, 0 = 13,24%, S = 17,69%; encontrado: C = 55,70%,H = 4,77%, N = 7,54%. EM: M+-1 = 361,2 Da. Ejemplo 145: 4-Ciclopropilmetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: M+-1 = 345,1 Da. Ejemplo 146: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-tiofen-3-ilmetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. EM: M+-1 = 387,1 Da. Intermedio 63: 3-Oxo-4-piridin-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. A una solución de DMF e intermedio 3 (0,300 g, 2,03 mmol) se le añadió hidruro sódico (0,085 g, 3,54 mmol) y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (0,470 g, 1 ,85 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El DMF se retiró al vacío y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró. EM: M++1 = 269,2 Da. Ejemplo 147: 6-(4-Oxo-2-tíoxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4-pir¡din-2-iImetiI-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 1 usando el intermedio 63. EM: M++1 - 384,2 Da.
Ejemplo 148: 6^4 3xo-2-tíoxo-tíazolidln-5-llldenmetll)-4-piridin-4-ilmet¡l-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. EM: M++1 = 384,2 Da. Ejemplo 149: 3-[3-Oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidsnmetil)-2,3-d¡h¡dro-benzo[1,4]oxaz¡n-4-iImet¡I]-benzonitr¡lo. EM: M+-1 = 406,2 Da. Ejemplo 150: 4-(3,5-Dimetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolíd¡n-5-ilidenmetil)-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona. EM: M+-1 = 409,2 Da. Ejemplo 151: 4-Bifenil-4-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-íiazolidín-5-ilidenmetiI)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. EM: M+-1 = 457,2 Da. Ejemplo 152: (S)-2-WletiI-4-naftalen-2-ilmetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 18. EM: M+-1 = 447,1 Da. Ejemplo 153: 4-Bencil-8-metox¡-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetiI)- 4H-benzo[1 ,4]óxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 2 usando el intermedio 10 y rodanina. EM: M*-1 = 411,0 Da. Ejemplo 154: 8- et¡l-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-ílidenmetIil)-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó como en el Ejemplo 1 usando el intermedio 20. EM: M+-1 = 305,1 Da. Los ejemplos 155-188 se sintetizaron de forma análoga a la del Ejemplo 38. Ejemplo 155: 4-(3,3-Dimetil-butil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetiI)-4tf-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 377,52 Da. Ejemplo 156: 6-(4-Oxo-2 ioxo-tiazoHdin-5-ilidenmetil)-4-(3-trifluorometoxi-bencil)-4 f-1 ,4-benzoxazin-3-ona. EM:M++1 = 467,47 Da. Ejemplo 157: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5 il¡denmetil)-4-(3-trifluorometil-bencíl)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM:M++1 = 451,47 Da. Ejemplo 158: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetiI)-4-(4-trifIuorometil-bencil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. EM:M++1 = 451,47 Da.
Ejemplo 159: 4-Bifenil-2-ilmetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-¡lidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 459.57 Da. Ejemplo 160: 6-(4-Oxo-2-tioxo~tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-(3-fenil-propil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 411,53 Da. Ejemplo 161: 6-(4-Oxo-2-tioxo-í¡azolidin-5-¡lidenmetil)-4-(3-fenoxi-propil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 427,53 Da. Ejemplo 162: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-(4-estir¡l-bencil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 485,61 Da. Ejemplo 163: 4-(4-BenciIoxi-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 489,6 Da. Ejemplo 164: 4-(3-Difluorometoxi-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-ilidenmet¡l)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 449,48 Da. Ejemplo 165: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-(3-trifIuorometilsulfanil-bencil)-4 -1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 483,53 Da. Ejemplo 166: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-(2-trifluorometoxi-bencil)-4//-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 467,47 Da. Ejemplo 167: 4-(4-Metoxi-3-trifluorometil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidln-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 481,5 Da. Ejemplo 168: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-¡lidenmet¡l)-4-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 483,53 Da. Ejemplo 169: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetil)-4-(2-trifluorometílsulfanil-benc¡l)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 483,53 Da. Ejemplo 170: 6-{4-Oxo-2-tfoxo-t¡azolidin-5-ilidenmetil)-4-(3-fenoxi-bencil)-4H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona. EM: M++1 = 475,57 Da.
Ejemplo 171 : 4-Biciclo[2,2.1]hept-5-en-2-ilmetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmet¡l)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 399,52 Da. Ejemplo 172: 3-[3-Oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-íiazolidin-5-ilidenmetiI)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-benzamida. EM: M++1 = 426,5 Da. Ejemplo 173: 6-(4-Oxo-2-tioxo íazo!idin-5-Hidenmetil)-4-(2-fenil-propíl)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 411,53 Da. Ejemplo 174: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-iI¡denmetil)-4-(4-fenil-butil)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 425,56 Da. Ejemplo 175: 6-(4-Oxo-2 ioxo-tiazolidin^-Hídenmetil)-4-(5-fen¡l-pentil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 439,59 Da. Ejemplo 176: 4-[3-Oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-benzamida. EM: M++1 = 426,5 Da. Ejemplo 177. N-{4-[3-Oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-fenil)-acetamida. EM: M++1 = 440,53 Da. Ejemplo 178: 4-(3,4-Dicloro-bencN)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-i!idenmetil)-4H-1,4-benzoxazin~3-ona. EM: M++1 = 452,35 Da. Ejemplo 179: 4-(4-Cloro-bencil)-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazolidin-5-ilidenmetiI)- 4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 417,91 Da. Ejemplo 180: 4-Bencil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazplidin-5-¡lidenmeti!)-4«-1 ,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 383,47 Da. Ejemplo 181 : 4-(3,5-D¡metil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 411 ,53 Da. Ejemplo 182: 4-(4-Metoxi-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)- 4W-1 ,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 413,5 Da. Ejemplo 183: 4-(4-N¡tro-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-iIidenmetíl)- 4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 428,47 Da.
Ejemplo 184: 4-(4-ferc-But¡l-benc¡l)-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazol¡din-5-ilidenmet¡l)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 439,59 Da. Ejemplo 185: 4-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-oxo-2-t[oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 519,47 Da. Ejemplo 186: 4-{2-D¡benzofuran-3-il-2-oxo-et¡l)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-IHdenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = 501 ,56 Da. Ejemplo 187: 4-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazol¡din-5-ilidenmetiI)-4H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona. EM: M++1 = 469,46 Da. Ejemplo 188: 4-Naftalen-2-¡lmetiI-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetiI)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. EM: M++1 = ,433,53 Da. Intermedio 64: 5-Bromo-2-cloro-3-nítropiridina. Se agitó 5-bromo-3-nitro-2-piridinol (8,76 g, 40 mmol) en DMF (40 mi) y la solución se trató gota a gota con oxicloruro de fósforo (28 mi). La solución se calentó a 80° durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente en una mezcla de hielo y agua (400 mi). Esta mezcla se agitó durante una noche para precipitar. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 100 mi) y se secó a 65°C al vacío durante 3 horas dando el compuesto del título. MS: M+-1 = 237,9 Da. Intermedio 65: Ester metílico del ácido (5-bromo-3-nitropiridin-2-i!oxi)acético. Una solución de metilglicolato (1,62 g, 18 mmol) en THF (30 mi) se trató con NaH (0,48 g, 20 mmol) y se agitó a 0°C durante 0,5 horas. Después, esta solución se añadió con una jeringa a una solución del intermedio 64 (3,0 g, 12,6 mmol) en THF (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó a presión reducida hasta que se eliminó todo el THF. El residuo se dividió entre acetato de etilo (1 0 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (100 mi) y después se secó sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporaron a presión reducida dando un sólido amarillo que se purificó por MPLC (columna de gel de sílice de 40 g, 7:3 [hexano/ acetato de etilo]). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM: M++1 = 292,9 Da. Intermedio 66: 7-Bromo-1H-pirído[2,3-b] [1 ,4]oxazin-2-ona. Se agitó intermedio 65 (1 ,0 g, 3,43 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (8 ml) que después se enfrió a 0°C. Esto se trató, por partes, con polvo de estaño (0,92 g, 7,8 mmol) y después se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla se agitó formando un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (10 ml) y se secó a 65°C durante 3 horas al vacío dando el compuesto del título. EM: M++1 = 230,9 Da. Intermedio 67: 1 -Benc¡I-7-bromo-1H-p¡rido[2,3-b] [1,4]oxazin-2-ona. Se agitó intermedio 66 (650 mg, 2,83 mmol) en DMF (30 ml) y carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmol). A esto se le añadió gota a gota bromuro de bencilo (513 mg, 3,0 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró de materiales insolubles y el DMF se evaporó a presión reducida dando un aceite en bruto que se purificó por MPLC (columna de gel de sílice de 90 g, 9:1 (cloruro de metileno/ acetato de etilo). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida dando el compuesto del título. EM: M++1 = 321 ,0 Da. Intermedio 68: 1-Benc¡l-2-oxo-2,3-dihidro-1W-pirido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-carbaldehído. Se agitó intermedio 67 (0,61 g, 1 ,9 mmol), formiato sódico (272 mg, 4,0 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (280 mg, 0,4 mmol) en DMF (6 mi). La mezcla se trató con una corriente continua de monóxido de carbono (burbujeado en la solución) y se calentó a 100°C. La mezcla se calentó durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución oscura se trató con acetato de etilo (100 mi) y bicarbonato sódico (100 mi) y se filtró a través de celite. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporaron a presión reducida dando un aceite oscuro que se purificó por MPLC (columna de gel de sílice de 90 g, 9:1 [cloruro de metilen/acetato de etilo]). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío dando el producto nombrado en forma de un aceite espeso. EM: M+-1 = 268,1 Da. Ejemplo 189: 1-Bencíl-7-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmet¡l)-1H-pirido[2,3-b][ ,4]oxazin-2-ona; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 68. Microanálisis (C18H13 3O3S2, 0,5 etilendiamina 0,5 H20): calculado: C = 53,93, H = 4,25, N = 13,12, S = 15,57; encontrado: C = 54,00, H = 4,29, N = 13,26, S = 15, 18. EM: M+-1 = 383 Da. Intermedio 69: Ester ferc-butilo del ácido [metil-(2-n¡trofenil)-amino]acético. Se agitó clorhidrato de éster t-butilo de sarcosina (10,1 g, 55,5 mmol) y trietilamina (6,57 g, 65 mmol) en acetonitrilo (80 mi). A esto se le añadió 2-fluoronitrobenceno (5,66 g, 40 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a 50°C. La solución se evaporó a presión reducida hasta que se eliminó el acetonitrilo. El residuo se dividió entre éter (100 mi) y agua (100 mi). La fase de éter se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida dando un aceite que se secó a 60°C al vacío para retirar todas las trazas de fluoronitrobenceno. EM: M++1 = 267,1 Da. Intermedio 70: 4-Metil-3,4-dihidro-1H-quinoxaIin-2-ona. Una solución del intermedio 69 (9,2 g, 34,5 mmol) en metanol (50 mi) se trató con Pd al 20%/C (1 g) y se sometió a una atmósfera de hidrógeno a 100 psi/mol. La mezcla se filtró del catalizador y se evaporó a presión reducida dando el compuesto del título. EM: ++1 = 163,1 Da. Intermedio 71 : 6-Bromo-4-metil-3,4-dih¡dro-1W-quinoxalin-2-ona. Se disolvió intermedio 70 (5,1 g, 31,4 mmol) en ácido acético (250 mi) que se enfrió a casi 0°C. A esto se le añadió una solución de bromo (5,1 g, 32 mmol) en ácido acético (60 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, la solución se filtró recogiendo un sólido oscuro. El sólido se lavó con agua (3 x 150 mi) y se secó al aire 1 hora. El sólido se agitó en hidróxido amónico concentrado (100 mi) y se filtró recogiendo el sólido. Después, el sólido se secó al vacío a 65°C durante 3 horas y después se recristalizó en etanol/agua. El sólido castaño resultante se recogió por filtración y se secó a 65°C al vacío durante 3 horas. EM: M++1 = 240,9 Da. Intermedio 72: 1-Metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carbaldehído.
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 68 usando el intermedio 71. EM: M++1 = 191 ,0 Da. Ejemplo 190: 4-Metil-7-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3,4 díhidro-1H-quinoxalin-2-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 72. Microanálisis (C13HHN3O2S2, 0,15 H20): calculado: C = 50,68, H = 3,70, N = 13,64, H20 = 0,88; encontrado: C = 50,31 , H = 3,70, N = 13,47, H20 = 0,68. EM: M+-1 = 306 Da. Ejemplo 191 : 4-(3,4-Dicloro-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazolidin-5-ilidenmetil)-4tf-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis (Ci9Hi2Ci2N2O4S-0,3 H20): calculado: C = 51 ,78, H = 2,88, N = 6,36, S = 7,27; encontrado: C = 51 ,71 ,H = 2,81 , N = 5,96, S = 6,81. EM: M++1 = 436,8 Da.
