TWI247735B - New process for the preparation of a biphenyl ether compound - Google Patents

Description

1247735 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關選擇性血淸素再攝取抑制劑3 - [(二甲基 胺基）甲基]一 4一 [4一 （甲硫基）苯氧基]苯磺醯胺（L) 或（D )酒石酸鹽及其中之中間產物的改良製法。 【先前技術】 WO01/72687描述式（I)之3—[(二甲基胺基）甲基 ]一4一 [4 一（甲硫基）苯氧基]苯磺醯胺（L)酒石酸鹽之 製備方法，其中該化合物係藉由（i )於適當溶劑（諸如 DMF)中在碳酸鉀的存在下，令式（III)之4一（甲硫基 )酚與式（II )之2 -氟苯醛反應；（ii )以三乙醯氧基氫 硼化鈉與氫氯化二甲胺對式（IV )之2 — [4 一（甲硫基） 苯氧基]苯醛進行還原胺化作用，然後選擇性形成該產物 之HC1鹽；（iii )以二氯甲烷中之氯磺酸反應式（V )之 N，N —二甲基—N{2 — [4-(甲硫基）苯氧基]苄基}胺；以 及（iv)以乙醇中之含水氨或氨處理式（VI)之3—[(二 甲基胺基）甲基]一 4一 [4一（甲硫基）苯氧基]苯磺醯氯， 以提供式（VII )。步驟（⑴）與（iv )可以合倂。可以 藉由將式（VII )溶解於有機溶劑中，添加適當酒石酸， 選擇性冷卻該溶液，並收集形成之式（I )結晶，可製得 對應之酒石酸鹽。 完整順序如下： (2) 1247735 〇

Η (II)

(i)

N(CH3)2 (ϋ)

(V) N(CH3)2 〇

SCHq (Hi)

Cl、

(VI) (iv) h2n

(VII) N(〇H3)2 0-sch3 (V)

sch3 此種方式存在許多問題： (a )處理步驟（i )係在稀釋反應條件下進行，其結 果係反應結束時必須丟棄大量廢棄溶劑。因此，大規模進 行該反應時，反應時間緩慢。此外，很難分離該反應產物 一即化合物（IV )。其具有低熔點（3 7 — 3 9 °c )，因此該 化合物不易在真空爐中乾燥，如此使得難以在反應結束時 去除該產物中之溶劑。此種性質亦會阻礙以結晶作用進行 分離。 -6 - (3) 1247735 (b )化合物（IV )之胺化作用（步驟（i i ))進行緩 慢’尤其是較大規模進行時，其中反應可能費時1週才完 成，此係重大經濟缺點。此外，產率適中並會產生雜質。 產生副產物（諸如化合物（IV )之一元醇衍生物）會進一 步降低產率。 (c )處理步驟（i i i )中化合物（V )之氯磺醯化作用 係使用大量過量在溶劑二氯甲烷中之97 %氯磺酸（10莫耳 當量）進行。該試劑與溶劑的危險性質使得難以安全處理 彼等，尤其是大規模製造時。另外，必須在產生大量廢棄 物反應結束時中和該過量試劑。廢棄大量二氯甲烷亦很昂 貴’而且對環境有害。此外，於該處理步驟中會產生數種 雜質作爲副產物。由於化合物（VI )的高度反應性質及其 物理形式（膠黏固體）使其難以分離且有效純化，故此等 雜質會被帶到該順序的次一步驟。 (d )由於中等純度之化合物（VI )之故，步驟（iv )產率低。此外，產生磺酸衍生物（IX )爲副產物。由於 自處理步驟（i i i )帶來的雜質，化合物（IX )很難與所需 之產物化合物（V 11 )分離。 總而言之’雖然該反應順序提供以實驗室規模製造式 (I)化合物之適當途徑，但是很明顯地需要一種更適用 於工業規模製造此等化合物的周全方法。 【發明內容】 因此’已發展式（I)之3—[(二甲基胺基）甲基]一 (4) 1247735 4 一 [4 —(甲硫基）苯氧基]苯磺醯胺（L )或（D )酒石酸 鹽之改良合成方法，其可克服前述問題。 ^兀整順序表示如下： 0

