ES2289951B1 - Derivados halogenados de benzoxacinonas, con actividad fitotoxica. - Google Patents
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Abstract
Derivados halogenados de benzoxacinonas, con actividad fitotóxica. La invención tiene como propósito proporcionar nuevos productos fitosanitarios adecuados para el control de malas hierbas en agricultura, basados en sustancias químicas naturales. La invención comprende nueve compuestos químicos con altos niveles de actividad fitotóxica, con sus métodos de preparación. Estas sustancial derivan de los productos naturales con esqueleto de 1,4-benzoxacin-3-ona, implicado en diversas interacciones de defensa química en plantas. Los compuestos objeto de la invención poseen niveles de actividad fitotóxica adecuados para su empleo en el control de malas hierbas y como modelos estables de desarrollo de nuevos productos fitosanitarios basados en el esqueleto de 1,4-benzoxacin-3-ona.
Description
Derivados halogenados de benzoxacinonas, con
actividad fitotóxica.
La invención pertenece al campo de los
compuestos químicos aplicables al control de plagas en
agricultura.
La existencia de una gran variedad de plagas en
agricultura (malas hierbas, plantas parásitas, insectos, hongos,
bacterias) afecta al rendimiento y a la calidad de los cultivos
agrícolas.
Actualmente se dispone de una gran cantidad y
variedad de plaguicidas químicos cuya utilización plantea problemas
relacionados con la falta de selectividad sobre las distintas
plagas, la aparición de variedades de plagas resistentes y la
contaminación medioambiental.
Los agentes aleloquímicos y sus análogos
sintéticos constituyen una interesante alternativa a los
plaguicidas químicos tradicionales, ya que presentan nuevos modos
de acción, poseen una interacción más específica con las plagas y
causan un menor daño al medio ambiente. Desde este punto de vista,
los agentes aleloquímicos y sus análogos con actividad fitotóxica
reúnen las cualidades necesarias para adaptarse a las nuevos
requerimientos sobre el control de plagas, relacionados con el
desarrollo de modelos de agricultura sostenible (ver, por ejemplo:
Duke, S. O.; Romagni, J. G.; Dayan, F. E. Crop Protection
2000, 19, 583-589).
Es por ello que la obtención de nuevas
sustancias químicas destinadas al control racional de plagas en
agricultura presenta un gran interés.
No existen precedentes en lo referente a la
síntesis o a la evaluación de la actividad biológica de los
compuestos
6-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-
3(4H)-ona (I),
8-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(II),
7,8-difluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(III) y
6-trifluorometil-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(IV) (Figura 2). El compuesto
7-Fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(V) (Figura 2) ha sido previamente sintetizado (ver, por ejemplo,
Geng, X.; Li, K.; Xu, F. Applied Microbiology and
Biotechnology 2004, 64, 493-496)
y su actividad antimicrobiana (C. albicans, E. coli, S.
aureus) y antialgal (C. Xantella) evaluada (ver Bravo,
H. R.; Lazo, W. J. Agric. Food Chem. 1996, 44,
1569-1571 y Bravo, H. R.; Lazo, W.
Phytochemistry 1993, 33,
569-71). Los valores de actividad obtenidos para
estos compuestos fueron moderados o bajos dependiendo del organismo
ensayado.
El compuesto
6-cloro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VI) a llegado a ser obtenido sintéticamente, sin que se describiera
ninguna de sus actividades biológicas (ver Hashimoto, Y.; Ishizaki,
T.; Shudo, K.; Okamoto, T. Chem. Pharm. Bull. 1983
31, 3891-3896). Su isómero
8-cloro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VII) ha sido previamente obtenido de manera sintética, y evaluado
mediante bioensayos de actividad antifúngica para uso farmacéutico
(Patente Nº JP63185970) y antimicrobiana (ver, por ejemplo Ozden,
S.; Ozturk, A. M.; Goker, H.; Altanlar, N. II Farmaco
2000, 55, 715-718). El derivado
6,8-dicloro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VIII) ha sido sintetizado en estudios previos sobre la química de
reguladores de plantas (ver Cavill, G. W. K.; Ford, D. L. J.
