MXPA06011410A - Compuestos heterociclicos sin imidazol como moduladores de receptor de histamina h3. - Google Patents

Compuestos heterociclicos sin imidazol como moduladores de receptor de histamina h3.

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Abstract

Ciertos compuestos heterociclicos sin imidazol son moduladores de histamina H3 utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de histamina H3.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS DE NO IMIDAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una serie de tiofenos, furanos, pirróles, tlazoles, y oxazoles, su síntesis y su uso, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos y condiciones mediadas por el receptor de histamina H3.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La histamina {2-(imidazol-4-il)etilam¡na} es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de múltiples receptores distintos acoplados a la proteína G. Desempeña un papel en reacciones de hipersensibilidad inmediata y es liberada a partir de las células mastoideas después de interacción con el anticuerpo del antígeno IgE. Las acciones de histamina liberada en la vasculatura y sistema de músculos lisos explican los síntomas de la respuesta alérgica. Estas acciones ocurren en el receptor Hi (Ash, A.S-F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439) y son bloqueadas por las antihistaminas clásicas (por ejemplo, difenhidramina). La histamina también es un regulador importante de la secreción de ácido gástrico a través de su acción en células parietales. Estos efectos de histamina están mediados a través del receptor H2 (Black, J.W. et al., Nature 1972, 236:385-390) y son bloqueados por antagonistas del receptor H2 (por ejemplo, cimetidina). El tercer receptor de histamina -H3- se describió primeramente como un autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (CNS) (Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302:832-837) que controla la síntesis y liberación de histamina. Ha surgido evidencia reciente que muestra que los receptores de H3 también se localizan de manera presináptica como heterorreceptores en neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas, y GABAérgicas (que contienen ácido gamma-aminobutírico). Estos receptores de H3 también han sido recientemente identificados en tejidos periféricos tales como músculo liso vascular. En consecuencia, existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para agonistas, antagonistas, y agonistas inversos de histamina H3. (Ver: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs0 Leurs, R., y Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408:860-864). Un cuarto receptor de histamina -H - ha sido recientemente descrito por Oda, T. et al. (J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36786). El uso potencial de agonistas de histamina H3 en trastornos del sueño/despertar y despertar/vigilia se sugiere con base en estudios de animales (Lin, J.-S. et al., Brain Res. 1990, 523:325-330; Monti, J.M. et al., Eur. J. Pharmacol. 1991 , 205:283-287). También se ha sugerido su uso en el tratamiento de migraña (McLeod, R.L. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1996, 22:2010) con base en su capacidad de inhibir inflamación neurogénica. Otras aplicaciones podrían incluir un papel protector en isquemia miocardiaca e hipertensión en donde el bloqueo de la liberación de norepinefrina es benéfico (Imamura, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271(3):1259-1266). Se ha sugerido que los agonistas de histamina H3 pueden ser benéficos en asma debido a su capacidad por reducir neurotransmisión no adrenérgica, no colinérgica (NANC) en vías respiratorias y para reducir la fuga microvascular (Ichinose, M. y Barnes, P.J., Eur. J. Pharmacol. 1989, 174:49-55). Asimismo, se han propuesto varias indicaciones para antagonistas y agonistas inversos de histamina H3 con base en experimentos de farmacología animal con antagonistas conocidos de histamina H3 (por ejemplo, tioperamida). Estos incluyen demencia, enfermedad de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21 : 1977), epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234: 129-133), narcolepsia con o sin cataplexia asociada, cataplexia, trastornos de homeostasis del sueño/despertar, somnolencia idiopática, somnolencia diurna excesiva (EDS), trastornos del ritmo circadiano, trastornos del sueño/fatiga, fatiga, pereza asociada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a cambios hormonales perimenopáusicos, desfase horario, fatiga relacionada con enfermedad de Parkinson, fatiga relacionada con esclerosis múltiple (MS), fatiga relacionada con la depresión, fatiga inducida por quimioterapia, trastornos de alimentación (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590:180-186), cinetosis, vértigo, trastornos de déficit de atención con