CH634322A5 - 1-azaxanthon-3-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH634322A5
CH634322A5 CH248678A CH248678A CH634322A5 CH 634322 A5 CH634322 A5 CH 634322A5 CH 248678 A CH248678 A CH 248678A CH 248678 A CH248678 A CH 248678A CH 634322 A5 CH634322 A5 CH 634322A5
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CH
Switzerland
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ethyl
amino
azaxanthone
oxo
alkyl
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CH248678A
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Akira Nohara
Hirosada Sugihara
Kiyoshi Ukawa
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

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Description

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wirksame 1-Aza-xanthon-3-carbonsäuren und deren Derivate, die ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften besitzen, und ein Ver-10 fahren zu ihrer Herstellung. Die neuen l-Azaxanthon-3-car-bonsäuren entsprechen der allgemeinen Formel:
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2 7 m worin Ri Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Carboxyl, Hydroxyl, Alkoxy oder eine gegebenenfalls durch ein Alkyl substituierte Aminogruppe bedeutet, m 0,1 oder 2 ist und R2 für Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Caboxyl, Butadienylen, das mit dem jeweils angrenzenden Ring-C-Atom einen ankondensierten Benzolring bildet, oder eine gegebenenfalls durch wenigstens ein Alkyl substituierte Aminogruppe bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, das eine Verbindung der allgemeinen Formel:
30 worin Ri Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Carboxyl, Hydroxyl, Alkoxy oder eine gegebenenfalls durch ein Alkyl substituierte Aminogruppe, m 0,1 oder 2 und R2 Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Butadienylen (-CH=CH-CH=CH-), das mit jeweils 35 angrenzenden Ring-C-Atomen einen ankondensierten Benzolring bildet, oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Alkyl substituierte Aminogruppe bedeuten. Gegenstand der Erfindung sind auch deren physiologisch verträglichen Salze, die ausgezeichnete pharmakologische Wirkung wie z.B. 40 antiallergische und bronchodilatorische Wirkung besitzen.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss durch Hydrolyse der Verbindung der Formel
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hergestellt, worin R' 1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Alkoxy oder eine gegebenenfalls durch ein Alkyl substituierte Aminogruppe bedeutet, m und R2 die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen und R3 für 55 Cyan, Alkoxycarbonyl oder ein durch wenigstens ein Alkyl substituiertes Carboxamid steht.
Die in den vorstehenden Formeln angeführten Substitu-enten können in beliebigen Stellungen, d.h. in den Stellungen 6,7, 8 oder 9 des Azaxanthonringes, haften.
so Die in Formel I durch Ri oder R2 dargestellte Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen sein. Als typische Beispiele für die Alkyl- und Cycloalkylgruppen seien Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, tert.Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 65 Hexyl, Cyclohexyl usw. genannt. Unter diesen werden aus praktischen Gründen niedere Alkyle mit 1-3 C-Atomen bevorzugt.
Die durch Ri und R2 dargestellten Alkyloxygruppen
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können solche mit 1-4 C-Atomen im Alkylanteil sein, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy usw.
Die mit Ri bezeichneten durch Monoalkyl substituierten Aminogruppen können solche mit 1-3 C-Atomen im Alkylanteil wie z.B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino oder Isopropylamino sein. Das mit R2 bezeichnete Halogen kann Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein.
Die durch R2 dargestellte, durch Alkyl substituierte Aminogruppe umfasst auch Mono- oder Dialkyl-substituierte Gruppen, deren Alkylanteil 1-3 C-Atome aufweist, wie z.B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diäthylamino oder Dipropylamino.
Die in der Formel II mit R' 1 bezeichnete Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen sein. Typische Beispiele für die Alkyl- und Cyclo-alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, tert.Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl od.dgl. Unter diesen werden aus praktischen Gründen niedere Alkyle mit 1-3 C-Atomen bevorzugt.
Die durch R' 1 dargestellte Alkoxygruppe kann z.B. eine solche mit 1-4 C-Atomen im Alkylanteil sein, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, usw.
Für R' i in Frage kommende, durch Monoalkyl substituierte Aminogruppe, kann eine solche mit 1-3 C-Atomen im Alkylanteil sein, z.B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino oder Isopropylamino. Die Alkoxycarbonylgruppen R' 1 und R3 werden durch die Formel -COOR4 ausgedrückt, worin R4 ein geradkettiges Alkyl mit 1 -6 C-Atomen wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Hexyl od.dgl. bedeutet.
Zu den durch Alkyl substituierten Carboxamidgruppen, die mit dem Symbol R3 bezeichnet werden, gehören auch Mono- oder Dialkyl substituierte Carboxamidgruppen,
deren Alkylanteil 1-3 C-Atome aufweist. Als typische Beispiele für diese Gruppen seien N-Methyl-carboxamid, N,N-Dimethylcarboxamid, N-Äthylcarboxamid, N,N-Diäthylcarboxamid und N-Propylcarboxamid genannt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden durch Hydrolysieren der Verbindungen der Formel II hergestellt. Die Hydrolyse kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, wobei saure Bedingungen bevorzugt werden. Zu diesem Zweck kann eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure od.dgl. oder eine organische Säure wie Trifluores-sigsäure, Ameisensäure, Essigsäure od.dgl. eingesetzt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bevorzugt in Gegenwart von Wasser und in einem Gemisch aus einer organischen und einer Mineralsäure durchgeführt. Obgleich die Temperatur, Zeitdauer und die anderen Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, wird die Umsetzung im allgemeinen bei Temperaturen von 50 bis 150°C innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde bis zu zwei Tagen vorgenommen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri für Carboxyl steht, kann in eine Verbindung, in welcher Ri Wasserstoffbedeutet, übergeführt werden, indem man die Verbindung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, auf eine Temperatur erhitzt, die etwas über jener Temperatur liegt, welche die Decarboxylierung einleitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in die entsprechenden organischen Aminsalze, Alkalimetallsalze oder Ammoniumsalze durch Umsetzung der Verbindung I nach einem an sich bekannten Verfahren mit einem organischen Amin wie z.B. Äthanolamin, Diäthanolamin, dl-Me-thylphedrin, 1 -(3,5-Dihydroxyphenyl)-L-isopropylamino-äthanol, Isoproterenol, Dextromethorphan, Hetrazan (Di-äthylcarbamazin), Diäthylamin, Triäthylamin usw., einem Alkalimetallhydroxid (wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid od.dgl.) oder Ammoniak z.B. durch Vermischen und Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel, umgewandelt werden.
Die entstandenen Verbindungen der Formel I oder deren Salze, insbesondere die organischen Aminsalze, besitzen antiallergische Eigenschaften, sie sind daher als vorbeugende und heilende Mittel bei der Behandlung von allergischem Asthma, allergischer Dermatitis, Heuschnupfen und anderen allergischen Erkrankungen bei Menschen und Säugetieren wertvoll. Die Alkalimetallsalze und organischen Aminsalze sind in Wasser löslich und die daraus erhaltenen wässerigen Lösungen sind stabil, so dass die für die Herstellung von Dosierungsformen wie injizierbare Lösungen und wässerige Lösungen gut geeignet sind.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung solcher allergischer Erkrankungen beim Menschen eingesetzt wird, kann sie peroral in den üblichen Dosierungsmengen von etwa 500 mg/Tag in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Lösungen oder auf andere Weise in Form von injizierbaren Lösungen, Inhalationen, Salben od.dgl. verabreicht werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Die Verbindung der* Formel m
worin m und R2 die oben angeführte Bedeutung besitzen, kann durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel worin m und R2 die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen und welche nach dem in der US-PS 3 896114 beschriebenen Verfahren erhältlich ist, mit Wasser in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Beispiele für geeignete Basen sind organische Amine wie z.B. primäre Amine, z.B. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Benzylamin, Anilin usw., sekundäre Amine wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Piperidin, Pyrrolidin usw., tertiäre Amine wie z.B. Triäthylamin od.dgl., heterocyclische Basen wie z.B. Imidazol, 2-Methylimidazol, Morpholin und anorganische Basen wie z.B. wässeriges Ammoniak, Ammo-niumacetat, Ammoniumcarbonat, Natriumacetat, Natrium-carbonat, Natriumhydrogencarbonat od.dgl. Die Menge der einzusetzenden Base ist nicht besonders kritisch und kann im Bereich von einer katalytischen Menge bis zu einem grossen Überschuss liegen.