Chem. Soc. Abstracts 1954, 565-568) y ha
sido descrito como fungicida (ver patente Nº DE1161080). El
compuesto IX figura en una patente como intermedio de síntesis de
compuestos de interés farmacológico, activos como inhibidores PI3K
(ver patente Nº WO2004052373), no formando parte de ninguna de las
reivindicaciones de la misma. Ninguno de estos compuestos ha sido
propuesto como candidato para el desarrollo de nuevas moléculas
aplicables al control de malas hierbas en agricultura.
La invención comprende los compuestos de fórmula
general I (Figura 1) cuya estructura molecular se define como un
esqueleto base de
4-hidroxi-(2H)-1,4-
benzoxacin-3(4H)-ona,
en el que R_{1} sea un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo,
si R_{2} y R_{3} son átomos de hidrógeno; R_{1} sea un átomo
de cloro, si son R_{2} un átomo de hidrógeno y R_{3} un átomo
de hidrógeno o cloro; R_{1} sea un átomo de bromo, si R_{2} y
R_{3} son átomos de hidrógeno; R_{2} sea un átomo de flúor, si
R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{3} es un átomo de hidrógeno
o flúor; o R_{3} sea un átomo de flúor o cloro si R_{1} y
R_{2} son átomos de hidrógeno. Los compuestos químicos objeto de
la invención son los que satisfacen la fórmula general I en los
términos en los que se describe:
6-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(II), 8-fluoro-4-
hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(HI),
7,8-difluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-
benzoxacin-3(4H)-ona
(IV),
6-trifluorometil-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(V),
7-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VI),
6-cloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VII),
8-cloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VIII),
6,8-dicloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(IX) y
6-bromo-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(X) (Figura 2).
Estos compuestos constituyen modelos de
desarrollo de nuevos fitosanitarios basados en el esqueleto de
1,4-benzoxazin-3-ona,
implicado en diversas interacciones ecológicas de defensa química
en plantas (ver, por ejemplo: Niemeyer, H.; Phytochemistry
1988, 11, 3349-3358) y que presentan
como caracteristica fundamental la presencia de uno o varios átomos
de flúor o cloro en el anillo aromático o en sus sustituyentes, la
ausencia de grupos funcionales oxigena-
dos en la posición C-2, y la presencia de un grupo hidroxilo unido al átomo de nitrógeno de la posición 4 (Figura 1).
dos en la posición C-2, y la presencia de un grupo hidroxilo unido al átomo de nitrógeno de la posición 4 (Figura 1).
Al texto de la presente memoria se acompañan
varias figuras que describen los compuestos a los que se hace
referencia y las transformaciones químicas en las que están
implicados.
Figura 1: Fórmula general de los compuestos que
se reivindican.
Figura 2.- Fórmulas específicas de los
compuestos que se reivindican.
- II.- 6-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
- III.- 8-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
- IV.- 7,8-difluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
- V.- 6-trifluorometil-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
- VI.- 7-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
- VII.- 6-cloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
- VIII.- 8-cloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
- IX.- 6,8-dicloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
- X.- 6-bromo-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
Figura 3.- Esquema del método de síntesis para
los compuestos II a X. a) THE, KOH/EtOH, BrCH_{2}COOEt, 25ºC, 12
h. b) H_{2}O/dioxano 1:1, NaBH_{4}, Pd/C.
Figura 4.- Actividad fitotóxica de los
compuestos II y VII. Los datos de actividad biológica aportados se
presentan en forma de gráfico de barras, en los que el valor cero
representa el control, valores positivos estimulación y valores
negativos inhibición de los parámetros medidos correspondientes. A
dicho gráfico se acompaña una tabla que recoge los valores de
IC_{50} y sus correspondientes coeficientes de determinación
obtenidos mediante un ajuste de los datos de actividad aun modelo
de relaciones dosis-respuesta sigmoidal de pendiente
constante. Estos datos representan la concentración de los
compuestos que causa un 50% del efecto fitotóxico observado,
constituyendo un parámetro de uso común en la discusión de las
actividades biológicas de los productos químicos en general.