(vi)

SCH

SCHU

(viii)

SCH3 (ix)

【實施方式】 本發明具體實施例之一中，可藉由在處理步驟（i ) 之條件下，於適當溶劑中在鹼的存在下，令式（II )與（ III )之化合物反應一親核芳族替代作用，製備式（IV )之 化合物。 -8- (5) (5)1247735 適用之鹼類包括碳酸鹽鹼類，諸如碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸鉋；丁氧化物鹼類，諸如第三丁氧化鉀、第三丁氧化 鋰、第三丁氧化鈉；氫氧化物鹼類，諸如氫氧化鈉；以及 有機鹼類，諸如吡啶與嗎啉。 適用之溶劑包括極性質子惰性溶劑，諸如N，N -二甲 基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞硕、二氧六圜、乙腈與ϋ類 〇 供該反應用之較佳鹼係碳酸鉀，而較佳溶劑係Ν，Ν -二甲基甲醯胺。 最佳係該碳酸鉀係小粒徑（d9() < 1 000微米）者。 藉由處理步驟（vi )之還原胺化反應，令具有二甲胺 來源之式（IV)化合物與適當還原劑反應，可以製備式（ VIII )之化合物，其中Μ係一種適當相對離子，諸如氯離 子、溴離子、甲苯磺酸根離子、苯磺酸根離子、甲磺酸根 離子、氫硫酸根離子、醋酸根離子或三氟醋酸根離子。 二甲胺之適當來源包括二甲胺、於一種鹼存在下之二 甲胺鹽類（適當的鹽可包括鹽酸鹽，適當的鹽可包括三乙 胺）；以及於酸或鹼的存在下之Ν，Ν -二甲基甲醯胺（適 當酸可包括甲酸；適當鹼可包括三乙胺）。 適用之還原劑包括氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉、 氰基氫硼化鈉、存在一種觸媒之氫氣、甲酸與甲酸鹽，諸 如甲酸鉀與甲酸鈉。 某些情況下，添加路易斯酸，諸如四異丙氧化鈦爲佳 -9- (6) (6)1247735 該反應之適用溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、第三丁 基甲醚、乙醇、乙基醋酸酯、N，N -二甲基甲醯胺。 還原劑之較佳來源係甲酸，其中所需之二甲胺係藉由 酸爲介質降解N，N —二甲基甲醯胺所產生。 N，N —二甲基甲醯胺係該反應之較佳溶劑。 該反應較佳係於高溫下進行。 然後，存在適當溶劑下，藉由反應該胺與適當酸，以 結晶鹽形式分離該中間產物三級胺產物。 適當之酸包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲 苯磺酸、苯磺酸、醋酸與三氟醋酸。 較佳之酸係氫氯酸、硫酸與甲烷磺酸。 適當之溶劑包括第三丁基甲醚與甲基乙酮，其可單獨 使用、合倂使用或於存在某些水之狀況下使用。 以硫酸鹽特佳。製備彼之特佳條件下以甲基乙酮與硫 酸處理。 處理步騾1與2可合倂，即不分離及純化式（IV )之 化合物。如此，當化合物（IV )具有低熔點使之特別難以 分離時特別有利。 因此，本發明一具體實施例中，於處理步驟（i v )之 條件下處理該粗反應混合物之前，在處理步驟（i )之條 件下，令式（Π )與（III )之化合物反應，可製備式（ VIII )之化合物。 此具體實施例中，處理步驟（i )之較佳條件係以N，N 一二甲基甲醯胺作爲溶劑，並以碳酸鉀作爲鹼。 -10- (7) (7)1247735 最佳情況係，碳酸鉀係小粒徑（D9Q < 1 000微米）者 〇 此具體實施例中，處理步驟（i v )之較佳條件係以 N，N —二甲基甲醯胺爲溶劑，並以甲酸作爲還原劑，且在 高溫下進行。 根據本發明另一具體實施例，以處理步驟（vii )製備 式（IX )之化合物，其係藉由令式（VIII )之化合物於存 在適當溶劑中在磺醯化劑存在下反應之磺醯化反應。 適用之磺醯化劑包括氯磺酸、硫酸與煙霧狀磺酸。 該較要磺醯化劑係氯磺酸（99% )。 適用之溶劑包括二氯甲烷、氯磺酸、三氯醋酸、甲烷 磺酸與硫酸。 較佳條件係氯磺酸（99% )與甲烷磺酸，或氯磺酸（ 99%)與三氟醋酸。 當三氟醋酸係溶劑時，該較佳反應溫度介於0 - 5 t。 當甲烷硫酸係溶劑時，較佳反應溫度係0 °C至室溫。 根據本發明另一具體實施例，式（VII )之化合物可 藉由處理步驟（viii)製備，其係在以氨驟冷該磺醯氯中 間產物之前，藉由令式（IX )之化合物與氯化劑於適當溶 劑中反應而形成礦釀胺。 適用之氯化劑包括PC15、P0C13、S0C12與（COC1) 2 〇 適用之溶劑包括乙腈、丙腈、甲苯與乙基醋酸酯。 適用之氨來源包括氨氣與氨氣在有機溶劑或水中之溶 -11 - (8) 1247735 液。 較佳條件包括在乙腈中之磷醯氯，然後以含水氨處理 〇 最佳條件包括將含水氨添加於該中間產物磺醯氯（VI )之溶液中，然後以水處理之。 —