Ejemplo 192: 4-(4- etanosulfonil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3~orta. Microanálisis (C20H16N2O5S3): calculado: C = 52,16, H = 3,50, N = 6,08, S = 20,89; encontrado: C = 51,99, H = 3,51, N = 5,98, S = 20,65. EM: M+-1 = 459,9 Da. Ejemplo 193: 4-(4- etanosulfonil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazol¡din-5-¡I¡denmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona, sal potásica. Se agitó Ejemplo 192 (502 mg, 1 ,1 mmol) en metanol (10 mi) y la mezcla se trató con una solución de hidróxido potásico (0,498 N) en metanol (2,18 mi, 1,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo, se enfrió y se evaporó a sequedad. Después, el residuo se trituró con éter (50 mi) y el sólido resultante se recogió por filtración. (C2oHi5 205S3K«0,1 H20): calculado: C = 47,99, H = 3,06, N = 5,60, H20 = 0,36; encontrado: C = 47,82, H = 2,78, N = 5,55, H20 = 0,27. EM: M++1 = 461,0 Da. Ejemplo 194: 4-(4-Cloro-3-trifluorometilbencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-ilidenmetil)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona, sal potásica. Se sintetizó 4-(4-cloro-3-trifluorometilbencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona se sintetizó de forma similar a la descrita para el ejemplo 2.
La sal potásica de 4-(4-cloro-3-trifluorometilbencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin- 5-ilidenmetil)-4r -1,4-benzoxazin-3-ona se generó de forma similar a la del Ejemplo 193 con metanol y KOH. Microanálisis (C2oH12F3CIN203S2): calculado: C = 49,54,H = 2,49, N = 5,78, S = 13,22; encontrado: C = 49,60, H = 2,41 , N = 5,74, S = 13,05. EM: M++1 = 484,9 Da. Ejemplo 95: 7-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 190. Microanálisis (d 1 H7N3O3S20,2 H200,5 MeOH): calculado: C = 44,13, H = 3,03, N = 13,43, H20 = 1,15; encontrado: C = 44,00, H = 3,03, N = 13,05, H20 = 1 ,02. EM: M+-1 = 292,0 Da.
Ejemplo 196: 4-(4-Cloro-3-trifluoromet¡l-bencH)-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazolidin-5-tlidenmetil)4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 84. Microanálisis (C2oH12F3CIN204S, 0,2H2O): calculado: C = 50,84, H = 2,64, N = 5,93; encontrado: C = 50,83,H = 2,43, N = 5,88. EM: M++1 = 468,9 Da. Ejemplo 197: 1-Bencil-4-metil-7-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-iHdenmetiI)-3,4-dihidro-1 Y-quinoxalin-2-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 190. Microanálisis (C20H17N3O2S2): calculado: 60,74, H = 4,33, N = 10,62; encontrado: C, 60,54, H = 4,21, N = 10,48; EM: M+-1 = 394,0 Da. Ejemplo 198: 4-(3,4-Dicloro-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzotiazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 81. Microanálisis (C19H12CI2N2O2S3, 0,15 H2O): calculado: C = 48,54, H = 2,64, N = 5,96, S = 20,46, H20 = 0,57; encontrado: C = 48,4 , H = 2,43, N = 5,80, S = 20,44, H20 = 0,43. EM: M+-1 = 468,9 Da. Ejemplo 199: 4-(3,4-Diclorobencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 84 usando el intermedio 94. Microanálisis (C19H12Cl2 203S2): calculado: C = 50,56, H = 2,68, N = 6,21 , S = 14,21; encontrado: C = 50,36, H = 2,85, N = 5,82, S = 13,95. EM: M+-1 = 451 ,9 Da. Ejemplo 200. 6-(5-Oxo-2-tioxo-imidazolidin-4-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El producto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 84, excepto que se sustituyó tiohidantoína por 2-tiooxazoIid-4-ona. Microanálisis (C12H9N3O3S-0,85 H20): calculado: C = 49,60, H = 3,71 , N = 14,46, S = 10,67; encontrado: C = 49,57, H = 3,18, N = 13,80, S = 10,40. EM: M+-1 = 274,0 Da.
Intermedio 73: 4-(2,6-0?-?ßG0^?¾???p???^-???t?ß???)-3-???-3,4-(1???(?G?-2?-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. A una solución del intermedio 3 (1,0 g, 5,6 mmol) en W,A -dimetilformamida se le añadió carbonato de cesio (53 g, 16,8 mmol) y 3,5-di-fe/rc butil-bromometil piridina (1 ,75 g, 6,7 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche. Los sólidos se recogieron por filtración y se desecharon. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HCI 0,1 N, 50 mi de agua y 25 mi de salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró dando un aceite pardo. La cromatografía del aceite con 3:1 hexano/ acetato de etilo da como resultado un aceite amarillo, que se uso sin purificar. EM: M++1 = 381 ,2 Da. Ejemplo 201 : 4-(2,6-Di-íerc-butil-piridin-4-ilmetíl)-6-(4-oxo-2-t¡oxo-oxazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 84 usando el intermedio 73. EM: M++1 = 480,2 Da. Microanálisis (C26H29N3O4S): calculado: C = 65,11, H = 6.09, N = 8,76; encontrado: C = 66,57, H = 6,58, N = 8,13. Ejemplo 202: 5-(4-Bencil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-iImetilen)-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 201 usando tiazolidindiona en lugar de rodanina. EM: M++1 = 367,0 Da. Microanálisis (C19H14N2O4S.0,72 H20): calculado: C = 60,16, H = 4.10, N = 7,38; encontrado: C = 60,16, H = 3,90, N = 7,52. Ejemplo 203: 5-(3-Oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-ilmetilen)-oxazolidin-2,4-diona. A 20 mi de THF anhidro a -78° se le añadió gota a gota 11,2 mi de TiCI (1 ,0 M en diclorometano, 11 ,2 mmol). Se le añadió una mezcla de intermedio 3 (1 ,0 g, 5,6 mmol) y tiooxazolidinona (1 ,0 g, 8,5 mmol) de una vez y la mezcla resultante se agitó. La reacción se dejó calentar a 0°C y se le añadió gota a gota piridina anhidro (2,0 mi, .24,7 mmol) a la mezcla con agitación. Después de añadir la piridina, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después, la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se mantuvo a 70°C durante una noche. La reacción se enfrió y se diluyó con agua. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido resultante se suspendió en etanol puro y se añadió base de Hunig (0,15 mi, 0,8 mmol) y yodometano (0,07 mi, 1 ,1 mmol). La reacción se agitó durante una noche. Se le añadió HCI concentrado (2 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas más. El etanol se retiró a presión reducida y el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo pardo se trituró con éter etílico, produciendo un polvo pardo. EM: M++1 = 261 ,0 Da. icroanálisis (C12H8N205, 0,74 H20): calculado: C = 52,69, H = 3,49, N = 10,24; encontrado: C = 52,79, H = 3,25, N = 9,85. Ejemplo 204: 4-Metil-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazolidin-5-ilídenmetil)- a,8a-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, sal potásica. El compuesto del título se preparó de forma análoga a la del Ejemplo 84 usando el intermedio 4. La sal potásica se generó tratando 4-metil-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazolidin-5-ilidenmetil)-4a,8a-dihidro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona en metanol con una solución de KOH en metanol (0,498 N, 0,34 mi). La solución se agitó hasta que se formó una mezcla turbia. Se retiró aproximadamente la mitad de metanol a presión reducida y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío. Microanálisis 0,96 H20): calculado: C = 45,17, H = 3,18, N = 8,10; encontrado: C = 45,16, H = 3,08, N = 7,91. Ejemplo 205: 4-(2-Cloro-6-metoxi-piridin-4-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetH)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. 1H RMN (DMSO-d6) d 3,81 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,04 (s, 1H), 7,14-7,16, (d, 1 H), 7,23-7,25 (d, 1H), 7,50-7,55 (s, 1 H) ppm. EM: M++1 = 448 Da. Ejemplo 206: 4-(2,6-Dimetoxi^iridin-4-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tíoxo-tiazolidin-5-Hidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. 1H RMN (DMSO-d6) d 3,80 (s, 6H), 4,91 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,28 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,12-7,14 (d, 1 H), 7,22-7,24 (d, 1 H), 7,48 (s, 1 H) ppm. EM: M++1 = 444 Da. Ejemplo 207: 6-(4-Oxo-2-tioxo4iazoIidin-5-ilidenmetíl)-4-(4-trifluorometH-benciloxi)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 88. PF>300°C. EM: M+-1 = 465,0 Da. · Ejemplo 208: 4-Ciclohexilmetox¡-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 88. PF = 249-250°C. EM: M+-1 = 403,1 Da. Ejemplo 209: 4(2,6-Di-fefc-butil-piridin-4-ilmetoxi)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 88. PF>300°C. EM: M+-1 = 510,1 Da. Ejemplo 210: 4-(3,5-Diisopropil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,13 (d, 12H), 2,81 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,97 (s, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,25 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H). EM: M+-1 = 466,1 Da. Ejemplo 211 : 4-(3-ferc-Butil-5-metil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis: C2 H24 2O3S2 calculado: C = 63,69, H = 5,34, N = 6,19; encontrado: C = 63,69, H = 5,34, N = 6,09. EM: M+-1 = 452,1 Da.
Intermedio 74: 4-(3-ferc-Butil-5-hidroximetil-bencil)-3-oxo-3J4-diriidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 5 usando el intermedio 36. EM: M+-1 = 353,3 Da. Ejemplo 212: 4-(3-ferc-Butil-5-hidroximetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 74. H RMN (DMSO-de) d 1,23 (s, 9H), 4,41 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,13-7,24 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,47 (s, 1H). EM: M+-1 = 468,1 Da. Intermedio 75: Ácido (6-Formil-3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-íl)-acético. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 3 usando el intermedio 5. EM: M+-1 = 234,1 Da. Intermedio 76: 4-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 32 usando el intermedio 75 y 3,5-dimetil-piperidina. EM: M+-1 = 330,1 Da. Ejemplo 213: 4-[2-(3,5-D¡metil-piperidin-1-¡l)-2-oxo-etll]-6-(4-oxo-2-tIoxo-tiazolidin-5-ilidenmetii)-4//-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 76. Microanálisis: C21H23N3O4S2 calculado: C = 56,61, H = 5,20, N = 9,43; encontrado: C = 56,28, H = 5,31, N = 9,15. EM: M+-1 = 444,1 Da. Ejemplo 214: Ester íerc-butilo del ácido 4-{2-[3-Oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-d¡hidro-1,4-benzoxazin-4-il]-acetil}-piperazin-1-carboxílico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 213. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,41 (s, 9H), 3,37 (sa, 2H), 3,48-3,49 (m, 4H), 3,60 (sa, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,29-7,32 (c, 1H), 7,58 (s, 1H), 13,79 (sa, 1H). EM: M+-1 = 517,1 Da.
Ejemplo 215: 4-(2-Oxo-2-piperazin-1-iI-etil)-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-ílidenmetil)-4f -1,4-benzoxazín-3-ona El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 213. 1H RMN (DMSO-d6) d 3,15 (sa, 2H), 3,26 (sa, 2H), 3,67 (sa, 2H), 3,81 (sa, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,16 (d, 1 H), 7,24 (d, 1H), 7,58 (s, 1H). EM: M+-1 = 417,1 Da. Intermedio 77: 3-ferc-Butil-5-(6-formil-3-oxo-2,3-dih¡dro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetiI)-benzamida. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 32 usando el intermedio 31 e hidróxido amónico. EM: M+-1 = 366,2 Da. Ejemplo 216: 3-ferc-Butil-5-[3-oxo-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-benzamida. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 77. 1H RMN (DMSO-de) d 1,26 (s, 9H), 4,90 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,14 (d, 21), 7,21 (d, 1 H), 7,29 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,59 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,93 (s, 1H). EM: M+-1 = 481 ,2 Da. Ejemplo 217: 4-(3,5-Dibromo-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-IIIdenmetll)-4tf-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis: Ci9Hi2Br2 203S2 calculado: C = 42,24, H = 2,24, N = 5,19; encontrado C = 42,20, H = 2,48, N = 5,32. EM: M+-1 = 538,9 Da Ejemplo 218: 4[1 -(3,5-D¡metil-feniI)-etil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazol¡din-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,71 (d, 3H), 2,27 (s, 6H), 4,81-4,95 (dd, 2H), 6,24 (c, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,15 (d, 1 H), 7,29-7,32 (dd, 1 H), 7,41 (s, 1H), 13,62 (sa, 1H). EM: M+-1 = 423,1 Da.