Método general de preparación de los
compuestos objeto de la invención: Los compuestos objeto de la
invención se preparan en dos etapas (Figura 3). La primera de ellas
consta de una reacción de sustitución nucleofilica sobre un
2-nitrofenol con el patrón de sustitución adecuado
en el anillo aromático (A) con bromoacetato de etilo en medio
básico, que da lugar a un compuesto precursor de cadena abierta (B).
Este compuesto se transforma en el producto objeto de la invención
correspondiente (Fórmula general I, Figura 1) mediante una reacción
de ciclación reductiva con borohidruro de sodio en presencia de
paladio soportado sobre carbón activo al 10%, en una disolución de
1,4-dioxano en agua al 50%.
Los protocolos genéricos de cada una de las
etapas son los siguientes:
Método general para la preparación de
compuestos con estructura tipo B (Figura 3): El compuesto con
estructura de tipo A se disuelve en tetrahidrofurano seco (50
mg/mL) en atmósfera inerte. A continuación se añade un equivalente
de hidróxido potásico 0.1 N en etanol absoluto. Tras 30 minutos de
reacción y por destilación a presión reducida se obtiene el
alcóxido potásico correspondiente, al que se añade
N,N-dimetilformamida seca hasta su completa
disolución. Posteriormente se añaden 1,2 equivalentes de
bromoacetato de etilo en atmósfera inerte. Tras 16 horas de
reacción, se añade un volumen equivalente de acetato de etilo a la
disolución, y se retira la N,N-dimetilformamida por
extracción con 5 porciones de agua destilada del mismo volumen que
el acetato de etilo añadido. La fase orgánica resultante se trata
con sulfato sódico anhidro, se filtra y se destila a presión
reducida para obtener el compuesto de tipo estructural B.
Preparación de compuestos de fórmula general
I (Figura 3): Se preparan un volumen 12 mL. de una disolución
de 1,4-dioxano en agua al 50%, a la que se añade
paladio sobre carbono al 10% (2.5 mg/mL) y borohidruro sódico (25
mg/mL) con agitación. A continuación se añade gradualmente a la
disolución el compuesto de tipo estructural B (20.25 mg/mL), a
partir de una disolución preparada con la mínima cantidad necesaria
de 1,4-dioxano puro. Tras dos horas de reacción, se
retira el catalizador por filtración a vacío y al filtrado se añade
una disolución de ácido clorhídrico 0,1 N hasta alcanzar un valor
de pH=4. La disolución así obtenida se lleva a un embudo de
decantación y se extrae con 3 porciones de un volumen equivalente
de acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se combinan y
se tratan con sulfato sódico anhidro. Tras filtración y evaporación
a presión reducida, el crudo de reacción resultante se purifica por
cromatografia en columna de gel de sílice con elución con una
disolución de hexano y acetato de etilo al 40% para dar el
compuesto de tipo estructural I.
500 mg. del compuesto de tipo estructural A
correspondiente al compuesto II (4-
fluoro-2-nitrofenol) se disuelven en
10 mL. de tetrahidrofurano seco en atmósfera inerte. A continuación
se añaden 31.8 mL. de una disolución de hidróxido potásico 0,1 N en
etanol absoluto. Tras 30 minutos de reacción y por destilación a
presión reducida se obtiene el alcóxido potásico correspondiente,
que se disuelve en 100 mL. de N,N-dimetilformamida
seca. A la disolución se añaden 422 \muL de bromoacetato de etilo
en atmósfera inerte. Tras 16 horas de reacción, se añaden 100 mL.
de acetato de etilo a la disolución, y se retira la
N,N-dimetilformamida por extracción con 5 porciones
de 100 mL. de agua destilada. La fase orgánica resultante se trata
con sulfato sódico anhidro, se filtra y se destila a presión
reducida para obtener el compuesto de tipo estructural B
correspondiente al compuesto II (4-
fluoro-2-nitrofenoxiacetato de
etilo).
