JPS5854153B2 - ピリド〔３，２，１↓−ｊｋ〕カルバゾ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピリド〔３・２・１− ｊｋ）カルバゾ
ール誘導体に関する。

本発明の化合物は文献未載の新規化合物であって、一般
式 〔式中Ｒ１はハロゲン原子もしくは４−メチル−１−ピ
ペリジニル基が置換した低級アルコキシ基、ヒドラジノ
基又は−ＮＨＮ−ＣＨＪじ％ＮＯを示し、Ｘはハロゲン
原子を示す。

〕で表わされる。本発明の化合物は抗菌作用、制癌作用
及び抗ウィルス作用を有し、抗菌剤、制癌剤、抗ウィル
ス剤として有用である。

上記一般式（１）に於て、Ｒ１で示されるハロゲン原子
もしくは４−メチル−１−ピペリジニル基が置換した低
級アルコキシ基にはクロロメトキシ、２−ブロモエトキ
シ、３−７”ロモプロポキシ、４−フルオロフトキシ、
３−クロロ−２−メチル７０ポキシ、２−フルオロエト
キシ、２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキシ
、３−（メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ、４−
（４−メチル−１−ピペリジニル）ブトキシ、３−（４
−メチル−１−ピペリジニル）−２−メチルプロポキシ
基等が包含され、またＸで示されるハロゲン原子には弗
素原子、臭素原子、塩素原子、沃素原子等が包含される
。

本発明の化合物は種々の方法により製造される。

一般式１）の化合物のうちＲ１がハロゲン原子もしくは
４−メチル−１−ピペリジニル基が置換した低級アルコ
キシ基を示す化合物（即ち一般式 ）※（１ａ）の化合
物）例えば下記反応行程式−１に示す如く一般式（２）
の化合物と一般式（３）の化合物とを反応させることに
より製造される。

反応行程式−１ 〔式中Ｒ２はハロゲン原子もしくは４−メチル−１−ピ
ペリジニル基が置換した低級アルコキシ基を示す。

Ｘは前記に同じ。〕一般式（２）の化合物は新規化合物
であって、例えば後記に示す如くして製造される。

一般式（３）の化合物は公知の化合物であるか或いは公
知の方法に準じて、容易に製造される。

一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応
には通常のエステル化反応、例えば酸ハライド法、カル
ボン酸法、酸無水物法等を採用できる。

一般用２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応に
於て酸ハライド法を採用する場合には、一般式（２）の
化合物に適当なハロゲン化剤を反応させて一般式（２）
の化合物の酸ハライドとし、次いでこれに一般刃３）の
化合物を反応させればよＬ・。

一般式（２）の化合物とハロゲン化剤との反応は無溶媒
下で或いは溶媒中にて行なわれる。

用いられるハロゲン化剤としては塩化チオニル、オキシ
塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等
を例示できる。

斯かるハロゲン化剤の使用量としては、無溶媒下に反応
を行なう場合には一般式２）の化合物に対して通常大過
剰量、溶媒中にて反応を行なう場合には一般刃２）の化
合物に対して通常等モル量以上、好ましくは等モル−２
倍モル量とするのがよい。

用いられる溶媒としては具体的にはベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル
等のエーテル類等を例示できる。

該反応は通常室温〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃
にて行なわれ、一般に０．５〜３時間程度で反応は完了
する。

斯くして一般式（２）の化合物の酸ハライド（以下「酸
ハライド物」という）が生成する。

酸ハライド物と一般式（３）の化合物との反応は脱ハロ
ゲン化水素剤の存存下無溶媒もしくは適当な溶媒中にて
行なわれる。

酸ハライド物と一般式（３）の化合物との使用割合とし
ては、無溶媒下で反応を行なう場合前者に対して後者を
通常大過剰量とするのがよく、また溶媒中にて反応を行
なう場合前者に対して後者を通常等モル量以上、好まし
くは等モル−２倍モル量とするのがよい。

