KR20150093238A - 브루톤 티로신 키나아제 억제제로서의 티아졸 유도체 - Google Patents

브루톤 티로신 키나아제 억제제로서의 티아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본원은 Btk를 억제하는 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다:
[화학식 I]
Figure pct00069

상기 식에서, 모든 변수는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.
본원에 개시된 화합물은 Btk의 활성을 조절하고 과도한 Btk 활성과 관련된 질환을 치료하는 데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 B-세포 이상 증식에 관련된 염증성 및 자가면역 질환 예를 들어 류마티스 관절염을 치료하는 데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 조성물을 개시한다.

Description

브루톤 티로신 키나아제 억제제로서의 티아졸 유도체{THIAZOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE}
본 발명은 브루톤 티로신 키나아제(Btk)를 억제하고 B 세포 이상(aberrant) 활성화에 의해 야기되는 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규한 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 인간 효소의 최대 패밀리 중 하나를 구성하고, 포스페이트 기를 단백질에 첨가함으로써 많은 상이한 신호화 과정을 조절한다(문헌[T. Hunter, Cell 1987 50:823-829]). 구체적으로, 티로신 키나아제는 티로신 잔기의 페놀 잔기 상의 단백질을 인산화한다. 티로신 키나아제 패밀리는 세포 성장, 이동 및 분화를 조절하는 일원을 포함한다. 비정상적 키나아제 활성은 암, 자가면역 및 염증성 질환을 포함하는 각종 인간 질환에 관련되어 왔다. 단백질 키나아제가 세포 신호화의 핵심 조절자 중에 있기 때문에, 이는 소분자 키나아제 억제제로 세포 기능이 조절되는 표적을 제공하며, 이로써 양호한 약물 설계 표적이 된다. 키나아제-매개된 질환 과정의 치료 이외에도, 키나아제 활성의 선택적 및 효과적 억제제는 세포 신호화 과정의 연구 및 치료적 관심 대상이 되는 다른 세포 표적의 식별에도 유용하다.
B 세포가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다는 좋은 증거가 있다. B 세포를 감소시키는 단백질-계 치료제, 예컨대 리툭산(Rituxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다(문헌[Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477]). 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 키나아제의 억제제는 B 세포-매개된 질환의 병증, 예컨대 자가항체 생산에 대한 유용한 치료제일 수 있다.
B 세포 수용체(BCR)를 통한 신호화는 증식 및 성숙한 항체 생산 세포로의 분화를 포함하는 B 세포 반응의 범위를 제어한다. BCR은 B 세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 이상 신호화는 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포 증식을 야기할 수 있다. 브루톤 티로신 키나아제(Btk)는, 막 근위성(membrane proximal)이고 BCR의 바로 하류인 BCR-비결합 키나아제이다. Btk의 결핍은 BCR 신호화를 차단하는 것으로 나타났고, 따라서 Btk의 억제는 B 세포-매개된 질환 과정을 차단하는데 유용한 치료적 접근일 수 있다.
Btk는 티로신 키나아제의 Tec 패밀리의 일원이고, 초기 B 세포 발달, 및 성숙한 B 세포 활성화 및 생존의 결정적인 조절자인 것으로 나타났다(문헌[Khan et al. Immunity 1995 3:283]; 및 [Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611)]). 인간에서의 Btk 돌연변이는 X-연관성 무감마글로불린혈증(XLA) 증상을 초래한다(문헌[Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200]에서 검토됨). 이러한 환자들은 면역이 손상되며, B 세포의 성숙 장애, 감소된 면역글로불린 및 말초 B 세포 수준, 줄어든 T 세포 의존성 면역 반응뿐만 아니라 BCR 자극 후 약화된 칼슘 이동을 나타낸다.
또한, 자가면역 및 염증성 질환에서 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에 의해 제공되었다. 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 임상전 쥐과 모델에서, Btk-결핍 마우스는 질환 진행의 현저한 개선을 나타낸다. 또한, Btk-결핍 마우스는 콜라겐-유도 관절염에 대해 내성이 있다(문헌[Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459]). 선택적인 Btk 억제제는 마우스 관절염 모델에서 투여량-의존적 효력이 있는 것으로 입증되었다(문헌[Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61]).
또한, Btk는 질환 과정에 관련될 수 있는 B 세포 이외의 세포에 의해 발현된다. 예컨대, Btk는 비만 세포에 의해 발현되고, Btk-결핍 골수 유래의 비만 세포는 항원-유도된 탈과립화(degranulation) 작용이 손상되었음을 입증한다(문헌[Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261]). 이는 Btk가 병적 비만 세포 반응, 예컨대 알레르기 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다. 또한, Btk 활성이 없는 XLA 환자로부터의 단핵백혈구는 자극 후 감소된 TNF 알파 생산을 나타낸다(문헌[Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003]). 따라서, TNF 알파-매개 염증은 소분자성 Btk 억제제에 의해 조절될 수 있다. 또한, Btk는 세포자살(apoptosis)에서 역할을 하는 것으로 보고되었고(문헌[Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49]), 이로써 Btk 억제제는 특정 B 세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다(문헌[Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837]).
본원은 하기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 Btk 억제제, 치료 방법 및 이의 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 저급 알킬, 페닐, CH2R1, OR4,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
R1은 H,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 할로이고;
R4는 저급 알킬이고;
R5는 저급 알킬이고;
R6은 H 또는 할로이고;
X는 C(=O) 또는 S(=O)2이고;
Y는 CH 또는 N이다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 및/또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 단수형 개체는 하나 이상의 개체를 지칭한다(예를 들어 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다). 마찬가지로, 단수형, "하나 이상" 및 "적어도 하나"가 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 정의된 바와 같은"은 상기 발명의 내용에 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의 또는 가장 넓은 청구범위를 지칭한다. 하기 제공되는 모든 다른 실시양태에서, 각각의 실시양태에 존재할 수 있고 명시적으로 정의되지 않은 치환기는 상기 발명의 내용에 제공된 가장 넓은 정의를 유지한다.
본원 명세서에서 전이구 또는 청구항의 본문에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방-종지형 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"이라는 표현과 같은 뜻으로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 이러한 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 용어 "또는"은 "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용되고, "~중 하나/또는"의 "배타적" 의미로 사용되지 않는다.
용어 "독립적으로"는 본원에서 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 변수가 적용됨을 나타내는 것으로 사용된다. 따라서, R"이 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"은 둘다 탄소이거나, R"은 둘다 질소이거나, 하나의 R"은 탄소이고 나머지 하나는 질소일 수 있다.
본 발명에서 사용되거나 청구되는 화합물을 도시하거나 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수가 1회보다 많이 나타나는 경우, 각각의 경우 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00006
"는 각각 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 대해 부착되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 R4가
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00009
이다.
고리 시스템 내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
어구 "임의적 결합"은 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 결합을 의미하며, 이러한 기술은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재"로 지정되는 경우, 이 치환기에 연결된 원자는 직접 연결된다.
용어 "약"은 본원에서 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 범위 위아래로 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 수치를 언급한 값의 상하로 20%의 변동량으로 변경하기 위해 사용된다.
화학식 I의 특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 혼합물을 생성하며, 이 혼합물의 화학적 및 물리적 특성은 화합물들의 혼합물과 일치한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예컨대, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(
Figure pct00010
), 아미드/이미드산(
Figure pct00011
) 및 아미딘(
Figure pct00012
) 호변이성질체를 포함한다. 후자 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이며, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기술되어 있다. 하기 설명 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에 기술된 정의가 더해져 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 "-(아르)알킬"은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 "(헤테로)아릴" 또는 "(헤트)아릴"은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "스피로사이클로알킬"은 스피로환형 사이클로알킬 기, 예컨대 스피로[3.3]헵탄을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "스피로헤테로사이클로알킬"은 스피로환형 헤테로사이클로알킬, 예컨대 2,6-다이아자 스피로[3.3]헵탄을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬카본일"은 화학식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C1 -6 아실"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴카본일"은 화학식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에서 사용되는 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카본일" 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "에스터"는 화학식 -C(=O)OR(R은 본원에 정의된 저급 알킬임)의 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로-지칭된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어 "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-을 나타내되, 이때 R'은 페닐 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'이 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은 R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬", "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"은, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자의 포화된 2가 선형 탄화수소 라디칼(예를 들어 (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자의 포화된 2가 분지형 탄화수소 라디칼(예를 들어 -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 빈 원자가(open valence)는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에서 사용되는 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "PCy3"은 3개의 환형 잔기로 삼치환된 포스핀을 지칭한다.
용어 "할로알콕시", "할로-저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"는 저급 알콕시 기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 본원에 정의된 알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설폰일" 및 "아릴설폰일"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬설폰일"이라는 용어는 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타내며, 이때 R은 본원에 정의된 "헤테로알킬"이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설폰일아미노" 및 "아릴설폰일아미노"는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, R'은 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소환형 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환형 고리 내에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시-알킬"은 1개의 수소 원자가 카복실로 치환된 알킬 잔기를 지칭하며, 이때 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통해서라고 이해된다. 용어 "카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 잔기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로 원자가 혼입되고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리 당 4 내지 8개의 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 또는 부분적 불포화된 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 또는 부분적 불포화된 고리 상에 존재한다고 이해된다. 당업자에게 주지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 이의 모든 탄소 대응자 보다 방향족 특성을 덜 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 어느 정도의 방향족 특성만을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 5 또는 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 일환형 방향족 헤테로환을 포함하며, 임의적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카본일 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 옥사진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사졸릴, 이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 트라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이아졸린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이환형 잔기의 예는 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조티아졸, 나프티리딘일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘일 및 벤즈아이소티아졸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이환형 잔기는 임의적으로 다른 고리 상에 치환될 수 있으나, 부착 지점은 헤테로 원자를 함유하는 고리 상에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 고리당 하나 이상의 고리 헤테로 원자(N, O 및 S(O)0-2로부터 선택됨)를 포함하여 3 내지 8개의 원자의 스피로환형 고리 시스템을 포함하는 하나 이상의 고리, 바람직하게 1 내지 2개의 고리로 이루어진 1가 포화된 환형 라디칼을 나타내며, 달리 기재되지 않는 한, 이들은 임의적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카본일, 아릴아미노카본일, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노 및 이들의 이온 형태로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로환형 라디칼의 예는 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일 및 이들의 이온 형태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 예는 이환형, 예컨대 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 옥타하이드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진일 수 있다.