Se preparan 12 mL. de una disolución de
1,4-dioxano en agua al 50%, a la que se añaden 30
mg de paladio sobre carbono al 10% y 74 mg de borohidruro sódico
con agitación. A continuación se disuelven 243 mg. del compuesto
obtenido en la etapa anterior en 1,4-dioxano (5
mL.) y se añaden gradualmente a la suspensión antes preparada. Tras
dos horas de reacción, se retira el catalizador por filtración a
vacío y al filtrado se añade una disolución de ácido clorhídrico 0,1
N hasta alcanzar un valor de pH=4. La disolución así obtenida se
lleva a un embudo de decantación y se extrae con 3 porciones de 50
mL. de acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se
combinan y se tratan con sulfato sódico anhidro. Tras filtración y
evaporación a presión reducida, el crudo de reacción resultante se
purifica por cromatografla en columna de gel de sílice con elución
con una disolución de hexano y acetato de etilo al 40% para dar el
compuesto II.
Los datos espectroscópicos obtenidos para los
compuestos objeto de la invención, todos preparados de manera
análoga a como se describe arriba, son los siguientes:
6-Fluoro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(II): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 4.73
(2H, s, CH2-2), 6.80 (1H, dd, 2 y 8 Hz,
H-5); 6.98 (2H, m, H-7,
H-8). ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}, 75 MHz):
67.9 (C-2); 100.6 (C-5); 109.4
(C-7); 117.1 (C-8); 139.8
(C-10); 156.1 (C-9); 159.2
(C-6); 160.7 (C-3).
El-MS m/z (%): 199.1 (80%)
[M]^{+}.
8-Fluoro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(III): ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz): \delta
4.80 (2H, s, CH2-2), 6.88 (1H, ddd, 10, 8, y 2 Hz,
H-7); 7.02 (1H, ddd, 5, 8, y 9 Hz,
H-6); 7.11 (1H, ddd, 2, 3 y 9 Hz). ^{13}C RMN
(MeOH-d_{4}, 75 MHz): 69.3 (C-2); 109.8
(C-5); 112.4 (C-7); 123.5
(C-6); 133.4 (C-9); 139.0
(C-10); 151.0 (C-9), 152.0
(C-8), 162.1 (C-3).
El-MS m/z (%): 199.1 (80%)
[M]^{+}.
7,8-Difluoro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(IV): ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz): \delta 4.84
(211, s, CH2-2), S 6.96 (1H, ddd, 7.6, .9.2 y 10.0
Hz, 11-6); \delta 7.08 (1H, ddd, 2.0, 4.8 y 9.2
Hz, 11-5). ^{13}C RMN (MeOH-d_{4}, 75
MHz): 69.6 (C-2); 108.5 (C-5);
110.5 (br d, 19.0 Hz, C-6); 128.5
(C-4a); 135.3 (C-8a); 141.2 (dd, 246
y 16.0 Hz, C-8), 149.05 (dd, 241.0 y 10 Hz,
C-7); 161.8 (C-3).
El-MS m/z (%): 201.1 [M]^{+}.
6-Trifluorometil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(411)-ona
(V): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 4.82 (2H, s,
CH2-2), 8 7.03 (1H, dd, 8.4 y 0.4 Hz,
H-8); 8 7.32 (1H, br t, 8.4 y 2.0 Hz,
11-7), \delta 7.64 (111, br d, 2.0 Hz,
H-5). ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz): 67.6
(C-2); 111.3 (d, 3.75 Hz, C-8);
116.7 (d, 4.28 Hz, C-5), 122.6 (d, 3.8 Hz,
C-7); 125.2 (q, 33 Hz, C-6); 123.7
(q, 270 Hz, CF_{3}); 127.9 (C-4a); 146.1
(C-8a); 160.1 (C-3).
El-MS m/z (%): 233.2 [M]^{+}
(75%).
7-Fluoro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VI): ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz): \delta 4.74
(2H, s, CH2-2), 6.76 (2H, m, 11-5,
H-8); 7.29 (1H, dd, 5 y 8 Hz, H-6).