本發明另一具體實施例中，可以吸收劑處理所形成之 式（VII )化合物，以加強其純度。適用之吸收劑包括活 性炭、樹脂與富爾氏土（Fuller’s Earth) 。 H 根據本發明另一具體實施例，可以藉由處理步驟（ix )，藉由反應反應式（VII )之化合物與在溶劑系統中D 或L酒石酸製備式（I )之化合物。 適用之溶劑系統包括異丙醇、異丙醇/水、乙醇、乙 醇/水、甲基乙酮、甲基乙酮/水、甲基異丁酮、甲基異丁 酮/水、丙酮、丙酮/水。 最佳條件係以具有甲基乙酮之含水（L )酒石酸作爲 溶劑。 _ 爲了形成該酒石酸鹽，使用上述溶劑系統提供以適於 工業規模之方法，以改良產率製造改良純度之鹽類° 該新穎方法之優點彙整如下： i )使用粒徑D 9 〇 < 1 0 0 0微米的碳酸鉀’於大規模進 行反應時，可縮短處理完成步驟（i )所需之反應時間。 使用該試劑可促使數公斤之反應在24 @ ; # 重要經濟優點。 ii)使用N，N—二甲基甲醯胺兼之作爲溶劑與處理步 -12- (9) 1247735 驟（vi )之二甲胺來源，得以合倂處理步驟（i )與（vi ) 。結合處理步驟（i )與（v i )可避免低熔點中間產物化合 物（IV )分離，因此大幅降低此二轉化所需之溶劑體積。 由於自較少反應體積產生更多產物，因此提高反應效率。 iii )使用甲酸作爲處理步驟（vi )中之還原劑特佳的 原因有二。首先，當其係液體時，可在處理步驟（i )結 束時，以受控制方式將彼添加於該反應混合物。因此，可 以安全地管理處理步驟（i )與（vi )之間伴隨pH値改變 所發生的氣體釋放。其次，甲酸之氧化作用不會產生任何 化學廢棄物；C02僅爲副產物。 iv )於處理步驟（vi )期間形成化合物（VIII )之較 佳硫酸鹽，藉此提高其密度。該鹽形式很容易在反應結束 時與該反應混合物分離。 v )處理步驟（vii )中，使用99%之氯磺酸（代替處 理步驟（iii )中所使用之97%氯磺酸）使產生之副產物數 量減少50%。此外，與處理步驟（iii)相較，所需之磺醯 化劑少很多，因此反應結束時待丟棄之化學廢棄物較少。 此外，可以對環境更溫和的甲烷磺酸或三氟醋酸代替溶劑 二氯甲烷。 vi )由處理步驟（vii )形成呈沉澱物形式之化合物（ IX)。分離該產物的能力提供純化該中間產物的重要機會 ，若需要活化，則於該反應順序中點時進行。如此’可以 對於該處理期間之純度進行更佳控制。 vii )以處理步驟（viii )避免在原地產生之反應性中 -13- (10) 1247735 間產物化合物（VI )分離。該步驟中所使用之反應條件比 反應步驟（i i i)更溫和，因此產生的雜質更少，因而改善 該中間產物的純度。 viii )該中間產物之隨後驟冷使用係以新穎方式進行 ，其係將含水氨添加於該反應混合物中，然後添加水，並 在原地進行回流。本技術中可接受之工業規模常規係於該 反應混合物中添加過量含水氨。此新穎之逆式添加作用具 有下列優點： (a )該副產物磺酸衍生物（IX )可溶解於該反應混 合物中，促使其與該產物分離。 (b )不必將該中間產物化合物（VI )之淤漿轉送到 其他反應容器，如此避免其物理形式所伴隨的處理問題。 (c )該回流會提高反應混合物中之無機雜質的溶解 度’因此有助於使該雜質與該產物分離。此外，淸除有機 雜質。 上述優點可使化合物（VII )之產率更高。 ix)此新穎方法適於製造工業規模數量之化合物（I) 〇 本發明其他具體實施例中提出式（VIII )與（IX )之 化合物’其中Μ係如上述之適用相對離子。