Btk 의 억제제
본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00013
상기 식에서,
A는 저급 알킬, 페닐, CH2R1, OR4,
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고;
R1은 H,
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 할로이고;
R4는 저급 알킬이고;
R5는 저급 알킬이고;
R6은 H 또는 할로이고;
X는 C(=O) 또는 S(=O)2이고;
Y는 CH 또는 N이다.
또한, 본원에 개시된 구체적 잔기 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y 및 X에 관한 모든 실시양태는 본원에 개시된 또 다른 잔기 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y 및 X에 관한 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
본원은 X가 C(=O)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하기 화학식의 구조인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00018
.
본원은 X가 C(=O)이고 A가 하기 화학식의 구조인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00019
.
본원은 R6이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R6이 Cl인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R6이 H이고 X가 C(=O)이고 A가 하기 화학식의 구조인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00020
.
본원은 R6이 Cl이고 X가 C(=O)이고 A가 하기 화학식의 구조인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00021
.
본원은 A가 메틸 또는 OR4이고 R4가 t-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 메틸이고 R4가 t-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 C(=O)이고 A가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 C(=O)이고 A가 메틸 또는 OR4이고 R4가 t-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하기 화학식의 구조이고 R5가 t-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00022
.
본원은 X가 C(=O)이고 A가 하기 화학식의 구조이고 R5가 t-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00023
.
본원은 Y가 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Y가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 Y가 N이고 X가 C(=O)이고 A가 하기 화학식의 구조이고 R5가 t-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00024
.
본원은 Y가 CH이고 X가 C(=O)이고 A가 하기 화학식의 구조이고 R5가 t-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00025
.
본원은 A가 하기 화학식의 구조인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00026
.
본원은 R2가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 t-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 C(=O)이고 A가 하기 화학식의 구조인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00027
.
본원은 X가 C(=O)이고 R2가 H이고 A가 하기 화학식의 구조인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00028
.
본원은 X가 C(=O)이고 R2가 t-부틸이고 A가 하기 화학식의 구조인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00029
.
본원은 X가 S(=O)2이고 A가 메틸, 이소프로필 또는 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 S(=O)2이고 A가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 S(=O)2이고 A가 이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 S(=O)2이고 A가 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하기 화학식의 구조이고 R3이 Cl인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00030
.
본원은 X가 C(=O)이고 A가 하기 화학식의 구조이고 R3이 Cl인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00031
.
본원은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드;
5-클로로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드;
{(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터;
6-3급-부틸-N-{(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-니코틴아마이드;
2-((R)-3-페닐아세틸아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
5-(피리딘-2-일아미노)-2-[(R)-3-(2-m-톨릴-아세틸아미노)-피페리딘-1-일]-티아졸-4-카복실산 아마이드;
2-[(R)-3-(4-3급-부틸-벤조일아미노)-피페리딘-1-일]-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
2-((R)-3-메탄설폰일아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
2-((R)-3-벤젠설폰일아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
2-[(R)-3-(프로판-2-설폰일아미노)-피페리딘-1-일]-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
2-{(R)-3-[2-(3-클로로-페닐아미노)-아세틸아미노]-피페리딘-1-일}-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드; 및
2-((R)-3-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 및/또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 상기 기재된 화합물의 치료 활성 물질로서의 용도를 제공한다.
본원은 염증성 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 자가면역 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 류마티스 관절염의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 천식의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 염증성 및/또는 자가면역 질환의 치료를 위한 상기 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 류마티스 관절염의 치료를 위한 상기 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 천식의 치료를 위한 상기 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 염증성 및/또는 자가면역 증상의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 제공한다.
본원은 류마티스 관절염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 제공한다.
본원은 본원에 기재된 화합물, 방법 또는 조성물을 제공한다.
화합물 및 제조
본 발명에 포괄되고 본 발명의 범주 이내인 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공된다. 하기의 이들 예 및 제조 방법은 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈티엠(AMUTONOMTM) 4.0 버전에 기초한다. 도시된 구조와 그 구조에 제시된 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조 쪽에 좀더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가, 예컨대, 굵은선 또는 점선으로 나타나지 않는 경우, 상기 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
표 I은 화학식 I에 따른 화합물의 예를 도시한다:
[표 I]
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
일반적 합성 반응식
본 발명의 화합물은 임의의 통상적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하는데 적합한 방법은 하기 실시예에 제공된다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다.
본 발명에서 청구된 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 경로에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00035
합성 순서의 제 1 단계에서, 상업적으로 입수한 2-브로모티아졸-4-카보니트릴 2를 적절히 치환된 피페리딘 유도체 예를 들어 피페리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스터 3과 조합하여 화학식 4의 2-피페리딘일 치환된 티아졸 유도체를 형성하였다. 피페리딘 환형 2급 아민과 2-브로모티아졸의 커플링을, 이들 2개 유기 기재 간의 효과적인 상호 커플링을 촉진하는 적합한 포스핀-계 리간드의 존재 하에 팔라듐(0) 촉매 하에서 수행할 수 있다. 헤테로방향족 할라이드와 아민을 효과적으로 커플링하기 위한 조건에 대한 많은 변화가 화학 문헌[Chem . Sci ., 2011, 2, 27]에 공지되어 있으며 팔라듐(0) 촉매 전구체, 포스핀 리간드, 염기, 반응 온도, 용매, 화학 양론 및 시약의 농도의 변화를 포함한다. 2-브로모티아졸 2과 치환된 피페리딘 3의 커플링을 수행하기에 바람직한 조건은 팔라듐(0)의 공급원으로서의 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(CAS 번호 51364-51-3), 포스핀 리간드로서의 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이-이소프로필-1,1'-바이페닐(문헌[BrettPhos, CAS 번호 1070663-78-3]), 염기로서의 세슘 카보네이트를 사용하고 95℃에서 가열된 3급-부탄올 중에서 반응시키는 것이다.
합성 순서의 제 2 단계에서, 화합물 4의 티아졸 고리의 5번-위치에 브롬 원자를 도입한다. 이 변환을 수행하기에 바람직한 조건은 DMF 중에 약간의 화학양론적 과량의 N-브로모석신이미드를 사용하는 것이다. 이러한 조건 하에서, 티아졸 브로마이드 5를 짧은 반응 시간에 우수한 수율로 깨끗하게 얻을 수 있다. 상이한 브롬 원자 전달 시약 및/또는 반응 조건을 사용하는 다른 브롬화 조건이 동일하게 효과적일 수 있다.
합성 순서의 제 3 단계에서, 티아졸 브로마이드 5를 아민과 반응시켜 브롬 원자를 치환된 질소 원자로 대체하고 아미노-치환된 티아졸을 형성한다. 반응성 아민이 2-아미노피리딘인 경우에 생성물은 2-아미노피리딘 치환된 티아졸 6이다. 이러한 변환은 상기 2개의 유기 기재 간의 효과적인 상호-커플링을 촉진하는 적합한 포스핀-계 리간드의 존재 하에서 팔라듐(0) 촉매를 사용하여 촉매적으로 가장 잘 수행된다. 헤테로방향족 할라이드와 아민을 효과적으로 커플링하기 위한 조건에 대한 많은 변화가 화학 문헌[Chem . Sci ., 2011, 2, 27]에 공지되어 있으며 팔라듐(0) 촉매 전구체, 포스핀 리간드, 염기, 반응 온도, 용매, 화학 양론 및 시약의 농도의 변화를 포함한다. 5-브로모티아졸 5와 2-아미노피리딘의 커플링을 수행하기에 바람직한 조건은 팔라듐(0)의 공급원으로서의 다이-팔라듐 트리스-다이벤질리덴아세톤, 포스핀 리간드로서의 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스(Xantphos), CAS 번호 161265-03-8), 염기로서의 칼륨 포스페이트 3염기성을 사용하고 110℃에서 가열된 p-다이옥산 중에서 반응시키는 것이다.
합성 순서의 제 4 단계에서, 화합물 6의 티아졸 고리의 4번-위치의 니트릴을 1급 카복스아마이드로 전환한다. 수성 염기 또는 산을 사용하는 것을 비롯해 니트릴을 가수분해하여 1급 카복스아마이드를 형성하기 위한 다수의 조건이 보고되었다. 출발 물질 6 및 생성물 7에 존재하는 다른 작용기와 상용성인, 상기 반응을 수행하기에 바람직한 조건은 하이드리도(다이메틸포스피노산-kP)[수소 비스(다이메틸포스피니토-kP)]백금(II)(파킨스(Parkins) 촉매, CAS 번호 173416-05-2, 문헌[J. Mol. Catal . A: Chem . 2000, 160 , 249; Organic Letters 2007, 9, 227])를 테트라하이드로푸란과 물의 가열된 혼합물에서 사용하는 것이다.
합성 순서의 제 5 단계에서, 피페리딘 고리 상의 엑소사이클릭 질소를 작용화하기 위해 3급-부틸옥시카본일 기를 제거한다. 3급-부틸옥시카본일 기는 전형적으로 산성 조건 하에서 제거한다. 화합물 7의 엑소사이클릭 질소로부터 3급-부틸옥시카본일 기를 제거하기에 바람직한 조건은 주위 온도에서 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산의 1:1 혼합물로 처리하는 것이다. 이러한 조건 하에서 1급 아민 8을 상응하는 트라이플루오로아세테이트 염으로서 초기에 형성하고, 이를 예를 들어 유기 용매와 적절한 염기 예컨대 나트륨 수소 카보네이트의 수용액 사이에 분배하는 등과 같은 별개의 단계에서 유리 염기로 전환할 수 있다. 다르게는, 유기 3급 아민 염기 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민 등의 첨가에 의해 1급 아민을 작용화시키는 것과 함께 동일 반응계 내에서 8의 중화를 수행할 수 있다.