Im allgemeinen wird die Umsetzung vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel vorgenommen. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäure-triamid, organische Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure od.dgl.) und Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan od.dgl.) genannt. Während Temperatur, Zeitdauer und die übrigen Reaktionsbedingungen nicht besonders kritisch sind, wird die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zu etwa 100°C innerhalb eines Zeitraums von s
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einigen Minuten bis zu etwa 3 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung der Formel II kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer aktiven Methylenverbindung, einem Acetylen-Carbonsäurederivat in einem organischen Lösungsmittel oder einem Cyanacetylhalogenid in Gegenwart eines substituierten Formamids vorgenommen werden.
Beispiele für die in der Umsetzung zu verwendende aktive Methylenverbindung sind Methylacetoacetat, Äthylaceto-acetat, Methylcyanoacetat, Äthylcyanoacetat, Cyanoacet-amid, Malonsäurenitril, Äthyloxalacetat, Diäthylmalonat, Dirnethylmalonat, Äthylbenzoylacetat, Methyl-3-oxo-n-caproat od.dgl. Üblicherweise werden in der Praxis 1-10 Moläquivalente der aktiven Methylenverbindung pro Moläquivalent Verbindung III eingesetzt.
Die vorstehende Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen, als solche kann ein organisches Amin verwendet werden. Das organische Amin kann ein primäres wie z.B. n-Butylamin, Benzylamin, Anilin od.dgl., ein sekundäres Amin wie z.B. Diäthylamin, Dipropyl-amin, Dibutylamin, Piperidin, Pyrrolidin, ein tertiäres Amin wie z.B. 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen, Triäthylamin od.dgl. oder eine heterocyclische Base wie z.B. Imidazol, 2-Methylimidazol, Morpholin sein. Der Anteil der eingesetzten organischen Base reicht üblicherweise von einer katalytischen Menge bis zu etwa 5 Moläquivalenten pro Mol Verbindung III.
Im allgemeinen ist es günstig, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol od.dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol od.dgl. und Dimethylformamid genannt. Obgleich die Temperatur, Zeitdauer und übrigen Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Umsetzung innerhalb eines Temperaturbereichs von Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels in einem Zeitraum von etwa 1 Stunde bis zu 24 Stunden vorzunehmen.
Die erwähnte Umsetzung kann auch nach folgendem Verfahren ausgeführt werden: eine Verbindung der allgemeinen Formel III wird mit einem Acetylen-Carbonsäurederivat umgesetzt. Beispiele für geeignete Acetylen-Carbonsäurede-rivate sind Dimethylacetylendicarboxylat, Diäthylacetylen-dicarboxylat, Methylpropiolat, Äthylpropiolat, Cyanoace-tylen od.dgl. Wird ein Propiolsäureester eingesetzt, so kann das als Zwischenprodukt anfallende Aminoacrylatderivat isoliert oder weiter einer Ringschlussreaktion unterworfen werden. Das Acetylendicarbonsäurederivat wird im allgemeinen in einem Mengenverhältnis von etwa 1-10 Moläquivalenten pro Mol Verbindung III eingesetzt.
Im allgemeinen wird die vorstehend beschriebene Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie z.B. eines organischen Amins vorgenommen. Beispiele für solche organische Amine sind tertiäre Amine wie Triäthylamin, Tripro-pylamin, Tributylamin, usw., heterocyclische Amine wie Pyridin, Quinolin, Imidazol, 2-Methylimidazol, Morpholin od.dgl. und sekundäre Amine wie z.B. Piperidin, Pyrrolidin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin od.dgl. Die organische Base wird im allgemeinen in einer Menge, die von katalytischen Mengen bis zu etwa 10 Moläquivalenten reicht pro Mol Ausgangsverbindung der Formel II eingesetzt.
Im allgemeinen wird die Umsetzung vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol od.dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol od.dgl., Dimethylformamid u.dgl. Obgleich Temperatur, Zeitdauer und die übrigen Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, wird die Umsetzung vorteilhaft innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa Raumtemperatur bis nahe dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels während einer Zeitdauer von etwa 1-24 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel III wird mit einem Cyanoacetylhalo-genid in Gegenwart eines substituierten Formamids umgesetzt. Als Beispiele für geeignete Cyanoacetylhalogenide seien Cyanoacetylchlorid, Cyanoacetylbromid, Cyanoacetyl-iodid, Cyanoacetylfluorid od.dgl. genannt. Geeignete substituierte Formamide für diese Reaktion können durch Alkyl oder Aryl substituierte Formamide sein, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Diäthylformamid, N,N-Dipropylformamid, N-Methyl-N-äthylformamid, N-Methyl-N-phenylformamid, N,N-Diphenylformamid od.dgl. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines substituierten Formamids allein, d.h. unter dessen Verwendung als Reaktionslösungsmittel, oder gegebenenfalls in einem Lösungsmittelgemisch aus dem eingesetzten substituierten Formamid mit einem Fremdlösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, ausgeführt werden. Dieses Lösungsmittel ist im allgemeinen ein übliches organisches Lösungsmittel wie ein Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther od.dgl., ein Äther wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther, Äthylenglycoldi-methyläther, usw., ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Tetrachlor-äthan, usw., eines Esters wie Äthylacetat, Methylacetat, Butyl-acetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid od.dgl. Die Menge des bei der Herstellung der Verbindung der Formel II eingesetzten Cyanoacetylhalogenids liegt üblicherweise innerhalb eines Bereichs von 1-10 Moläquivalenten bezogen auf die Ausgangsverbindung III. Obgleich Temperaturbereich, Zeitdauer und die übrigen Rekationsbedingungen nicht kritisch sind, wird die Umsetzung im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 120°C innerhalb eines Zeitraums von etwa 30 min bis 2 Tagen durchgeführt. Auch die Menge des substituierten Formamids ist nicht kritisch, sie beträgt etwa 2 oder mehr Moläquivalente, bezogen auf die Ausgangs verbindung III.
Die Verbindung der Formel II, worin R' i Alkoxy bedeutet, kann z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, worin R' i Hydroxy bedeutet, mit Diazome-than oder einem Alkylhalogenid wie z.B. Methyliodid, Äthyl-iodid, Propyliodid, Isopropyliodid, Butyliodid, Isobutyl-iodid od.dgl. in Gegenwart einer Base wie z.B. Kaliumcar-bonat umsetzt.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Aceton, Methyläthylketon od.dgl. durchgeführt. Sie wird im allgemeinen innerhalb eines Temperaturbereichs von 0°C bis nahe dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, in einem Zeitraum von etwa einigen Minuten bis einigen Stunden vorgenommen.
Die Verbindung der Formel II, worin R' i Monoalkylamin bedeutet, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin R' i Chlor bedeutet, die durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin R' i Hydroxy ist, mit einem Gemisch aus Phosphoryltrichlorid und Phosphorpenta-chlorid bei etwa 100-120°C innerhalbvon wenigen Stunden bis zu einigen Tagen hergestellt worden war, mit einem Monoalkylamin wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin od.dgl. erhalten werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele für das Lösungsmittel zum Lösen der Verbindung der Formel II, worin R' i Chlor bedeutet, seien Chloroform, Dichlormethan od.dgl. genannt, ein für die Lösung des Mono-alkylamins geeignetes Lösungsmittel ist Methanol, Äthanol,
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Propanol, Chloroform od.dgl.
Obgleich Temperatur, Zeitdauer und die übrigen Reaktionsbedingungen bei der Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin R' 1 Chlor bedeutet, durch Umsetzen mit einem Monoalkylamin nicht kritisch sind, wird die Umsetzung im allgemeinen innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa 0°C bis Raumtemperatur in einem Zeitraum von einigen Minuten bis etwa 3 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung der Formel II, worin R' i Hydroxy bedeutet, kann z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin R' i Amino ist, mit einem Alkalisalz eines Nitrits wie z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit od.dgl. in einer wässerigen, anorganischen oder organischen Säure wie z.B. Salzsäre, Essigsäure od.dgl. hergestellt werden.
