CN115710276B - 一类7-脂肪胺取代色胺酮衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

一类7-脂肪胺取代色胺酮衍生物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了7‑脂肪胺取代色胺酮衍生物，所发明的化合物作为防治植物病原菌的用途，所述衍生物的通式如(Ⅰ)所示，其中，其中，当R1为独立地选自硝基，C1‑C4烷氧基，C1‑C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物时，R为脂肪胺；或，R1为独立地选自氢时，R独立地选自低碳脂肪胺(C3～C8)类，高级脂肪胺(C8～C22)类、酰胺类、氨基酸类和哌嗪类。该通式(Ⅰ)所示的化合物对植物病原菌细抑制效果较为明显，可用于开发一类新型的农用杀菌剂。

Description

一类7-脂肪胺取代色胺酮衍生物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一类7-脂肪胺取代色胺酮衍生物的制备方法及其在抑菌活性方面的应用。
背景技术
色胺酮(tryptanthrin)来源于天然产物生物碱，含有类似喹唑啉酮和吲哚双重母环结构的特征，是一种黄色针状晶体，广泛存在于蓼蓝、马蓝、菘蓝等一些产蓝植物中。在中国民间医学含色胺酮的传统处方药剂中，如青黛，大青叶，板蓝根在抗炎、抗菌、抗病毒等方面的得到广泛应用。
由于色胺酮的溶解性较差严重影响其广泛应用。低溶解度的化合物会产生许多负面影响，其中包括∶生物利用度差，生物测定活性值低，药物开发困难以及代谢毒副作用等影响。药物需要一定的亲水性，又需要其具有一定的亲脂性，这种合适的脂水分配系数，合理的两亲性，有利于药物吸收、传递、代谢，发挥药物的最大作用。在色胺酮结构改造过程中，将短链脂肪胺、卤素等引入到色胺酮的不同位置，改变色胺酮衍生物的两亲性，增大溶解性，最大程度发挥生物活性作用。
2019年,Zheng等[Zheng X.D.,Hou B.L.,Wang R.,Wang Y.Y.,Wang C.L.,ChenH.,Liu L.,Wang J.L.,Ma X.M.,LiuJ.L.Synthesis of substituted tryptanthrin viaaryl halides and amines as antitumor and anti-MRSA agents.[J]Tetrahedron.2019,75,130351]通过哌嗪、哌啶、吗啉、甲基哌嗪等环状仲胺对色胺酮D环取代反应获得一系列脂肪胺取代衍生物，生物活性测试显示对抗肿瘤和抗MRSA具有较好的活性。这些新的衍生物显示出了抗人肿瘤细胞系A549、HCT116和MDA-MB-231的抗肿瘤活性，平均IC50在低微摩尔水平下的值。此外，一些化合物显示出优异的抗MRSA活性，对Mu50,RN422和纽曼菌株,其MIC值为0.31-1.25mg/mL。
2020年,Hao等,[Hao,Y.N.,Guo,J.C.,Wang,Z.W.,Liu,Y.X.,Li,Y.Q.,Ma,D.J.,Wang,Q.M.Discovery of Tryptanthrins as Novel Antiviral andAnti-Phytopathogenic-Fungus Agents.[J]J.Agric.Food Chem.2020,68,5586-5595]合成了一系列色胺酮衍生物，发现部分化合物对烟草花叶病毒(TMV)和植物性病原真菌具有一定的抑制活性。尤其，7位四氢吡咯取代色胺酮对TMV具有较高的抗病毒活性，同时还发现这类衍生物对植物真菌，尤其对苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)表现出较好的抑菌活性。
2020年,Popov等[Popov A.,Klimovich A.,Stysyova O.,Moskovkin T.,Shchekotikhin A.,Grammatikova N.,Dezhenkova L.,Kaluzhny D.,Deriabin P.,Gerasimenko A.,Udovenko A.,Stonik V.Design,synthesis and biomedicalevaluation of mostotrin,a new water soluble tryptanthrin derivativegram-positive bacteria[J]Int.J.Mol.Med.2020,46,1335-1346]利用色胺酮6位分子内氢键的参与下形成了一个附加的假循环的五元环化合物，设计合成了Mostotrin衍生物。水溶性实验显示，在水中的溶解度比色胺酮母环结构至少高出五个数量级。进一步，对肿瘤细胞系HCT-116、MCF-7和K-562的细胞毒性活性实验，发现比色胺酮高出5-10倍，但对正常细胞的毒性却明显降低。
发明内容