Ejemplo 219: 5-[4-(3,5-Di-ferc-butiI-4-hidroxi-benc¡l)-3-oxo-354-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilmet¡Ien]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 66. Microanálisis: C27H30N2O5S1 calculado: C = 65,57, H = 6,11 , N = 5,66; encontrado: 05,28, H = 6,13, N = 5,51. EM: M+-1 = 493,3 Da. Ejemplo 220: 4-(2,6-Di-íerc-butil^iridin^-ilmetil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4 -1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,26 (s, 18H), 5,04 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (s, 1H). EM: M+-1 = 513,2 Da. Ejemplo 221 : 4-(2,6-Di-ferc-butil^iridin^-ilmetil)-8-metiI-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 35 usando resina BEMP como en el intermedio 22. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,25 (s, 8H), 2,24 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,17 (s, 1 H), 7,47 (s, 1H). EM: M+-1 = 509,2 Da. Ejemplo 222: 4-[3-ferc-Butil-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetiI)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetiI)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H RMN (DMF-d7) d 1 ,24 (s, 9H), 2,69 (s, 3H), 2,71-2,76 (sa, 4H), 2,81-2,93 (sa, 4H), 3,63 (s, 2H), 4,93 (s, H), 5,30 (s, 2H), 7,11-7,21 (m, 3H), 7,24 (s, 1 H), 7,29 (s, 1H), 7,37 (s, 1H). EM: M+-1 = 550,2 Da. Intermedio 78: 4-(4-Bromomet¡l-bencil)-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 16 usando el intermedio 10 y a,a'-dibromo p-xileno. EM: M+-1 = 374,0 Da.
Intermedio 79: 2- etil-4[4-(4-metil-piperazin-1 -Hmetil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 17 usando el intermedio 78 y 1-metilpiperazina. EM: M+-1 = 393,2 Da. Ejemplo 223: 2-Met¡I-4-[4-(4-metíl-piperaz¡n-1-ilmetíl)-bencil]-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazoIidin-5-ílidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 79. 1H RMN (DMF-d7) d 1 ,59 (d, 3H), 2,71-2,76 (sa, 4H), 2,90-3,02 (sa, 4H), 3,57 (s, 2H), 4,99-5,04 (dd, 1H), 5,20-5,37 (dd, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H). EM: M+-1 = 508,1 Da. Ejemplo 224: 5-[4-(2,6-??-?ßG?^?«?-??p???-4-????ß???)-8-p?ß???-3-???-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzüxazin-6-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 35 usando tiazoladindiona en lugar de rodanina. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,24 (s, 18H), 2,23 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,60 (s, 1H). EM: M+-1 = 492,2 Da. Ejemplo 225: 4-(2,6-DicIoro-p¡ridin-4-iImetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 4,96 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,02 (s, 1 H), 7,17-7,26 (dd, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,57 (s, 2H). EM: M+-1 = 450,9 Da. Ejemplo 226: 5-[4-(2,6-Dicloro-piridin-4-ilmet¡l)-3-oxo-3J4-díh¡dro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 66. 1H RMN (DMSO-d6) d 4,89 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,29 (d, 1 H), 7,50 (s, 2H), 8,09 (s, 1 H). EM: M+-1 = 434,1 Da.
Ejemplo 227. 5-(3-Oxo-4-piridin-4-ilmetil-3,4-dihidro-2«-1,4-benzoxazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de- forma análoga a la del Ejemplo 66. 1H RMN (DMSO-d6) d 4,89 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,01 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,19-7,21 (dd, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (d, 2H). EM: M+-1 = 366,0 Da. Ejemplo 228: 5-{4-[4^4-MetiI-piperazm-1-ilmetil)-b9ncil]-3-oxo-354-dih¡dro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilmetílen}-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 66, usando resina BEMP e intermedio 3 proporcionando 4-[4-(4-metiI-piperazin-1-iImetil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-carbaldehído. Después, se hizo reaccionar 4-[4-(4-met¡l-piperazin-1-iImetil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-carbaldehído con 1-metilpiperazina de forma análoga a la del intermedio 17 proporcionando 4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benciI]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-carbaldehído que se hizo reaccionar con tiazoladindiona de forma análoga a la del Ejemplo 66. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,35 (s, 3H), 2,63-2,81 (sa, 4H), 3,13-3,30 (sa, 4H), 3,43 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 5H). EM: M+-1 = 477,1 Da. Ejemplo 229: 4-(2,6-Dimetil-piridin-4-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. H RMN (DMSO-d6) d 2,46 (s, 6H), 4,92 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,14 (d, 1 H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (s, 1H). EM: M+-1 = 410,0 Da. Ejemplo 230: 5-[4-(2,6-Dimetil-pirídin-4-ilmetíl)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-d¡ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 66. Microanálisis: CaoHirNaCUSi calculado: C = 60,75, H = 4,33, N = 10,63; encontrado: C = 60,66, H = 4,59, N = 10,82. EM: M++1 = 394,1 Da.
Ejemplo 231: Ester metílico del ácido 5-metoxi-2-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazm carboxílico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. H RMN (DMSO-d6) d 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). EM: M+-1 = 471,0 Da. Ejemplo 232: 4-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-iImetii)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4 y-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,37 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,15-7,16 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,47 (s, 1 H). EM: M+-1 = 412,0 Da. Ejemplo 233: 4-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetii)-4 f-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38 usando el intermedio 24 en lugar de intermedio 3. Microanálisis: C2oHi1CI1N203S2 calculado: C = 47,77, H = 2,20, N = 5,57; encontrado: C = 47,67, H = 2,07, N = 5,54. EM: M+-1 = 501,9 Da. Ejemplo 234: 4-(4,6-Di-ferc-butiI-pirimidin-2-ilirietil}-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis: C25H28N4O3S2 calculado: C = 60,46, H = 5,68, N = 11 ,28; encontrado: C = 58,45, H = 5,47, N = 10,80. EM: M+-1 = 496,1 Da. Ejemplo 235: 4^4J6-Dí-ferc-butil-p¡rimidin-2-ilmetil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-t¡oxo-t¡azolidin-5-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38 usando el intermedio 24. Microanálisis: C25H27 Ü3S2F! calculado: C = 58,35, H = 5,29, N = 10,89; encontrado: C = 58,31 , H = 4,88, N = 10,79. EM: M+-1 = 514,1 Da.
Ejemplo 236: 4-[3-ferc-Butil-5(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-8-i1uoror6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid!n-5-i!metil)-4W-benzo[1,43oxazin-3-ona. El compuesto de! título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38 usando el intermedio 24. Microanálisis: C26H27 2O4S2F1 calculado: C = 60,68, H = 5,29, N = 5,44; encontrado: C = 60,72, H = 5,31 , N = 5,42. EM: M+-1 = 514,1 Da. Ejemplo 237: 4-[3-íerc-Butil-5(1 -hidroxi-1 -metil-eti!)-bencil]-6-(4-oxo-2-tíoxo-tiazolidin-5-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. H RMN (DMSO-d6) d 1 ,22 (s, 9H), 1 ,33 (s, 6H), 4,89 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,14-7,24 (m, 5H), 7,36 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H. EM: M+-1 = 495,1 Da. Ejemplo 238: 4-[4-(3-Aza-espiro[5,53undec-3-ilmet¡l)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. H RMN (DMSO-d6) d 1 ,15-1,60 (m, 12H), 3,31 (sa, 4H), 4,19 (sa, 2H), 4,89 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,96-7,16 (m, 4H), 7,40-7,45 (m, 4H). EM: M++1 = 548,2 Da. Ejemplo 239: 5-{4-[4-(3-Aza-espiro[5,5]undec-3-¡lmetil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetilen}-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19 usando tiazolidendiona en lugar de rodanina. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,25-1,45 (m, 12H), 2,70 (sa, 4H), 3,89 (sa, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,07-7,19 (m, 4H), 7,34-7,37 (m, 4H). EM: M++1 = 532,3 Da. Ejemplo 240: Ester etílico del ácido 4-{4-[6-(254-dioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-bencil}-piperazin-1-carboxílico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 239. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,15 (t, 3H), 2,32 (sa, 4H), 3,47 (s, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,23-7,7 (m, 4H), 7,63 (s, 1H). EM: M++1 = 537,2 Da.
Ejemplo 241: Ester etílico del ácido 4-[4-[3-Oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-Hidenmetil)-2,3-dihidro-benzo[1,4)oxazin^lmetil]-bencil}^ip9razin-1-carboxílico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. H RMN (DMSO-d6) d 1,12 (t, 3H), 2,45 (sa, 4H), 3,31 (sa, 4H), 3,61 (s, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,07 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,24 (d, 1 H),7,30 (s, 4H), 7,41 (s, 1 H). EM: M++1 = 553,2 Da. Intermedio 80: 4-(3-Cloro-propil)-8-fIuoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 16 usando el intermedio 3 y 3-bromo-1-cloropropano. Intermedio 81 : 8-Fluoro-4-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2W-benzo[1 ,4]oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 17 usando el intermedio 80 y morfolina. Ejemplo 242: 8-Fluoro-4-(3-morfolin-4-il-propil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-ilidenmetiI)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 usando el intermedio 81. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,90 (quint, 2H), 2,81 (sa, 4H), 3,66 (sa, 4H), 4,00 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,11 (d, 1 H), 7,22 (d, 1H),7,37 (s, 1H), 7,41 (s, 1H). EM: M++1 = 430,0 Da. Ejemplo 243: 8-Fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil-4-(3-piperidin-1 -il-propil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 242. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,40-1 ,78 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 3,08 (ma, 410, 3,98 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,18 (s, 2H). EM: M++1 = 436,1 Da. Ejemplo 244: 4-[3-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-propil]-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)- //-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 242. 1H RMN (DMSO-d6) d 0,75 (4, 1?), 0,86 (d, 6?), 0,93-0,95 (bin, 1H), 1,68-1 ,79 (m, 2H), 2,01-2,03 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 2H), 2,98-3,10 (m, 2H), 3,29-3,35 (m, 3H), 3,97-4,00 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,14-7,15 (m, 2H). E : ++1 = 464,1 Da. Ejemplo 245: 4-(3-Diisopropilamino-propil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmeti!)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. E! compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 242. 1H RMN (DMF-d4) d 1 ,34 (d, 6H), 2,19-2,40 (m, 2H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,65-3,81 (m, 2H), 4,13 (t, 3H), 4,59 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (s, 2H). EM: M++1 = 452,1 Da. Ejemplo 246. 5-[4-(3,4-Dícloro-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/ -benzo[1,4]oxazin-6-ilmetiIen]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 2, con la sustitución de tiazoládindiona por rodanina. 1H RMN (DMSO-d6) d 12,50 (s, 1 H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,24 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 5,16 (s, 2H), 4,91 (s, 2H). EM: M+-1 = 434,9 Da. Ejemplo 247: 4-(3,5-Di-ferc-butil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 84. 1H RMN (CDCI3/CD3OD 3 gotas) d 7,44 (d, 2H), 7,22 (2, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,06 (d, 1 H), 6,42 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 1 ,20 (s, 9H). EM: M+-1 = 479,20 Da. Ejemplo 248. Ester 4-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenrnetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-fenilo de ácido acético. Microanálisis: C2iH16 205S2; calculado: C = 57,26, H = 3,66, N = 6,36; encontrado: C = 57,35, H = 3,75, N = 6,49. EM: M++1 = 441 ,1 Da. Ejemplo 249: 5-[4-(4-Benciloxi-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 246. Microanálisis: C26H2ON2O5S; calculado: C = 66,09, H = 4,27, N = 5,39; encontrado: C = 66,10, H = 4,18, N = 5,75. EM: M+-171,2 Da. Ejemplo 250: 4-(3,5-Di-ferc-butil-ciclohexiImetíl)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 2 usando el intermedio 3 y 3,5-Di-í-butü-1-(bromometil)ciclohexano. Microanálisis: C27H36 2O3S20,14 H2O; calculado: C = 64,44, H = 7,27, N = 5,57, KF(H20) = 0,49; encontrado: C = 64,56, H = 7,22, N = 5,69, KF(H20) = 0,51. EM: M++1 = 384,2 Da. Ejemplo 251 : 5-{4-[3-IWetil-5-(4-metil-piperazin-1-iImeti!)-benciI]-3-oxo-3,4-díhidro-2 /-1s4-benzoxazin-6-ilmetílen}-tíazolidín-2,4Hdiona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19 usando 2,4-tiazolidindiona en lugar de rodanina. Microanálisis: H20; calculado: C = 61,81 , H = 5,87, N = 11 ,09; encontrado: C = 61 ,67, H = 5,63, N = 10,90. EM: M++1 = 493,2 Da. Ejemplo 252: 5-{3-Oxo-4-[3-(propan-2-sulfonil)-bencil]-354-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilmetilen}-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 2 usando tiazoladindiona en lugar de rodanina. Microanálisis: C22H2ON2O6S2; calculado: C'= 55,92, H = 4,27, N = 5,93; encontrado: C = 55,89, H = 4,16, N = 5,76. EM: M++1 = 473,1 Da. Ejemplo 253: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-[3-(propan-2-sulfoníl)-bencil]-4tf-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis: C22H20N2O5S3; calculado: C = 54,08, H = 4,13, N = 5,73; encontrado: C = 54,07, H = 3,95, N = 5,58. EM: M++1 = 489,1 Da. Ejemplo 254: 4-(3-lsopropilsuIfanil-benciI)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4W-1,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis: C22H2ON2O3S3; calculado: C = 57,87, H = 4,42, N = 6,14; encontrado: C = 57,61, H = 4,07, N = 5,91. EM: M++1 = 457,1 Da.