^{13}C RMN (MeOH-d_{4}, 75 MHz): 69.3
(C-2); 105.0 (C-8); 109.8
(C-6); 115.2 (C-10); 127.1
(C-10); 146.4 (C-9); 159.6
(C-3); 161.9 (C-7).
El-MS m/z (%): 199.1 (80%)
[Mr]^{+}.
6-Cloro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VII): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta
4.77 (2H, s, CH2-2), 7.00 (1H, br d, 8.8 Hz,
H-8); 7.03 (1H, br dd, 8.8 y 2.4 Hz,
H-7) y 7.17 (1H, br d, 2.4.Hz, H-5).
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}, 75 MHz): 67.8
(C-2); 112.6 (C-8); 117.6
(C-5); 123.2 (C-7); 126.4
(C-6); 131.0 (C-4a); 142.6
(C-8a); 160.3 (C-3).
El-MS m/z (%): 199.1 (80%)
[M]^{+}.
8-Cloro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VIII): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta
4.87 (2H, s, CH2-2), \delta 7.04 (1H, br t, J 8.4
Hz, H-6); 8 7.12 (1H, br dd, 8.0 y 1.2 Hz,
H-5) y 8 7.18 (1H, dd, 8.0 y 1.2 Hz,
H-7). ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}, 75 MHz): 8
68.1 (C-2); 8 112.0 (C-5); 8 120.1
(C-8); 8 123.1 (C-6); 8 124.2
(C-7); 8 131.0 (C- 4a); 8 139.7
(C-8a); 8 160.0 (C-3).
El-MS m/z (%): 199.0 [M]^{+}
(45%).
\newpage
6,8-Dicloro-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(IX): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 4.91
(2H, s, CH2-2), \delta 7.15 (1H, d, 1.8 Hz); 8
7.27 (1H, d, 1.8 Hz). ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}, 75 MHz):
68.0 (C-2); 111.6 (C-5); 120.9
(C-8); 123.1 (C-7); 126.3 (C- 6);
131.8 (C-4a); 138.7 (C-8a); 160.0
(C-3) El-MS m/z (%): 217.0
[M]^{+}] (80%).
6-Bromo-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(X): RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz): \delta 4.55 (2H, s,
CH2-2), 6.67 (1H, d, 8 Hz, H-8);
6.96 (1H, dd, 8 y 2 Hz, H-7); 7.31 (1H, d, 2 Hz,
H-5). ^{13}C RMN (MeOH-d_{4}, 75 MHz):
67.7 (C-2); 114.6 (C-6); 116.1
(C-8); 117.4 (C-5); 127.7
(C-7); 129.9 (C-10), 142.8
(C-9), 160.6 (C-3).
El-MS m/z (%): 243
[M(^{79}Br)]^{+} (98%), 245 [M, (^{81}Br)]^{+}
(100%).
Los bioensayos de fitotoxicidad para los
compuestos objeto de la invención se realizan mediante el protocolo
de bioensayos de fitotoxicidad en Placa Petri desarrollado por el
Grupo de Alelopatía de Cádiz (ver, por ejemplo: Macias, F.A.;
Castellano, D.; Molinillo, J.M.G.; J. Agric. Food Chem.
2000, 48, 6, 2512-2521.).