Bezugsbeispiel 1
Eine Mischung aus 2 ml Morpholin, 3 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser wurde auf 60°C erhitzt, dann wurden unter Rühren innerhalb von 5 min 1,71 g feinteiliges 4-Oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 60°C gehalten, der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Essigsäure umkristallisiert und mit Chloroform gewaschen. Nach diesem Verfahren wurden 1,32 g kristallines 2-Amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 252-255°C (Zers.) erhalten. NMR-Spektrum (DMSO-dó) 8:
10,19( 1 H, s), 9,67(ca 1,5H, br, s), 8,11 (1 H, dd, J = 2 & 8Hz), 7,97 - 7,30(3H, m)
Elementaranalyse für C10H7NO3 Ber.: C 63,49 H 3,73 N 7,41 Gef.: C 63,59 H 3,44 N 7,45
Ausgangsverbindung
Produkt
Schmelzpunkt in
°C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
10
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25
7-Hydroxy-4-OXO-4H-l-benzopyran-3-carbonitril
6-Nitro-4-oxo-4H-1-
benzopyran-3-carbonitril
6-Isopropyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-3-carbonitril
6-n-Butyl-4-OXO-4H-l-benzopyran-3-carbonitril
8-Methoxy-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-carbonitril
30
3-Cyano-benzo[f]-chromon
Nach ähnlichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt: 35
Ausgangsverbindung
Produkt
Schmelzpunkt in °C/
Lösungsmittel
6-Dimethyl-
amino-4-
oxo-4H-l-benzo-
Umkristallisieren 48 PY^n- 3-carbonitril
6-Methyl-4-oxo-4H-1
benzopyran-3-carbonitril
6-Äthyl-4-oxo-4H-1
benzopyran-3-
carbo-
nitril
6-Chlor-4-oxo-4H-
l-benzopyran-3-
carbonitril
6-Methoxy-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-3-carbonitril
6,8-Dimethyl-4-oxo-
4H-l-benzo-
pyran-3-
carbonitril
2-Amino-6-methyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-me-thoxy-4-
oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6,8-dimethyl-
4-OXO-4H-1 -benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
282-284
(Zers.)
Essigsäure
246-249
(Zers.)
Aceton
308-310
(Zers.)
Essigsäure
251-254
(Zers.)
Chloroform
259-263
(Zers.)
Essigsäure
6-tert.Butyl-4-oxo-4H-l-benzo-45 pyran-3-carbonitril
2-Amino-7-hydroxy-4-OXO-4H-1 -benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-nitro-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaIdehyd
2-Amino-6-isopropyl-
4-oxo-4H-l-benzo-pyran-3-carboxal-dehyd
2-Amino-6-n-butyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-8-me-thoxy-4-
oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-benzo[f]-
chromon-3-
carboxaldehyd
2-Amino-6-dimethyl-amino-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-tert.Butyl-4-0X0-4H-1 -benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
297-300
(Zers.)
Essigsäure
290-293 (Zers.)
Ameisensäure
206-208 Essigsäure
220-222 Essigsäure
235-238 Chloroform
258-260 (Zers. unter Schäumen) Essigsäure
276-280 (Zers.) Chloroform-Methanol
240-242 Essigsäure so
Bezugsbeispiel 2 Eine Mischung aus 2,17 g 2-Amino-6-Äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 4,0 ml Äthylacetoacetat, 50 ml Äthanol und 5 ml Piperidin wurde unter Rühren 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Nach diesem Verfahren wurden 1,60 g 7-Äthyl-2-methyl-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von gelben Nadeln erhalten. Fp: 149-151°C.
IR-Spektrum(Nujol)cm-': 1715,1665 60 NMR-Spektrum (DCb) 8:
9,15(1H, s), 8,08(1H, s), 7,37-7,75(2H, m), 4,44(2H, q, J=7Hz), 2,97(3H, s), 2,81(2H, q, J=7Hz), 1,45(3H, t, J=7Hz), 1,33(3H, t,J=7Hz)
65 Elementaranalyse für C18H17NO4
Ber.: C 69,44 H 5,50 N 4,50 Gef.: C 69,58 H 5,44 N 4,28
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6
Nach ähnlichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Ausgansverbindung
Produkt
Schmelzpunkt in °C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
2-Amino-4-OXO-4H-
1-benzopyran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-me-thoxy-
4-OXO-4H-1 -benzo-
pyran-3-carboxal-
dehyd
2-Amino-6,8-di-
methyl-4-oxo-
4H-1-
benzopyran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-nitro-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Methyl-l-
azaxanthon-3-äthyI-
carboxylat
7-Methoxy-2-methyl-
l-azaxanthon-3-
äthylcarboxylat
7,9-Dimethyl-2-methyl-1 -azaxanthon-3-äthylcarboxylat
7-Chlor-2-methyl-
l-azaxanthon-3-
äthylcarboxylat
7-Nitro-2-methyl-
l-azaxanthon-3-
äthylcarboxylat
155-156 Äthanol
203-205 Äthanol
165-166 Äthanol
175-176
Äthyl-
acetat
212-213 Dimethylformamid
Ber. Gef.
C 65,37 C 65,24
H 5,16 H 5,08
N 8,97 N 8,86
Schmelzpunkt in 'C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
2-Amino-6,8-dimethyl-4-OXO-4H-1 -benzolo pyran-3-carboxal-dehyd
2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzo-
is pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-methyl-4-
20 oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-iso-2s propyl-
4-OXO-4H-1 -benzo-pyran-3-carboxal-dehyd
30 2-Amino-8-me-thoxy-
4-öxo-4H-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
. 35
Bezugsbeispiel 3 Ein Gemisch aus 2,17 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1 -ben-zopyran-3-carboxaldehyd, 4,0 ml Äthylcyanoacetat, 50 ml Äthanol und 5,0 ml Piperidin wurde 30 min lang am Rück-fluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Man erhielt 2,07 g 2-Amino-7-äthyl-l-azaxanthon-3-äthyl-carboxylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 279-280°C.
Elementaranalyse für C17H16N2O4
Nach ähnlichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Schmelzpunkt in °C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
2-Amino-6-n-butyl-4-OXO-4H-1 -benzo-pyran-3-carboxal-dehyd
4«
2-Amino-benzo[f]-
chromon-3-
carboxaldehyd
45 2-Amino-7-hydroxy-
4-OXO-4H-1 -benzo-
pyran-3-carboxal-
dehyd
50
2-Amino-6-me-
thoxy-4-OXO-4H-1 -benzo-pyran-3 -carboxal-ss dehyd
2-Amino-7,9-di-methyl-1 -azaxanthon-
3-äthylcarboxylat
2-Amino-7-chlor-l-
azaxanthon-3-äthyl-
carboxylat
2-Amino-7-methyl-
l-azaxanthon-3-
äthylcarboxylat
2-Amino-7-isopropyl-1 -azaxanthon-3-äthyl-carboxylat
2-Amino-9-methoxy-1 -azaxanthon-3-äthyl-carboxylat
2-Amino-7-n-butyl-1 -azaxanthon-3-äthy 1-carboxylat
2-Amino-benzo[h]-1 -azaxanthon-3-äthyl-carboxylat
2-Amino-8-hydroxy-1 -azaxanthon-3-äthyl-carboxylat
2-Amino-7-methoxy-1 -azaxanthon-3-äthyl-carboxylat
299-300
Chloroform-
Äthanol
299-300 Dimethylformamid
277-279 Chloroform
243-244 Äthanol
>300 Dimethylformamid
234,5-235 Äthanol
279-280 Chloroformäthanol
>300 Dimethylformamid
286-288 Chloroformäthanol
2-Amino-4-oxo-4H-1-
benzopyran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-me-thoxy-
4-oxo-4H-l -benzo-
pyran-3-carboxal-
dehyd
2-Amino-1 -azaxan-
thon-3-äthyl-
carboxylat
2-Amino-7-methoxy-
l-azaxanthon-3-
äthylcarboxylat
241-242 Chloroformäthanol
285-286 Chloroformäthanol
Bezugsbeispiel 4 Ein Gemisch aus 366 mg 2-Amino-4-oxo-4H-l-benzo-60 pyran-3-carboxaldehyd, 500 mg Methyl-3-oxo-n-caproatund 0,6 ml Piperidin in 20 ml Methanol wurde 6 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen. Darauf wurde mit 65 Chloroform eluiert und das Haupteluat gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 52 mg Methyl-2-n-propyl-l-azaxanthon-3-carboxylat in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 105-106°C.
7
634322
IR-Spektrum (KBr) cm-1:1725,1680
NMR-Spektrum (CDCh) 5:
9,23(1H, s), 8,35(1 H, dd, J=8 & 2Hz), 7,3-8,0(3H, m),
3,95(3 H, s), 3,32(2H, t, J=7Hz), 1,6-2,3(2H, m), 1,06(3H, t,
J=7Hz)
Elementaranalyse für C17H15NO4 Ber.: C 68,67 H 5,08 N 4,71 Gef.: C 68,79 H 5,02 N 4,62
Bezugsbeispiel 5 Ein Gemisch aus 1,085 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 2,0 ml Äthylbenzoylacetat, 50 ml Äthanol und 1,0 ml Piperidin wurde unter Rühren 6 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann wurde im heissen Zustand die kleine Menge an unlöslichen Substanzen abdestilliert. Das Filtrat wurde gekühlt und der entstandene Rückstand abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 635 mg 7-Äthyl-2-phenyl-l-azaxanthon-3-äthylcarb o-xylat in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 176-177°C.