Ejemplo 255: 4-[3-Met¡l-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4 /-1,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis: C26H28N4O3S2 O.2 H20; calculado: C = 60,96, H = 5,59, N = 10,94, KF(H20) = 0,70; encontrado: C = 60,78, H = 5,55, N = 10,97, KF(H20) = 0,56. EM: M++1 = 493,2 Da. Ejemplo 256: 3-[6-(2,4-Dioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-3-oxo-2,3-dihidro-1 ,4-benzoxaz¡n-4-ilmetil]-A/,Af-dimetil-bencenosulfonamida. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 252. Microanálisis: C2iH19 306S2; calculado: C = 53,27, H = 4,04, N = 8,87; encontrado: C = 52,86, H = 3,71 , N = 8,80. EM: M++1 = 474,1 Da. Ejemplo 257: 4-[3-( orfolina^-sulfonil)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-íHdenmetil)-4W-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis: C23H21 N306S3; calculado: C = 51,96, H = 3,98, N = 7,90; encontrado: C = 51,98, H = 3,70, N = 7,90. EM: M++1 = 532,0 Da. Ejemplo 258: 5-(4-CiclohexiImetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilmetilen)-tiazoIidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 252. Microanálisis: CigH2ON2O4S»0,17 H20; calculado: C = 60,77, H = 5,46, N = 7,46; encontrado: C = 60,40, H = 5,30, N = 7,34. EM: M+-1 = 371,1 Da. Ejemplo 259: 4-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-benc¡l]-6-(4-oxo-2-tíoxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4W-1 ,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis: C23H21 N306S3; calculado: C = 51 ,96,1-1 = 3,98, N = 7,90; encontrado: C = 51,76, H = 3,98, N = 7,90. EM: M+-1 = 531,0 Da. Ejemplo 260: 4-(3-lsopropil-2-metoxi-benciI)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis: C23H22N2O4S2, 0,5 H20; calculado: C = 59,59, H = 5,00, N = 6,04; encontrado: C = 59,61 , H = 5,16, N = 5,84. EM: M++1 = 455,0 Da.
Ejemplo 261: 4-Ciclohexilmetil-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazolidin-5-ílidenmetiÍ)-4//-1 ,4-benzoxazin-3-ona. E! producto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 84. Microanálisis: C19H20N2C>4S»0,2 H20; calculado: C = 60,68, H = 5,42, N = 7,45; encontrado: C = 60,62, H = 5,27, N = 7,37,84. EM: M++1 = 373,1 Da. Ejemplo 262: N,N-Dimetil-3-[3-oxo-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-ilmetil]-bencenosuIfonamída. Microanálisis: C21H19N305S3, 0,05 H20; calculado: C = 51,42, H = 3,92, N = 8,57,KF(H20) = 0,18; encontrado: C = 51,30, H = 3,66, N = 8,71, KF(H20) = 0,20. EM: M++1 = 490,1 Da. Ejemplo 263: 4-(3-íerc-Butil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolldin-5-ilidenmetil)-4f -1,4-benzoxazin-3-ona. Microanálisis: C23H22N2O3S20,1 H20; calculado: C = 62.73.H = 5,08, N = 6,36, KF(H20) = 0,40; encontrado: C = 62,44, H = 4,97, N = 6,48, KF(H20) = 0,10. EM: M++1 = 439,0 Da. Ejemplo 264: W,W-Dimetil-4-{3-oxo-6-[4-oxo-2-tíoxo-tiazolid¡n-(52)-Hidenmetil -2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil}-bencenosulfonamida. Microanálisis: C2iH19N305S2i 0,1 H20; calculado: C = 51,33, H = 3,94, N = 8,55, KF(H20) = 0,37; encontrado: C = 50,98, H = 3,93, N = 8,39, KF(H20) = 0,39. EM: M++1 = 490,0 Da. Ejemplo 265: 5-[1-[4-(3-Metanosulfonil-bencíl)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-U]-met-(Z)-iliden]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 252. Microanálisis: C2oH16N206S2, 0,05 H20; calculado: C = 53,93, H = 3,64, N = 6,29, KF(H20) = 0,20; encontrado: C = 53,97, H = 3,54, N = 6,29, KF(H20) = 0,17. EM: M++1 = 445,0 Da. Ejemplo 266: 4-Bencil-6-{1 -[4-oxo-2-t¡oxo-tiazolid¡n-(5Z)-iliden]-etiI}-4H-benzo[1 ,4]oxazín-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 2 usando 6-acetil-4tf-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona en lugar de intermedio 3. Microanálisis: C20H16N2O3S2; calculado: C = 60,59, H = 4,07, N = 7,07; encontrado: C = 60,30, H = 3,90, N = 6,97. EM: ++1 = 397,0 Da. Ejemplo 267: 7-[4-Oxo-24ioxo-t¡azoIidin-(5Z)-ilidenmetil]-1-fenetiI-1f -pirído[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 190. Microanálisis: C19H15N3O3S2; calculado: C = 57,42, H = 3,80, N = 10,57, S = 16,13; encontrado: C = 57,35, H = 3,74, N = 10,41 , S = 15,77. EM: M++1 = 397,0 Da. Ejemplo 268: 6-{1-[4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-iliden]-etil}-4A -benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 266. Microanálisis: C13H10 2O3S20,1 H20; calculado: C = 50,66, H = 3,34, N = 9,09, KF(H20) = 0,58; encontrado: C = 50,31 , H = 3,17, N = 9,24, KF(H20) = 0,49. EM: M++1 = 306,9 Da. Ejemplo 269: 8-Fluoro-4-(3-metanosulfoniI-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 2 usando el intermedio 24. Microanálisis: C20H15F 2O5S3; calculado: C = 50,20, H = 3,16, N = 5,85, encontrado: C = 50,19, H = 3,29, N = 5,72. EM: M+-1 = 477,9 Da. Ejemplo 270: 4-(3-Metanosulfonil-bencil)-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(52)-ilidenmetil]-4W-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. Microanálisis: C20H16N2O5S3; calculado: C = 52,16, H = 3,50, N = 6,08; encontrado: C = 52,07, H = 3,44, N = 6,02. EM: M+-1 = 461,0 Da. Ejemplo 271 : 4-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-[4-oxo-2-tioxo-oxazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-4 -benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 84. 1H RMN (DMSO-d6) d 4,94 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,99 (s, 3H). EM: M++1 = 503,0 Da. Ejemplo 272: 5-[1 -[4-(3>5-Bis-trifluorometil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-met-(Z)-iliden]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 2, usando acetato amónico y 2,4-tiazolidindiona en lugar de rodanina y EDDA. Microanálisis (C2iH12F6N204S): calculado: C = 50,21, H = 2,41, N = 5,58; encontrado: C = 50,51 , H = 2,24, N = 5,38. EM: M+-1 = 501 , 1 Da. Ejemplo 273: 4-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-8-fluoro-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-4 -benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C21HHN2F7O3S2): calculado: C = 47,02, H = 2,07, N = 5,22; encontrado: C = 46,88, H = 1,83, N = 5,29. EM: M+-1 = 535,1 Da. Ejemplo 274: 4-[3-ferc-Butil-5-(2-metoxi-etoximetoximetil)-bencil]-6-[4-oxo-2-t¡oxo-tiazolidin-(52)-ilidenmetil]-4 -benzo[1,4]oxazin-3-ona. Microanálisis (C28H32N2O6S2): calculado: C = 60,41 , H = 5,79, N = 5,03; encontrado: C = 60,22, H = 5,69, N = 4,85. EM: M+-1 = 556,2 Da. Ejemplo 275: 4-[3-terc-Butil-5-(morfolin-4-carbonil)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenrnetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 59. Microanálisis (C29H32N4O4S2, 0,25 C2H8N2): calculado: C = 60,40, H = 5,51 , N = 8,65; encontrado: C = 58,8, H = 5,50, N = 9,03. EM: M+-1 = 550,2 Da. Ejemplo 276: 5-[1-{4-[3-ferc-ButiI-5-(1-hidroxi-1-metiI-etil)-benciI]-8-fluoro-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1^]oxazin-6-¡l}-met-(Z)-iIiden]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 272 usando el intermedio 24. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,28 (s, 9H), 1,32 (s, 6H), 4,88-4,89 (m, 1 H), 4,98 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,00-7,36 (m, 5H), 7,61 (s,1H). EM: M+-1 = 497,1 Da. Ejemplo 277: 5-[1 -[4-(3-ferc-Butil-5-morfolin-4-Hmetil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-met-(Z)-¡liden]-tiazoIid¡n-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19, usando 1.3- bis-bromometiI-5-fen benceno y morfolina y usando acetato amónico y 2.4- tiazoIidindiona en lugar de rodanina y EDDA. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,22 (s, 9H), 2,26 (sa, 4H), 3,43-3,45 (m, 6H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,95 (s, 1 H), 7,12-7,27 (m, 5H), 7,58 (s, 1H). Ejemplo 278: 4-(3-ferc-Butil-5-morfoIin-4-ilmetiI-bencil)-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 19. 1H RMN (DMSO-de) d 1 ,23 (s, 9H), 2,46-2,48 (sa, 4H), 3,52 (sa, 4H), 3,64 (sa, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,19 (d, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H). Microanálisis (C28H31N3O4S2): calculado: C = 62,55, H = 5,81, N = 7,81 ; encontrado: C = 62,58, H = 5,00, N = 7,17. Ejemplo 279: 4-[3-terc-Butil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bencil]-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-(5Z)-ilidenmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 59. 1H RMN (DMSO-de) d 1 ,27 (9S, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,56 (sa, 2H), 2,74 (sa, 2H), 3,28 (sa, 2H), 3,61 (sa, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,10 (s, 1 H), 7,17 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,53 (s, 1H). EM: M+-1 = 563,2 Da. Intermedio 81: Éster metílico del ácido 4-(6-formil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilmetil)-benzoico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 22 usando el intermedio 3 y éster metílico de ácido 4-bromometil-benzoico. EM: M++1 = 326,0 Da.
Intermedio 82: Ácido 4-(6-form¡l-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-i!metil)-benzoico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 15 usando el intermedio 81. EM: M+-1 = 310,0 Da. Intermedio 83: 4-[4-(4- etil-piperazin-1 -carbonil)-benc¡l]-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-bonzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 32 usando el intermedio 82 y 1-metilpiperazina. EM: M+-1 = 393,2 Da. Ejemplo 280: 4-[4-(4-Metil-piperazin-1 -carbonil)-bencil]-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-4 í-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 a partir del intermedio 83. 1H RMN (DMSO-d6) d 2,73 (sa, 3H), 3,29-3,43 (m, 8H), 4,86 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,05-7,16 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,36 (s, 4H). EM: M+-1 = 507,1 Da. Ejemplo 281 : 4-[4-(Morfolin-4-carbonil)-bencil]-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-(5Z)-ilidenmetil]- H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 280. 1H RMN (DMSO-d6) d 3,28 (sa, 4H), 3,50 (sa, 4H), 4,89 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (s, 4H), 7,45 (s, 1H). EM: M+-1 = 494,1 Da. Ejemplo 282: 4-[3-(1 -Hidroxí-1 -metil-et¡l)-bencil]-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; compuesto con etano-1,2-diamina. Microanálisis (C22H2o 204S2C2H8N2): calculado: C = 57.58.H = 5,64, N = 11,19; encontrado: C = 57,46, H = 4,97, N = 8,67. EM: M+-1 = 439,1 Da. Ejemplo 283: 4-[3-ferc-Butil-5-(1-metoxi-1-metil-etil)-bencil]-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-4f/-benzo[1,4]oxazin-3-ona. Microanálisis (C27H30N2O4S2): calculado: C = 63,50, H = 5,92, N = 5,49; encontrado: C = 63,33, H = 5,84, N = 5,42. EM: M+-1 = 509,1 Da.