‘14- (11) (11)1247735 此等化合物特別適用於以本發明方法合成式（η之 化合物。 實驗 使用下列縮寫與定義： ΜΕΚ 甲基乙酮 DMF N，N—二甲基甲醯胺 ΤΒΜΕ 第三丁基甲醚 DMSO 二甲基亞硕 P0C13 磷醯氯 DCM 二氯甲院 DMSO 二甲基亞硕 m/z 質量光譜尖峰 HPLC 高壓液體層析術 MS 質量光譜 NMR 核磁共振 q 四重線 s 單線 t 三重線 b r 廣譜 TFA 三氟醋酸 MSA 甲烷磺酸 Kg 公斤 L 公升 m L 毫升 -15- 1247735 CDC13 氚化氯仿 使用裝配有Θ — Θ測角儀、自動光束發散縫隙、第二單 色器與閃爍計數器之Siemens D5 000粉末X射線繞射儀測 定該粉末X射線繞射（PXRD )圖案。旋轉該試樣，同時 以40 kV/40 mA操作之X射線，以經由石墨單色器（ λ = 0·1 5405 nm)過濾之銅Κ— α IX射線（波長= 1.5 046埃 )照射彼。圖示表示各種固體形式之PXRD圖案主尖峰（ 2Θ度）。 使用Perkin Elmer DSC7，以20 °C/分鐘之加熱速率或 是Buchi熔點B — 5 4 5測定熔點。 NMR光譜係將該樣本溶解殿適當溶劑中，使用 Varian Inova 300 MHz光譜儀所獲得。 質量光譜係使用由Hewlett Packard LC之1100系列 與Micromass ZMD質量光譜儀所組成LC/MS系統測得。 N，N—二甲基—2— [4〜（甲硫基）苯氧基]苄胺硫酸 氫鹽