脱ハロゲン化水素剤としては例えば炭酸ナトリウム、炭
酸水臭ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基性化合物
、トリエチルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ−Ｎ−ジ
メチルアニリン等の第３級アミン類等を挙げることがで
きる。

斯かる脱ハロゲン化水素剤を酸ハライド物に対して通常
等モル量以上、好ましくは等モル−２倍モル量用いるの
がよい。

また用いられる溶媒としては前記芳香族炭化水素類、ハ
ロゲン化炭化水素類、ニーエル類、ピリジン等を例示で
きる。

該反応は通常−ｉｏ〜５０℃、好ましくは０℃〜室温に
て行なわれ、一般に０．５〜６時間程度で反応は終了す
る。

斯くして一般式（ｌａ）の化合物が合成される。

また一般用２）の化合物と一般式（３）の化合物との反
応に於てカルボン酸法を採用する場合には、一般式（２
）の化合物と一般式３）の化合物との反応は例えば塩酸
ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三弗化硼素、過塩
素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロメタン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸の有機酸、トリク
ロロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物等の酸無水物、塩化チオニル等のエステル
化反応に慣用の触媒の存在下に行なわれる。

また該反応は無溶媒でも又は前記芳香族炭化水素類、・
・ロゲン化炭化水素類、エーテル類等の溶媒中でも実施
できる。

−膜力２）の化合物と一般式３）の化合物との使用割合
としては、無溶媒下で反応を行なう場合前者に対して後
者を通常大過剰量とするのがよく、また溶媒中にて反応
を行なう場合前者−七に対して後者を通常等モル〜５倍
モル量、好ましくは等モル−２倍モル量とするのがよい
。

該反応は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０
℃にて行なわれる。

斯くして一般式（１ａ）の化合物が合成される。

一般式１）の化合物のうちＲ１がヒドラジノ基を示す化
合物（即ち一般式（ｌｂ）の化合物）及びＲ１が基−Ｎ
ＨＮ＝ＣＨ−［π１−ＮＯ２を示す化合物（即ち一般式
（ｌｃ）の化合物）は例えば下記反応行程式−２に示す
如くして製造される。

反応行程式−２ 〔式中Ｒ３は低級アルキル基を示す。

Ｘは前記に同じ。

〕即ち一般式（１ｂ）の化合物は一般式（４）の化合物
に司５）のヒドラジンを反応させることにより製造され
、また一般式（１ｃ）の化合物は一般式（１ｂ）の化合
物に式（６）の５−ニトロ−２−フルアルデヒドを反応
させることにより製造される。

−膜力４）の化合物は新規化合物であって、例えば後記
に示す如くして製造される。

式（５）のヒドラジン及び式（６）の５−ニトロ−２−
フルアルデヒドは公知の化合物である。

一般式（４）の化合物とヒドラジンとの反応に於て、両
者の使用割合としては前者に対して後者を通常等モル量
以上、好ましくは等モル−２倍モル量とするのがよい。

該反応は通常適当な溶媒中にて行なわれる。

用いられる溶媒としては前記芳香族炭化水素類、エーテ
ル類、メタノール、エタノール、グロパノール等の低級
アルコール類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド等を例示できる。

該反応は通常では常圧〜１０気圧下（好ましくは常圧〜
５気圧下）、５０〜１５０℃（好ましくは６０〜１００
℃）にて行なわれ、一般に１〜５時間程度で反応は終了
する。

斯くして一般式（１ｂ）の化合物が合成される。

一般式（１ｂ）の化合物と５−ニトロ−２−フルアルデ
ヒドとの反応に於て、両者の使用割合としては前者に対
して後者を通常等モル量以上、好ましくは等モル−２倍
モル量とするのがよい。