IR-Spektrum (Nujol) cm-1:1730,1675 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
9,12( 1 H, s), 8,18( 1 H, s), 7,30-7,87(7H, m), 4,28(2H, q, J=7Hz), 2,82(2H, q, J=7Hz), 1,03-1,53 (6H, t+t).
Bezugsbeispiel 7 Ein Gemisch aus 217 mg 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 30 mg Malonnitril, 5 ml Äthanol und 0,5 ml Piperidin wurde unter Rühren 15 min am 5 Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen wurde das schwer lösliche Produkt abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 160 mg 2-Amino-7-äthyl-l-aza-xanthon-3-carbonitril in Form von farblosen Nadeln. F.p.: >300°C.
10
IR-Spektrum (Nujol) cm-1:3325,3125,2225,1660 NMR-Spektrum (CFsCOOD) 8:
9,07(1 H, s), 8,16(1H, d, J=2Hz), 7,88(1H, dd), 7,63(1H, d, J=9Hz), 2,92(2H, q, J=7Hz), 1,39(3H, t, J=7Hz)
Elementaranalyse für C15H11N3O2
Ber.: Gef.:
C 67,91 C 67,75
H 4,18 H 4,01
N 15,84 N 16,00
20
Folgende Verbindungen wurden nach dem vorstehend beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
25
Ausgangsverbindung
Produkt
Elementaranalyse für C23H19NO4
Schmelzpunkt in
°C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
Ber.: Gef.:
C 73,98 C 74,10
H H
5,13 5,08
N 3,75 N 3,71
30
Bezugsbeispiel 6 Ein Gemisch aus 217 mg 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 300 mg Cyanoacetamid, 5 ml 35 Äthanol und 0,5 ml Piperidin wurde 1 Stunde lang unter Rühren am Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen wurde das schwer lösliche Produkt abfiltriert und aus Dimethylformamid" Aceton umkristallisiert. Man erhielt 180 mg kristallines 2-Amino-7-äthyl-l-azaxanthon-3-carboxamid. Fp: >300°C.
NMR-Spektrum (CF3COOD) 8:
9,50(1 H, s), 8,20(1H, d, J=2Hz), 7,88(1H, dd), 7,63(1H, d, J=9Hz), 2,91(2H, q, J=7Hz), 1,38(3H, t, J=7Hz)
Elementaranalyse für C15H13N3O3
45
Ber.: C 63,59 H 4,63 N 14,83 Gef.: C 63,40 H 4,72 N 14,79
Folgende Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren50 hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Schmelzpunkt in
°C/
Lösungsmittel 55 zum
Umkristallisieren
2-Amino-4-oxo-4H-1-
benzopyran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-dimethyl-
amino-4-oxo-4H-1 -
benzopyran-3-
carboxaldehyd
2-Amino-6-iso-propyl-
4-OXO-4H-1 -benzo-pyran-3-carboxal-dehyd
2-Amino-6-methyl-4-OXO-4H-1 -benzo-pyran-3-carboxal-dehyd
2-Amino-l-aza-xanthon-
3-carbonitril
2-Amino-7-chlor-1 -
azaxanthon-3-
carbonitril
2-Amino-7-dimethyl-amino-1 -azaxanthon-
3-carbonitril
>300 Dimethylformamid
>300 Dimethylformamid
>300 Äthanol
7-Isopropyl-2-amino- >300 3-cyano-l-azaxanthon Dimethylformamid
7-Methyl-2-amino-3-cy ano-1 -azaxanthon
>300 Dimethylformamid
2-Amino-4-oxo-
2-Amino-l-aza-
>300
4H-1-
xanthon-
Dimethyl benzopyran-3-
3-carboxamid formamid carboxaldehyd
2-Amino-6-chlor-
2-Amino-7-chlor-1 -
>300
4H-l-benzo-
azaxanthon-3-
Dimethyl pyran-3-
carboxamid formamid carboxaldehyd
60
Bezugsbeispiel 8 Ein Gemisch aus 2,17 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-ben-zopyran-3-carboxaldehyd, 1,778 g Dimethylacetylendicarbo-xylat, 50 ml Methanol und 0,5 ml Triäthylamin wurde am Rückfluss 3 Stunden lang gekocht, nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert. Darauf wurde der Nieder-65 schlag in Chloroform eingebracht und gerührt, worauf das schwer lösliche Produkt abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und in etwa 50 ml n-Hexan-Chloro-form-Aceton (10:5:0,5) gelöst. Di.e Lösung wurde über eine
634 322
8
Kolonne mit 30 g Silikagel geleitet und mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 590 mg Dimethyl-7-äthyl-l-azaxanthon-2,3-dicarbo-xylat in Form von farblosen Nadeln mit einem F.p. von 169-170°C.
IR-Spektrum (Nujol) cm"1:1745,1720,1670 NMR-Spektrum (CDCb) Ô:
9,20(1 H, s), 8,10(1H, d, J=2Hz), 7,68(1 H, dd, J=2 & 8Hz), 7,52(1 H, d, J=8Hz), 4,05(3H, s), 3,99(3H, s), 2,83(2H, q, J=7Hz), 1,33(3H, t, J=7Hz)
Elementaranalyse für CisHisNOe
Ber.: C 63,34 H 4,43 N 4,10 Gef.: C 63,15 H 4,30 N 4,01
Bezugsbeispiel 9 Ein Gemisch aus 1,83 g 2-Amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 1,6 g Dimethylacetylendicarboxylat, 50 ml Äthanol und 1 Tropfen Triäthylamin wurde am Rückfluss 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äther versetzt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,06 g Dimethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 149-151°C.
IR-Spektrum (KBr)cnr': 1750,1730,1675 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
9,28(1 H, s), 8,20(1 H, dd, J=2 & 8Hz), 7,4-8,0 (3H, m), 4,06(3 H, s), 4,02(3 H, s)
Elementaranalyse für CioHuNOe
Ber.: C 55,34 H 2,90 N 4,03 Gef.: C 55,25 H 2,74 N 3,94
Bezugsbeispiel 10 Ein Gemisch aus 2,17 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-ben-zopyran-3-carboxaldehyd, 2,55 g Diäthylacetylendicarbo-xylat, 50 ml Äthanol und 0,5 ml Triäthylamin wurde
2 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann wurde im heissen Zustand die kleine Menge an schwer löslichem Produkt abfiltriert. Das Filtrat wurde gekühlt, die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g 7-Äthyl-l-azaxanthon-2,3-diäthyldicarbo-xylat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 112-113°C.
IR-Spektrum (Nujol) cm-1:1745,1718,1665 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
9,28(1H, s), 8,13(1H, s), 7,43-7,83(2H, m), 4,27-4,77(4H, q+q), 2,82(2H, q, J=7Hz), 1,17-1,62 (9H)
Elementaranalyse für C20H19NO6
Ber.: C 65,03 H 5,19 N 3,79 Gef.: C 65,26 H 5,02 N 3,87
Bezugsbeispiel 11 Ein Gemisch aus 217 mg 2-Amino-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 255 mg Diäthylacetylendi-carboxylat, 10 ml Äthanol und 0,05 ml Triäthylamin wurde
3 Stunden lang am Rückfluss gekocht und darauf mit 150 mg Diäthylacetylendicarboxylat, 1 ml Äthanol und 2 Tropfen Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 260 mg 7,9-Dimethyl-l-azaxanthon-2,3-äthyldicarboxylat in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 156-159°C.
IR-Spektrum (Nujol) cm*1:1740,1725,1675 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
9,22(1 H, s), 7,90(1H, s), 7,45(1H, s), 4,57(2H, q, J=7Hz), 4,45(2H, q, J=7Hz), 2,58(3H, s), 2,43(3H, s), 1,47(6H, t, J=7Hz)
Bezugsbeispiel 12 Nach einem dem in Beispiel 9 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde 7-Chlor-l-azaxanthon-2,3-dimethyldicar-boxylat aus 2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-car-boxaldehyd hergestellt. Als Lösungsmittel zum Umkristallisieren wurde Äthylacetat eingesetzt, das Produkt wurde in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 220-223°C erhalten.