화합물 8에 존재하는 1급 아민을 유도체화하여 본 발명에서 청구된 화합물인 화학식 1의 화합물을 제조한다. 1급 아민을 아마이드로 전환시키는 경우, 상기 아민을, 3급 아민 염기의 존재 하에서 아실 클로라이드와 같은 아실화제와 반응시켜 유리화된 산을 제거하거나 또는 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU, CAS 번호 94790-37-1)의 존재 하에서 카복실산과 축합시킬 수 있다. 다르게는, 상기 1급 아민을 또한 설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 설폰아마이드로 전환할 수 있다. 다르게는, 상기 1급 아민을, 사전 형성된 이소시아네이트와의 반응에 의해, 상기 아민을 이소시아네이트로 전환한 다음 제 2의 1급 또는 2급 아민 함유 시약과의 반응에 의해, 또는 카본일에 부착된 2개의 불안정 기를 함유하는 카보네이트와의 반응에 의해 우레아로 전환시킴으로써, 아민 8을 카보네이트와 반응시켜 반응성 카밤에이트를 초기에 형성하고, 이를 제 2 당량의 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 우레아를 형성할 수 있다. 상기 제 2 당량의 아민을 알코올로 치환하는 경우, 얻어지는 생성물은 카밤에이트이다. 다르게는, 1급 아민을 치환된 클로로폼에이트 또는 동등한 시약과 반응시켜 상기 1급 아민을 직접적으로 카밤에이트로 전환시킬 수 있다.
반응식 1에 나타낸 합성 순서는 본원에서 청구된 화합물을 제조하는 단지 하나의 방식이고 각각의 단계에서 관련된 변환에 대해 제안된 시약 및 조건들은 특정 유도체에 대해서는 최적이 아닐 수 있음을 유기 화학 분야의 숙련자에게는 명백할 것이다. 유기 화학 분야의 숙련자라면 본원에 제공된 실시예를 참조하거나 화학 문헌의 다른 곳에서 공개된 적합한 실시예를 참조하여 반응식 1에 기재된 변환을 수행하기에 적합한 시약을 찾거나 조건을 유도해낼 수 있을 것으로 예상된다.
약학 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중에서 연속(정맥내 투여기(drip)) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 이용하는 경구식이다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여의 형태로 할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 주성분(principle)의 존재 또는 부재와 함께, 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여 형태는 사용하기로 의도된 일일 투여 범위에 상응하는 임의의 적합한 치료 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형으로; 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르(elixir) 또는 경구용의 충전된 캡슐로; 직장 내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 사용을 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물을 함유할 것이다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직에 따라 또한 목적으로 하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도를 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여될 것이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지한 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에도 허용되는 것이 포함된다.
또한, 활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는, 비-염 형태에서는 부재하는, 활성 성분에 대한 바람직한 약동학적 특성을 초기에 부여할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료적 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 어구 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용되고 모 화합물의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염은 하기를 포함한다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우 형성되거나, 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등으로 배위되는 경우 형성되는 염.
고형 제제는 분말, 정제, 필(pill), 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 형태 및 크기로 압착된다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 고형 제제는, 활성 성분에 부가하여, 색소, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
또한, 액체 제형이 경구 투여에 적합하고, 이는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액형 제제로 변환시키려는 의도의 고형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물 중에 용해시키고 적합한 색소, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 주지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들어, 주사, 예컨대 정맥 일시 주사(bolus injection) 또는 연속 주입에 의함)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사기, 소용량 주입물, 또는 보존제가 첨가된 다중-투여량 용기에 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 유화액의 형태로, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제형 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 또는, 활성 성분은, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적합한 비히클(예컨대, 멸균되고 발열원이 없는 물)을 이용하여 사용 전에 구성하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부에 바르는 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 염기를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 염기를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형은 풍미화된 베이스(일반적으로, 수크로스 및 아카시아) 중에 활성 성분을 함유하는 로젠지 또는 트래거캔트; 불활성 베이스(예컨대, 젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아) 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 성형 틀에 부어 냉각시키고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당업계에서 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 사전-결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는, 예컨대, 계량 분무 스프레이 펌프(metering atomizing spray pump)를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하여, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예컨대 5 μm 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예컨대 마이크로화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC)(예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄), 또는 이산화 탄소 또는 기타 적합한 기체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 또한, 에어로졸은 통상적으로 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 또는, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체(예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여량 형태, 예컨대, 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 지속된 또는 제어된 방출 투여용으로 조정된 장용 코팅을 사용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 환자의 치료 요법의 준수가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 또한, 관심 대상의 화합물들은 침투 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제에 따른 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시 내에서 제형을 개질시켜, 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 또는 그의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서도, 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들어 약간의 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 쉽게 달성될 수 있고, 이는 당업자에게 주지되어 있다. 환자에 있어서 최대의 유익한 효과를 위해 본 화합물의 약동학적 특성을 조정하기 위한 특별한 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 주지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과량"은 개인에 있어서 질환의 증상을 감소시키기 위해 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우에서 개인의 필요 요건에 조정될 것이다. 해당 투여은 많은 요인, 예컨대 치료될 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 환자가 처방받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여에 대하여, 1일당 약 0.01 내지 약 1000 mg/체중kg의 일일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 것이다. 바람직한 일일 투여는 1일당 약 0.1 내지 약 500 mg/체중kg이고, 보다 바람직하게 0.1 내지 약 100 mg/체중kg이고, 가장 바람직하게 1.0 내지 약 10 mg/체중kg이다. 따라서, 70 kg의 성인에 대한 투여에 대하여, 투여량 범위는 1일당 약 7 mg 내지 0.7 g일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 전형적으로 1일당 1 내지 5회 투여의 분할 투여량로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 더 적은, 소량의 투여로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환을 치료하는 당업자는, 과도한 실험없이도, 개인의 지식, 경험 및 본원의 개시 내용을 바탕으로, 주어진 질환 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여 형태는 개별적 분량의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적당한 개수의 포장된 형태의 어떤 것일 수 있다.
징후 및 치료 방법
화학식 I의 화합물은 브루톤 티로신 키나아제(Btk)를 억제한다. 상류 키나아제에 의한 Btk의 활성화는 포스포리파아제-Cγ의 활성화를 유발하여 전-염증성 매개 물질의 방출을 자극한다. 화학식 I의 화합물은 관절염 및 다른 항-염증성 및 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 화학식 I에 따른 화합물은 관절염의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 세포 내 Btk를 억제하고 B-세포 발달을 조절하는 데 유용하다. 또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 키나아제 억제제, 특히 Btk 억제제이다. 이들 억제제는 포유동물에서, Btk 억제 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 질환을 비롯한, 키나아제 억제에 반응하는 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정한 이론에 구속되고자 하지 않으면서, 본 발명의 화합물과 Btk의 상호작용은 Btk 활성의 억제를 야기하고, 이에 따라 상기 화합물의 약학적 효용을 초래하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질의 치료 효과량을 상기 질환을 가진 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, Btk 활성의 억제 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 질환을 가지는 포유동물, 예컨대 인간의 치료 방법을 포함한다. 유효한 농도는 실험적으로, 예를 들어 화합물의 혈중 농도를 분석하거나, 또는 이론적으로, 생체이용률을 계산함으로써 알아낼 수 있다. Btk에 더하여 영향을 받을 수 있는 다른 키나아제는 다른 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
키나아제는 기본적인 세포 과정, 예컨대 증식, 분화 및 사멸(세포자살)을 제어하는 신호화 경로에서 주목할 만한 역할을 한다. 비정상 키나아제 활성은 다양한 암, 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 급성 염증 반응을 포함하는, 광범위한 질환에 연관되어 있다. 주요한 세포 신호화 경로에서의 키나아제의 광범위한 역할은 신호화 경로 및 키나아제를 표적화하는 신규한 약물을 확인할 수 있는 중요한 기회를 제공한다.
하나의 실시양태는 Btk 활성 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 또는 급성 염증성 반응을 갖는 환자의 치료 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 영향을 받을 수 있는 자가면역 및/또는 염증성 질환은 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 쇼그렌병(Sjogren's disease), 조직 이식 거부(tissue graft rejection) 및 이식된 장기의 초급성 거부 반응, 천식, 전신 홍반성 루푸스(및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염(ANCA-관련 및 기타 맥관염), 자가면역 용혈성 및 혈소판 감소 상태, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome)(및 관련된 사구체신염 및 폐출혈), 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크(septic shock) 및 중증 근무력증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질을 항염증제와 병용하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 사이클로옥스게나아제(cyclooxgenase) 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양괴사인자 수용체(TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합물, 설린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨 및 하이드록시클로로퀸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, NSAID의 예는 COX-2 특이적 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 항염증제는 코르티코스테로이드일 수 있다. 예컨대, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 또는 프레드니손일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 항염증제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 오라노핀이다.
또한, 본 발명은 항염증제가 대사 저해제, 예컨대 다이하이드로폴레이트 환원효소 억제제(예컨대, 메토트렉세이트) 또는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제(예컨대, 레플루노마이드)인 실시양태를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하나 이상의 항염증성 화합물이 항-C5 단일클론 항체(예컨대, 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), 항-TNF 알파 단일클론 항체인 TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트, 또는 인플릭시맙인 조합물에 관련된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 하나 이상의 활성제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로스포린, 타크로리무스, 아자티오프린 및 미코페놀레이트 모페틸로부터 선택되는 면역억제제 화합물인 조합물과 관련된다.
Btk를 발현하는 B 세포 및 B 세포 전구체는 B 세포 림프종, 림프종(호지킨(Hodgkin's) 및 비-호지킨 림프종 포함), 모양 세포성(hairy cell) 림프종, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병 및 만성 및 급성 림프성 백혈병을 포함하나 이에 한정되지 않는, B 세포 악성 종양의 병증과 관련된 것으로 나타났다.