Este ensayo trata de imitar las condiciones
naturales de actuación de los productos a ensayar sobre las
semillas de especies de plantas seleccionadas, por lo que los
productos se suministran en forma de disolución acuosa en una Placa
Petri en la que se introduce un determinado número de semillas de
cada especie receptora. El rango de concentraciones utilizado
permite observar la relación entre la actividad fitotóxica del
producto y su concentración. Las diluciones ensayadas fueron
10^{-3} M, 5\cdot10^{-4} M, 10^{-4} M, 5\cdot10^{-5} M,
10^{-5} M, 5\cdot10^{-6} M, 10^{-6} M, 5\cdot10^{-7},
10^{-7} y 5\cdot10^{-8}. Estas disoluciones están tamponadas
a pH=6 empleando para ello una solución de ácido
2-[N-morfolino]-etanosulfónico (MES)
10 mM cuyo pH se ajusta al valor deseado mediante la adición de una
disolución de NaOH 1M. El blanco de este experimento es agua
destilada y desionizada tamponada también con MES pero en la que no
hay disuelto ningún producto. La selección de las especies
vegetales receptoras para el bioensayo se realizó en base a un
amplio estudio llevado a cabo por nuestro grupo, que se detalla en
la publicación anteriormente mencionada, resultando las especies
escogidas las monocotiledóneas Allium cepa L. (cebolla),
Triticum aestivum L. (trigo) y las dicotiledóneas
Lepidium sativum L. (berro), Lycopersicon esculentum
Will. (tomate), y Lactuca sativa L. (lechuga). Para completar
el perfil de fitotoxicidad se añaden al ensayo de bioactividad las
especies de malas hierbas monocotiledóneas Avena fatua L.
(avena loca), Echinochloa crus galli L. P./Beauv. y
Lolium rigidum L. (vallico) con dos biotipos: el común y el
biotipo multiresistente a herbicidas SLR31. Todas las semillas
están en la oscuridad durante el periodo en que se realiza el
bioensayo y a 25ºC de temperatura. El tiempo de incubación y el
número de semillas y réplicas a ensayar para cada dilución han sido
optimizados teniendo en cuenta las características de cada
semilla.
La adquisición de datos y el tratamiento
estadístico de los resultados se realizan empleando el soporte
informático FITOMED© (Sistema automatizado para la adquisición
simultánea y gestión informatizada de medidas de longitud variable),
patentado por la Universidad de Cádiz (P9901565). Este sistema se
compone de una tabla digitalizadora y un lápiz óptico (para
adquirir las longitudes de radículas e hipocótilos) controlados por
un ordenador personal dotado de un software que recopila los datos
reduciendo el tiempo de adquisición de medidas y realiza el
tratamiento estadístico de los mismos y su representación
gráfica.
Todos los compuestos objeto de la invención
presentaron potentes actividades inhibidoras sobre la germinación y
el desarrollo de especies modelo y malas hierbas. Los valores de
IC_{50} para la longitud de radícula, según modelos
dosis-respuesta de tipo sigmoidal, acompañados de
los correspondientes valores de coeficiente de determinación
(R^{2}) para los ajustes se muestran en la Tabla 1. Los efectos
de los compuestos ensayados son extraordinariamente potentes,
alcanzándose valores de IC_{50} del orden de 58 nM (compuesto VII,
L. sativum). Son especialmente destacables los resultados
sobre las especies de malas hierbas, en las que los compuestos
fueron significativamente activos a concentraciones inferiores a un
micromol por litro. De las especies de malas hierbas ensayadas, la
más afectadas fueron A. fatua y E. crus galli.
Respecto a los biotipos ensayados de L. rigidum, para el
caso del compuesto II, el biotipo multiresistente resultó más
afectado, mientras que la tendencia contraria se observa para el
compuesto VII. Los efectos de ambos compuestos sobre todas las
malas hierbas fueron mayores que frente a Triticum aestivum
L., lo cual ofrece un gran interés desde el punto de vista de la
selectividad de los compuestos ensayados y las consecuencias que
este hecho tiene sobre su aplicabilidad.
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula general I (Figura 1)
cuya estructura molecular se define como un esqueleto base de
4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona,
en el que R_{1} es un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo,
si R_{2} y R_{3} son átomos de hidrógeno; R_{1} es un átomo
de cloro, si son R_{2} un átomo de hidrógeno y R_{3} un átomo
de hidrógeno o cloro; R_{1} es un átomo de bromo, si R_{2} y
R_{3} son átomos de hidrógeno; R_{2} es un átomo de flúor, si
R_{1} es un átomo de hidrógeno y R_{3} es un átomo de hidrógeno
o flúor; o R_{3} es un átomo de flúor o cloro si R_{1} y R_{2}
son átomos de hidrógeno.