Elementaranalyse für CiöHioNOöCI
Ber.: C 55,34 H 2,90 N 4,03 Gef.: C 55,25 H 2,74 N 3,94
Bezugsbeispiel 13 Ein Gemisch aus 5,5 g2-Amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 5 g Äthylpropiolat, 25 ml Dimethylformamid und 0,1 ml Triäthylamin wurde unter Rühren bei 90°C 1 Stunde lang erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3,5 g Äthyl-3-N-(3-formyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 201-203°C.
IR-Spektrum (KBr) cm-1:1700,1680 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
10,47(1H, s), 8,23(1 H, dd, J=2 & 8Hz), 7,68(1H, d, J=9Hz), 7,3-7,8(3H, m), 5,45(1H, d, J=9Hz), 4,38(2H, q, J=6Hz), 3,66(3H, t, J=6Hz)
Elementaranalyse für C15H13NO5
Ber.: C 62,71 H 4,56 N 4,88 Gef.: C 62,47 H 4,40 N 4,81
Dann wurde ein Gemisch aus 3,5 g des vorstehend angeführten Äthyl-3-N-(3-formyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-yl)-aminoacrylats, 5 ml Triäthylamin und 20 ml Toluol 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,42 g 1-Aza-xanthon-3-äthylcarboxylat in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C.
IR-Spektrum (KBr) cm"1:1715,1670,1615 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
9,2-9,4(2H, m), 8,35(1 H, dd, J=2 & 7Hz), 7,2-8,0 (3H, m), 4,50(2H, q, J=8Hz), 1,34(3H, t, J=8Hz)
Elementaranalyse für C15H11NO4
Ber.: C 66,91 H 4,12 N 5,20 Gef.: C 66,71 H 4,00 N 5,11
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
634322
Bezugsbeispiel 14 Ein Gemisch aus 2,23 g 2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-ben-zopyran-3-carboxaldehyd, 5 g Äthylpropiolat, 30 ml Dimethylformamid und 0,1 ml Triäthylamin wurde bei 90°C 1 Stunde lang gerührt und nach dem Abkühlen wurde durch Abfiltrieren der Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde mit Methanol gewaschen, man erhielt 1,6 g Äthyl-3-N-(3-formyl-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat in Form von Rohkristallen. Die Kristalle wurden mit 15 ml Dimethylformamid und 5 ml Triäthylamin unter Erwärmen auf 130-140°C 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 650 mg 7-Chlor-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 176-I77°C.
IR-Spektrum (KBr) cm-': 1725,1675 NMR-Spektrum (CDCb) ô:
9,37(1 H, d, J=2Hz), 9,27(1 H, d, J=2Hz), 8,30(1H, d, J=2Hz), 7,80(1H, dd, J=2 & 8Hz), 7,60(1 H, d, J=8Hz), 4,84(2H, q, J=7Hz), 1,43(3H, t, J=7Hz)
Elementaranalyse für CisHioNO-tCl Ber.: C 59,32 H 3,32 N 4,61 Gef.: C 59,40 H 3,18 N 4,44
Bezugsbeispiel 15 Nach einem dem in Beispiel 9 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde 7-Nitro-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylat aus 2-Amino-6-nitro-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carboxal-dehyd hergestellt, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde und hellgelbe Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 228-229°C ergab.
IR-Spektrum (KBr) cm"1:1720,1675 NMR-Spektrum (CF3CO2D) 8:
9,1-9,3(2H, br, s), 8,92(1 H, d, J=2Hz), 8,42(1 H, dd, J=2 & 9Hz), 7,48(1 H, d, J=9Hz), 4,22(2H, q, J=7Hz), 1,10(3H, t, J=7Hz)
Elementaranalyse für C15H10N2O0
Ber.: C 57,33 H 3,21 N 8,92 Gef.: C 56,96 H 3,09 N 8,76
Bezugsbeispiel 16 Ein Gemisch aus 3,17 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-ben-zopyran-3-carboxaldehyd, 8 g Diäthylmalonat, 15 ml Pyridin, 1 ml l,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecenund50ml Äthanol wurde am Rückfluss 15 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Zugabe von verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1,23 g 7-Äthyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 200-204°C.
IR-Spektrum (KBr) cm-1:1675, 1610 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
1,35(3H, t, J=7Hz), 1,53(3H, t, J=7Hz), 2,87(2H, q, J=7Hz), 4,58(2H, q, J=7Hz), 7,4-7,8(2H), 8,23(1 H, q, J=2Hz), 9,30(1 H,s)
Nach ähnlichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Schmelzpunkt in °C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
2-Amino-6-
7-Methyl-2-hydroxy-
221-222
methyl-4-
l-azaxanthon-3-
Äthanol oxo-4H-l-benzo-
äthylcarboxylat
pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-me-
7-Methoxy-2-hydroxy-
269-270
thoxy-
l-azaxanthon-3-
Chloroform
4-0X0-4H-1 -benzo-
äthylcarboxylat
äthanol pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-n-
7-n-Butyl-2-hydroxy-
142-144
butyl-4-
l-azaxanthon-3-
Äthanol oxo-4H-l-benzo-
äthylcarboxylat
pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-8-me-
9-Methoxy-2-hydroxy-
252-254
thoxy-
l-azaxanthon-3-
Dimethyl
4-OXO-4H-1 -benzo-
äthylcarboxylat formamid pyran-
3-carboxaldehyd
Bezugsbeispiel 17 Ein Gemisch aus 326 mg 2-Amino-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-
1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 7,5 ml Äthanol, 2,0 ml Pyridin, 2,0 ml Diäthylmalonat und 0,1 ml 1,8-Diazabi-cyclo[5,4,0]-7-undecen wurde am Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit lN-Salzsäure versetzt und das schwer lösliche Produkt wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde an Silikagel chromatographiert und es wurde mit Chloroform-Aceton-Ameisensäure (9:1:0,1) eluiert. Das gereinigte Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 20 mg Äthyl-
2-hydroxy-7,9-dimethyl-l-azaxanthon-3-carboxylat in Form von blassgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 251 -253°C erhalten wurden.
IR-Spektrum (Nujol) cm"1:1700, 1675,1650 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
12,30(1 H, br.), 9,22(1 H, s), 7,93(1 H, s), 7,45(1H, s), 4,55(2H, q, J=7Hz), 2,57(3H, s), 2,43(3H, s), 1,50(3H, t)
Bezugsbeispiel 18 In 40 ml Dimethylformamid wurden 1,82 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carboxaldehyd gelöst, darauf folgte die Zugabe von 3,5 g Cyanoacetylchlorid. Das Gemisch wurde unter ständigem Rühren bei 60°C 3 Stunden lang reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Das gewünschte Produkt wurde aus dem Chloroformeluat entfernt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 1,03 g7-Äthyl-3-cyano-l-aza-xanthon. F.p. 183-185°C.
Folgende Verbindungen wurden nach gleichen Verfahren
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
634 322
10
hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Schmelzpunkt in °C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
IR-Spektrum (Nujol) cm-1:
1730,1670, 1605, 1590, 1310, 1240,1220,815,790
NMR-Spektrum (CDCb) 8:
9,17(1H, s), 8,13(1H, b,s), 7,55(2H, m), 4,43(2H, q, J=7Hz), s 4,20(3H, s), 2,82(2H, q, J=7Hz), 1,43 (3H, t, J=7Hz), 1,32(3H, t, J=7Hz)
2-Amino-6-methyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-4-OXO-4H-
1-benzopyran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-iso-propyl-
4-OXO-4H-1 -benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6,8-di-
methyl-4-oxo-
4H-1-
benzopyran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-tert.butyl-
4-oxo-4H-l -benzo-pyran-3-carboxal-dehyd
7-Methyl-3-cyano-l-azaxanthon
3-Cyano-l-azaxanthon
7-Isopropyl-3-cyano-1-azaxanthon
7-Chlor-3-cyano-1 -azaxanthon
7,9-Dimethyl-3-cyano-1 -azaxanthon
7-tert.Butyl-3-cyano-1 -azaxanthon
240-242 Äthanol
220-226 Äthanol
203-205 Äthanol
286-288 Dimethylformamid
254-257 Acetonitril
247-249 Acetonitril
Bezugsbeispiel 20 io Ein Gemisch aus 25 ml Phosphoryltrichlorid und 3 g Phos-phorpentachlorid wurde mit 974 mg 7-Äthyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylat unter Rühren bei 120°C innerhalb von 12 Stunden versetzt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wurde das Phosphoryltrichlorid bei vermindertem Druck is abdestilliert. Der Rückstand wurde allmählich unter Eiskühlung mit Äthanol versetzt, um ihn zu lösen. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie an Sililcagel unterworfen. Das gewünschte Produkt wurde mit Benzol eluiert und aus Isopropyläther 20 umkristallisiert, wobei 658 mg Äthyl-7-äthyl-2-chlor-l-aza-xanthon-3-carboxylat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 160-161 °C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C17H14NO4CI
25
Ber.: Gef.:
C 61,54 C 61,46
H 4,25 H 3,98
N 4,22 N 4,27
Bezugsbeispiel 19 In 20 ml Chloroform wurden 1,0 g Äthyl-7-äthyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carboxylat gelöst, die Lösung wurde mit einem innerhalb von 15 min unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropften Überschuss an in Äther gelöstem Diazomethan versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer kleinen Menge Essigsäure versetzt, um den Überschuss an Diazomethan zu zersetzen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie an 100 g Silikagel unterworfen, darauf wurde mit Chloroform-Aceton-Ameisensäure (20:1:0,1) eluiert. Die erste Fraktion wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 615 mg Äthyl-7-äthyl-2-methoxy-l-aza-xanthon-3-carboxylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 145-146°C erhalten wurden.