該反応は一般には溶媒中で行なわれる。

溶媒としては上記一般式（４）の化合物とヒドラジンと
の反応に於て用いられるものをいずれも使用できる。

該反応は通常室温〜１２０℃、好ましくは５０〜１００
℃にて行なわれ、一般に１０分〜１時間程度で反応は終
了する。

斯くして一般式（１ｃ）の化合物が合成される。

＊＊ 更にまた上記一
般式（１ａ）に於て、Ｒ２が４−メチル−１−ピペリジ
ニル基が置換した低級アルコキシ基を示す化合物（即ち
一般式（１ｅ）の化合物）は下記反応行程式−３に示す
如＜Ｒ２がハロゲン原子が置換した低級アルコキシ基を
示す化合物（即ち一般式（１ｄ）の化合物）とＥ（７）
の４−メチルピペリジンとを反応させることによっても
製造される。

反応行程式−３ ・〔式中Ｒ４はハロゲン原子が置換した低級アルコキシ
基を示し、Ｒ５は４−メチル−１−ピペリジニル基が置
換した低級アルコキシ基を示す。

Ｘは前記に同じ。

〕一般式（１ｄ）の化合物と４−メチルピペリジンとの
反応に於て、両者の使用割合としては通常前者に対して
後者を等モル量以上、好ましくは等モル−２倍モル量と
するのがよい。

該反応は通常塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行
なわれる。

塩基性化合物としては具体的にはナトリウムアミド、カ
リウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム炭酸カリウム等を例
示できる。

斯かる塩基性化合物を一般式（１ｄ）の化合物に対して
通常等モル量以上、好ましくは等モル−２倍モル量用い
るのがよい。

また溶媒としては前記芳香族炭化水素類、エーテル類、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を例示
できる。

該反応は通常５０〜２００℃、好ましくは８０〜１５０
℃にて行なわれ、一般に２〜ｉｏ時間程度で反応は終了
する。

斯くして一般式（１ｅ）の化合物が合成される。

本発明の化合物を合成するための原料である一般角２）
の化合物及び一般式（４）の化合物は例えば下記反応行
程式−４に示す如くしで製造される。

反応行程式−４ 〔式中Ｒ６は低級アルキル基を示す。

Ｒ３及びＸは前記に同じ。

〕一般式８）の化合物及び一般用９）の化合物は公知化
合物であるか或いは公知の方法に準じて容易に製造され
る。

一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との反応
は、無溶媒又はメタノール、エタノール、イソプロパツ
ール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸アミド等の溶媒中
好ましくは無溶媒で行なわれる。

−膜力８）の化合物に対する一般式（９）の化合物の使
用割合は通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応
では好ましくは等モル量、溶媒下の反応では好ましくは
１．１〜１．５倍モル量とするのがよＬ・。

反応温度は通常室温〜１５０℃程度、好ましくは１００
〜１３０℃であり、反応は通常０．５〜６時間で完了し
、容易に一般式（１０）で表わされる化合物を収得でき
る。

斯（して得られる一般式（［０）の化合物の環化反応は
従来公知の各種環化反応に準じて行ない得る。

例えば加熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、
三塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリン酸
等の酸性物質を用いる環化法等を挙げることができる。

加熱による環化法を採用する場合、高沸点炭化水素化合
物及び高沸点エーテル類例えばテトラリン、ジフェニル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
溶媒を用い、通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０
〜２００℃の加熱条件を採用するのが好ましい。

又酸性物質を用いる環化法を採用する場合之を一般式（
１０）の化合物に対して等モル乃至大過剰量好ましくは
１０〜２０倍量用い、通常１００〜１５０℃で０．５〜
６時間程度反応させればよい。

斯くして一般式（４）の化合物が容易に収得される。

一般式（４）の化合物の加水分解反応は例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性
化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スル
ホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下に行なわれる
。

該反応はまた一般には水、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール、アセトン、メチルエチルケトン、ジオ
キサン、エチレングリコール、酢酸等の通常の溶媒中で
実施される。

反応温度は通常室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５
０℃である。

斯くして一般式２）の化合物が容易に収得される。

斯くして得られる本発明の一般式（１）で表わされるピ
リド〔３・２・１−止〕カルバゾール誘導体は、上記し
た反応行程の終了後に慣用の分離手段により容易に単離
精製できる。