將2 -氟苯醛（38.0 Kg ) 、4 一 （甲基锍基）酚（ 1247735 43.8 Kg )、碳酸鉀（46.6 Kg，粒徑 D9〇 < 1000 微米）與 DMF( 171 L)裝入適當反應器，並加熱至°C 24小時 。當所有2 —氟苯醛消耗完（以HPLC檢測<3% )時’將 該反應混合物冷卻至室溫，並在30分鐘內以甲酸（169 ·1 Kg )處理之。將該混合物加熱至130°C再繼續24小時， 然後使之冷卻至室溫。添加水（9.5 L )，然後添加濃縮含 水氨（152 L)，將pH値調整至大於8.5。以TB ME ( 114 L )萃取該混合物，並使相分離，然後丟棄下層水相。爲 了製備硫酸鹽，必須以MEK ( 114 L)萃取該TMBE萃取 物。將該溶液冷卻至1 5 t，並添加濃縮硫酸（3 0 · 6 Kg ) ，使溫度保持低於2 5 °C。然後，使該混合物冷卻至2 (TC ，並攪拌一夜，最後將該混合物冷卻至〇 - 5 °c歷時1小時 ，並在減壓下藉由過濾作用收集該產物。以MEK(76L) 淸洗該濾餅。然後在真空下於5 0 °C乾燥該產物一夜。產率 = 81%，δΗ ( DMOS — d6,300MHz) 2.48 ( 6H，s) ,2.81( 3H，s)，4·39 ( 2H，s)，6·82 ( lH，d)，7.〇5 ( 2H，d)，7·22 ( lH，t)，7·39 ( 2H，d) ,7.43 ( lH，t)，7.6l ( iH，d)，9·46 ( lH，br，s) ;MSm/z(TS+) 274 (MH+)，熔點=139—141〇(：

基]苯磺酸 N(CH3)2.H2S04

(14) (14)1247735 可使用甲烷磺酸（方法A )或三氟醋酸（方法B )作 爲溶劑製備該標題化合物。

方法A 於適當反應容器中裝入甲烷磺酸（1 7 · 6 6 L )，然後裝 入N，N —二甲基—2-[4-（甲硫基）苯氧基]苄胺硫酸氫 鹽（7.8 5 Kg )，於室溫下攪拌該混合物，直到形成溶液 爲止。將該反應混合物冷卻至〇 °C，並在一小時內，以氯 磺酸（1 1 · 3 6 Kg )處理之，同時保持溫度低於5 t：。以 HPLC監測該反應，該反應於5小時後完成，偵測到<2% 原材料。在一獨立容器中，將水（70.65 Kg)冷卻至5°C 。然後在該冷卻水中驟冷該經冷卻反應混合物，使該溫度 保持3 5 t以下。於該驟冷期間形成厚層白色沉澱物。最後 ，以甲烷擴酸（2.9 1 Kg )然後以水（7 · 8 5 Kg )將剩餘反 應混合物洗至驟冷。在冷卻至〇 °C達1小時之前，先在室 溫下攪拌所形成淤漿一夜。在減壓下過濾該產物，並以水 (1 5 · 7 L )淸洗該濾餅。然後在室溫下以水（7 8.5 L )攪 拌該固體產物達1小時。在減壓下過濾該產物，以水（ 1 5 · 7 L )淸洗該濾餅。然後在真空下以5 0 °C乾燥該材料一 夜。產率=6 2 %。