hiperactividad (ADHD) aprendizaje y memoria (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19:1813), y esquizofrenia (Schilicker, E. y Marr, I., Naunyn- Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1996, 353:290-294). (Ver también: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5):507-520; y Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45:107-165 y referencias ahí citadas). Los antagonistas de histamina H3, solos o en combinación con un antagonista de histamina Hi, se reportan como útiles para el tratamiento de respuesta alérgica de vías respiratorias superiores (patentes de E.U.A. Nos. 5,217,986; 5,352,707 y 5,869,479). Recientemente, se identificó un antagonista de histamina H3 (GT-2331 ) y está siendo desarrollado por Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Reléase Nov. 5, 1998; Bioworld Today, Marzo 2, 1999) para el tratamiento de trastornos del CNS. Como se indicó, la bibliografía relacionada con ligandos de histamina H3 ha sido extensamente revisada ("The Histamine H3 Receptor -A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998). Dentro de esta referencia, se revisó la química medicinal de agonistas y antagonistas de histamina H3 (Ver Krause, M. et al., y Phillips, J.G. y Ali, S.M., respectivamente). Se notó la importancia de una porción ¡midazol que contiene únicamente una sola sustitución en la posición 4, junto con los efectos nocivos de sustitución adicional en actividad. Particularmente, la metilación del anillo imidazol en cualquiera de las posiciones no sustituidas restantes se reportó por disminuir fuertemente la actividad. Publicaciones adicionales soportan la hipótesis de que una función ¡midazol es esencial para ligandos del receptor de histamina H3 de alta afinidad (Ver Ali, S.M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42:903-909, y Stark, H. et al., y referencias ahí citadas).
Sin embargo, muchos compuestos que contienen imidazol son substratos para histamina metil transferasa, la principal enzima metabolizadora de histamina en humanos, que conduce a vidas medias acortadas y biodisponibílidad inferior (ver Rouleau, A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1997, 281 (3):1085-1094). Además, los fármacos que contienen imidazol, a través de su interacción con el sistema monooxigenasa del citocromo P 50, pueden participar en biotransformaciones no favorables debido a la inducción enzimática e inhibición enzimática (ver: Kapetanovic, I.M. y Kupferberg. H. J., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5):560-564; Sheets, J.J. y Masón, J.I., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5):603-606; Back, D.J. y Tjia, J.F., Br. J, Pharmacol. 1985, 85:121-126; Lavrisjen, K. et al., Biochem. Pharmacol. 1986, 35(11 ):1867-1878; Albengres, E. et al., Drug Safety 1998, 18(2):83-97). La escasa penetración de la barrera hematoencefálica de los primeros ligandos del receptor de histamina H3 también puede estar asociada con el fragmento imidazol (Ganellin, C.R. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1998, 331 :395-404). De manera más reciente, varias publicaciones han descrito ligandos de histamina H3 que no contienen una porción imidazol, por ejemplo: Ganellin, C.R. et al.; Walczynski, K. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1999, 332:389-398; Walczynski, K. et al., Fármaco 1999, 54:684-694; Linney, I.D. et al., J. Med. Chem. 2000, 43:2362-2370; Tozer, M.J. y Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10:1045-1055; patente de U.S. 5,352,707; solicitud PCT WO 99/42458, Ago. 26, 1999; solicitud PCT WO 02/076925; y solicitud europea de patente 0978512, Feb. 9, 2000. Además, se presentó una revisión más reciente de este tema (Tozer, M.T. y Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10:1045). Publicaciones y patentes adicionales sobre agonistas y antagonistas de histamina H3, han aparecido desde la publicación de la monografía de Leurs. Más notable es el desarrollo de antagonistas de histamina de H3 de no ¡midazol (Apodaca et al Wo 02/12214; Apodaca et al WO 02/12190; Bogenstaetter et al 02/12224; Carruthers et al WO 01/74810; Chai et al WO 01/74814; Breitenbucher et al WO 01/74815; Breitenbucher et a! WO 01/74813; Breitenbucher et al WO 01/74773; Bennani et al WO 02/06223; Bennani et al WO 01/66534; Schwartz et al EP 0978512 A1 ; Schwartz et al WO 00/06254; Linney et al J. Med. Chem. 2000, 43, 2362; y Ganellin et al Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, 331 , 395). Los compuestos de la presente invención no contienen la porción imidazol y sus responsabilidades inherentes, pero mantienen potencia en el receptor H3 humano según lo determinado por la unión del receptor al receptor de histamina H3 humano (ver Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55:1101-1107). El análisis utilizando el receptor humano es particularmente importante para la identificación de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedad humana. Los ensayos de unión convencionales, por ejemplo, se determinan utilizando sinaptosomas de rata (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1 ):304-310), membranas corticales de rata (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38:610-613), y cerebro de conejillos de Indias (Korte, A. et al., Biochem. Biophys, Res. Commun. 