分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、沈殿法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ
薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

以下原料化合物の製造例を参考例として、また本発明化
合物の製造例を実施例として挙げる。

参考例 １ ｐ−フルオロアニリン１２．６ｙをエタノール１００ｒ
ｒＬｌに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加
えたのち、シクロへキサノン９．８ｆＩを室温下に滴下
する。

滴下後室温で１時間攪拌後減圧濃縮する。

続いて水１９０ｍ７に濃硫酸２０１ｒＬｌを混和した希
硫酸を加え、油浴上１１０℃で１５分間加熱することに
よって淡橙色の結晶を析出させる。

該結晶を沢過し水で３度洗浄し、乾燥して６−フルオロ
ート２・３・４−テトラハイドロカルバゾール１７．４
Ｆを得る。

目的物の生成はＮＭＲより確認された。

参考例 ２ ６−フルオロ−１・２・３・４−テトラハイドロカルバ
ゾール１０ｙを氷酢酸７５ＴＬｌに溶解し、金属錫１．
５ｆＩを加え油浴上にて還流し、次いで濃塩酸５０ｍ１
を分割滴下する。

激しい水素の発生に応じて系内は橙色から無色に変化す
る。

３．５時間反応後過剰の金属錫をｒ別し、ｒ液を濃縮す
る。

水５０ｍ１を加え４Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性とした後
、エーテル抽出し、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後ｒ過、濃縮して白色結晶状の６−フルオロ−１・
２・３・４・１０・１１−ヘキサハイドロカルバゾール
１０Ｆを得る。

ｍｐ８０〜８３℃。

目的化合物の生成はＮＭＲより確認される。

参考例 ３ ６−フルオロ−１・２・３・４・１０・１１−ヘキサハ
イドロカルバゾール８ノにエチルエトキシメチレンマロ
ネート９グを加え、油浴上１１０℃で加熱する。

エタノールの留出が観察される。３０分間同温度で加熱
後ポリリン酸ｘｏｏｆ？（ＩＪン酸１２０ｙ及び五酸化
リン１２０）より調製）を加え更に３０分間１４０℃で
加熱する。

反応後反応物を水５００ｒｒＬｌ中に注ぐことにより薄
褐色の結晶を得る。

之をベンゼン−ヘキサン（１：１）混液にて再結晶して
、１４ｙの白色板状晶のエチル ２−フルオロ−７ａ・
８・９・１０・１１・１１ａ−ヘキサバイドロー４−オ
キソ−４Ｈ−ピリド〔３・２・１− ｊｋ）カルバゾー
ル−５−カルボキシレートを得る。

ｍｐ９７〜９８℃ 参考例 ４ エチル ２−フルオロ−７８・８・９・１０・１１・１
ｌａ−ヘキサバイドロー４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔３
・２・１−ｊｋ〕カルバゾール−５−カルホキシレー）
１０Ｐに１０％苛性ソーダ水溶液１４０ＴｆＬｌ加え、
４０分間還流する。

結晶は上記加熱により溶解し、均一溶液が得られる。

熱時に活性炭処理し、ｒ過する。

ｒ液を冷却し、濃塩酸にてｐＨ２として白色の結晶８ｚ
を得る。

エタノールより再結晶して白色針状晶の２−フルオｏ−
７ａ−８−９−１０−１１１１ａ−ヘキサバイドロー４
−オキソ−４Ｈ−ピリド〔３・２・１−ｆｋ） ｈルハ
ソール−５−カルボン酸を得る。

ｍｐ２８１〜２８２℃ 実施例 １ ２−フルオロ−７ａ・８・９・１０・１１・１１ａ−ヘ
キサバイドロー４Ｈ−ピリド〔３・２・１− Ｊ’ｋ）
カルバソール−４−オキソ−５−カルボン酸５．６４
９をクロロホルム６０ｍ１に懸濁させ室温にて五塩化リ
ン４．５ｚを加える。