方法B 於適當反應容器中裝入三氟醋酸（138 mL)，然後裝 入—二甲基一 2 - [4 一（甲硫基）苯氧基]苄胺硫酸氫 -18- (15) (15)1247735 鹽（5 0 g )，於一 3 t攪拌該混合物，直至形成溶液爲止 。該反應混合物保持在—3 t，並以氯磺酸（3 6 m L )處理 之，同時使溫度保持在6 °C以上，爲時0.2 5小時。使用 9 9 %等級之氯磺酸使該反應中產生之雜質最小化（與較低 等級之試劑比較），因此所分離之形成固體的純度提高。 以HP LC監測該反應，該反應於24小時後完成，偵測到 <2%之原材料。在一獨立容器中，將水（5 00 mL )冷卻至 2 °C。然後在該冷卻水中驟冷該經冷卻反應混合物（爲時 2.5分鐘），使該溫度保持27°C以下。必須迅速添加以使 該產物保持在溶液中，直到添加結束爲止，此時該產物開 始緩慢沉澱出來，並觀察最大結晶大小。以三氟醋酸（1 2 mL )將該反應混合物淸洗成驟冷混合物，並於20 °C下攪 拌該淤漿2.5小時，然後於0 °C攪拌一夜。在減壓下過濾 該產物。 有數種選擇可用以提升乾燥前之材料品質。 選擇1於室溫下在水（2 5 0 mL )中攪拌該固體產物 〇 . 5小時，然後於減壓下過濾之。在4 (TC下，於乙腈/水之 1 : 1混合物（2 5 0 mL )中攪拌該固體2小時。將該淤漿冷 卻至室溫，在1個小時之後，於減壓下過濾之。對於該阻 抑產物上重複一次於40 °C下之1:1乙腈/水（ 2 5 0 mL)再 淤漿化，然後在真空下以50°C乾燥一夜。產率=54%。 選擇方案2以水淸洗該固體產物（2 X 50 mL)。然 後在60°C下，乙腈/水之1:1混合物（25〇 mL)中攪拌該 固體1小時。將該淤漿冷卻至室溫，剛於該溫度下攪拌4 -19- (16) (16)1247735 小時。於減壓下過濾該產物，然後在真空下以5(rc胃燥— 夜。產率=55 %。 選擇3然後在6(TC下，於乙腈/水之1:1混合物（ 2 5 0 mL )中攪拌該固體1小時。將該淤漿冷卻至室溫，剛 於該溫度下攪拌4小時。於減壓下過濾該產物，然後在真 空下以5(TC乾燥一夜。產率= 58%。 視需要，可以進行額外再淤漿化或再結晶作用，以進 一步提升該重要中間產物的純度。該再結晶作用對於純度 的改善程度比再淤漿化高，該方法槪述如下。 將乙腈（2.49 L)、水（20.75 L)與3— [(二甲基胺 基）甲基]—4一 [4一（甲硫基）苯氧基]苯磺酸（4·15 Kg )裝入反應容器內，並加熱至回流達1小時。然後’在3 小時期間形成的溶液冷卻至室溫，並於該溫度攪拌該 '淚漿 一夜。在減壓下過濾收集該固體，並以乙腈與水之1 : 1混 合物（各爲4.1 5 L )淸洗該濾餅。然後在真空下以5 0 °C乾 燥該材料一夜。產率=72%，δΗ ( DMOS — d6,3〇〇MHz) 2.52 ( 3H，s)，2.80 ( 6H，s)，4.40 ( 2H，d) 56·78 ( 1Η，〇 ,7.04 ( 2H，d) ,7.18 ( 2H，d)，7·62 ( lH，d)，7·93 ( lH，s) ,9.55 ( lH，br，s) ;MSm/z ( TS- ) 3 5 2 ( MH_ )。 3—[(二甲基胺基）甲基]—4 一 [4一 （甲硫基）苯氧 基]苯磺醯胺

1247735 將乙膳（60 mL)裝入一^反應谷窃中’添加3—[( 一 甲基胺基）甲基]一 4一 [4一 （甲硫基）苯氧基]苯磺酸，然 後添加P〇Cl3 ( 2.9 mL )。將該反應混合物加熱至回流（ 約8 1 °C )歷時2小時。以Η P L C監測該反應，當原材料減 少至<2%時，視爲反應完成。然後將該反應混合物冷卻至 一 1 〇 °C，然後以濃縮含水氨（6 0 mL )處理，並使該溫度 保持20°C以下。然後以額外的水（60 mL )在40°C下處理 該反應混合物。此處，於冷卻至室溫之前，可使用一選擇 性熱循環至回流1小時。該選擇性熱循環淸除該方法相關 雜質的水準更高。在室溫下攪拌該反應混合物一夜。於減 壓下過濾所形成固體，並在真空下以50 °C乾燥一夜之前， 以水 （20mL ) 淸洗該濾餅。產率=88%。 δΗ ( CDC13,3 0 0MHz) 2.35 ( 6H，s)，2.49 ( 3H，s)，3·66 ( 2H，s) ，5·20 ( 2H，br) 56·81 ( lH，d) ,6.92 ( 2H，d) ,7.27 ( 2H,d) ,7.72 ( lH，d) ,8.14 ( lH，d) ;MSm/z ( TS+) 3 5 3 ( MH+) o 3 — [(二甲基胺基）甲基]一 4 — [4一 （甲硫基）苯氧 基]苯磺醯胺（R，R) -酒石酸鹽