IR-Spektrum (Nujol) cnr':
30 1720, 1658,1585,1265, 1210, 1130 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
1,30(3H, t, J=7Hz), 1,43(3H, t, J=7Hz), 2,73(2H, q, J=7Hz), 4,46(2H, q, J=7Hz), 7,43(1 H, d, J=8Hz), 7,63(1 H, dd, J-2 & 8Hz), 8,03(1 K, d, J=2Hz), 9,06(1 H, s)
Bezugsbeispiel 21 In 20 ml Chloroform wurden 884 mg 7-Äthyl-2-chlor-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylat gelöst und die entstandene 40 Lösung wurde mit 3 ml 30%iger Methylamin-Äthanollösung versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Dimethylformamid 45 auskristallisiert. Nach diesem Verfahren wurden 730 mg 7-Äthyl-2-methylamino-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylatin Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 205-207°C erhalten.
so Elementaranalyse für C18H18N2O4:
Ber.: Gef.:
C 66,24 C 66,22
H H
5,56 5,47
N 8,58 N 8,74
55
60
IR-Spektrum (Nujol) cm-':
3250, 1660,1610, 1582,1280, 1240 NMR-Spektrum (CF3COOD) 8:
1,36(3H, t, J=7Hz), 1,53(3H, t, J=7Hz), 2,90(2H, q, J 3,50(3H, s), 4,60(2H, q, J=7Hz), 7,60(1 H, d, J=8Hz), 7,90(1 H, dd, 3=2 & 8Hz, 8,20(1 H, d, J=2Hz), 9,43(1 H, s)
7Hz),
Elementaranalyse für CisHnNOs
65
Ber.: Gef.:
C 66,05 C 66,12
H H
5,42 5,23
N 4,28 N 4,21
Bezugsbeispiel 22 Ein Gemisch aus 2,17 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-ben-zopyran-3-carboxaldehyd, 25 ml Dimethylformamid, 5 g Äthylpropiolat und 0,1 ml Triäthylamin wurde bei 90°C 1 Stunde lang gerührt und dann bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und
11
634322
aus Aceton umkristallisiert, wobei 1,65 g Äthyl-3-(6-äthyl-3-formyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 201-203°C erhalten wurden.
IR-Spektrum (KBr) cm-': 3070,1700,1665,1635 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
13,50(1 H, d, J=12Hz), 10,36(1 H, s), 8,02(1 H, d, J=2Hz), 7,17-7,73(3H, m), 5,42(1 H, d, J=9Hz), 4,34(2H, q, J=7Hz), 2,75(2H, q, J=7Hz), l,35(3H,t, J=7Hz), 1,28(3H, t, J=7Hz)
Elementaranalyse für C17H17NO5
Ber.: C 64,75 Gef.: C 64,72
H 5,43 H 5,40
N 4,44 N 4,33
Nach einem dem vorstehend beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde Äthyl-3-(2-formyl-benzo[f]-chromon-2-yl)- ' aminoacrylat aus 2-Aminobenzo[f]chromon-3-carboxal-dehyd hergestellt. F.p. 228-230°C (Zers.). Als Umkristallisa-tionslösungsmittel wurde Petroläther-Chloroform eingesetzt.
Elementaranalyse für C13H6N2O2 Ber.: C 70,27 H 2,72 N 12,61 Gef.: C 70,12 H 2,55 N 12,50
Folgende Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
10
2-Amino-6-methyl-4-
15 oxo-4H-l-benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-äthyl-4-20 oxo-4H-l-benzo-
pyran-
3-carboxaldehyd
7-Methyl-3-cyano-1-azaxanthon
7-Äthyl-3-cyano-l-azaxanthon
Schmelzpunkt in °C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
240-242 Äthylacetat
183-185 Acetonitril
Bezugsbeispiel 23 Ein Gemisch aus 1,58 gÄthyl-3-(6-äthyl-3-formyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-yl)aminoacrylat (hergestellt nach Bezugsbeispiel 22), 15 ml Dimethylformamid und 5 ml Triäthylamin wurde bei 130°C 2,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit etwa 50 ml Äthanol versetzt. Die äthanolische Lösung wurde gekühlt und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 920 mg 7-Äthyl-1 -azaxanthon-3-äthylcarboxylat in Form von hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140-142°C erhalten wurden.
2-Amino-6-iso-25 propyl-
4-OXO-4H-1 -benzo-
pyran-3-carboxal-
dehyd
30 2-Amino-6,8-dimethyl-4-0X0-4H-1 -benzo-pyran-
3-carboxaldehyd
35
7-Isopropyl-3-cyano-1 -azaxanthon
7,9-Dimethyl-3-cyano-1 -azaxanthon
203-205 Äthanol
254-257 Acetonitril
IR-Spektrum (KBr) cm_i: 1725,1670 NMR-Spektrum (CDCb) 8:
9,27(2H, m), 8,11 (1H, nahe s), 7,42-7,82(2H, m), 4,51 (2H, q, J=7Hz), 2,83(2H, q, J=8Hz), 1,48 & l,38(3Hx2, t & t)
Elementaranalyse für C17H15NO4
Ber.: C 68,67 H 5,08 N 4,71 Gef.: C 68,86 H 4,80 N 4,85
Nach einem der vorstehend beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde Benzo[h]-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 186-188°C(Umkristallisationslö-sungsmittel Aceton) aus Äthyl-3-(3-formyl-benzo[f]-chromon-2-yl)aminoacrylat hergestellt.
Bezugsbeispiel 25 Eine Lösung von 0,5 g 7-Isopropyl-2-amino-3-cyano-l-azaxanthon in 80 ml Essigsäure wurde allmählich mit 1,0 g 40 Natriumnitril bei 70°C versetzt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit 3 ml Wasser versetzt und eine weitere Stunde auf 70°C erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit 45 Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 7-Isopropyl-2-hydroxy-3-cyano-l-azaxanthon in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von >300°C erhalten wurden.
50 Elementaranalyse für C16H12N2O3
Ber.: C 68,56 H 4,32 N 10,00 Gef.: C 68,28 H 4,34 N 9,70
Bezugsbeispiel 24 70 ml Dimethylformamid wurden mit 2,2 g 2-Amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd und darauf mit 2,5 g Cyanoacetylen versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren bei 140°C 15 Stunden lang erhitzt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen, mit Chloroform eluiert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 0,83 g 3-Cyano-l-azaxanthon in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 220-226°C erhalten wurden.
NMR-Spektrum (DMSO-ds) 8:
7,4-8,4(4H, m), 9,10(1H, d, J=2Hz), 9,30(1 H, d, J=2Hz)
55 Beispiel 1
5 ml 55%ige Schwefelsäure wurden mit 933 mg 7-Äthyl-2-methyl-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylat versetzt, das Gemisch wurde bei 130°C 1 Stunde lang gerührt. Nachdem Abkühlen wurden dem Reaktionsgemisch 100 ml Eiswasser so zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthylacetat und Aceton umkristallisiert. Man erhielt 510 mg kristalline 7-Äthyl-2-methyl-1 -azaxanthon-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 243-245°C.