室温３０分反応後溶媒を減圧除去することによって淡褐
色に油状物であるカルボン酸クロライドが得られる。

このカルボン酸クロライド中にクロロホルム６０１ｎｌ
加工、３？のエチレンブロモヒドリンを滴下する室温に
て１時間かくはん後、飽和の炭酸カリウム５０ｍ１加え
クロロホルム層を抽出分離する。

更に水にて洗浄後、無水硫酸す） ＩＪウムにて乾燥後
、クロロホルムを除去することによって６．７ｆＩのβ
−フロモエチル ２−フルオロ−７ａ・８・９・１０・
１１・ｌ１ａ−ヘキサバイドロー４Ｈ−ピリド〔３・２
・１−ｊｋ）カルバゾール−４−オキソ−５−カルボキ
シレートを得る。

トルエンより再結晶し白色板状晶ｍｐ１２６〜１２７℃ 実施例 ２ β−フロモエチル ２−フルオロ−７ａ・８・９・１０
・１１・１ｌａ−ヘキサバイドロー４Ｈ−ピリド〔３・
２・１− ｊｋ）カルバソール−４−オキノー５−カル
ボキシレート３１を、４−メチルピペリジン１？及びナ
トリウムアミド０．４１をトルエン３０ｍ１に懸濁した
溶液に加え、５時間還流する。

ＴＬＣにて反応が完結した事を確認し、飽和の炭酸ナト
リウム溶液を加え、トルエン層を抽出、分離する。

トルエン層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後１５ｍ１ま
で濃縮し、続いて塩化水素ガスを導入した後更にトリエ
ンを減圧除去する。

残渣にエチルエーテル１０ｗＬｌ加えトリトレードする
ことによりβ−（４−メチル−１−ピペリジニル）エチ
ル ２−フルオロ−７ａ・８・９・１０・１１・１ｌａ
−ヘキサバイドロー４Ｈ−ピリド〔３・２・１− ｊｋ
）カルバゾール−４−オキシ−５−カルボキシレート塩
酸塩２．３１を得る。

無色無定形晶ｍｐ１８７〜１９２℃ 実施例 ３ エチル ２−フル牙ローフａ・８・９・１０・１１・１
ｌａ−ヘキサバイドロー４Ｈ−ピリド〔３・２・１−永
〕カルバゾールー４−オキソ−５−カルボキシレート２
ｙをメタノール８０ＴＩＬｌに溶解し、次にヒドラジン
ヒトラード５ｍｌ加え、１時間加熱還流する。

加熱後析出する淡黄色針状晶をｒ取しエタノールにて再
結晶することによりｍｐ２２８〜２３０℃の２−フルオ
ロ−７ａ・８・９・１０・１１・１ｌａ−ヘキサバイド
ロー４Ｈ−ピリド〔３・２・１− ｊｋ）カルバゾール
−４−オキソ−５−カルボヒドラジド１水和物１．７１
を得る。

実施例 ４ 実施例３で得られたヒドラジド１．６ｆｔとエタノール
２０−を加え、加熱還流下０．８Ｐの５−二トロー２−
フルアルデヒドを加え１０分間還流スルと黄色結晶析出
、冷却後ｐ過しエタノールで洗浄後乾燥することにより
２−フルオロ−７ａ・８・９・１０・１１・１ｌａ−ヘ
キサバイドロー４Ｈ−ピリド〔３・２・１−ル〕カルバ
ゾールー４−オキソ−５−カルボン酸５−ニトロフルフ
リリデンヒドラジド１，８りを得る。

無色無定形品ｍｐ２９３〜２９４℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒ１はハロゲン原子もしくは４−メチル−１−ピ
   ペリジニル基が置換した低級アルコキシ基、ヒドラジノ
   基又は基−ＮＨＮ＝ＣＨ−［［ｕＮＯ２を示し、Ｘはハ
   ロゲン原子を示す。 〕で表わされるピリド〔３・２・１− ｊｋ ）カルバ
   ゾール誘導体。