視使用疏鬆或堅實承載形式之活性碳而定，有兩種選 擇方案用以製備3— [(二甲基胺基）甲基]一 4一 [4一 （甲 硫基）苯氧基]苯磺醯胺（R，R )酒石酸鹽。 -21 - -[4-( (18) 1247735 選擇1 在室溫下混合3 - [(二甲基胺基）甲基]一 4 甲硫基）苯氧基]苯磺醯胺與MEK ( 80 mL )。將 合物加熱至回流（約8 0 °C ) 1 5分鐘，然後冷卻 以活性碳（20% w/w，2g 之 Cuno ‘Pfizer Tpye A 該混合物。於室溫下攪拌該懸浮液1 5分鐘，然爸 並以額外份量之MEK ( 20 mL )淸洗該碳。在室禮 10分鐘期間，以溶解於水（13 mL)與MEK ( 13 之（L)酒石酸（4.26g)處理該MEK溶液，並识 攪拌所形成淤漿1小時。然後在減壓下過濾收集g 物，並以MEK ( 20 mL)淸洗該濾餅。於真空下以 燥該鹽。產率=8 2 %。 選擇2 在室溫下混合3 — [(二甲基胺基）甲基]一 4-甲硫基）苯氧基]苯磺醯胺（31.65 Kg)與MEK(

)。將該攪拌混合物加熱至回流（約8 (TC )達1 /J 後冷卻至室溫。在減壓下以過濾作用澄淸該混合物 -1 2 L/分鐘使該溶液通過堅實承載之活性碳| g/cm2 碳表面積，其爲 Cuno 'R50SP Pfizer Tpye A 用MEK ( 95 L)淸洗該濾餅，然後淸洗該堅實承靡 碳匣。於室溫下在20分鐘期間，以溶解於水（4 1 · MEK ( 41.1 L)中之（L)酒石酸溶液處理該MEK :攪拌混 .室溫。 ’）處理 :過濾， :下，於 m L ) 中 室溫下 :固體產 5 0 〇C 乾 -[4-( 253.2 L 、時，然 。以10 g (0.5 ，）。使 $之活个生 0 L)與 溶液歷 -22- (19) (19)1247735 時20分鐘，以額外份量之水（1 6 L )淸洗之，並於室溫 下攪拌所形成淤漿達3小時。然後於減壓下過濾收集該固 體產物，並以MEK ( 63.3 L )淸洗該濾餅。然後在真空下 以50°C乾燥該鹽。產率87%。

