JPS588396B2 - ピリド〔３，２，１↓−ｊｋ〕カルバゾ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリド〔３・２・１−ｊｋ）カルバゾール誘導
体に関する。

本発明のピリド〔３・２・１−ｊｋ）カルバゾール誘導
体は新規化合物であって、一般式〔式中Ｒは二トロ基、
アミノ基又は低級アルカノイルアミノ基を示す。

ｎは１又は２を示す。〕で表わされる。

上記一般式ＣＩ）で表わされる本発明の化合物は、後述
する通り一般式（ＩＸ’］で表わされるペニシラン酸誘
導体を合成するための中間体として有用であると共に、
それ自身ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して抗菌作
用、更に制癌作用、抗ウイルス作用を有し抗菌剤、制癌
剤及び抗ウイルス剤としても有用である。

上記一般式（Ｉ）に於て、Ｒで示される低級アルカノイ
ルアミノ基としてはアセチルアミノ基、プロパノイルア
ミノ基、ブタノイルアミノ基、イソブタノイルアミノ基
等の炭素数２〜４の直鎖状又は分枝状アルカノイル基と
アミノ基とが結合した基を挙げることができる。

本発明の化合物のうち代表的なものを以下に掲げる。

０３−ニトロ−７ａ・８・９・１０・１１・１１ａ−ヘ
キサハイドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔３・２・１
−ｊｋ）カルバゾール−５−カルボン酸 ０３−アミノー７ａ・８・９・１０・１１・１１ａ−ヘ
キサハイドロー４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・２・１
−ｊｋｌ）カルバゾール−５−カルボン酸 ０３−アセトアミノー７ａ・８・９・１０・１１・１１
ａ−ヘキサハイドロー４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・
２・１−ｊｋ）カルバゾール−５ーカルボン酸 ０２−アセトアミノ−７ａ・８・９・１０・１１・１１
ａ−ヘキサハイドロー４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・
２・１−ｊｋ）カルバゾール−５一カルボン酸 ０１−アセトアミノ−７ａ・８・９・１０・１１・１１
ａ−ヘキサハイドロ−４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・
２・１−ｊｋ）カルバゾール−５−カルボン酸 ０１−ニトロ−７ａ・８・９・１０・１１・１１ａ−ヘ
キサハイドロ−４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・２・１
−ｊｋ〕カルバゾール−５−カルボン酸 ′ ０３−インブタノイルアミノー７ａ・８・９・１０・１
１・１１ａ−ヘキサハイドロ−４−オキソー４Ｈ−ピリ
ド〔３・２・１−ｊｋ〕カルバゾール−５−カルボン酸 本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その
代表的な方法として例えば下記反応行程式−１に示す方
法を挙げることができる。

反応行程式−１ 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す。

Ｒ及びｎは前記に同じ。

〕出発原料とする一般式〔■〕で表わされる化合物は公
知であるか又は公知の方法に準じて容易に製造できる。

該化合物（ＩＤと一般式〔■〕で表わされる公知化合物
との反応は、無溶媒又はメタノール、エタノール、イン
プロパノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ ＤＭＳ Ｏ ）
、ヘキサメチルリン酸アミド等の溶媒中好ましく無溶媒
で行なわれる。

化合物（ＩＩ）に対する化合物〔■〕の使用割合は通常
等モル以上であればよく、無溶媒下の反応では好ましく
は等モル量、溶媒下の反応では好ましくは１．１〜１．
５倍モル量とするのがよい。

反応温度は通常室温〜１５０℃程度、好ましくは１００
〜１３０℃であり、反応は通常０．５〜６時間で完了し
、容易に一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を収得でき
る。

かくして得られる化合物（ＩＶ）の環化反応は従来公知
の各種環化反応に準じて行ない得る。

例えば加熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、
三塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリン酸
等の酸性物質を用いる環化法等を例示できる。