Intermedio 84: Ester 3-fe/TC-butil-5-(8-fluoro-6-formiI-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-bencilo de ácido acético. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 46 usando el intermedio 24 y éster 3-bromometil-5-terc-butil-benci!o de ácido acético. EM: M+-1 = 413,4 Da. Intermedio 85: 4-(3-íerc-Butil-5-hidroximetil-benGil)-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 15 usando el intermedio 84. EM: M+-1 = 413,1 Da. Ejemplo 284: 4-(3-ferc-Butil-5-hidroximeti!-bencil)-8-fluoro-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-4/f-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1, a partir del intermedio 85. Microanálisis (C24H23F1N2O4S2)- calculado: C = 59,24, H = 4,76, N = 5,76; encontrado: C = 59,20, H = 4,57, N = 5,75. EM: M+-1 = 485,1 Da. Ejemplo 285: Éster 3-íerc-butil-5-{8-fluoro-3-oxo-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-2,3-dihidro-ben^ de ácido acético. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 , a partir del intermedio 84. Microanálisis (C26H25FÍN205S2): calculado: C = 59,08, H = 4,77, N = 5,30; encontrado: C = 59,23, H = 4,48, N = 4,60. EM: M+-1 = 528,0 Da. Intermedio 86: 2-Oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-carbaldehído. A una solución a 0°C de metanol (50 mi) y 5-formil-2-hidroxi-benzamida (Reich y col. J. Med. C 7em., 2000;43(9): 1670-1683) (2,0 g, 12,11 mmol) se le añadió hidróxido potásico (1 ,35 g, 24,22 mmol) y después diacetato de yodobenceno (3,90 g, 12,11 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se acidificó cuidadosamente a pH 2 con HCI 1 N. Después, la fase orgánica se lavó con cloruro sódico (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM: M+-1 = 162,0 Da. Intermedio 82: 3-(3,4-Dicloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazoi-5-carbaldehído. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 46 usando el intermedio 86 y 4-bromometil-1 ,2-dicloro-benceno. EM: M++1 = 321,9 Da. Ejemplo 286: 3-(3,4-D¡cloro-bencil)-5-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-il¡denmetil]-3W-benzooxazol-2-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 , a partir del intermedio 87. Microanálisis (C18H1oCi2N203S2): calculado: C = 49,44, H = 2,30, N = 6,41 ; encontrado: C = 49,46, H = 2,20, N = 6,19. EM: M+-1 = 435,9 Da. Ejemplo 287: 4-(4-Yodo-bencil)-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (C19H13I1 N2O3S2): calculado: C = 44,89, H = 2,58, N = 5,51; encontrado: C = 44,99, H = 2,45, N = 5,33. EM: M+-1 = 507,8 Da. Intermedio 88: Ácido 4-(6-Formil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzoico. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del intermedio 15 usando el intermedio 81. EM: M+-1 = 310,0 Da. Ejemplo 288: Ácido 4-{3-Oxo-6-[4-oxo-2-tíoxo-tiazolidin-(5Z)-ilidenmetil]-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilmetil}-benzoico; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 1 , a partir del intermedio 88. Microanálisis calculado: C = 55,25,H = 3,97, N = 9,20; encontrado: C = 52,59, H = 4,20, N = 8,87. EM: M+-1 = 425,0 Da. Ejemplo 289: 8-Fluoro-4-(4-metanosulfonil-benciI)-6-[4-oxo-2-tioxo-t¡azoIidin-(5Z)-NidenmetiI]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis calculado: C = 49,59, H = 3,77, N = 8,26; encontrado: C = 47,31, H = 3,56, N = 7,50. EM: M = 477,0 Da. Ejemplo 290. 3-Bencil-5-[4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-(5Z)-iIidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona; compuesto con etano-1,2-diamma. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 286. Microanálisis (C^HiaNaOsSa^HsNa): calculado: C = 57,27, H = 4,05, N = 10,55; encontrado: C = 57,19, H = 4,01, N = 10,49. EM: M+-1 = 367,0 Da. Ejemplo 291: 3-(4-Metanosulfonil-bencil)-5-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3W-benzoxazol-2-ona; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 286. Microanálisis calculado: C = 50.40.H = 3,81, N = 8,82; encontrado: C = 48,67, H = 3,89, N = 8,04. EM: M+-1 = 445,0 Da. Ejemplo 292: 8-Fluoro-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4 /-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C^HuNzOsSzFg): calculado: C = 49,38, H = 2,28, N = 5,76; encontrado: C = 49,26, H = 2,21, N = 5,71. EM: M++1 = 486,1 Da. Ejemplo 293: 4[3-Cloro-5-(1-hidroxi-1-metil-et¡l)-bencil]-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4 -benzo[1,4]oxazin-3-ona; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,38 (s, 6H), 2,94 (s, 4H, etilendiamina), 4,95 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,06-7,13 (m, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,41 (d, 1H). EM: M+-1 = 492,1 Da. Ejemplo 294: 8-Fluoro-4-[4-(1 -hidroxí-1 -metíl-etil)-bencil]-6-(4-09 o-2-tioxo-t¡azolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-d6) d 1,37 (s, 6H), 4,99 (s, 2H), 5,15 (sa, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,49 (s, 1H). EM: +-1 = 458,1 Da. Ejemplo 295. 4-(3,5-DifIuoro-4-hidroxi-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-ilidenmetiI)-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (C19H12 2O4S2F2): calculado: C = 52,53, H = 2,78, N = 6,45; encontrado: C = 52,41, H = 2,52, N = 6,09. EM: M++1 = 435,1 Da. Ejemplo 296: Ácido {5-[4-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-8-fIuoro-3-oxo-3,4-díhidro-2 -benzo[1 ,4]oxazin-6-¡lmetilen]- -oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; compuesto con etano-1 ,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46 usando ácido rodanin-3-acético en lugar de rodanina. Microanálisis (C21H13N205S2F2CI-I, 0,50 C2H8N2 [etilendiamina]-0,08 dFL ): calculado: C = 48,79, H = 3,21, N = 7,73; encontrado: C = 48,50, H = 3,05, N = 7,61. EM: M++1 = 511 ,0 Da. Ejemplo 297: 4-(3,5-Dibromo-bencil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolldin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (CigH1i 203S2F1Bri): calculado: C = 40,88, H = 1 ,99, N = 5,02; encontrado: C = 41 ,15, H = 1 ,95, N = 4,88. EM: M+-1 = 556,9 Da. Ejemplo 298: 5-[8-Fluoro-4-(4-fluoro-benciI)-3-oxo-334-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46 usando tiazoladindiona en lugar de rodanina. Microanálisis (C19H12N2O4S-1 F2): calculado: C = 56,72, H -3,01 , N = 6,96; encontrado: C = 56,46, H = 2,79, N = 6,76. EM: M++1 = 403,1 Da.
Ejemplo 299: 8-FIuoro-4-(4-metoxi-3-trifluorometiI-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-i[ídenmetiI)-4H-benzo[1s4]oxaz¡n-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C21H14N204S2F4): calculado: C = 50,60, H = 2,83, N = 5,62; encontrado: C = 50,47, H = 2,54, N = 5,62. EM: M+-1 = 498,1 Da. Ejemplo 300: 4-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazoIidin-5-¡lidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazín-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C19H11N204SF2CI1): calculado: C = 52,24, H = 2,54, N = 6,41 ; encontrado: C = 51 ,99, H = 2,66, N = 6,13. EM: M+-1 = 437,0 Da. Ejemplo 301 : 8-Fluoro-4-(4-fluoro-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C1gH12N203S2F2): calculado: C = 54,54, H = 2,89, N = 6,69; encontrado: C = 54,35, H = 2,81, N = 6,58. EM: M+-1 = 419,0 Da. Ejemplo 302: 8-Fluoro-4-[4-fluoro-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; compuesto con etano-1 ,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,44 (d, 6H), 2,93 (s, 411 , etilendiamina), 4,91 (s, 2H), 5,14 (sa, 2H), 7,00-7,10 (m, 4H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 7,61 (dd, 1H). EM: M+-1 = 476,0 Da. Ejemplo 303: 4-(4-Fluoro-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-iiidenmetil)-4W-benzo[1 ,4]oxazín-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (Ci9Hi3N203S2F): calculado: C = 56,99, H = 3,27, N = 7,00; encontrado: C = 57,04, H = 3,11, N = 6,96. EM: M++1 = 401 ,0 Da.
Ejemplo 304: 4-[4-Fluoro-3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)~bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-ilidenmetil)-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RM (DMSO-d6) d 1 ,41 (s, 6H), 2,92 (s, 4H, etilendiamina), 4,80 (s, 2H), 5,15 (sa, 2H), 6,99-7,19 (m, 6H), 7,62 (dd, 1H). EM: M+-1158 Da. Ejemplo 305: 5-{4-[4-Fluoro-3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetilene}-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 272. Microanálisis (C22H19N2O5SF). calculado: C = 59,72, H = 4,33, N = 6,33; encontrado: C = 59,78, H = 4,10, N = 6,17. EM: M+-1 = 442,0 Da. Ejemplo 306: 4-(4-Fluoro-3-metil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (C20H15N2O3S2F): calculado: C = 57,96, H = 3,65, N = 6,76; encontrado: C = 58,13, H = 3,63, N = 6,62. EM: M+-1 = 442,0 Da. Ejemplo 307: 4-[3-{2-Fluoro-fenox¡)-bencil]-3-oxo-3,4-d¡hidro-2W-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetilen}-tiazolidin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 272 usando resina BEMP como en el intermedio 22. Microanálisis (C251H17N2O5SF): calculado: C = 63,02, H = 3,06, N = 5,88; encontrado: C = 62,79, H = 3,34, N = 5,78. EM: M++1 = 477,1 Da. Ejemplo 308: 5-[4-(3-Cloro-4-fluoro-bencíl)-3-oxo-3,4-dihidro-2//-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetilen]-tiazolid¡n-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 307. Microanálisis (C19H12N204SCI): calculado: C = 54,49, H = 2,89, N = 6,69; encontrado: C = 54,51 , H = 2,64, N = 6,57. EM: M++1 = 419,0 Da.