2. El compuesto
6-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
de fórmula general I, según reivindicación 1, dónde R_{1} es un
átomo de flúor, y R_{2} y R_{3} son átomos de hidrógeno (II,
Figura 2).
3. El compuesto
8-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
de fórmula general I, según reivindicación 1, dónde R_{1} y
R_{2} son átomos de hidrógeno y R_{3} es un átomo de flúor
(III, Figura 2).
4. El compuesto
7,8-difluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
de fórmula general I, según reivindicación 1, dónde R_{1} es un
átomo de hidrógeno, y R_{2} y R_{3} son átomos de flúor (IV,
Figura 2).
5. El compuesto
6-trifluorometil-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
de fórmula general I, según reivindicación 1, dónde R_{1} es un
grupo trifluorometil, y R_{2} y R_{3} son átomos de hidrógeno
(V, Figura 2).
6. Un método de preparación para el compuesto
6-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(II) de fórmula general I, según reivindicaciones 1 y 2,
caracterizado por una reacción de sustitución nucleofilica a
partir de
4-fluoro-2-nitrofenol
con bromoacetato de etilo en medio básico, y una reacción de
ciclación reductiva del producto resultante con borohidruro sódico
en presencia de paladio soportado sobre carbón activo en una
disolución de agua y 1,4-dioxano al 50%.
7. Un método de preparación para el compuesto
8-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(III) de fórmula general I, según reivindicaciones 1 y 3,
caracterizado por una reacción de sustitución nucleofilica a
partir de
2-fluoro-5-nitrofenol
con bromoacetato de etilo en medio básico, y una reacción de
ciclación reductiva del producto resultante con borohidruro sódico
en presencia de paladio soportado sobre carbón activo en una
disolución de agua y 1,4-dioxano al 50%.
8. Un método de preparación para el compuesto
7,8-difluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(IV) de fórmula general I, según reivindicaciones 1 y 4,
caracterizado por una reacción de sustitución nucleofilica a
partir de
2,3-difluoro-6-nitrofenol
con bromoacetato de etilo en medio básico, y una reacción de
ciclación reductiva del producto resultante con borohidruro sódico
en presencia de paladio soportado sobre carbón activo en una
disolución de agua y 1,4-dioxano al 50%.
9. Un método de preparación para el compuesto
6-trifluorometil-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(V) de fórmula general I, según reivindicaciones 1 y 5,
caracterizado por una reacción de sustitución nucleofilica a
partir de 2-nitro-4-
(trifluorometil)-fenol con bromoacetato de etilo en
medio básico, y una reacción de ciclación reductiva del producto
resultante con borohidruro sódico en presencia de paladio soportado
sobre carbón activo en una disolución de agua y
1,4-dioxano al 50%.
10. Uso de los compuestos
6-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(II, Figura (2),
8-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(III Figura 2),
7,8-difluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(IV, Figura 2),
6-trifluorometil-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(V, Figura 2),
7-fluoro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VI, Figura 2),
6-cloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VII, Figura 2),
8-cloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(VII, Figura 2),
6,8-dicloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(IX, Figura 2) y
6-bromo-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona
(X Figura 2) como productos con niveles de actividad fitotóxica
adecuados para su empleo en el control de malas hierbas y como
modelos estables de desarrollo de nuevos productos fitosanitarios
basados en el esqueleto de
1,4-benzoxacin-3-ona.
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|---|---|---|---|
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| H. R. BRAVO et al., "{}Antimicrobial activity of cereal hydroxamic acids and related compounds", Phytochemistry, 1993, vol. 33, nº 3, páginas 569-571, ver compuesto 9, esquema 2. * |
| S. ÖZDEN et al., "Synthesis and antimicrobial activity of some new 4-hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ones", Il Farmaco, 2000, vol. 55, páginas 715-718, ver compuesto 5, esquema 1. * |
| Y. HASHIMOTO et al., "Rearrangement of 4-acetoxy-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-one", Chem. Pharm. Bull., 1983, vol. 31, nº 11, páginas 3891-3896, ver página 3893, párrafo 1; página 3896, párrafo 7. * |
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