1990, 168(3):979-986). Solamente se han revisado estudios limitados previamente utilizando tejido humano pero éstos aluden a diferencias importantes en la farmacología de receptores de roedores y primates (West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377:233-239). En la presente se describe una serie de compuestos heterocíclicos aromáticos de 5 elementos con la capacidad de modular la actividad del receptor de histamina, específicamente el receptor H3, sin los problemas inherentes relacionados con la presencia de una porción ¡midazol.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención presenta un compuesto heterocíclico de fórmula (I): en donde R1, opcionalmente mono o di- sustituido con Rs, se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo de C1-7, -alquenilo de C2_7, -alquinilo de C2-7, y -cicloalquilo de C3-7; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3_6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC?_6alquilo, -OC3- 6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC?_6a!quilo, -SC3-6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Rm)Rn (en donde Rm y Rn son independientemente H o alquilo de C-,.4), -(C=O)N(Rm)Rn, -(C=O)C1.4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOd-4alquilo, y -COOH; n es 1 ó 2; X es O o S; en el anillo que contiene A, uno de A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH, o -NC - alquilo; uno de A es =CH-; y uno de A es =CH- o =N-; siempre que únicamente un A pueda contener un N, y siempre que los dos A' adyacentes no sean simultáneamente heteroátomos; L es -alquileno de C1-4; R2, opcionalmente mono- o di-sustituido con R , se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo de C?_7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2_7, -cicloalquilo de C3.7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tiene 1 ó 2 elementos de heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NC1-4alquilo, que tienen 0, 1 , ó 2 dobles enlaces; y R3, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rq, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C-?_7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6-, o 7 elementos que tiene 1 ó 2 elementos de heteroátomos seleccionados de O, S, -N= >NH, y >NC?-4alquílo, que tienen 0, 1 ó 2 dobles enlaces; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC?_6alquilo, -OC3_ 6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Sd-ßalquilo, -SC3-6cicloalqu¡lo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1-4; o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tienen 1 ó 2 elementos de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >NC?-4alquilo, dicho anillo opcionalmente sustituido con halo, o -alquilo de C1-4), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C -4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC1-4alquilo, y -COOH; o, alternativamente R2 y R3 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo seleccionado del grupo que consiste en: i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos dicho anillo heterocíclico tiene 0 ó 1 elementos de heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión mediante al menos un elemento de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NRPP, que tienen 0, 1 ó 2 dobles enlaces, que tienen 0, 1 ó 2 elementos de carbono que es un carbonilo, que tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos benzo o pirido fusionado, dicho anillo heterocíclico tiene 0 ó 1 elementos de heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión mediante al menos un elemento de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NRPP, que tienen 0 ó 1 dobles enlaces adicionales, que tienen 0, 1 ó 2 elementos de carbono que es un carbonilo, y que tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C-?-6, -alquenilo de C2.6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC-?_6alqu¡lo, -OC3- 6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC?-6alquilo, -SC3_6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?- ; o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tienen 1 ó 2 elementos de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >NC?-4alquilo, dicho anillo sustituido opcionalmente con halo o -alquilo de C?-4), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C1_4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC^alquilo, y -COOH; Rpp se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?