65 Elementaranalyse für C16H13NO3
Ber.: C 67,84 H 4,63 N 4,95 Gef.: C 67,75 H 4,43 N 4,89
634322
12
Folgende Verbindungen wurden nach dem vorstehend Ausgangs Produkt Schmelzpunkt in beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt: Verbindung °c/
Lösungsmittel
~ " " zum
Umkristallisieren
Ausgangsverbindung
Produkt
Schmelzpunkt in °C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
Äthyl-2-amino-l-
azaxanthon-3-
carboxylat
Äthyl-2-methyl-1 -
azaxanthon-3-
carboxylat
Äthyl-7-me-
thoxy-2-
methyl-l-aza-
xanthon-
3-carboxylat
Äthyl-2,7,9-tri-methyl-l-aza-xanthon-3-carboxylat
Äthyl-7-chIor-2-methyl-l-aza-xanthon-3-carboxylat
Äthyl-7-nitro-2-methyl-l-aza-xanthon-3-carboxylat
Methyl-2-n-propyl-
l-azaxanthon-3-
carboxylat
Äthyl-7-äthyl-2-phenyl-l-aza-xanthon-3-carboxylat
2-Methyl-l-aza-xanthon-
3-carbonsäure
7-Methoxy-2-methyl-
l-azaxanthon-3-
carbonsäure
2,7,9-T rimethyl-1 -
azaxanthon-3-
carbonsäure
7-Chlor-2-methyl-1 -
azaxanthon-3-
carbonsäure
7-Nitro-2-methyl-1 -
azaxanthon-3-
carbonsäure
2-n-Propyl-l-
azaxanthon-3-
carbonsäure
7-Äthyl-2-phenyl-1 -
azaxanthon-3-
carbonsäure
>300 80%
Dimethylformamid
294-295 Dimethylformamid
>300
Essigsäure
292-294 Äthanol
>300 Dimethylformamid
217-218 Äthanol
268-269 Äthylacetat
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 1,56 g 2-Amino-7-äthyl-l-azaxanthon-3-äthylcarboxylat, 10 ml Essigsäure und 10 ml 55%iger Schwefelsäure wurde bei 130°C 4 Stunden lang gerührt, der nach Zugabe von Wasser entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Essigsäure-Wasser umkristallisiert. Man erhielt 1,28 g2-Amino-7-äthyl-l-azaxanthon-3-carbonsäure, F.p. 313-314°C (Zers.), in Form von farblosen Nadeln.
10
Äthyl-2-amino-7-methoxy-l-aza-xanthon-15 3-carboxylat
Äthyl-2-amino-7,9-dimethyl-1 -azaxan-thon-3-carboxylat
20
Äthyl-2-amino-7-chlor-
l-azaxanthon-3-25 carboxylat
Äthyl-2-amino-7-methyl-l-aza-xanthon-30 3-carboxylat
Äthyl-2-amino-7-isopropyl-1-azaxanthon-3-35 carboxylat
Äthyl-2-amino-9-methoxy-l-aza-xanthon-40 3-carboxylat
Äthyl-2-amino-7-n-butyl-l-aza-xanthon-45 3-carboxylat
Äthyl-2-amino-benzo-
[h]-l-azaxanthon-50 3-carboxylat
Äthyl-2-amino-8-hydroxy-l-aza-xanthon-55 3-carboxylat
2-Amino-l-aza-xanthon-
3-carbonsäure
2-Amino-7-me-thoxy-1-azaxanthon-3-carbonsäure
2-Amino-7,9-dimethyl-
1-azaxanthon-3-carbonsäure
2-Amino-7-chlor-1 -azaxanthon-3-carbonsäure
2-Amino-7-methyl-1 -
azaxanthon-3-
carbonsäure
2-Amino-7-iso-propyl-1-azaxanthon-3-carbonsäure
2-Amino-9-methoxy-
l-azaxanthon-3-
carbonsäure
2-Amino-7-n-butyl-
l-azaxanthon-3-
carbonsäure
2-Amino-benzo[h]-1-azaxanthon-3-carbonsäure
2-Amino-8-hydroxy-
l-azaxanthon-3-
carbonsäure
>330 Dimethyl-formamid-Wasser
337-339 (Zers.) Dimethylformamid
>330 Dimethyl-formamid-Wasser
320-322 (Zers.) Dimethylformamid
>300 Dimethylformamid
>300 Dimethylformamid
>300 Dimethylformamid
303-304 Dimethylformamid
>300 Dimethylformamid
>300 Dimethylformamid
Elementaranalyse für C15H12N2O4
Ber.: C 63,38 H 4,26 N 9,86 Gef.: C 63,24 H 4,56 N 9,70
Folgende Verbindungen wurden nach dem vorstehend beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt:
60
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 1,0 g l-Azaxanthon-3-äthylcarboxylat, 8 ml Eisessig und 8 ml 55%iger Schwefelsäure wurde am Rückfluss unter Rühren bei 130°C 4 Stunden lang gekocht.
65 Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 70%igem Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 822 mg l-Azaxanthon-3-carbon-säure in Form von farblosen Nadeln. F.p. 272°C.
13
634322
IR-Spektrum (KBr) cm-1:1700,1670,1615,1605 NMR-Spektrum (DMSO-d«) 5:
9,28(1 H, d, J=2Hz), 8,97(1 H, d, J=2Hz), 8,17(1 H, dd, J=2 & 8Hz), 7,3-8,0(3H, m)
Elementaranalyse für C13H7NO4
Ber.: C 64,73 H 2,93 N 5,81 Gef.: C 64,51 H 2,77 N 5,63
Folgende Verbindungen wurden nach dem vorstehend beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Schmelzpunkt in °C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
Äthyl-7-chlor-l-
azaxanthon-3-
carboxylat
7-Chlor-l-aza-
xanthon-
3-carbonsäure
300-301 70%
Dimethylformamid
Äthyl-7-nitro-l-
azaxanthon-3-
carboxylat
7-Nitro-1 -azaxanthon-3-carbonsäure
>300 70%
Dimethylformamid
Äthyl-7-äthyl-l-
azaxanthon-3-
carboxylat
7-Äthyl-1 -azaxanthon-3-carbonsäure
238-239 Aceton
Äthyl-benzo[h]-l-
azaxanthon-3-
carboxylat
Benzo[h]-l-
azaxanthon-3-
carbonsäure
>300 Dimethylformamid
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 341 mg Dimethyl-7-äthyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat, 2 ml Essigsäure und 2 ml 55%iger Schwefelsäure wurde bei 130°C 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und vorsichtig in einem Rundkolben über offener Flamme erhitzt, worauf er unter Schaumbildung schmolz. Nach Abklingen der Schaumbildung wurde die geschmolzene Masse gekühlt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 124 mg 7-Äthyl-l-azaxanthon-3-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 238-239°C.
IR-Spektrum (Nujol) cm-1:1690,1675 NMR-Spektrum (DMSO-ds) 8:
9,08(1 H, d, J=2Hz), 8,81(1H, d, J=2Hz), 7,80 (1H, s), 7,69(1 H, dd, J=2 & 8Hz), 7,49(1 H, d, J=8Hz), 2,75(2H, q, J=7Hz), 1,24(3H, t, J=7Hz)
Elementaranalyse für C15H11NO4
Ber.: Gef.:
C 66,91 C 66,71
H 4,12 N 5,20 H 3,94 N 5,10
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 1,5 g Dimethyl- 7-chIor-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat, 10 ml 55%iger Schwefelsäure und 10 ml Eisessig wurde 6 Stunden lang bei 130°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 70%igem Dimethylformamid auskristallisiert. Man erhielt 723 mg 7-Chlor-l-azaxanthon-2,3-dicar-
bonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 266-269°C (Zers.)
NMR-Spektrum (DMSO-de) 8:
s 7,9-8,1(2H, m), 8,20(1 H, d, J=2Hz), 9,03(1 H, s)
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 170 mg Diäthyl-7-äthyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat, 1 ml Essigsäure und 1 ml 55%iger Schwefel-10 säure wurde auf 130°C 3 Stunden lang erwärmt, der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhielt 30 mg 7-Äthyl-l-azaxanthon-2,3-dicarbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 210-211°C (Zers.)
IS
IR-Spektrum (Nujol) cm-1:1728, 1695,1675 NMR-Spektrum (DMSO-de) 5:
8,93(1 H, s), 7,97(1H, d, J=2Hz), 7,80(1H, dd, J=2 & 9Hz), 7,62(1 H, d, J=9Hz), 2,78(2H, q J=7Hz), 1,27(3H, t, J=7Hz).