加熱による環化法を採用する場合、高沸点炭化水素類及
び高沸点エーテル類例えばテトラリン、ジフエニルエー
テル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の溶媒
を用い、通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２
００℃の加熱条件を採用できる。

又酸性物質を用いる酸化法を採用する場合これを化合物
（ＩＶ）に対して等モル量〜犬過剰量好ましくは１０〜
２０倍量用い、通常１００〜１５０℃で０５〜６時間程
度反応させればよい。

また上記環化反応により得られる化合物（Ｖ）の加水分
解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸、
塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機
酸等の慣用の触媒の存在下に行なわれる。

該反応はまた一般には水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジオ
キサン、エチレングリコール、酢酸等の通常の溶媒中で
実施される。

反応温度は通常室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５
０℃である。

かくして本発明の一般式（Ｉ）で表わされるピリド〔３
・２・１−ｊｋ）カルバゾール誘導体を容易に収得でき
る。

斯くして得られる本発明の一般式（Ｉ）で表わされるピ
リド〔３・２・１−ｊｋ）カルバゾール誘導体は、上記
した反応行程の終了後に慣用の分離手段により容易に単
離精製できる。

分離手段としては溶媒抽出法、希釈法、沈澱法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイー等を例示できる。

本発明の化合物は下記反応行程式−２に示す如くして、
ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して抗菌作用を有し
抗菌剤として有用なペニシラン酸誘導体（ＩＸ）に導く
ことができる。

該ペニシラン酸誘導体の有する抗菌作用は緑膿菌に対し
て特に顕著である。

反応行程式−２ 〔式中、Ｒ２は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を
、Ｒ３は水素原子又は水酸基を夫々示す。

Ｒ及びｎは前記に同じ。

〕本発明を更に説明するために参考例及び実施例を挙げ
る。

参考例 ■・２・３・４・１０・１１−ヘキサハイドロ力ルバゾ
ール１７．５ｇにエチルエトキシメチレンマロネート２
１．６ｇを加え、攪拌下油浴上１１０℃にて３０分間加
熱する。

エタノールの留出が観察される。

加熱後リン酸１２０ｇと五酸化リン１２０グより調製し
たポリリン酸２４Ｍ’を加え、油浴上１４０℃にて４５
分間反応させる。

反応後室温まで冷却し、水４００ｍｌ中に投じた後４０
％−苛性ソーダ水溶液で中和して淡紫色結晶を析出させ
る。

これをペンゼンーヘキサン（ １： １ ）混液から再
結晶して無色板状晶のエチル ７ａ・８・９・１０・１
１・ｌｌａ−ヘキザハイドロ−４−オキソー４Ｈ−ピリ
ド〔３・２・１−ｊｋ）カルバゾール−５−カルボキシ
レート３２グを得る。

ｍｐ７１〜７３℃ 実施例 １ ７ａ・８・９・１０・ｌ１・１１ａ−ヘキサハイドロー
４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・２．１−ｊｋ〕カルバ
ゾール−５−カルボン酸６グを濃硫酸３５ｍｌに溶解し
、水冷下攪拌し、ＳＧ１．４２の濃硝酸４． ３ ｍｌ
！と濃硫酸１５ｍｌとの混液を滴下する。

滴下後室温で１時間攪拌し、之を氷２００ｙ′に投ずる
。

黄色結晶が析出する。之をＤＭＦ−Ｈ２０にて再結晶し
て、３−ニトロー７ａ・８・９・１０・１１・ｌｌａ−
ヘキサハイドロ−４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・２・
１−ｊｋ〕カルバゾール−５−カルボン酸７グを得る。

融点２５１〜２５３°Ｃ 実施例 ２ ３−ニトロー７ａ・８・９・１０・１１・１１ａ−ヘキ
サハイドロ−４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・２・１−
ｊｋ）カルバゾール−５−カルボン酸６ｇを２％苛性カ
リ水溶液１００ｍｌに溶解し、ラネーニッケル５ｇを加
え、パール法（３ｋｇ／ｃｒｔｔ ）にて３時間接触還
元する。