Btk는 B-계열 림프구 세포에서 Fas/APO-1(CD-95) 사멸 유도 신호화 복합체(DISC)의 억제제인 것으로 나타났다. 백혈병/림프종 세포의 운명은 DISC에 의해 활성화된 카스파아제(caspase)의 전-세포자살 길항(opposing proapoptotic) 효과와, Btk 및/또는 이의 기질과 관련된 그 이전의 항-세포자살 조절 메커니즘 사이의 균형에 달려 있다(문헌[Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656]).
또한, Btk 억제제가 화학요법 감작제(chemosensitizing agent)로서 유용하고, 이로써 다른 화학요법 약물, 특히, 세포자살을 유도하는 약물과 병용시 유용한 것으로 밝혀졌다. 화학요법 감작 Btk 억제제와 병용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예는 토포아이소머라아제 I 억제제(캠토테신 또는 토포테칸), 토포아이소머라아제 II 억제제(예컨대, 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제(예컨대, 사이클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 유도제(예컨대, 택솔 및 빈블라스틴) 및 생물 제제(biological agent)(예컨대, 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소(immunotoxin) 및 사이토카인)를 포함한다.
또한, Btk 활성은 9번 및 22번 염색체의 일부의 전좌로부터 생성된 bcr - abl 융합 유전자를 발현하는 일부 백혈병과 관련되어 있다. 이러한 비정상성은 만성 골수성 백혈병에서 흔히 관찰된다. Btk는 bcr - abl 세포에서 세포자멸사를 피하는 하류 생존 신호를 개시하는 bcr - abl 키나아제에 의해 구조적으로 인산화된다(문헌 [N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852]).
치료 방법
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 및/또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 Btk 억제제 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 및/또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 Btk 억제제 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 Btk 억제제 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 Btk 억제제 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 B-세포 증식의 억제 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 어느 하나의 Btk 억제제 화합물을 투여하는 것을 포함하는 Btk 활성의 억제 방법을 제공하며, 이때 Btk 억제제 화합물은 Btk 활성의 시험관내 생화학적 분석에서 50 μmol 이하의 IC50을 나타낸다.
상기 방법의 하나의 변형에서, Btk 억제제 화합물은 Btk 활성의 시험관내 생화학적 분석에서 100 nmol 이하의 IC50을 나타낸다.
상기 방법의 또다른 변형에서, 상기 화합물은 Btk 활성의 시험관내 생화학적 분석에서 10 nmol 이하의 IC50을 나타낸다.
본원은 화학식 I의 Btk 억제제 화합물과 조합으로 항-염증성 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 Btk 억제제 화합물과 조합으로 항-염증성 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 Btk 억제제 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 림프종 또는 BCR-ABL1+ 백혈병 세포의 치료 방법을 제공한다.
실시예
일반적 약어
통상적으로 사용되는 약어는 하기를 포함한다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스 (다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 3급-부톡시카본일(Boc), 다이-3급-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카복시레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복시레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카본일-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복시산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), 에틸 이소프로필 에터(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 메틸 테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-브로모석신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카복시 무수물(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로센일) 팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 제곱인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-3급-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(주위 온도, rt 또는 RT), 2급-부틸리튬(sBuLi), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이메틸실릴에톡시메틸(SEM), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 및 N-우레탄-N-카복시 무수물(UNCA). 접두사 노말(n-), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert- 또는 t-) 및 네오를 포함하는 통상적인 명칭은, 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우, 그의 통상적인 의미를 갖는다(문헌 [J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).
일반적 조건
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적인 합성 기법과 절차를 이용하여 시판되는 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 적합한 반응식을 아래에 간략하게 기재한다.　 추가적인 예시는 구체적 실시예에서 찾을 수 있다.
제조예
구체적 약어
Figure pct00036
일반적 실험 상세
시약을 알드리치(Aldrich), 오크우드(Oakwood), 매트릭스(Matrix) 또는 다른 공급자로부터 구입하고 추가적 정제없이 사용하였다. 가열을 위해 마이크로파 조사를 사용하는 반응을 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저 시스템(Personal Chemistry Emrys Optimizer System) 또는 씨이엠 디스커버리 시스템(CEM Discovery System)을 사용하여 수행하였다. 수 밀리그램 내지 수 그램 규모의 정제를 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 실리카겔 플래쉬 컬럼의 용리에 의해 수행하였고; 분취 플래쉬 컬럼 정제를 또한 일부 경우에 콤비플래쉬(CombiFlash) 시스템으로 용리하는, 처리용 사전-패킹된 멀티그램 실리카 겔 컬럼(레디셉: RediSep)을 사용함으로써 수행하였다. 또한, 바이오티지(Biotage, 상표) 및 이스코(ISCO, 상표)는 중간체의 정제를 위해 본원에 사용될 수 있는 플래쉬 컬럼 기기이다.
화합물 동일성 및 순도를 판단할 목적을 위해, LC/MS(액체 크로마토그래피/질량 분광법) 스펙트럼을 하기 시스템을 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼의 측정을 위해, 시스템은 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) II 분광계: 양성 모드에서의 ES 이온화(질량 범위: 150 내지 1200)로 이루어진다. 동시 크로마토그래피 분리를 하기 HPLC 시스템을 사용하여 달성하였다: 이에스 인더스트리즈 크로메가본드(ES Industries Chromegabond) WR C-18 3u 120Å(3.2 x 30 mm) 컬럼 카트리지; 이동상 A: 물(0.02% TFA) 및 이동상 B: 아세토니트릴(0.02% TFA); 3분 내에 구배 10% B 내지 90% B; 1분의 평형 시간; 2 mL/분의 유속.
또한, 화학식 1의 많은 화합물을 당업에게 주지된 방법을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 일부 경우에, 분취 HPLC 정제를 시마추(Shimadzu) 분취 HPLC 시스템에 부착된 길슨(Gilson) 215 수집기 및 립(Leap) 자동주입기(autoinjector)를 제어하는 피이 사이엑스 150 이엑스 매스 스펙(PE Sciex 150 EX Mass Spec)을 사용하여 수행하였다. 화합물을 양성 이온 검출로 LC/MS 검출을 사용하여 용리 스트림으로부터 수집하였고: C-18 컬럼(20 mL/분으로 용리하는 2.0 x 10 cm)으로부터의 화합물의 용리를 용매 (A) 0.05% TFA/H2O 및 용매 (B) 0.035% TFA/아세토니트릴의 10분에 걸친 적절한 선형 구배(gradation) 모드를 사용하여 수행하였다. HPLC 시스템으로의 주입을 위하여, 미가공 샘플을 메탄올, 아세토니트릴 및 DMSO의 혼합물에 용해시켰다.
브루커(Bruker) 400 MHz NMR 분광계를 사용하여 1H-NMR에 의해 화합물의 특성을 분석하였다.
본발명의 화합물은 공지된 기법에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예 및 참고문헌은 본원의 이해를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 실시예는 본원을 제한하려는 의도는 아니고, 이의 진정한 범주는 첨부된 특허청구범위에 제시된다. 실시예에서 최종 생성물의 명칭은 이시스 오토놈(Isis AutoNom) 2000을 사용하여 생성하였다.
제조예
실시예 1
{(R)-1-[4- 카밤오일 -5-(피리딘-2- 일아미노 )-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}- 카밤산 3급- 부틸 에스터
Figure pct00037
단계 1: [(R)-1-(4-시아노-티아졸-2-일)-피페리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 제조
Figure pct00038
500 mL 환저 플라스크에 (R)-피페리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스터(10.3 g, 51.6 mmol), 세슘 카보네이트(33.6 g, 103 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이-이소프로필-1,1'-바이페닐(브렛포스, CAS 번호 1070663-78-3)(369 mg, 688 μmol) 및 2-브로모티아졸-4-카보니트릴(6.5 g, 34.4 mmol)에 이어서 3급-부탄올(225 mL)을 가했다. 혼합물을 초음파 처리하면서 진공(약 50 mmHg) 하에 탈기하고, 이어서 플라스크를 아르곤으로 충전했다. 탈기를 2회 반복했다. 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(CAS 번호 51364-51-3)(315 mg, 344 μmol)을 가하고 플래스크를 배기시키고 아르곤으로 재충전했다. 2회 반복했다. 반응 플라스크를 알루미늄 블록 가열 맨틀에 옮기고 아르곤 하에 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물(1 L)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하고 합친 유기 추출물을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공 농축시켰다. 잔사를 100 mL/min의 유속으로 헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 330 g 실리카 칼럼 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고 진공 농축시켜 [(R)-1-(4-시아노-티아졸-2-일)-피페리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터를 회백색 고체(8.75 g, 78%)로서 제공하였다.
LC/MS: C14H20N4O2S ([M+H-Boc]+)에 대한 m/z 계산치: 209.3. 실측치: 209.1 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 2: [(R)-1-(5-브로모-4-시아노-티아졸-2-일)-피페리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 제조
Figure pct00039
N,N-다이메틸폼아마이드(250 mL) 중의 [(R)-1-(4-시아노-티아졸-2-일)-피페리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(13.0 g, 42.2 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(8.25 g, 46. mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 아르곤 하에 교반했다. 박층 크로마토그래피(헥산 중의 25% v/v 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 정지상)에 의한 분석은 [(R)-1-(4-시아노-티아졸-2-일)-피페리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 약간 덜 극성 화합물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(1 L)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하고 합친 유기 추출물을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜 회백색 고체를 제공했다. 조 생성물을 1:1 v/v 다이에틸 에터/석유 에터(300 mL 총 부피)로 마쇄했다. [(R)-1-(5-브로모-4-시아노-티아졸-2-일)-피페리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터를 여과에 의해 무색 고체로서 수득하고, 1:2 v/v 다이에틸 에터/석유 에터로 세척하고, 공기(14.33 g, 88%)의 통과에 의해 건조하였다. 헥산 중의 5% 내지 40% v/v 에틸 아세테이트로부터 용리하는 실리카 겔 칼럼 구배를 사용하여 크로마토그래피에 의해 모액을 농축시켜 얻은 잔사를 정제하여 추가 량의 [(R)-1-(5-브로모-4-시아노-티아졸-2-일)-피페리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터를 수득했다. 생성물 함유 분획을 합치고 진공 농축시켜 추가의 [(R)-1-(5-브로모-4-시아노-티아졸-2-일)-피페리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터를 무색 고체(1.18 g, 7%)로서 수득했다.