本发明的目的之一提供了一类7-脂肪胺取代色胺酮衍生物。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其异构体，或其盐类，或其溶剂化合物及组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或所述组合物的用途。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或所述组合物的防治农业植物细菌病害方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一类7-脂肪胺取代色胺酮衍生物，该类化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
其中，
R1为独立地选自氢，硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物。
R1为独自选自氢时，R为脂肪胺，独立地选自低碳脂肪胺(C3～C8)类,高级脂肪胺(C8～C22)类、酰胺类、氨基酸类和哌嗪；具体的，包含甲基哌嗪、乙基哌嗪、环丙基哌嗪、酰胺哌嗪类衍生物、磺酰胺类衍生物、哌嗪杂环取代衍生物、哌嗪嘌呤取代衍生物、哌嗪嘌呤糖苷衍生物。
R1为独自选自硝基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物时，R为脂肪胺，独立地选自低碳脂肪胺(C2～C8)类,高级脂肪胺(C8～C22)类、酰胺类、氨基酸类和哌嗪；具体的，包含甲基哌嗪、乙基哌嗪、环丙基哌嗪、酰胺哌嗪类衍生物、磺酰胺类衍生物、哌嗪杂环取代衍生物、哌嗪嘌呤取代衍生物、哌嗪嘌呤糖苷衍生物。
所述的一类7-脂肪胺取代色胺酮衍生物，选自下述化合物：
本发明还提供了所述的一类7-脂肪胺取代色胺酮衍生物的制备方法，其包括下述步骤：
所述的化合物或所述的组合物可用于防治农业病害，优选地，所述农业病害为植物细菌性病害；更优选地，所述农业病害为植物叶枯病，溃疡病和青枯病；最优选地，所述的植物病原菌为水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.oryzae,Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonascampestrispv.citri,Xac)、猕猴桃溃疡菌(seudomonas syringaepv.actinidiae,Psa)和烟草青枯菌(Ralstonia solanacearum，Rs)。
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氟、氯、溴和碘。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。
通过采用上述技术方案，本发明以间氯苯胺为起始原料，经过酰胺肟中间体后，在浓硫酸的作用下加热关环反应得到4-氯靛红；将其他取代靛红衍生物在二氯甲烷中通过氧化剂间氯过氧苯甲酸氧化重排反应，制备取代的靛红酸酐衍生物；4-氯靛红与取代靛红酸酐通过优化的Bergman反应，获得取代的7-氯色胺酮类衍生物；最后，以碳酸钾为催化剂在NMP溶剂作用下加入相应的脂肪胺，加热搅拌获得7-脂肪胺取代色胺酮衍生物。通过对植物病原细菌的活性测试结果发现，该类化合物具较好的抑制植物病菌生物活性，针对水稻白叶枯病(Xoo)、柑橘溃疡病(Xac)、猕猴桃溃疡病(Psa)和烟草青枯病(Rs)具有良好的抑制作用。以天然源生物碱色胺酮为先导化合物研究基础，将具有较好亲水性的脂肪胺化合物引入到色胺酮母体结构，促使增强色胺酮的脂溶性和水溶性，进一步提高该类化合物的生物活性，为低溶解性的中草药化合物开发出高效低毒的绿色农药提供了一种研究方向。
附图说明
图1为水稻保护活性测试结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
实施例1
(1)4-氯靛红的制备
在500mL圆底三口烧瓶中，事先加入220mL蒸馏水，加热至50℃，添加无水硫酸钠(0.1mol)搅拌至完全溶解，用5％的稀盐酸完全溶解间氯苯胺溶液(0.1mol)，然后逐滴滴加到反应体系中，继续滴加盐酸羟胺水溶液(0.3mol)，回流5-8h，TLC监测，待反应完全，冷却，真空抽滤，干燥，得到酰胺肟中间体2。
在250mL圆底三口烧瓶中，将中间体化合物2(0.1mol)分批次加入到90％的浓硫酸中，90℃加热搅拌3-5h后冷却至室温，快速搅拌下加入500mL的冰水混合物中，关环反应30min，抽滤，水洗，真空抽滤，干燥，获得产物4-氯靛红。
(2)取代靛红酸酐的制备
在250mL圆底三口烧瓶中，将取代靛红衍生物(0.1mol)悬浮于二氯甲烷中，在冰浴条件下分批次加入间氯过氧苯甲酸(0.12mol)，然后室温搅拌3-5h，TLC监测，反应结束后，过滤，饱和碳酸氢钠洗涤，通过Baeyer-Villiger氧化重排反应，得到浅黄色固体，产率72％-83％。
(3)7-氯色胺酮衍生物的制备
在250mL圆底三口烧瓶中，将上述制备的4-氯靛红(0.1mol)和取代靛红酸酐(0.1mol)在甲苯溶剂中以三乙胺为催化剂，加热回流3-5h，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，柱层析分离，得到7-氯色胺酮衍生物，产率78％-89％。