Ejemplo 309: 4-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C 9HiiN203S2F2CI): calculado: C = 50,39, H = 2,45, N = 6,19; encontrado: C = 50,48, H = 2,30, N = 6,07. EM: M++1 = 415,0 Da. Ejemplo 310: 8-Fluoro-4-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-6-(4-oxo-2-tioxo-t¡azoIidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C20HUN2O4S2F2): calculado: C = 53,56, H = 3,15, N = 6,25; encontrado: C = 53,54, H = 3,18, N = 6,16. EM: M++1 = 449,0 Da. Ejemplo 311 : 4-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ílidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (C 9H12N2O3S2FCI): calculado: C = 52,47, H = 2,78, N = 6,44; encontrado: C = 52,39, H = 2,55, N = 6,18. EM: M+-1 = 433,9 Da. Ejemplo 312: 4-(3,4-Dífluoro-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. Microanálisis (C 9H12N2O3S2F2): calculado: C = 54.54.H = 2,89, N = 6,69; encontrado: C = 54,49, H = 2,77, N = 6,69. EM: M++1 = 419,0 Da. Ejemplo 313: 4-{3-[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-propil}-&fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4yL -benzo[1,4[oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 9. 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,92-1,95 (m, 2H), 3,05-3,27 (m 10H), 3,54-3,57 (m, 4H), 3,95-3,98 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,12 (dd, H), 7,24 (s, 1H), 7,39 (s, 1H). EM: M++1 = 484,1 Da. Ejemplo 314: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-quinoxalin-6-ilmetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,90 (s, 2H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (dd, 1 H), 7,19 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,99 (s, 2H) ppm. EM: M+ +1 = 435,1 Da. Ejemplo 315: 8-Fluoro-6-(4-Oxo-2-tioxo-t¡azolidin-5-ilidenmetil)^4-quinoxalin-6-ilmetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,89 (s, 2H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (dd, 1 H), 7,07 (d, J = 11 ,2 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), [2,92 (s, 4H) 0,46 M de C2H8N2] ppm. EM: M++1 = 453,1 Da. Ejemplo 316: 4-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)6-(4-oxo-3-fenil-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4//-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38, usando 3-fenil rodanina en lugar de rodanina. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,826 (s, 1H), 7,605 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,565-7,475 (m, 3H), 7,401-7,376 (m, 2H), 7,328 (dd, 1 H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,155 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 6,970 (d, J = 3,65 Hz, 1H), 5,267 (s, 2H), 4,864 (s, 2H) ppm. EM: M"-1 = 498,0 Da. Ejemplo 317: 4-(2,5-Dimetil-furan-3-iImetiI)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazol¡din-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,548 (s, 1H), 7,300 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,253-7,226 (dd, 1 H), 7,137 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,812 (s, 1H), 4,891 (s, 2H), 4,803 (s, 2H), 2,268 (s, 3H), 2,100 (s, 3H) ppm. EM: M"-1 = 399,1 Da. Ejemplo 318: 4-(2,5-Dimetíl-furan-3-ilmetil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,69 (s, 1H), 7,263 (dd, 1H), 7,091 (s, 1 H), 4,902 (s, 4H), 2,267 (s, 3H), 2,105 (s, 3H) ppm. EM: M -1 = 417,1 Da. Ejemplo 319: 4-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetilHW-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,587 (s, 1H), 7,304 (s, 1H), 7,215 (dd, 1H), 7,135 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,967 (d, J = 3,9 Hz, H), 5,248 (s, 2H), 4,934 (s, 2H), ppm. EM: M'-1 = 439,1 Da. Ejemplo 320: Ácido [4-Oxo-5-(3-oxo-4-tiofen-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetilen)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-ac6tico; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38, usando ácido rodanin-3-acético en lugar de rodanina. 1H RMN (DMSO-de) d 7,778 (s, 1H), 7,555 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,418 (dd, 1H), 7,292 (dd, 1H), 7,202 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,168 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 6,960 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,8421 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), [2,788 (s, 4H) 0,46 M de C2H8N2] ppm. EM: M"-1 = 456,0 Da. Ejemplo 321 : Ácido {S-^-ÍS- etil-Z-triflourometil-furan-S-ilmetilJ-S-oxo-a^-dihidro-2A/-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetilen]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 320. H RMN (DMSO-d6) d 7,723 (s, 1H), 7,329 (dd, 1 H), 7,204 (dd, 2H), 6,183 (s, 1H), 5,119 (s, 2H), 4,878 (s, 2H), 4,407 (s, 2H), 2,248 (s, 3H), [2,797 (s, 4H) 0,53 M de C2H8N2] ppm. EM M"-1 = 5 ,1 Da. Ejemplo 322: 4-(5-Cloro-tiofen-2-iImetiI)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,627 (s, 1H), 7,520 (d, J = 1,9 Hz, H), 7,26 (dd, 1 H), 7,17 (s, 1H), 7,149 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,962 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,244 (s, 210, 4,839 (s, 2H) ppm. EM: M -1 = 421,0 Da. Ejemplo 323: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-¡lidenrnetiI)-4-qu¡nol¡n-3-¡lmeti¡-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,930 (d, 1 H), 8,243 (s, 1 H) 7,988 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,925 (d, J = 9,27 Hz, 1 H), 7,690 (t, 1H) 7,585-7,544 (m, 1 H), 7,251 (s, 2H), 7,139 (s, 2H), 5,391 (s, 2H), 4,930 (s, 2H), [2,953 (s, 411) 0,30 M de C2H8N2] ppm. EM M++1 = 434,1 Da. Ejemplo 324: 4-(5- etil-2-triflourometil-furan-3-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,541 (s, 110, 7,283 (dd, 1H), 7,185 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,150 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,164 (s, 1H), 5,105 (s, 2H), 4,866 (s, 2H), 2,242 (d, J = 1 ,0 Hz, 3H) ppm. EM: M"-1 = 453,1 Da. Ejemplo 325: 4-(1-ferc-Butil-5-metiI-1 H-pirazol-3-ilmetil)-8-fIuoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-ds) d 7,491 (s, 1 H), 7,336 (dd, 1 H), 7,187 (s, 1H), 5,877 (s, 1 H), 4,989 (s, 2H), 4,906 (s, 2H), 2,315 (s, 3H), 1 ,507 (s, 9H) ppm. EM: M++1 = 461 ,2 Da. Ejemplo 326: 4-(1 -íerc-Butil-5-metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-6-(4-oxo-2-hioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. H RMN (DMSO-d6) d 7,500 (s, 1H), 7,385 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,267 (dd, 1H), 7,120 (d, J = 8,3 Hz, H), 5,860 (s, 1 H), 4,984 (s, 2H), 4,811 (s, 2H), 2,312 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1 ,513 (s, 9H) ppm. EM: M -1 = 441 ,2 Da.
Ejemplo 327: 4-(2-Bencil-5-ferc-butH-2W-pirazoI-3-i.met¡l)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazoIid¡n-5-¡lidenmet¡I)-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H R N (D SO-d6) d 7,480 (s, 1H), 7,291-7,212 (m, 4H), 7,107 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,057-7,036 (m, 3H), 6,094 (s, ?), 5,376 (s, 2H), 5,046 (s, 2H), 4,737 (s, 2H), 1,170 (s, 9H) ppm. EM: M_-1 = 519,2 Da. Ejemplo 328: 8-Fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-¡lídenmetil)-4-quinolín-6-ilmetil-4H-1,4-benzoxazín-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-ds) d 8,849 (c, 1H), 8,282 (d, 1H), 8,000 (d, 1 H), 7,918 (s, 1H), 7,713 (dd, 1H), 7,512-7,481 (m, 1H), 7,404 (s, 1H), 7,261 (d, 1H), 6,950 (s, 1H), 5,393 (s, 2H), 5,064 (s, 2H) ppm. EM: M"-1 = 450,1 Da. Ejemplo 329: 4(1 ,5-DimetiM H-pirazoI-3-ilmeti.)-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazolídín-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. H RMN (DMSO-d6) d 7,525 (s, 1 H), 7,295 (s, H), 7,273 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,118 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,904 (s, 1 H), 4,972 (s, 2H), 4,804 (s, 2H), 3,684 (s, 3H), 2,166 (s, 3H) ppm. EM: M -1 = 399,1 Da. Ejemplo 330: 4-(5-Cloro-pirid¡n-3-ilmeti.)-8-fIuoro-6-(4-oxo-2-t¡oxo-tiazolidin-5-iIidenmetiI)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,540 (d, J = 1 ,7 Hz, 1H), 8,527 (d, J = 1 ,7 Hz, 1H), 7,890 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,20-7,116 (m, 2H), 6,941 (s, 1 H), 5,213 (s, 2H), 4,978 (s, 2H), [2,953 (s, 4H) 0,31 M de C2H8N2], Ppm. EM: M"-1 = 434,0 Da. Ejemplo 331 : 4-[4-Cloro-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona; compuesto con etano-1,2-diamina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. H RMN (DMSO-d5) d 7,805,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,278 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,104 (dd, J = 5,8 Hz, J = 2,5 Hz, 2H), 7,040 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 6,970 (s, H), 5,146 (s, 2H), 4,917 (s, 2H), 1 ,539 (s, 6H), [2,953 (s, 4H) 0,31 M de C2H8N2] ppm. EM: M"-1 = 491 ,0 Da. Ejemplo 332: 4-[4-Cloro-3-(1-hidrox¡-1-metil-et¡l)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4AV-154-benzoxazin-3-ona; compuesto con etano-1,2-diamína. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,822 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,284 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,132 (s, 1 H), 7,113-7,08 (m, 4H), 5,149 (s, 2H), 4,829 (s, 2H), 1 ,548 (s, 6H), [2,890 (s, 4H) 0,52 M de C2HBN23 ppm. EM: M -1 = 473,1 Da. Ejemplo 333: 6-(4-Oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-5-ilidenmetíl)-4-tiofen-2-ilmetil-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,572 (s, 1H), 7,476 (d, J = 2,0 Hz, H), 7,389 (dd, J = 3,9 Hz, J = 1 ,2 Hz, 1H), 7,206-7,185 (m, 2H), 7,120 d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,932-6,911 (m, 1H), 5,301 (s, 2H), 4,807 (s, 2H) ppm. EM: M"-1 = 387,0 Da. Ejemplo 334: 4-(5-Metil-piridin-3-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil) 4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,327 (s, 1H), 8,286 (s, 1H), 7,539 (s, 1H), 7,495 (s, 1H), 7,216 (dd, J = 6,6 Hz, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 7,126 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,076 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,151 (s, 2H), 4,901 (s, 2H), 2,254 (s, 3H) ppm. EM: M++1 = 398,0 Da. Ejemplo 335: 4-(1 -lsopropil-1 H-benzimidazoI-5-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,295 (s, H), 7,555 (s, 1H), 7,578 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,439 (s, 1H), 7,236 (s, 1 H), 7,223 (s, 1H), 7,166 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,110 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,252 (s, 2H), 4,905 (s, 2H), 4,710-4,643 (m, 1H), 1,462 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm. EM: M++1 = 465,1 Da. Ejemplo 336: 4-(3-lsopropil-3W-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 8,279 (d, 1H), 7,683 (s, 1H), 7,549-7,517 (m, 1H), 7,422 (s, 1H), 7,224 (s, 1 H), 7,176 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,110-7,053 (m, 2H), 5,287 (s, 2H), 4,897 (s, 2H), 4,698-4,665 (m, 1H), 1,468 (d, 6,6 Hz, 6H) ppm. EM: M++1 = 465,1 Da. Ejemplo 337: 6-(4-Oxo-2-tíoxo-tiazolid¡n-5-ilidenmetiI)-4-qu¡nol¡n-6-ilmetil-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. H RMN (DMSO-d6) d 8,816 (dd, J = 2,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 8,258 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,969 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,879 (s, 1 H), 7,684 (dd, J = 7,1 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,479-7,448 (m, 1 H), 7,393 (s, 1H), 7,195 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,147-7,126 (m, 2H), 5,352 (s, 2H), 4,944 (s, 2H) ppm. EM: M++1 = 434,0 Da. Ejemplo 338: 5-(4-Furan-3-ilmetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-ilmetilen)-tiazolídin-2,4-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 272. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,749 (s, 1H), 7,717 (s, 1 H), 7,594 (t, J = 1 ,8 Hz, 1H), 7,360 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,214 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,130 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,420 (dd, J = 1 ,2 Hz, 1 ,0 Hz, 1H), 4,971 (s, 2H), 4,810 (s, 2H) ppm. EM: M"-1 = 355,0 Da. Ejemplo 339. 4-(2,5-Dimetil-2H-pirazoI-3-ilmetil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 1H RMN (DMSO-d6) d 7,544 (s, 1H), 7,322 (d, J = 1 ,7 Hz, H), 7,219 (dd, J = 6,5 Hz, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 7,165 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,808 (s, 1H), 5,153 (s, 2H), 4,843 (s, 2H), 3,767 (s, 3H), 2,001 (s, 3H) ppm. EM: M++1 = 401 ,0 Da.