反応後沢過し、沢紙上の沈殿物を水洗し、ｒ液を氷酢酸
にて中和し、褐色結晶を析出させる。

生成結晶を沢取し、水洗乾燥後ＤＭＦ−Ｈ２０にて再結
晶して、３−アミノー７ａ・８・９・１０・１１・１１
ａ−ヘキサハイドロー４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・
２・１−ｊｋ，：ＩＩ 力ルバゾール−５−カルボン酸
３．７１を得る。

融点２５３〜２５６℃（分解）実施例 ３ ３−アミノー７ａ・８・９・１０・１１・１１ａ−ヘキ
サハイドロー４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・２・１−
ｊｋ）カルバゾールー５−カルボン酸２．８＝Ｈ’を２
％苛性カリ水溶液５０ｍｌに溶解し、水冷下無水酢酸を
滴下する。

該滴下により橙色結晶が析出する。

生成結晶を瀝取し、水洗後ＤＭＦ Ｈ２０にて再結晶
する。

かくして３−アセトアミノー７ａ・８・９・１０・１１
・１１ａ−ヘキサハイド口−４−オキソー４Ｈ−ピリド
〔３・２・１−ｊｋ〕カルバゾール−５−カルボン酸３
ｇを得る。

融点１８７〜１９０℃実施例 ４ ７−ニトロ−１・２・３・４・１０・１１−ヘキサハイ
ドロカルバゾール８１にエチルエトキシメチレンマロネ
ート９１を加え、油浴上１１０℃で加熱する。

エタノールの留出が観察される。３０分間同温度で加熱
後ポＩＪ リン酸１００１を加え更に３０分間１４０℃
で加熱する。

反応後反応物を水５００ｒｒＬｌ中に注ぐことにより薄
褐色の結晶を得る。

これをペンゼンーヘキサン（１：１）混液にて再結晶し
て、１４グの白色板状晶のエチル３−ニトロ−７ａ・８
・９・１０・１１・ｌｌａーヘキサハイド口−４−オキ
ソー４Ｈ−ピリド〔３・２・１−ｊｋ）カルバゾール−
５−カルボキシレートを得る。

エチル ３−ニトロー７ａ・８・９・１０・１１・ｌｌ
ａ−ヘキサハイド口−４−オキソー４Ｈ−ピリド〔３・
２・１−ｊｋ）カルバゾール−５−カルボキシレート４
１に１０％苛性ソーダ水溶液７０ｍｌを加え、１．５時
間還流後、室温に戻し、沢過後沢液を冷却し濃塩酸でｐ
Ｈを２として黄色の結晶３．２１を得る。

これをＤＭＦ−Ｈ２０より再結晶し３一二トロ−７ａ・
８・９・１０・１１・１１ａ−ヘキサハイドロ−４−オ
キソー４Ｈ−ピリド〔３・２・１−ｊｋ〕カルバゾール
−５−カルボン酸を得る。

ｍｐ２５１〜２５３℃実施例 ５ 実施例４と同様にして、３−アミノー７ａ・８・９・１
０・１１・Ｉｌａ−ヘキサハイド口−４−オキソー４Ｈ
−ピリド〔３・２・１−ｊｋ）カルハソール−５−カル
ボン酸を得ル。

ｍｐ２５３〜２５６℃ 実施例 ６ 実施例４と同様にして、３−アセトアミノー７ａ・８・
９・１０・１１・１１ａ−ヘキサハイドロ−４−オキソ
ー４Ｈ−ピリド〔３・２・１一ｊｋ）カルバゾール−５
−カルボン酸を得る。

ｍｐ １８７〜１９０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは二トロ基、アミノ基又は低級アルカノイルア
   ミノ基を示す。 ｎは１又は２を示す。〕で表わされるピリド〔３・２・
   １−ｊｋ）カルバゾール誘導体。