LC/MS: C14H19BrN4O2S ([M+H-Boc]+)에 대한 m/z 계산치: 288.2. 실측치: 287 및 289 (1:1 비율, 1개의 브롬 원자의 존재와 일치) (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 3: {(R)-1-[4-시아노-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터의 제조
Figure pct00040
나사 상단 압력 반응 용기를 배기시키고 아르곤으로 충전했다. 반응 용기에 [(R)-1-(5-브로모-4-시아노-티아졸-2-일)-피페리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(1.00 g, 2.58 mmol), 2-아미노피리딘(384 mg, 3.87 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스, CAS 번호 161265-03-8)(462 mmol, 775 μmol) 및 칼륨 포스페이트 3염기성(1.64 g, 7.75 mmol)에 이어서 p-다이옥산(20 mL)을 가했다. 반응 용기를 진공(약 50 mmHg) 중에 초음파로 탈기시키고, 이어서 용기를 아르곤으로 충전했다. 탈기를 2회 더 반복했다. 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(CAS 번호 51364-51-3)(241 mg, 258 μmol)을 가하고 용기를 배기시키고 아르곤으로 재충전했다. 2회 반복했다. 용기를 밀봉하고 110℃에서 16시간 동안 예열된 오일 욕에 넣었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(200 mL)에 붓고, 1:1 v/v 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란(3 x 100 mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(2 x 75 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중의 0% 내지 10% v/v 메탄올로부터 용리하는 실리카 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고 진공 농축시켜 부분적으로 정제된 생성물을 적색/갈색 고체(429 mg)로서 제공했다. 부분적으로 정제된 물질을 2:1 v/v 이소프로판올/에틸 아세테이트(150 mL 총 부피)에 흡수시키고 활성 차콜(charcoal)을 가했다. 주위 온도에서 10분 동안 정치시킨 후, 혼합물을 규조토 필터를 통해 여과하고 여액을 진공 하에 농축시켜 {(R)-1-[4-시아노-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터를 밝은 갈색/황색 고체(0.38 g, 35%)로서 제공했다.
LC/MS: C19H24N6O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 401.5. 실측치: 401.2 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 4: {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터의 제조.
10:1 v/v 테트라하이드로푸란/물(16.5 mL 총 부피) 중의 {(R)-1-[4-시아노-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터(455 mg, 1.14 mmol)의 용액을 교반하면서 10분 동안 아르곤에서 버블링하여 탈기시켰다. 하이드리도-(다이메틸포스피노산-kP)[수소 비스(다이메틸포스포니토-kP]팔라듐 (II)(CAS 번호 173416-05-2)(78 mg, 183 μmol)을 가하고 혼합물을 45분 동안 마이크로파로 150℃까지 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(150 mL)에 붓고 1:1 v/v 테트라하이드로푸란/에틸 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(2 x 40 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 황색 고체를 제공했다. 조 생성물을 헥산 중의 30% 내지 70% v/v 에틸 아세테이트로부터용리하는 실리카 겔 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고 진공 농축시켜 {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터 회백색 고체(362 mg, 76%)를 수득했다.
LC/MS: C19H26N6O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 417.5. 실측치: 417.4 (네거티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 2
1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2- 카복실산 {(R)-1-[4- 카밤오일 -5-(피리딘-2- 일아미노 )-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}- 아마이드
Figure pct00041
단계 1: 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카보니트릴의 제조
Figure pct00042
다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 {(R)-1-[4-시아노-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조됨)(20.2 mg, 50.4 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 mL, 13 mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 아르곤 하에 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 조질 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카보니트릴을 추가 정제 없이 합성의 다음 단계에서 사용했다.
LC/MS: C14H16N6S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 301.4. 실측치: 301.2 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 2: {(R)-1-[4-시아노-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 펜타플루오로페닐 에스터의 제조
Figure pct00043
0℃에서 아르곤 하에 테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 조질 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카보니트릴(약15 mg, 약50 μmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(18 μL, 100 μmol)에 이어서 카본산 다이펜타플루오로페닐 에스터(22 mg, 55 μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고 이어서 추가 1시간 더 교반했다. 분취액을 LC-MS로 분석하여 완전한 반응을 확인한 후 반응 혼합물을 합성 순서의 후속 단계에 적용시켰다.
LC/MS: C21H15F5N6O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 511.5. 실측치: 511.2 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 3: 1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-시아노-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드의 제조
Figure pct00044
테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 조질 {(R)-1-[4-시아노-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 펜타플루오로페닐 에스터(약 50 μmol)의 용액을 아르곤 대기 하에서 0℃로 냉각하고 이소인돌린(12.6 mg, 106 μmol) 및 다이이소프로필에틸아민(20 μL, 115 μmol)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 주위 온도로 가온하고, 추가 1시간 더 교반했다. 반응물을 포화 수성 염화 암모늄 용액(2 mL)으로 켄칭하고 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(4 x 5 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수(2 x 5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔사를 물 중의 10% 아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴로부터 용리하는 12 g C-18 칼럼 구배를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고 진공 농축시켜 황색 고체를 제공했다. 황색 고체를 다이클로로메탄에 흡수시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-시아노-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드를 황색 점성 오일(11.3 mg, 50%)로서 수득했다.
LC/MS: C23H23N7OS ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 446.6. 실측치: 446.3 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 4: 1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드의 제조
10:1 v/v 테트라하이드로푸란/물(2.75 mL 총 부피) 중의 1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-시아노-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드(11.3 mg, 25.4 μmol)의 용액에 하이드리도(다이메틸포스피노산-kP)[수소 비스(다이메틸포스포니토-kP]팔라듐(II)(CAS 번호 173416-05-2)(1.1 mg, 2.5 μmol)을 가하고, 혼합물을 아르곤 하에 가열 환류시켰다. 8시간 후, LC/MS는 기대 생성물에 대한 분자 이온을 나타내는 단일 주요 생성물로의 약 30% 변환을 나타내었다. 반응 혼합물을 재밀봉가능한 튜브에 옮기고, 추가 분취액의 하이드리도(다이메틸포스피노산-kP)[수소 비스-(다이메틸포스포니토-kP]팔라듐(II)(1 mg, 2.3 μmol)을 가하고, 튜브를 밤새 80℃로 가열했다. LC-MS는 반응 혼합물에 존재하는 주요 성분으로서 기대 생성물을 나타내었지만 일부 출발 물질이 여전히 존재하고 있음을 나타내었다. 추가 분취액의 하이드리도(다이메틸포스피노산-kP)[수소 비스(다이메틸포스포니토-kP]팔라듐(II)(1 mg, 2.3 μmol)을 가하고, 반응 용기를 3.5시간 동안 100℃로 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 물 중의 10% 내지 100% 아세토니트릴로부터 용리하는 C-18 칼럼 구배를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고 진공 농축시켜 부분적으로 정제된 1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드를 황색 고체로서 제공했다. 물 중의 30% 내지 100% 아세토니트릴로부터 용리하는 C-18 칼럼 구배를 사용하여 역상 HPLC로 추가 정제하여 인접해서 나오는 불순물을 제거했다. 생성물 함유 분획을 합치고 진공 농축시키고 잔사를 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켜 1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드를 담황색 고체(2.1 mg, 18%)로서 수득했다.
LC/MS: C23H25N7O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 464.6. 실측치: 464.3 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 3
(R)-2-(3-(5- 클로로이소인돌 -2- 카복스아미도 )피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-4-카 복스아마이 드
Figure pct00045
(i) 단계 3에서, 5-클로로이소인돌 하이드로브로마이드 및 3당량의 다이이소프로필에틸아민을 이소인돌 및 1.1당량의 다이이소프로필에틸아민 대신에 사용하고, (ii) 단계 4에서, 밀봉된 튜브에서 마이크로파에 의해 150℃로 가열하면서 0.2 당량의 하이드리도(다이메틸포스피노산-kP)[수소 비스(다이메틸포스포니토-kP]팔라듐(II)과 반응시키는 것을 제외하고는, 실시예 2 에 기재된 것과 동일한 합성 경로로 제조하였다. 역상 HPLC 정제 및 생성물 함유 분획의 동결건조 후, 생성물을 담황색 고체로서 수득했다.
LC/MS: C23H24ClN7O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 499.0. 실측치: 498.3 및 500.3(3:1 강도 비, 1개의 염소 원자의 존재와 일치)(포지티브 이온 전기분무 이온화 모드).
실시예 4
(R)-2-(3-(6- 3급- 부틸니코틴아미도 )피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00046
단계 1: 6-3급-부틸니코틴산의 제조
Figure pct00047
물(250mL) 중의 니코틴산(2.00 g, 16.2 mmol)의 현탁액에 농축 황산(1 mL, 18.8 mmol)을 가하고, 혼합물을 질소 하에 교반하여 투명한 용액을 형성했다. 피발산(1.83 g, 17.9 mmol)을 가하고 질소 하에서의 교반을 주위 온도에서 10분 동안 계속했다. 질산 은(125 mg, 0.74 mmol)을 가한 후 암모늄 퍼설페이트(295 mg, 1.3 mmol)를 가하고, 플라스크를 알루미늄 호일로 랩핑하여 광을 차단하고 혼합물을 질소 하에 90℃로 가열했다. 2시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 수성 혼합물을 지공 농축하여 무색 고체를 제공했다. 고체를 테트라하이드로푸란으로 마쇄하고 여과했다. 고체 잔사를 메탄올로 재마쇄하고 여과했다. 모든 여액을 합치고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 물 중의 10% 아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴로부터 용리하는 85 g C-18 칼럼 구배를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고 진공 농축시켰다. 잔사를 물로부터 동결건조시켜 6-3급-부틸니코틴산을 무색 고체(139 mg, 4%)로서 수득했다.