Ejemplo 340: 4-Furan-3-ilmetil-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazol¡din-5-¡l¡denmetiI)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 38. 111 RMN (DMSO-d6) d 7,719 (s, 1H), 7,604 (s, 1H), 7,591 (t, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 7,377 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,223-7,198 (m, 1H), 7,130 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,425 (dd, J = 1,0 Hz, J = 0,7 Hz, 1H), 4,980 (s, 2H), 4,819 (s, 2H) ppm. EM: M"-1 = 371 ,0 Da. Ejemplo 341 : 4-(3,4-D¡cloro-benciI)-8-fluoro-6-[4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-(5Z)-il¡denmetil]-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga a la del Ejemplo 46. Microanálisis (C19H11Cl2Fl 203S2): calculado: C = 48,62, H = 2,36, N = 5,97; actual: C = 48,57, H = 2,33, N = 5,94. EM: M+ -1 = 466,9 Da. EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Protocolo de Expresión y Purificación de Proteína ??3?? Se coinfectaron células de Spodtera frugiperda, cultivadas en medio ESF921 , con baculovirus que expresaba una p101 marcada con glu y baculovirus que expresaba una ?1 0? marcada con HA, a una relación 3:1 de baculovirus p101 a baculovirus ?110?. Se cultivaron células Sf9 hasta 1 x 107 células totales/ml en bioreactores de 10 I y se recogieron 48-72 horas después de la infección. Después, se analizó la expresión de ?101/?1 0? PI3 quinasa en las muestras de células infectadas por procedimientos de inmunoprecipitación y transferencia de Western (véase a continuación). Para purificar ?13??, se vertieron 4 volúmenes de tampón de lisis hipotónico a temperatura ambiente (MgCI2 1 mM, DTT 1 mM, EGTA 5 mM, Pefabloc 1 mM, aprotinina 0,5 µ?, leupeptina 5 µ?, pepstatina 2 µ?, E64 5 µ?, pH 8) por gramo de pasta de células sobre sedimentos celulares congeladas con agitación, después se lisaron en una "bomba" de nitrógeno a 400 psi (2,76 MPa) (599HC T316, Parr Instrument Co, Moline, IL). Se añadió NaCI hasta 150 m y se añadió colato sódico hasta 1% y se mezcló durante 45 minutos más. Los lisatos se clarificaron por centrifugación durante 25 minutos a 14.000 rpm. Después, ios lisatos se cargaron sobre perlas de Sepharose de Proteína G unido a anti-glu (Covance Research Products, Richmond, CA) usando 20 mi de resina/50 g de pasta de células. La columna se lavó con 15 volúmenes de tampón de lavado (DTT 1 mM, EGTA 0,2 mM, Pefabloc 1 mM, aprotinina 0,5 µ?, leupeptina 5 µ?, pepstatina 2 µ?, E64 5 µ?, NaCI 150 mM, colato sódico al 1%, pH 8). La ??3?? se eluyó con 6 volúmenes de columna de tampón de lavado que contenían 100 pg /mi de un péptido que compite por unirse al marcador glu. Las fracciones de la columna con la proteína eluida (determinadas tomando lecturas de DO280) se recogieron y dializaron en EGTA 0,2 mM, DTT 1 mM, Pefabloc 1 mM, leupeptina 5 µ?, colato sódico al 0,5%, NaC1 50 mM, y glicerol al 50%, pH 8. Las fracciones se conservaron a -80°C hasta su uso posterior. EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Expresión de Subunidades de Proteína G Se coinfectaron células de Spodtera frugiperda con baculovirus que expresaba una proteína G ß marcada con glu y baculovirus que expresaba proteína G ß2 en una relación 1:1 de baculovirus de proteína G ß1 marcada con glu con baculovirus de proteína G ß2. Se cultivaron células Sf9 en bioreactores de 10 I y se recogieron 48-72 horas después de la infección. Después, se analizó la expresión de proteína G ß1/ß2 por transferencia de Western, como se describe a continuación. Los lisatos se homogeneizaron y se cargaron en una columna de perlas marcadas con glu como en el Ejemplo Biológio 1 y se completó la columna con péptido glu como se describe en el Ejemplo Biológico 1. EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Análisis por Transferencia de Western Las muestras de proteína se ensayaron en un gel dé Tris al 8%-Glicina y se traspasaron a una membrana de nitrocelulosa de 45 µ . Después, las transferencias se bloquearon con albúmina de suero bovina (BSA) al 5% y ovoalbúmina al 5% en TBST (Tris 50 mM, NaCI 200 m , Tween 20 al 0,1%, pH 7,4) durante 1 hora a temperatura ambiente y se incubaron durante una noche a 4°C con anticuerpo primario diluido 1:1000 en TBST con BSA al 0,5%. Los anticuerpos primarios para las subunidades ?110?, ?110a, ?110ß, p85cc, proteína G ß1 , proteína G ?2 se adquirieron en Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA. Los anticuerpos para la subunidad p101 se desarrollaron en Research Genetics, Inc., Huntsville, AL en base a un antígeno del péptido p 01. Después de incubar con el anticuerpo primario, las transferencias se lavaron en TBST y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente con conjugado cabra-anti-conejo HRP (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, N° producto 170-6515), diluido 1:10,000 en TBST con BSA al 0,5%. Los anticuerpos se detectaron con reactivos de detección ECL™ (Amersham Biosciences Corp., Piscataway, New Jersey) y se cuantificaron con un escáner Kodak ISO400F. EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Inmunoprecipitación Se descongelaron 100 µ? de pasta de células del Ejemplo Biológico 1 ó 2 y se lisó sobre hielo con 400 pl de tampón de lisis isotónico (Tris 25 mM, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, Pefabloc 1 mM, leupeptina 5 µ?, E-64 5 µ? (Roche), Nonidet P40 al 1%, pH 7,5-8). El lisato se incubó durante .2 horas a temperatura ambiente con perlas marcadas con glu (Covance Research Products, Cambridge, England, N° de producto AFC-115P). Las perlas se lavaron 3 veces en tampón de lavado (Tris 20 mM, pH 7,8-8, NaCI2 150 mM, NP40 al 0,5%) y la proteína se retiró por elución de las perlas calentando 2 veces en tampón de muestra (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, N° producto LC 1676). EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Ensayo In Vitro de Quinasa PI3Ky Se ensayaron las propiedades inhibidoras de los compuestos de la Tabla 1 en un ensayo de ??3?? in vitro. En una placa de polipropileno de 96 pocilios, cada pocilio se salpicó con 2 µ? de 50 veces la concentración final deseada de compuesto en DMSO. La proteína ?101/?110? recombinante purificada (0,03 -2,7 nM) y las subunidades de proteína G ß1/ß2 (0,09 µg; ~57,7 nM) de cada reacción se combinaron en el tampón de ensayo (HEPES 30 mM, NaCI 100 mM, EGTA 1 mM y DTT 1 mM). A esta mezcla se le añadió ATP y [?-32?-???] (0,09 µ??) de forma que la concentración final de ATP en la reacción era de 20 µ?. Se formaron micelas lipídicas sonicando fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2), fosfatidiletano!amina (PE) y Na-colato en el tampón de ensayo durante 10 minutos, añadiendo MgCI2 e incubando en hielo durante 20 minutos, para obtener concentraciones finales de PIP2 25 µ?, PE 300 µ?, Na-colato al 0,02% y MgCI2 10 mM en la reacción. Las reacciones se iniciaron añadiendo volúmenes iguales de mezcla de lípidos y enzimas en un volumen total de 50 µ?, se dejó ensayar durante 20 minutos a temperatura ambiente y se interrumpió con 100 µ? de H3PO4 75 mM. El producto lipídico se traspasó a una placa con filtro de fibra de vidrio con H3PO4 75 mM varias veces. La presencia de producto lipídico radioactivo (PIP3) se midió añadiendo mezcla Wallac Optiphase a cada pocilio y contando con un lector de placa Wallac 1450 Trilux (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA 02118). En la Tabla 1 se proporciona la CI5o de cada compuesto ensayado TABLA 1 N° Ej !C50 (µ?) N° Ej IC50 (MM) N° Ei IC50 (µ?) 1 0,078 8 0,081 15 0,013 2 0,045 9 0,061 16 0,328 3 0,635 10 3,635 17 0,009 . 4 0,023 11 0,061 18 0,319 5 0,025 12 0,027 19 0,008 6 0,560 13 0,745 20 0,003 7 0,084 14 0,005 21 0,014 22 0,017 52 0,016 82 3,735 23 0,005 53 0,043 83 0,260 24 0,003 54 0,040 84 0,060 25 0,008 55 0,009 85 0,021 26 0,009 56 0,018 86 12,300 27 0,003 57 0,029 87 16,100 28 0,003 58 0,032 88 0,003 29 0,031 59 0,070 89 0,004 30 0,002 60 0,026 90 0,004 31 0,083 61 0,070 91 0,008 32 0,012 62 0,850 92 0,006 33 0,004 63 0,049 93 0,016 34 0,003 64 0,016 94 0,029 35 0,012 65 0,095 95 0,225 36 0,002 66 0,257 96 0,670 37 1 ,625 67 0,060 97 0,003 38 0,006 68 0,555 . 98 0,005 39 0,335 69 0,008 99 0,018 40 0,015 70 0,012 100 0,005 41 0,061 71 0,006 101 0,005 42 0,041 72 0,014 102 0,002 43 1,445 73 0,007 103 0,004 44 0,265 74 0,019 104 0,002 45 0,336 75 0,155 105 0,005 46 0,008 76 . 0,006 106 0,009 47 0,320 77 0,021 107 0,072 48 0,042 78 0,057 108 0,004 49 0,061 79 0,020 109 0,330 50 0,010 80 0,017 110 0,055 51 0,165 81 0,029 111 0,014 112 0,022 42 0,044 172 0,145 113 0,014 143 0,035 173 0,039 114 0,005 144 0,024 174 0,002 115 0,015 145 0,026 175 0,004 116 0,024 146 0,030 176 0,059 117 0,040 147 0,049 177 0,025 118 0,023 148 0,061 178 0,004 119 0,019 149 0,021 179 0,007 120 0,030 150 0,005 180 0,009 121 0,067 151 0,061 181 0,010 122 0,005 152 1,030 182 0,165 123 0,007 153 0,096 183 0,021 124 0,015 154 0,160 184 0,003 125 0,018 155 0,010 185 0,102 126 0,010 156 0,021 186 0,315 127 0,043 157 0,021 187 0,098 128 0,180 158 0,028 188 0,020 129 0,049 159 0,010 189 0,640 130 0,003 160 0,007 190 0,240 131 0,039 161 0,004 191 0,007 132 0,012 162 0,053 192 0,008 133 0,005 163 0,030 193 0,006 134 0,005 164 0,013 194 0,006 135 0,005 165 0,015 195 1 ,910 136 0,007 166 0,020 196 0,026 137 0,003 167 0,010 197 0,390 138 0,010 168 0,012 198 0,006 139 0,042 169 0,008 199 0,009 140 0,029 170 0,009 200 3,64 141 0,860 171 0,015 201 0,070 202 0,003 232 0,125 262 0,019 203 0,175 233 0,035 263 0,018 204 0,016 234 2,070 264 0,004 205 0,032 235 1,240 265 0,018 206 0,060 236 0,005 266 1,610 207 0,002 237 0,006 267 0,460 208 0,002 238 0,036 268 4,640 209 0,074 239 0,039 269 0,014 210 0,045 240 0,032 270 0,011 211 0,017 241 0,052 271 0,101 212 0,022 242 0,055 272 0,070 213 2,095 243 0,180 273 0,121 214 3,180 244 0,185 274 0,013 215 1 ,085 245 0,185 275 0,025 216 0,026 246 0,003 276 0,007 217 0,042 247 0,010 277 0,005 218 0,055 248 0,021 278 0,007 219 0,006 249 0,008 279 0,016 220 0,495 250 0,175 280 0,008 221 0,895 251 0,025 281 0,008 222 0,006 252 0,021 282 0,013 223 0,295 253 0,016 283 0,011 224 0,255 254 0,010 284 0,010 225 0,049 255 0,015 285 0,021 226 34,200 256 0,020 286 0,220 227 0,048 257 0,028 287 0,016 228 0,003 258 0,004 288 0,035 229 0,020 259 0,013 289 0,010 230 0,043 260 0,004 290 0,243 231 0,050 261 0,002 291 0,433 292 0,011 309 0,002 327 0,245 293 0,015 310 0,009 328 0,006 294 0,003 311 0,001 329 0,028 295 0,004 312 0,003 330 0,047 296 3,850 313 0,035 331 0,009 297 0,036 314 0,036 332 0,007 298 0,001 315 0,044 333 0,007 299 0,006 316 3,700 , 334 0,025 300 0,003 317 0,021 335 0,034 301 0,001 318 0,025 336 0,009 302 0,012 319 0,005 337 0,008 303 0,002 321 9,730 338 0,012 304 0,008 322 0,003 339 0,080 305 0,016 323 0,029 340 0,013 306 0,001 324 0,033 341 0,003 307 0,005 325 0,018 308 0,001 326 0,025 EJEMPLO DE FORMULACION 1 Formulación de comprimido Ingrediente Cantidad Compuesto de Fórmula I 50 mg Lactosa 80 mg Almidón de maíz (para mezcla) 10 mg Almidón de maíz (para pasta) 8 mg Estearato de magnesio 2 mg 150 mg Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) pueden mezclase con la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) y mezclarse a uniformidad a un polvo. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 6 mi de agua y se calienta con agitación formando una pasta. La pasta se añade al polvo de la mezcla y la mezcla se granula. Los gránuios húmeros se pasan a través de un tamiz duro del N° 8 y se secan a 50°C. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1% y se comprime en un comprimido. Los comprimidos se administran a un paciente a un ritmo de 1 a 4 cada día para el tratamiento de un trastorno o afección mediada por PI3K EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Solución Parenteral En una solución de 700 mi de propilenglicol y 200 mi de agua para inyección pueden añadirse 20,0 g de un compuesto de la presente invención. La mezcla se agita y el pH se ajusta a 5,5 con ácido clorhídrico. El volumen se ajusta a 1000 mi con agua para inyección. La solución se esteriliza, se introduce en ampollas de 5,0 mi, conteniendo cada una 2,0 mi (40 mg de compuesto de la invención) y se cierra herméticamente en una atmósfera de nitrógeno. La solución se administra por inyección a un sujeto que padece un trastorno o afección mediada por PI3K en necesidad de tratamiento. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Formulación de Parche Pueden mezclarse diez miligramos de un compuesto de la presente invención con 1 mi de propilenglicol y 2 mg de polímero adhesivo basado en acrílicos que contiene un agente de reticulación resinoso. La mezcla se aplica a un refuerzo impermeable (30 cm2) y se aplica en la parte superior de la espalda de un paciente para el tratamiento por liberación sostenida de un trastorno o afección mediada por PI3K. Debe apreciarse que los ejemplos y realizaciones descritas en este documento tienen propósitos ilustrativos y que pueden sugerirse diversas modificaciones o cambios a los especialistas en la técnica que estarán incluidas dentro del espíritu y ámbito de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en este documento se incorporan como referencia totalidad para todos los propósitos.