20
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 185 mg Diäthyl-7,9-dimethyl-l-aza-xanthon-2,3-dicarboxylat, 1 ml Essigsäure und 1 ml 55%iger Schwefelsäure wurde 2 Stunden lang auf 130°C erwärmt, das 2s schwer lösliche Produkt wurde abfiltriert und in einer gesättigten, wässerigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und die kleine Menge an schwer löslichem Produkt wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde sauer gestellt und der Niederschlag abfiltriert und aus Essigsäure-Wasser umkristallisiert. Man erhielt 30 20 mg 7,9-Dimethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarbonsäure in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 175-177°C (Depolarisationspunkt).
IR-Spektrum (Nujol) cm"1:1725-1710,1670 3s NMR-Spektrum (DMSO-dö) 8:
9,17(1 H, s), 7,85(1 H, d, J=2Hz), 7,65 (1H, d, J=2Hz), 2,53(3 H, s), 2,45(3 H, s)
Beispiel 8
40 Ein Gemisch aus 700 mg 7-Äthyl-2-hydroxy-l-aza-
xanthon-3-äthylcarboxylat, 20 ml Eisessig und 10 ml 55%iger Schwefelsäure wurde unter Rühren bei 130°C 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus
45 Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 492 mg 7-Äthyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carbonsäure in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 292-296°C.
so IR-Spektrum (KBr) cm-1:1740,1675, 1610 NMR-Spektrum (DMSO-dô) 8:
1,25(3H, t, J=7Hz), 2,75(2H, q, J=7Hz). 7,45 (1H, d, J=9Hz), 7,70(1 H, dd, J=9 & 2 Hz), 7,83 (1H, d, J=2Hz), 8,74(1 H, s)
55
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 600 mg Äthyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carboxylat, 10 ml Eisessig und 5 ml 55%iger Schwefelsäure wurde unter Rühren bei 130°C 4 Stunden lang am Rückfluss
60 gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristalli&iert. Man erhielt 418 mg 2-Hydroxy-l-aza-xanthon-3-carbonsäure in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C.
65
IR-Spektrum (KBr) cm-': 1745,1660,1620
NMR-Spektrum (DMSO-dó) 8:
7,6-8,1(3H, m), 8,17(1H, dd, J=8 &2Hz), 8,82(1H, s)
634 322
14
Folgende Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt: =.
Ausgangs- Produkt Schmelzpunkt in
Verbindung °C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren
Äthyl-7-methyl-2-
7-Methyl-2-hydroxy-
>300
hydroxy-l-aza-
l-azaxanthon-3-
Dimethyl xanthon-
carbonsäure formamid
3-carboxylat
Äthyl-7-me-
7-Methoxy-2-hydroxy-
>300
thoxy-2-
l-azaxanthon-3-
Dimethyl hydroxy-l-aza-
carbonsäure formamid xanthon-
3-carboxylat
Äthyl-9-me-
9-Methoxy-2-hydroxy-
>300
thoxy-2-
l-azaxanthon-3-
Dimethyl hydroxy-l-aza-
carbonsäure formamid xanthon-
3-carboxylat
Äthyl-2-hydroxy-
2-Hydroxy-7,9-
>300
7,9-dimethyl-l-
dimethyl-
Dimethyl azaxanthon-
azaxanthon-3-carbon-
formamid
3-carboxylat säure
Äthyl-7-n-butyl-2-
7-n-Butyl-2-hydroxy-
304-305
hydroxy-l-aza-
l-azaxanthon-3-
Dimethyl xanthon-
carbonsäure formamid-
3-carboxylat
Äthanol
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 500 mg 7-Äthyl-2-methoxy-l-aza-xanthon-3-äthylcarboxylat, 10 ml Essigsäure und 5 ml 55%iger Schwefelsäure wurde bei 80°C 2 Stunden lang gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und weitere 10 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 3 ml Dimethylformamid gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 3 g Silikagel versetzt und gut gerührt, dann wurde das Dimethylformamid abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 50 g Silikagel unterworfen und mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform-Aceton-Ameisensäure 69:1:0,1) eluiert, wobei 390 mg Kristalle erhalten wurden. Diese wurden aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert, und 358 mg 7-Äthyl-2-methoxy-l-azaxanthon-3-carbonsäure wurde in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 226-228°C erhalten.
Elementaranalyse für CioHoNOs
Ber.: C 64,21 H 4,38 N 4,68 Gef.: C 64,10 H 4,24 N 4,71
IR-Spektrum (Nujol) cm-1:
1690,1660,1600,1590,1290,825,790
NMR-Spektrum (DMSO-de) 8:
8,70(1H, s), 7,80(1 H, m), 7,40-7,63(2H, m), 4,05(3H, s),
2,73(2H, q, J=7,5Hz), 1,23(3H, t, J=7,5Hz)
Beispiel 11
In 3,5 ml 50%iger Schwefelsäure-Essigsäure (1:1) wurden
681 mg 7-Äthyl-2-methylamino-l-azaxanthon-3-äthylcarbo-xylat gelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden lang auf 100°C erwärmt und dann mit 10%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Der entstandene Rückstand wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert, wobei 48 mg 7-Äthyl-2-me-thylamino-l-azaxanthon-3-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C16H14N2O4
Ber.: C 64,42 H 4,73 N 9,39 Gef.: C 64,24 H 4,50 N 9,19
IR-Spektrum (Nujol) cm-':
3270,1690,1605,1570,1300,1127
NMR-Spektrum (DMSO-dó) 8:
1,25(3 H, t, J=7,5Hz), 2,73(2H, q, J=7,5Hz), 3,03(3H, d,
J=4Hz), 7,2-7,8(2H, m), 7,80(1H, d, J=2Hz), 8,70(1H, s)
Beispiel 12
In einem Gemisch von 10 ml 50%iger wässeriger Schwefelsäure und 10 ml Essigsäure wurden 0,875 g 7-Isopropyl-3-cyano-1-azaxanthon bei 120°C 2 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 0,623 g 7-Isopropyl-l-azaxanthon-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 259-261°C.
Folgende Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt:
Ausgangs- Produkt Schmelzpunkt in
Verbindung °C/
Lösungsmittel zum
Umkristallisieren l-Azaxanthon-3-
l-Azaxanthon-3-
267-269
carbonitril carbonsäure
Äthylacetat
7-Äthyl-l-
7-Äthyl-l-aza-
238-239
azaxanthon-3-
xanthon-3-
Dimethyl carbonitril carbonsäure formamid
2-Amino-7-
2-Amino-7-dimethyl-
258-260
dimethyl-
amino-1 -azaxanthon-
(Zers.)
amino-l-aza-
3-carbonsäure 2H2SO4
Essigsäure xanthon-
3-carbonitril
7-tert.Butyl-l-
7-tert.Butyl-l-
225-228
azaxanthon-3-
azaxanthon-3-
Äthanol carbonitril carbonsäure
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 27 mg 7-Äthyl-l-azaxanthon-3-carbon-säure, 12 mg Diäthanolamin und 10 ml Äthanol wurde unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde eingeengt und die nach Abkühlung ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 25 mg 7-Äthyl-l-azaxanthon-3-carbonsäure-Diätha-nolaminsalz in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 162-164°C.
Elementaranalyse für C19H22N2O6
Ber.: C 60,95 H 5,92 N 7,48 Gef.: C 60,70 H 5,87 N 7,49
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B

Claims (2)

  1. 634 322
    PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Verbindung der Formel:
    tuiertes Carboxamid bedeutet, der Hydrolyse unterworfen wird.
    ÎÎ /R.
    (RJ
    2 m
    (I)
    COOH
    worin Ri Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Carboxyl, Hydroxyl, Alkoxy oder eine gegebenenfalls durch ein Alkyl substituierte Aminogruppe bedeutet, m für 0,1 oder 2 steht und R2 Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Butadienylen, das mit dem jeweils angrenzenden Ring-C-Atom einen ankondensierten Benzolring bildet, oder eine gegebenenfalls durch wenigstens ein Alkyl substituierte Aminogruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri für Wasserstoff steht.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri für Amino steht.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.
    5. 2-Amino-7-äthyl-l-azaxanthon-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
    6. 7-Äthyl-1 -azaxanthon-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
    7. 7-Äthyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
    8. 2-Amino-7-isopropyl-l-azaxanthon-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
    9. 7-Isopropyl-l-azaxanthon-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
    10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:
    (Ro)
    (R9)
  2. 2'm worin R' i Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Alkoxy-carbonyl, Hydroxyl, Alkoxy oder eine gegebenenfalls durch ein Alkyl substituierte Aminogruppe darstellt, m und R2 die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen und R3 Cyan, Alkoxycarbonyl oder ein durch wenigstens ein Alkyl substi-
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