(4)目标化合物7-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-2-氟吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮的制备(化合物4)
在50mL圆底三口烧瓶中，加入7-氯-2-氟色胺酮(0.01mol)和N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.01mol))，加入反应溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)(25mL),以碳酸钾(0.03mol)为催化剂，90℃加热搅拌3-5h后冷却至室温，加入甲醇3.0mL,静置30min，析出固体，真空抽滤，干燥，柱层析分离，得到7-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-2-氟吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮，产率63％。
其他目标化合物7-脂肪胺取代色胺酮衍生物，采用7-氯-2-氟色胺酮、相对应的取代脂肪胺以及其他试剂原料，参照实施例步骤(4)的合成方法。
合成的部分7-脂肪胺取代色胺酮衍生物的结构及核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
表1部分化合物的核磁共振氢谱、碳谱及高分辨质谱数据。
表1 7-脂肪胺取代色胺酮衍生物1H NMR、13C NMR和ESI-HRMS数据
/>
/>
/>
/>
表2部分目标化合物的理化性质
表2 7-脂肪胺取代色胺酮衍生物的理化性质
/>
药理实施例1：
抗植物病原菌性测试。
采用浊度法测试7-脂肪胺取代色胺酮衍生物对植物病原菌细菌的抑制率，测试病原菌为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)、猕猴桃溃疡病菌(Psa)和烟草青枯菌(Rs)。空白对照为DMSO,阳性对照为叶枯唑和噻菌酮。恒温摇床在28℃和180rpm条件下，将Xoo、Xac、Psa和Rs病原菌接种于固体培养基(NA)中，使用时在28℃/180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将被测试化合物和阳性对照药配置不同浓度的含毒NB液体培养基，分别加入40μL生长至对数期的含植物病原菌的NB培养基液体，在28℃/180rpm恒温摇床中振荡，水稻白叶枯病菌培养约36小时，猕猴桃溃疡菌和柑橘溃疡菌培养约48小时，待摇床中对照组的OD值在生长对数期时，通过酶标仪在595nm处分别测定空白对照组、阳性对照药和化合物OD值。
校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值。
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值-校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标化合物实验结果如表3所示。
表37-脂肪胺取代色胺酮衍生物对四种植物病原菌细菌的抑制活性
/>
测试结果为三次测定平均值。
上述实验活性数据表明，所测试的7-脂肪胺取代色胺酮衍生物对植物病原菌细菌均具有较好的抑制活性，该测试浓度下部分化合物的初筛抑制率优于阳性对照化合物叶枯唑和噻菌酮，可作为潜在的抑制植物细菌的候选先导化合物，具有较好的研究应用价值。
药理实施例2：
水稻保护活性测试。
准备温室培育的盆栽建康水稻，生长至分蘖期备用。将新活化的水稻黄单胞菌取适量加入NA培养基中，温度28℃，180rpm培养至生长对数期。配制测试化合物1与阳性对照药叶枯唑(BMT)浓度均为200μg/mL，空白对照样品加入相对应的DMSO。分别将空白对照、阳性对照和测试化合物1水剂约20mL均匀喷涂于建康水稻叶面两侧，自然晾干约1h，置于温度为28℃，设置光照16h，黑暗8h，在湿度保在80％至100％的光照培养箱内培养24h。然后，在药物保护作用后的健康植株叶片约0.5-1.0cm处，用沾有菌液的剪刀略倾斜剪掉上端叶子，将菌液均匀涂在叶片伤口处。最后，将水稻放置于温度28℃，光照16h，黑暗8h，在湿度保在80％至100％的光照培养箱内培养14天。
/>

Claims (5)

1.一类7-脂肪胺取代色胺酮衍生物，其特征在于：所述的衍生物具体为：
2.一类组合物，其特征在于：含有权利要求1所述的衍生物，以及农业上用的助剂或杀菌制剂。
3.权利要求1所述的衍生物、或权利要求2所述的组合物在制备农业病菌病害药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的病菌病害为植物病原菌细菌病害。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的植物病原菌为水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡菌和烟草青枯菌。
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