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde W se selecciona entre el grupo constituido por: O, S, y NR21; donde R21 se selecciona entre el grupo constituido por: -H, -CH3, un alquilo Ci-6, y fenilo; donde Q es (CR2R3)n> donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H o - CH3, donde n es 0 ó 1 ; donde E es (CR4R5)P, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H o - CH3; donde p es 0 ó 1; donde D es O o S; donde R6 se selecciona entre el grupo constituido por H, un alquilo Ci-9, a -CO-alquilo C -9, un cicloalquilo C3.8, un -C(0)-alquileno Ci-3-cicloalquilo C3-8, un (alquil Ci_6)-cicloalquilo C3-8, un -0-CH2-cicloaIquilo C3-8, un grupo de fórmula -A-B-L, y un grupo de fórmula -X-V-U-T; donde A está ausente, o es -O-, donde B es un alquileno C1-6, donde L es -OR24, -C(0)R24, -OC(0)R24, - C(0)OR24, -S02-R24, -NHC(0)R24, -NR24R26, -C(0)NR 4R26, -OC(0)NR24R26, -NC(0)OR24, un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico unido de 6 a 9 miembros, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, un fenilo, un naftalenilo o un arilo bicíclico de 9 a 12 miembros; donde R24 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: un alquilo Ci-6, fenilo, naftalenilo o un arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, un alquileno Ci_6-fenilo, alquileno Ci-6-naftalenilo ó un alquileno Ci-6-(arilo bicíclico de 9 a 12 miembros), un alquileno Ci-6-(heteroarilo de 5 miembros), un alquileno Ci,6-(heteroarilo de 6 miembros), un alquileno Ci-6-(heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros), alquileno Ci_s-(heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros), alquileno C-i-e-(heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros), alquileno Ci-6-(heterocicloalquilo bicíclico unido de 9 miembros), y H; donde X es alquileno Ci-3, -O-alquileno Ci-3, -alquileno Ci-3-CO-, -alquileno Ci-3-C(0)0-, -alquileno Ci.3-C(p)-C 2-, -alquileno Ci-C3-0-, -alquileno Ci-3-S(0)-, -alquileno C1-3-S-, o -alquileno C1-3-S02-; donde V es un arileno bicíclico de 9 a 12 miembros, un naftalenileno, un fenileno, un heteroarileno de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heteroarileno bicíclico de 8 a 12 miembros, un heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, un heterocioloalquileno bicíclico de 6 a 11 miembros o un heterocicloalquileno bicíclico unido de 6 a 9 miembros; donde U es -CO-, -O-, -CH2-0-, un alquenileno Ci-3) -(CH2)m~, -0-CH2-, NH- o está ausente, donde m es un número entero de 1 a 3; donde T es un cicloalquilo C3-8, un arilo bicíclico de 9 a 12 miembros, un naftalenilo, un fenilo, un heteroariieno de 5 miembros, un heteroariieno de 6 miembros, un heteroariieno bicíclico de 8 a 12 miembros, un piperizinilo, un piridinilo, un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 11 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico unido de 6 a 9 miembros, un piperizinilo, un morfolinilo, o un aza-espiro[5,5]undecilo; donde R7 es H, F, CF3, o CH3; donde R8 es H, CH2OOOH, fenilo, -CH3, un alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6; donde Y es C(O), o C(S); donde K es NH, O, CH2 o S; donde G es N o C; donde R9 es H, F, CF3, o CH3; donde R10 es H, -O-alquilo Ci-3, un alquilo d-3, N02, NR16R18, un S-alquilo Ci-3l F o Cl, donde si G es N, entonces R10 está ausente, donde R16 y R18 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: H y alquilo Ci^; donde R12 es H o alquilo C1-3; y donde la estereoquímica del doble enlace denotado "*" es entgegen o zusammen.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que W es O, D es O, G es C, n es 1 , p es 0, y R2, R3 R7, R8 R9 R10 y R12 son H.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R6 es un grupo de fórmula -X-V-U-T, X es un alquileno 01-3 y V se selecciona entre el grupo constituido por: un fenileno, naftalenileno, un arileno bicíclico de 9 a 12 miembros, heteroariieno de 5 miembros, un heteroariieno de 6 miembros, un heteroariieno bicíclico de 8 a 12 miembros, un 2-tienileno, un 3-tienileno, un 2-furanileno, un 3-furanileno, un pirimidinileno y un piridinileno.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R6 es un grupo de fórmula -A-B-L, A está ausente, B es un alquileno Ci-3, L se selecciona entre el grupo constituido por: un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, un fenilo, un naftalenilo y un arilo bicíclico de 9 a 12 miembros.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que B es un alquileno C1-3 y L es un fenilo.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que K es S, Y es C(O) y R6 es H.
7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por: 4-(4-ferc-Butil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazi ?-3-? na ; 5- [4-(2,6-??-?ßG?- ????-??p???^-?^ß??)-3-???-3,4-????e.G?-2?-1 ,4-benzoxazin-6-¡lmet¡len]-tiazolidin-2,4-diona; 6- (Oxo-2-tioxo-í¡azol¡din-5-i'lidenmet¡l)-4-[2-(4-trifIuorometil-fenil)-etil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 4-(4-Metanosulfonil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona; 4- (3-ferc-Butil-5-hidroximetil-bencil)-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-¡lidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin~3-ona; , 5- [4(3,5-Di-ferc-butil-4-h¡droxi-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-ilmetiIen]-tiazoIidin-2,4-diona; 5-{4-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetiI)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-iImetilen}-tiazolidin-2,4-diona; 4- CiclohexiImetil-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazolid¡n-5-¡lidenmetil)-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona; 4-[3-ferc-Butil-5-(morfolin-4-carbonil)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4A/-1 ,4-benzoxazin-3-ona; 5- [1-[4-(3-terc-Butil-5-morfol¡n-4-¡lmet¡l-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-iI]-met-(Z)-iIiden]-tiazolid¡n-2,4-diona; 4- (3,5-Difluoro-4-hidrox¡-bencil)-6-(4-oxo-2-t¡oxo-t¡azolidin-5-iIidenmetil)-4H-benzo[1 ,4] oxazin-3 -ona; 5- [4-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-i!metilen]-tiazoIidin-2,4-diona; y 4-(1-ferc-Butil-5-metil-1H-pirazol-3-iIm^ iIidenmetiI)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona
8. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que W es O, D es O, G es C, n es 1 , p es 0, R10 es fluoro, y R2, R3, R7, R8, R9 y R12 son H.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por: 5-[1-[4-(3-terc-But¡l-5-morfolin-4-¡Imetil-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-met-(Z)-iliden]-tiazoI¡din-2,4-diona; 8-Fluoro-4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4tf-benzo[1,4]oxazin~3-ona; 5-[8-Fluoro-4-(4-fluoro-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-iImetilen]-tiazolidin-2,4-d¡ona; 4-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-oxazolidin-5-ilidenmetil)-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona; 8-FIuoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-4-quinolin-6-ilmetil-4H-1 ,4-benzoxazin-3-ona; y 4-(3,4-Dicloro-bencil)-8-fluoro-6-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-iIidenmetiI)-4H-benzo [1 ,4]oxazin-3-ona.
10. Un procedimiento para tratar a un sujeto que padece un trastorno o afección mediada por PI3K que comprende: administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable a un sujeto que padece un trastorno o afección mediada por PI3K, donde dicho un trastorno o afección mediada por PI3K se selecciona entre el grupo constituido por: artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho trastorno o afección mediada por PI3K es artritis reumatoide.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho compuesto es un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-9.
13. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0934061T6 (en) 1996-07-24 2015-01-26 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
EP1648422A4 (en) * 2003-07-28 2007-09-19 Reddys Lab Inc Dr TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOVASCULAR ACCIDENTS
US20050043239A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP1750714A1 (en) * 2004-05-13 2007-02-14 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
CA2578283A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
CA2576765C (en) * 2004-09-03 2013-05-28 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyridine methylene azolidinones and use thereof phosphoinositide inhibitors
US20060106013A1 (en) 2004-10-07 2006-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh PI3-kinases
CA2598409A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
WO2006095713A1 (ja) * 2005-03-08 2006-09-14 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. プラスミノゲンアクチベータインヒビター－１阻害剤
EP1864665B1 (en) * 2005-03-11 2012-05-16 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Immunosuppressive agent comprising a heterocyclic compound as active ingredient
DK1917253T3 (da) * 2005-08-15 2015-03-30 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til fremstilling af betamimetika
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
AU2006309013B2 (en) 2005-11-01 2012-06-28 Impact Biomedicines, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20070116756A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
US7601716B2 (en) * 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
ES2289951B1 (es) 2006-07-28 2008-12-16 Universidad De Cadiz Derivados halogenados de benzoxacinonas, con actividad fitotoxica.
EP1953163A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pteridinone derivatives as PI3-kinases inhibitors
FR2919608B1 (fr) * 2007-08-01 2012-10-05 Univ Rennes Derives d'imidazolones,procede de preparation et applications biologiques
WO2009120660A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Cara Therapeutics, Inc. Substituted pyridoxazines
SG176464A1 (en) 2008-05-09 2011-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
EP2341052A4 (en) * 2008-09-05 2011-10-12 Shionogi & Co RING-CONDENSED MORPHOLINE DERIVATIVITY WITH PI3K-INHIBITING EFFECT
EP3427739A1 (en) 2008-11-13 2019-01-16 Gilead Calistoga LLC Therapies for hematologic malignancies
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
WO2010068292A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Azaindole derivatives as kinase inhibitors
US8440677B2 (en) 2009-03-24 2013-05-14 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
ES2548253T3 (es) 2009-04-20 2015-10-15 Gilead Calistoga Llc Métodos para el tratamiento de tumores sólidos
AU2010242938A1 (en) * 2009-04-30 2011-11-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Fixed dose drug combination formulations
BR112012001325A2 (pt) 2009-07-21 2017-05-02 Gilead Calistoga Llc tratamento de distúrbios do fígado com inibidaores de pi3k
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
MY170922A (en) 2011-12-22 2019-09-18 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
EA025407B1 (ru) 2012-03-05 2016-12-30 Джилид Калистога Ллс Полиморфная форма i (s)-2-(1-(9h-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3h)-она
EP3083623A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Gilead Calistoga LLC Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
ES2752552T3 (es) 2013-12-20 2020-04-06 Gilead Calistoga Llc Métodos de proceso para inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
SG11201609877XA (en) 2014-06-13 2016-12-29 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2019073031A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) POLYTHERAPY OF PANCREATIC CANCER
US20200355693A1 (en) 2017-11-23 2020-11-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63230689A (ja) 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
US5703075A (en) 1988-12-21 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
US6355664B1 (en) 1997-03-03 2002-03-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
BR0011441A (pt) 1999-06-10 2002-07-16 Warner Lambert Co Derivados de rodanina para uso em um método de inibição da agregação da proteìna amilóide e formação de imagens de depósitos amilóides
TR200103561T2 (tr) 1999-06-10 2002-04-22 Warner Lambert Company Rodanin türevleri ve amiloidlerin önlenmesi ve görüntülenmesinde kullanımları
US6977255B2 (en) * 2000-01-24 2005-12-20 Kinacia Pty. Ltd. Therapeutic morpholino-substituted compounds
WO2001081346A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2001083456A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'heteroaryle condenses
US20040092561A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
BR0312650A (pt) * 2002-07-10 2005-05-03 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido azolidinona-vinila

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Publication number Publication date
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WO2004052373A1 (en) 2004-06-24

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