LC/MS: C10H13NO2 ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 180.2. 실측치: 180.1 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 2: 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드의 제조
Figure pct00048
다이클로로메탄(10 mL) 중의 {1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨)(359 mg, 0.86 mmol)의 현탁액에 트라이플루오로아세트산(10 mL, 130 mmol)을 가해 황색 용액을 형성했다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 진공에서 증발 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(25 mL)에 흡수시키고 포화 수성 탄산수소나트륨(100 mL)으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 더 이상의 노랑 색상이 유기층으로 추출되지 않을 때까지 수성 층을 다이클로로메탄(5 x 20 mL)으로 추출했다. 합친 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드를 황색 고체(280 mg)로서 수득했다.
LC/MS: C14H18N6OS ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 319.4. 실측치: 319.1 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 3: (R)-2-(3-(6-3급-부틸니코틴아미도)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 6-3급-부틸니코틴산(23.5 mg, 131 μmol) 및 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드(38 mg, 119 μmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(35 μL, 200μmol)를 가한 후 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(61 mg, 161 μmol)를 가했다. 아르곤 대기 하에서 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화 암모늄(2 mL)을 가해 켄칭하고, 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수(2 x 2 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 황색 고체를 제공했다. 조질 생성물을 물 중의 10% 아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴로부터 용리하는 13 g C-18 칼럼 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공 농축시키고, 잔사를 아세토니트릴/물로부터 동결건조하여 (R)-2-(3-(6-3급-부틸니코틴아미도)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드를 담황색 고체(37.8 mg, 66%)로서 수득하였다.
LC/MS: C24H29N7O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 480.6. 실측치: 480.3 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 5
(R)-2-(3-(2- 페닐아세트아미도 )피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00049
2-페닐아세트산(17.9 mg, 131 μmol)을 6-3급-부틸니코틴산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4에 기재된 것과 동일한 합성 경로로 제조하였다. (R)-2-(3-(2-페닐아세트아미도)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드를 담황색 고체(59%)로서 수득했다.
LC/MS: C22H24N6O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 437.5. 실측치: 437.3 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 6
(R)-5-(피리딘-2- 일아미노 )-2-(3-(2- m - 톨릴아세트아미도 )피페리딘-1-일)티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00050
2-m-톨릴아세트산(19.7 mg, 131 μmol)을 6-3급-부틸니코틴산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4에 기재된 것과 동일한 합성 경로에 의해 제조하였다. (R)-5-(피리딘-2-일아미노)-2-(3-(2-m-톨릴아세트아미도)피페리딘-1-일)티아졸-4-카복스아마이드를 담황색 고체(49%)로서 수득했다.
LC/MS: C23H26N6O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 451.6. 실측치: 451.3 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 7
(R)-2-(3-(4- 3급- 부틸벤즈아미도 )피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00051
4-3급-부틸벤조산(23.4 mg, 131 μmol)을 6-3급-부틸니코틴산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4에 기재된 것과 동일한 합성 경로에 의해 제조하였다. (R)-2-(3-(4-3급-부틸벤즈아미도)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드를 담황색 고체(68%)로서 수득했다.
LC/MS: C25H30N6O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 479.6. 실측치: 479.3 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 8
(R)-2-(3-( 메틸설폰아미도 )피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00052
테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드(실시예 4에 기재된 바와 같이 제조됨)(5.6 mg, 171 μmol)의 현탁액에 N,N-다이메틸폼아마이드(0.5 mL)를 가해 투명한 용액을 형성했다. 다이이소프로필에틸아민(59.9 μL, 343 μmol)을 가하고, 이어서 메탄설폰일 클로라이드(20 μL, 257 μmol)를 가하고, 혼합물을 아르곤 하에 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액(2 mL)을 가해 켄칭하고, 물(5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(5 x 2 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(2 x 2 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔사를 물 중의 10% 아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴로부터 용리하는 C-18 칼럼 구배를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고 진공 농축시켰다. 잔사를 물/에탄올로부터 동결건조하여 (R)-2-(3-(메틸설폰아미도)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드를 회백색의 동결건조된 분말(41 mg, 60%)로서 수득했다.
LC/MS: C15H20NO3S2 ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 397.5. 실측치: 397.2 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 9
(R)-2-(3-( 페닐설폰아미도 )피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00053
벤젠설폰일 클로라이드(33 μL, 257 μmol)를 메탄설폰일 클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8에 기재된 것과 동일한 합성 경로에 의해 제조했다. (R)-2-(3-(페닐설폰아미도)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드를 담황색 고체(23%)로서 수득했다.
LC/MS: C20H22N6O3S2 ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 459.6. 실측치: 459.3 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 10
(R)-2-(3-(1- 메틸에틸설폰아미도 )피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00054
프로판-2-설폰일 클로라이드(30 μL, 257 μmol)를 메탄설폰일 클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8에 기재된 것과 동일한 합성 경로에 의해 제조했다. (R)-2-(3-(1-메틸에틸설폰아미도)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드를 담황색 고체(4%)로서 수득했다.
LC/MS: C17H24N6O3S2 ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 425.6. 실측치: 425.3 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 11
(R)-2-(3-(2-(3- 클로로페닐아미노 ) 아세트아미도 )피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00055
단계 1: (3-클로로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00056
메틸 브로모아세테이트(8.3 g, 54.3 mmol), 3-클로로아닐린(8.31 g, 65.1 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(7.01 g, 54.3 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 용해시켜 황색 용액을 제공하고, 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜 (3-클로로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스터를 고체로서 제공하고, 이를 헥산으로 세척하고 여과하고 건조시켜 수득했다(10.2 g, 96%).
LC/MS: C9H10ClNO2 ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 200.6. 실측치: 200.0 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 2: (3-클로로-페닐아미노)-아세트산의 제조
Figure pct00057
(3-클로로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스터(4 g, 20.0 mmol) 및 수산화 나트륨(4.00 g, 100 mmol)을 에탄올(60.0 mL) 및 물(10 mL)에 혼합하여 밝은 황색 용액을 제공하고, 이를 4시간 동안 60℃로 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 수성 염산으로 세척했다. 유기층을 분리하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 농축시켜 (3-클로로-페닐아미노)-아세트산을 갈색 고체(3.20 g, 86%)로서 수득했다.
LC/MS: C8H8ClNO2 ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 186.0. 실측치: 186.0 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
단계 3: (R)-2-(3-(2-(3-클로로페닐아미노)아세트아미도)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드의 제조
(3-클로로-페닐아미노)-아세트산을 6-3급-부틸니코틴산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4에 기재된 것과 동일한 합성 경로에 의해 제조했다. (R)-2-(3-(2-(3-클로로페닐아미노)아세트아미도)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드를 담황색 고체(63%)로서 수득했다.
LC/MS: C22H24ClN7O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 487.0. 실측치: 486.3 및 488.3 (3:1 강도 비율, 1개의 염소 원자의 존재와 일치) (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
실시예 12
(R)-2-(3- 아세트아미도피페리딘 -1-일)-5-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00058
아세트산을 6-3급-부틸니코틴산 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4에 기재된 것과 동일한 합성 경로에 의해 제조했다. (R)-2-(3-아세트아미도피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)티아졸-4-카복스아마이드를 담황색 고체(75%)로서 수득했다.
LC/MS: C16H20N6O2S ([M+H]+)에 대한 m/z 계산치: 361.4. 실측치: 361.3 (포지티브 모드의 전기분무 이온화).
생물학적 실시예
브루톤 티로신 키나아제 ( Btk ) 억제 분석
본 분석은 여과를 통해 방사성 33P 인산화된 생성물을 포착하는 것이다. Btk, 비오틴화된(biotinylated) SH2 펩타이드 기질(Src 상동) 및 ATP의 상호작용은 펩타이드 기질의 인산화를 일으킨다. 비오틴화된 생성물은 결합된 스트렙타비딘 세파로스 비드(streptavidin sepharose bead)이다. 결합되고 방사표지된 모든 생성물을 섬광 계수기에 의해 검출한다.
분석되는 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌(그라이너(Greiner)) 및 96-웰 1.2 ㎛ 친수성 PVDF 필터 플레이트(밀리포어(Millipore))이다. 본원에 기록된 농도는 최종 분석 농도이다: DMSO 중의 10 내지 100 μM 화합물(버딕 앤드 잭슨(Burdick and Jackson)), 5 내지 10 nM Btk 효소(His-태깅됨, 전장), 30 μM 펩타이드 기질(비오틴-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), 100 μM ATP(시그마(Sigma)), 8 mM 이미다졸(시그마, pH 7.2), 8 mM 글리세롤-2-포스페이트(시그마), 200 μM EGTA(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)), 1 mM MnCl2(시그마), 20 mM MgCl2(시그마), 0.1 g/ml BSA(시그마), 2 mM DTT(시그마), 1μCi33P ATP(애머샴(Amersham)), 20% 스트렙타비딘 세파로스 비드(애머샴), 50 mM EDTA(깁코(Gibco)), 2 M NaCl(깁코), 2 M NaCl w/1% 인산(깁코), 마이크로신트-20(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)).
IC50 측정은 표준 96-웰 플레이트 분석 견본으로부터 생성된 데이터를 활용하여 화합물당 10개의 데이터 포인트로부터 계산된다. 하나의 대조군 화합물 및 7개의 미공지된 억제제를 각각의 플레이트 상에서 시험하고, 각각의 플레이트를 2회 수행하였다. 전형적으로, 화합물을 100 μM에서 출발하여 3 nM에서 종결되는 반-로그(half-log)로 희석하였다. 대조군 화합물은 스타우로스포린이었다. 펩타이드 기질의 부재하에 백그라운드를 계수하였다. 총 활성을 펩타이드 기질의 존재하에 측정하였다. 하기 프로토콜을 사용하여 Btk 억제를 측정하였다:
1) 샘플 제조: 시험 화합물을 분석 완충액(이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, EGTA, MnCl2, MgCl2, BSA) 중의 반-로그 증분식으로 희석하였다.