-23- (20) 1247735 該PXRD圖案的主尖峰（2Θ度）如下： 角度2Θ° 強度％ 角度2Θ° 強度％ 角度2Θ° 強度％ 4.330 2 1.9 25.156 12.0 34.663 6.7 12.165 5.6 25.787 6.1 35.071 5.6 12.425 10.1 26.057 12.4 35.674 15.2 12.543 5.4 26.114 14.5 35.788 14.7 13.218 12.7 26.408 11.6 3 6.22 8 10.7 14.368 6.3 26.642 25.5 36.5 17 8.6 14.463 6.3 26.830 25.4 36.975 13.3 16.849 7.3 27.130 26.7 37.618 17.4 17.149 5 7.2 27.540 12.6 3 7.7 9 9 1 9.7 17.469 49.5 28.001 20.7 3 8.24 2 16.2 17.623 66.1 29.122 17.7 2 8.8 8 2 15.5 18.498 9.5 29.772 28.7 3 9.4 3 2 8 . 1 19.403 47.2 3 0.3 94 13.5 3 9.5 7 7 9.0 20.422 12.4 30.983 12.8 40.198 18.4 20.733 15.7 31.259 32.9 4 1.45 1 8.2 20.923 28.2 32.085 14.6 42.109 14.6 21.914 100.0 32.258 9.5 42.816 8.7 23.542 19.0 32.818 5.2 43.969 11.5 23.776 20.0 33.433 6.5 44.213 14.2 24.958 30.8 34.085 20.3 44.812 11.9 -24-

Claims (1)

1. (1) 1247735 十、申請專利範圍 1. 一種製備式（I)化合物之方法：

   其包括令式（VII )之化合物

   與酒石酸於適當溶劑中反應。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑係甲基 乙酮，而且使用酒石酸之（L )形式。 3 _如申請專利範圍第1項之方法，其另外包括製備式 (V11 )之化合物，其係藉由令式（Ιχ )之化合物.·

   與適當氯化劑在適當溶劑中反應以在當場產生磺醯氯 ;然後藉由將適用之氨來源添加至該反應混合物中而驟冷 該磺醯氯而製得。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其另外包括製備式 (IX )之化合物，其係藉由令式（VIII )之化合物 -25- (2) 1247735

   其中Μ係適用相對離子，與適當磺醯化劑在適用溶劑 中反應而製得。

   5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中該溶劑係甲烷 磺酸或三氟醋酸，而Μ係氯離子、硫酸氫根離子或甲烷磺 酸根離子。 6 ·如甲請專利範圍第4項之方法，其另外包括製備式 (VIII )之化合物，其係藉由於適當溶劑中在適用的還原 劑的存在下，令式（IV )之化合物 0

   與適用二甲胺來源反應，然後以適當酸處理所形成之 胺而製備。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中該還原劑係甲 酸，而該溶劑係Ν，Ν -二甲基甲醯胺。 8 ·如申請專利範圍第6項之方法，其另外該製備式（ IV )之化合物，其係於適當溶劑中在適用的鹼的存在下， 藉由令式（II)之化合物 〇6 -26- (II) 1247735 與式（ΠΙ)之化合物反應而製得

   9. 如申請專利範圍第8項之方法，其係用於製備式（ VIII )化合物，其中： (i )化合物（II )與（III )之反應係於一種鹼的存在 下，於N，N —二甲基甲醯胺中進行； (i i )以甲酸處理所形成之包含化合物（IV )之粗反 應混合物，然後使之於高溫下反應； (iii )以適當酸處理，產生所形成之胺產物的鹽。 10. —種製備式（VII)化合物之方法：

   包括令式（IX )之化合物

   與適用氯化劑於適當溶劑中反應而在當場產生磺醯氯 ;然後藉由將適用之氨來源添加至該反應混合物中而驟冷 該磺醯氯。 11.一種製備式（IX)化合物之方法： -27- (4)1247735

   包括令式（VIII)之化合物

   (其中Μ係係氯離子、硫酸氫根離子或甲烷磺酸根離 子）與適當磺醯化劑於作爲溶劑之甲烷磺酸或三氟醋酸中 反應。 12.—種製備式（VIII)化合物之方法：

   (其中，Μ係適當相對離子）該方法包括於適用溶劑 中在適當還原劑的存在下’令式（IV )之化合物 〇

   與二甲胺來源反應，然後以適當酸處理所形成之胺。 13.—種式（IX )之化合物： -28- (5)1247735

   14.一種式（VIII )之化合物：

   其中Μ係硫酸氫根離子或甲烷磺酸根離子。

   - 29-