2) 비드 제조
a) 500 g에서 원심분리함으로써 비드를 헹군다.
b) PBS 및 EDTA로 비드를 재구성하여, 20% 비드 슬러리를 제조한다.
3) 기질을 함유하지 않는 반응 혼합물(분석 완충액, DTT, ATP, 33P ATP) 및 기질을 함유하는 혼합물(분석 완충액, DTT, ATP, 33P ATP, 펩타이드 기질)을 30℃에서 15분 동안 예비 배양한다.
4) 분석을 시작하기 위해, 10 μl의 효소 완충액(이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, BSA) 중의 Btk 및 10 μl의 시험 화합물을 10분 동안 실온에서 예비 배양한다.
5) 기질을 함유하지 않거나 함유하는 반응 혼합물 30 μl를 Btk 및 화합물에 첨가한다.
6) 총 분석 혼합물 50 μl를 30℃에서 30분 동안 배양한다.
7) 40 μl의 분석물을 필터 플레이트 내의 150 μl 비드 슬러리로 이동시켜 반응을 중지시킨다.
8) 30분 후 필터 플레이트를 하기 단계로 세척한다:
a) 3×250 μl의 NaCl,
b) 1% 인산을 함유한 3×250 μl의 NaCl,
c) 1×250 μl의 H2O.
9) 플레이트를 65℃에서 1시간 동안 또는 실온에서 밤새 건조시킨다.
10) 마이크로신트-20 50 μl를 첨가하고, 섬광 계수기로 33P cpm을 계수한다.
원 데이터(raw data)로부터 %활성을 cpm 단위로 계산한다.
%활성 = (샘플 - bkg)/(총 활성 - bkg)×100
단일부위 용량 반응 S자형 모델을 이용하여, %활성으로부터 IC50을 계산한다.
y = A + ((B - A)/(1 + ((x / C)D))))
이때, x = 화합물의 농도, y = %활성, A = 최소, B = 최대, C = IC50, D = 1(힐 기울기).
브루톤 티로신 키나제 ( Btk ) 억제 TR - FRET (시간 분해 FRET ) 분석
이러한 Btk 경쟁 분석은 FRET(푀스터/형광 공명 에너지 전달: Foerster/Fluorescence Resonance Energy Transfer) 기술을 사용하여 브루톤 티로신 키나제의 불활성화된 상태에 대한 화합물 효능(IC50)을 측정한다. Btk-Eu 착물을 50 nM Btk-바이오에아제(Bioease, 상표) : 10 nM Eu-스트렙타비딘(퍼킨-엘머(Perkin- Elmer) 카탈로그 번호 AD0062)의 출발 농도로 사용하기 전에 1시간 동안 얼음 상에서 항온처리하였다. 분석 완충제는 20 mM HEPES(pH 7.15), 0.1 mM DTT, 10 mM MgCl2, 3% 키나제 안정화제(프레몬트 바이오솔루션스(Fremont Biosolutions), 카탈로그 번호 STB-K02)를 갖는 0.5 mg/mL BSA로 이루어졌다. 1시간 후, 상기로부터의 반응 혼합물을 분석 완충제에서 10배 희석하여 5 nM Btk : 1 nM Eu-스트렙타비딘 착물(공여체 형광단)을 제조하였다. 이어서, 음성 대조군없이 Btk-Eu 단독과 0.11 nM Btk-Eu 및 0.11 nM 키나제 트레이서(Kinase Tracer) 178(인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호 PV5593)의 혼합물 18 μL를 384-웰 평저 플레이트(그레이너(Greiner), 784076)에 제공하였다. 분석에서 시험될 화합물을 10배 농도로 제조하고, 반-로그 증분의 계대 희석을 DMSO에서 수행하여 10 포인트 곡선을 생성하였다. FRET 반응을 개시하기 위하여, DMSO 중 10배 저장액으로서 제조된 화합물을 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 14℃에서 18 내지 24시간 동안 항온처리하였다.
항온처리 후, 플레이트를 비엠쥐 페라스타 플루오레센트(BMG Pherastar Fluorescent) 플레이트 판독기(또는 등가물) 상에서 판독하고, 유로퓸 공여체 형광단(620 nm 방출) 및 FRET(665 nm 방출)로부터의 방출 에너지를 측정하는데 사용하였다. 음성 대조군 웰 값을 평균내어 평균 최소값을 수득하였다. 양성 "무-억제제" 대조군 웰을 평균내어 평균 최대값을 수득하였다. 최대 FRET의 백분율을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
% 최대 FRET = 100 x [(FSR화합물 - FSR평균 최소값)/(FSR평균 최대값 - FSR평균 최소값)]
이때, FSR는 FRET 신호 비이다. % 최대 FRET 곡선을 액티버티 베이스(Activity Base)(엑셀(Excel))에서 도식화하고, IC50(%), 힐 기울기, z' 및 %CV를 측정하였다. 평균 IC50 및 표준 편차는 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 사용하여 이중 곡선(2개의 독립적인 희석액으로부터의 단일선(singlet) 억제 곡선)으로부터 유도될 것이다.
상기 분석에 대한 대표적 화합물 데이터를 하기 표 II에 나타냈다.
[표 II]
Figure pct00059
CD69 발현에 의해 측정되는 전혈 중의 B 세포 활성화의 억제
인간 혈액 중에서 B 세포의 B 세포 수용체-매개된 활성화를 억제하는 Btk 억제제의 능력을 시험하는 절차는 하기와 같다:
인간 전혈(HWB)을 하기와 같은 제한을 갖는 건강한 자원자로부터 얻는다: 24시간 약물 복용하지 않는 비흡연자. 나트륨 헤파린으로 응고방지된 배큐테이너(Vacutainer) 튜브로 정맥 천자에 의해 채혈하였다. 시험 화합물을 PBS(20x) 중에서 목적하는 출발 약물 농도의 10배까지 희석한 후, PBS 중의 10% DMSO로 3번 계대 희석하여 투여량-반응 곡선의 9개의 포인트를 생성하였다. 5.5 μl의 각각의 화합물의 희석액을 2회씩 2 ml 96-웰 V 바닥 플레이트(어넬리티컬 세일즈 앤 서비시스(Analytical Sales and Services), #59623-23)에 첨가하고, 5.5 μl의 PBS 중의 10% DMSO를 대조군 및 비자극 웰에 첨가하였다. HWB(100 μl)를 각 웰에 첨가하고 혼합한 후, 플레이트를 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 30분 동안 배양하였다. 염소 F(ab')2 항-인간 IgM(써던 바이오테크(Southern Biotech), #2022-14)(10 μl의 500 μg/ml 용액, 50 μg/ml 최종 농도)을 각 웰(비자극 웰 제외)에 혼합하면서 첨가하고, 그 플레이트를 추가로 20시간 동안 배양하였다.
20시간의 배양이 끝나는 시점에, 샘플을 형광-탐침-표지된 항체(15 μl의 PE 마우스 항-인간 CD20, BD 파밍겐(Pharmingen), #555623 및/또는 20 μl의 APC 마우스 항-인간 CD69, BD 파밍겐 #555533)와 함께 30분 동안, 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 배양하였다. 보상 조정 및 초기 전압 설정을 위해, 유도된 대조군, 비염색물 및 단일 염색물이 포함되어 있다. 이어서, 샘플을 1 ml의 1X 파밍겐 용해 완충액(BD 파밍겐 #555899)에 용해시키고, 플레이트를 1800 rpm에서 5분 동안 원심분리한다. 상청액을 흡입에 의해 제거하고, 잔여 펠릿을 또다른 1 ml의 1X 파밍겐 용해 완충액에 다시 용해시키고, 플레이트를 앞서와 같이 회전시켰다. 상청액을 흡인하고, 잔여 펠릿을 FACs 완충액(PBS + 1% FBS)으로 세척하였다. 최종 회전 후, 상청액을 제거하고, 펠릿을 180μl의 FACs 완충액에 재현탁시켰다. 샘플을 BD LSR II 유세포분석기(flow cytometer)의 HTS 96 웰 시스템 상에서 실시되기에 적합한 96 웰 플레이트로 옮겼다.
사용된 형광단의 적절한 여기 및 방출 파장을 사용하여, 데이터를 획득하고, %양성 세포 값을 셀 퀘스트 소프트웨어(Cell Quest Software)를 사용하여 얻었다. 결과를 먼저 FACS 분석 소프트웨어(Flow Jo)에 의해 분석하였다. 시험 화합물의 IC50은 항-IgM에 의한 자극 이후에도 CD20-양성인 CD69-양성 세포의 %(비자극 백그라운드용 8개의 웰의 평균치를 뺀 후의 8개의 대조군 웰의 평균치)를 50% 만큼 감소시키는 농도로서 정의된다. IC50 값을 XLfit 소프트웨어 버전 3, 방정식 201을 사용하여 계산한다.
B 세포 활성화 억제 - 라모스( Ramos ) 세포 중의 B 세포의 FLIPR 분석
본 발명의 화합물에 의한 B 세포 활성화의 억제를 항-IgM 자극 B 세포 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정함으로써 증명한다.
B 세포의 FLIPR 분석은 항-IgM 항체에 의한 자극으로부터 세포내 칼슘이 증가하는 것에 대한 가능한 억제제 효과를 측정하는 세포 기재의 기능적 방법이다. 라모스 세포(인간 버킷(Burkitt) 림프종 세포주. ATCC-No. CRL-1596)를 성장 배지(하기 기재됨)에서 배양하였다. 분석 하루 전, 라모스 세포를 새로운 성장 배지(상기와 동일함)에 재현탁시키고, 조직 배양 플라스크 내에 0.5×106/ml의 농도로 설정하였다. 분석 당일, 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크 내에 1 μM FLUO-3AM(테프랩스(TefLabs) 카탈로그 번호 0116, 무수 DMSO 및 10% 플루론산 중에서 제조됨)으로 보충된 성장 배지에서 1×106/ml의 농도로 설정하고, 37℃(4% CO2)에서 1시간 동안 배양하였다. 세포외 염료를 제거하기 위해, 세포를 원심분리(5분, 1000 rpm)에 의해 수집하고, 1×106 세포/ml로 FLIPR 완충액(하기 기재됨)에 재현탁시킨 후, 웰당 1×105 세포로 96-웰 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명 플레이트(BD 카탈로그 번호 356692)에 분배하였다. 시험 화합물을 100 μM 내지 0.03 μM(7개의 농도, 하기 세부사항) 범위의 다양한 농도로 첨가하고, 30분 동안 실온에서 세포와 함께 배양하였다. 라모스 세포의 Ca2 + 신호전달을 10 μg/ml 항-IgM(써던 바이오테크(Southern Biotech), 카탈로그 번호 2020-01)의 첨가에 의해 자극하고, FLIPR(멀레큘러 디바이시즈(Molecular Devices), 480 nM 여기의 아르곤 레이저를 사용하는 CCD 카메라를 사용하여 96 웰 플레이트의 이미지를 포착함)에서 측정하였다.
배지/완충액:
성장 배지: L-글루타민(인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호 61870-010), 10% 소태아혈청(FBS, 서밋 바이오테크놀로지(Summit Biotechnology) 카탈로그 번호 FP-100-05); 1 mM 나트륨 피루베이트(인비트로겐 카탈로그 번호 11360-070)를 함유한 RPMI 1640 배지.
FLIPR 완충제:
HBSS(인비트로겐, 카탈로그 번호 141175-079), 2 mM CaCl2(시그마 카탈로그 번호 C-4901), HEPES(인비트로겐, 카탈로그 번호 15630-080), 2.5 mM 프로베네시드(시그마, 카탈로그 번호 P-8761), 0.1% BSA(시그마, 카탈로그 번호 A-7906), 11 mM 글루코오스(시그마, 카탈로그 번호 G-7528).
화합물 희석 세부사항:
100 μM의 최고의 최종 분석 농도를 달성하기 위해, 24 μl의 10 mM 화합물 저장 용액(DMSO 중에 제조됨)을 직접 576 μl의 FLIPR 완충제에 첨가하였다. 시험 화합물을 FLIPR 완충제(바이오멕(Biomek) 2000 로봇 피펫터(robotic pipettor)를 사용함)로 희석하고, 이는 하기 희석식을 생성하였다: 비히클, 1.00×10-4 M, 1.00×10-5, 3.16×10-6, 1.00×10-6, 3.16×10-7, 1.00×10-7, 3.16×10-8.
검정 및 분석:
칼슘의 세포내 증가는, 최대 - 최소 통계자료(멀레큘러 디바이시즈 FLIPR 조절 및 통계자료 익스포팅(exporting) 소프트웨어를 사용하여 자극성 항체의 첨가에 의해 야기된 피크로부터 정지된 기준치(resting baseline)를 빼는 것)를 사용하여 기록하였다. 비선형 곡선 피팅(그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어)을 사용하여 IC50을 측정하였다.
마우스 콜라겐 유도성 관절염( mCIA )
0일째, 마우스의 꼬리 기부 또는 등의 여러 지점에 완전 프로인트 보조물질(Complete Freund's Adjuvant; CFA) 중 제2형 콜라겐의 유화액을(피내(i.d.)) 주사하였다. 콜라겐 면역 조치 이후, 동물은 21 내지 35일째 쯤에 관절염을 나타낼 것이다. 관절염의 발병은 21일째에 불완전 프로인트 보조물질(IFA; i.d.) 중 콜라겐의 전신 투여에 의해 동기화되었다(증강(boost)되었다). 증강된 신호인 경미한 관절염(점수 1 또는 2; 하기 기재된 점수 참조)의 임의의 발병에 대해 20일째 이후로 매일 동물을 조사하였다. 증강된 후에, 마우스의 점수를 매기고, 처방 시간(전형적으로, 2주 내지 3주) 및 투약 빈도, 매일(QD) 또는 매일 2회(BID)로 후보 치료제를 투여하였다.
래트 콜라겐 유도성 관절염( rCIA )
0일째, 래트의 등의 여러 위치에 불완전 프로인트 보조물질(IFA) 중 소과 제2형 콜라겐의 유화액을 피내(i.d.) 주사하였다. 콜라겐 유화액의 증강 주사를 7일째 쯤에 꼬리 기부 또는 등의 대체 부위에 제공하였다(피내). 관절염은 일반적으로 초기 콜라겐 주사 후 12 내지 14일째에 관찰되었다. 14일째 이후로 하기 기재된 바와 같은 관절염의 발생에 대해 동물을 평가할 수 있다(관절염의 평가). 2차 시도 시점에서 출발하는 예방 방식으로 처방 시간(전형적으로, 2 내지 3주) 및 투약 빈도(매일(QD) 또는 1일 2회(BID))로 동물에 후보 치료제를 투여하였다.
관절염의 평가
양쪽 모델에서, 발 및 사지 관절에 발생된 염증을 하기 기재된 기준에 따라 4개의 발의 평가에 관련된 점수 시스템을 사용하여 수량화하였다:
점수:
1 = 발 또는 하나의 발가락의 부종 및/또는 발적,
2 = 2개 이상의 관절에서의 부종,
3 = 2개 초과의 관절과 관련된 발의 심한 부종,
4 = 전체 발 및 발가락의 중증의 관절염.
기준치 측정을 위해 평가를 0일째에 하였고, 첫 징후 또는 부종시에서 다시 시작하여, 실험이 끝날때까지 주당 3회 이하로 평가하였다. 각 마우스의 관절염 지수는 개별 발의 4개의 점수를 더하고, 동물당 최대 점수를 16점으로 부여함으로써 수득하였다.
래트의 생체내 천식 모델
수컷 갈색-노르웨이 래트를 0.2 ml의 명반 중의 100 μg의 OA(오브알부민)로 3주 동안 매주 1회(0일째, 7일째 및 14일째) 복강내 감작시켰다. 21일째(최종 감작한 후 1주째), 그 래트에 OA 에어로졸을 시도(45분 동안 1% OA)하기 0.5시간 전에 비히클 또는 화합물 제형을 매일 1회 피하 투여하고, 시도한지 4 또는 24시간 후에 종료하였다. 희생 시점에, 혈청 및 혈장을 각각 혈청 테스트 및 PK를 위해 모든 동물로부터 수집하였다. 기관 캐뉼라를 삽입하고, 폐를 PBS로 세척하였다(3X). BAL 유체를 총 백혈구 수 및 차등(differential) 백혈구 계수에 대해 분석하였다. 세포 중 일부(20 내지 100 μl)의 총 백혈구 수를 콜터 계수기(Coulter Counter)로 측정하였다. 차등 백혈구 계수를 위해, 50 내지 200 μl의 샘플을 시토스핀(Cytospin)에서 원심분리하고, 슬라이드를 디프-퀵(Diff-Quik)으로 염색하였다. 단핵구, 호산구, 호중구 및 림프구의 비율을 표준 형태학적 기준을 사용하여 광현미경하에 계수하고, 백분율로 표현하였다. 대표적인 Btk 억제제는 대조군의 수준과 비교하여 OA 감작된 및 시도된 래트의 BAL에서 총 백혈구 수의 감소를 나타낸다.
전술된 발명은 명백함 및 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의하여 상세하게 기술되었다. 당업자에게는 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 변경 및 변형이 수행될 수 있다는 것이 자명할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 예시를 의도로 한 것이며, 한정을 의도한 것이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 명세서를 참조로 결정될 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위가 목적하고자 하는 것의 등가물의 전체 범위와 함께, 첨부된 특허청구범위를 참조하여 결정되어야 할 것이다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개 문헌은 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공개 문헌이 개별적으로 언급된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00060

    상기 식에서,
    A는 저급 알킬, 페닐, CH2R1, OR4,
    Figure pct00061
    또는
    Figure pct00062
    이고;
    R1은 H,
    Figure pct00063
    또는
    Figure pct00064
    이고;
    R2는 H 또는 할로이고;
    R3은 할로이고;
    R4는 저급 알킬이고;
    R5는 저급 알킬이고;
    R6은 H 또는 할로이고;
    X는 C(=O) 또는 S(=O)2이고;
    Y는 CH 또는 N이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 C(=O)인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가
    Figure pct00065
    인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 Cl인, 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    A가 메틸 또는 OR4이고 R4가 t-부틸인, 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    A가
    Figure pct00066
    이고 R5가 t-부틸인, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Y가 N인, 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    Y가 CH인, 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    A가
    Figure pct00067
    인, 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가 H인, 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R2가 t-부틸인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    X가 S(=O)2이고 A가 메틸, 이소프로필 또는 페닐인, 화합물.
  14. 제 2 항에 있어서,
    A가
    Figure pct00068
    이고 R3이 Cl인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드;
    5-클로로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-아마이드;
    {(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터;
    6-3급-부틸-N-{(R)-1-[4-카밤오일-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-2-일]-피페리딘-3-일}-니코틴아마이드;
    2-((R)-3-페닐아세틸아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
    5-(피리딘-2-일아미노)-2-[(R)-3-(2-m-톨릴-아세틸아미노)-피페리딘-1-일]-티아졸-4-카복실산 아마이드;
    2-[(R)-3-(4-3급-부틸-벤조일아미노)-피페리딘-1-일]-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
    2-((R)-3-메탄설폰일아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
    2-((R)-3-벤젠설폰일아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
    2-[(R)-3-(프로판-2-설폰일아미노)-피페리딘-1-일]-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드;
    2-{(R)-3-[2-(3-클로로-페닐아미노)-아세틸아미노]-피페리딘-1-일}-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드; 및
    2-((R)-3-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산 아마이드.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 및/또는 자가면역 증상의 치료 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법.
  20. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  21. 염증성 및/또는 자가면역 증상의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 염증성 및/또는 자가면역 증상의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 및/또는 자가면역 증상의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  24. 본원에 전술된 발명.
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