_6, -alquenilo de C2_6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=0)C1-4alquilo, -COOC^alquilo, y -COOC1-4bencilo; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos. De manera similar, las formas isoméricas de los compuestos de fórmula (I), y de sus sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables están abarcados dentro de la presente invención, y la referencia en la presente a una de dichas formas isoméricas se refiere a por lo menos una de dichas formas isoméricas. Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de acuerdo con esta invención pueden existir, por ejemplo en un forma isomérica sencilla mientras que otros compuestos pueden existir en forma de una mezcla regioisomérica. La invención también presenta composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para utilizar tales composiciones en el tratamiento o prevención de estados de enfermedad mediados por actividad del receptor de histamina H3. La invención presenta además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y métodos para preparar o formular tales composiciones. Una composición de la invención puede incluir adicionalmente más de un compuesto de la invención, o una terapia de combinación (formulación de combinación o combinación de agentes activos formulados de manera diferente). La invención también provee métodos para tratar ciertas condiciones y enfermedades, cada uno de estos métodos incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva (o conjuntamente efectiva) de un compuesto o composición de la invención a un sujeto que necesita dicho tratamiento. Los compuestos descritos son útiles en métodos para tratar o prevenir trastornos neurológicos que incluyen trastornos del sueño/despertar y despertar/vigilia (por ejemplo, insomnio y desfase horario), trastornos de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognoscitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, deterioro cognoscitivo moderado (pre-demencia) enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia con o sin cataplexia asociada, cataplexia, trastornos de homeostasis del sueño/despertar, somnolencia idiopática, somnolencia diurna excesiva (EDS), trastornos del ritmo circadiano, trastornos de sueño/fatiga, fatiga, pereza asociada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a cambios hormonales perimenopáusicos, fatiga relacionada con enfermedad de Parkinson, fatiga relacionada con MS, fatiga relacionada con depresión, fatiga inducida por quimioterapia, trastornos de alimentación, obesidad, cinetosis, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maniacos y depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor de histamina H3 tales como respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, asma, prurito, congestión nasal y rinitis alérgica en un sujeto en necesidad del mismo. Por ejemplo, la invención presenta métodos para prevenir, inhibir el avance de, o tratar respuesta alérgica de vías respiratorias superiores, asma, prurito, congestión nasal y rinitis alérgica.
En otra modalidad, los compuestos descritos se pueden utilizar en un método de terapia de combinación que incluye administrar una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de H3 y administrar una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de histamina H-i, tal como loratidina (CLARITIN™), desloratidina (CLARINEX™) fexofenadia (ALLEGRA™) y cetirizina (ZYRTEC™), para el tratamiento de rinitis alérgica, congestión nasal y congestión alérgica. En otra modalidad, los compuestos descritos se pueden utilizar en un método de terapia de combinación, que incluye administrar una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de H3 y administrar una dosis conjuntamente efectiva de un bloqueador de la recaptación de neurotransmisores, tal como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina, un inhibidor noradrenérgico de la recaptación, o un inhibidor no selectivo de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina, incluyendo fluoxetina (PROZAC™), sertralina (ZOLOFT™), paroxetina (PAXIL™) y amitriptilina, para el tratamiento de depresión, trastornos del estado de ánimo o esquizofrenia. En una modalidad alternativa, los compuestos descritos se pueden utilizar en un método de terapia de combinación, que incluye administrar una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de H3 y administrar una dosis conjuntamente efectiva de modafinil, por ejemplo, para el tratamiento de narcolepsia, somnolencia diurna excesiva (EDS), enfermedad de Alzheimer, depresión, trastornos de déficit de atención, fatiga relacionada con MS, debilidad post-anestesia, deterioro cognoscitivo, esquizofrenia, espasticidad asociada con parálisis cerebral, disminución de la memoria relacionada con la edad, somnolencia idiopática, o desfase horario. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y ejemplos a continuación, y las reivindicaciones anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De preferencia, R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxietilo, metoxietilo y dietilaminoetilo. De preferencia, R1 se seleccionad del grupo que consiste en metilo, etilo, ¡sopropilo y ciclopropilo. Incluso preferiblemente, R1 es isopropilo. Preferiblemente, n es 1. De preferencia, X es O. Preferiblemente, el anillo que contiene A se selecciona del grupo que consiste en furano, tiofeno, pirrol, oxazol, y tiazol. De preferencia, A en la posición 4 es O o S y las A en las posiciones 1 y 2 son CH; A en la posición 2 es S y las A en las posiciones 1 y 4 son CH; A en la posición 1 es N(alquilo C1- ) y las A en las posiciones 2 y 4 son CH; o A en la posición 2 es S u O, A en la posición 4 es N y A en la posición 1 es CH. De preferencia, uno de A es S u O. Preferiblemente, el anillo que contiene A es furano o tiofeno. Incluso de preferencia, A en la posición 4 es O. Incluso de preferencia, A en la posición 4 es S. Incluso de preferencia, A en la posición 2 es S. De preferencia, L es metileno. Preferiblemente, R2 está independientemente seleccionada del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y azepanilo. De preferencia, R2 está independientemente seleccionada del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, y dietilaminoetilo. Incluso con mayor preferencia, R2 está independientemente seleccionada del grupo que consiste en -H, metilo, y metoxietilo. Preferiblemente, R3 está independientemente seleccionada del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y azepanilo. De preferencia, R3 está independientemente seleccionada del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidiniletilo, morfoliniletilo, piridiletilo, y dietilaminoetilo. Incluso preferiblemente, R3 está independientemente seleccionada del grupo que consiste en metilo y metoxietilo. Cuando R2 y R3 se toman junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, preferiblemente dicho anillo se selecciona del grupo que consiste en piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, y pirrolidina. Preferiblemente, R2 y R3 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina, morfolina y piperazina. En una modalidad alternativa, R2 y R3 se puede tomar junto con el nitrógeno de unión para formar 4-fluoropiperidina. Incluso de preferencia, R2 y R3 se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina y morfolina. De preferencia, Rpp es alquilo de C-?_6.
Cualquiera de los sustituyentes preferidos antes descritos que se puede sustituir opcionalmente con cualquiera de Rs, Rq, Rp, o Rpp de acuerdo con la fórmula (I) pretende también estar opcionalmente sustituido. Se entienden que algunos compuestos referidos en la presentes son quirales y/o tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo isómeros E y Z. La presente invención abarca todos estos isómeros ópticos, incluyendo estereois?meros y mezclas racémicas, diastereómeros, e isómeros geométricos que poseen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Los compuestos de la invención pueden existir como enantiómeros individuales, mezclas de enantiómeros, o mezclas racémicas. En ciertas modalidades, se puede desconocer la configuración absoluta de un enantiómero individual. Además, ciertos compuestos referidos en la presente pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas. Se entiende que esta invención abarca todas esas formas solvatadas y no solvatadas que poseen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Los compuestos de acuerdo con la presente invención que han sido modificados para ser detectables a través de alguna técnica analítica también están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención se pueden marcar con elementos radioactivos tales como 125l, 18F, 1C, 64Cu, y similares para uso en formación de imágenes o para tratamiento radioactivo de pacientes. Un ejemplo de tales compuestos es un compuesto isotópicamente marcado, tal como un compuesto 18F isotópicamente marcado que se puede utilizar como una sonda en técnicas de detección y/o formación de imágenes, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT). De preferencia, los compuestos de la presente invención marcados con 18F o 11C se pueden utilizar como una sonda molecular de tomografía de emisión de positrones (PET) para estudiar trastornos mediados por el receptor de histamina H3 y el transportador de serotonina. Otro ejemplo de tales compuestos es un compuesto isotópicamente marcado tal como un compuesto marcado con deuterio y/o tritio que se pueden utilizar en estudios cinéticos de reacción. Los compuestos aquí descritos pueden hacerse reaccionar con reactivos radioactivos funcionalizados adecuados utilizando química convencional para proveer compuestos radiomarcados. Las sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales carboxilato (por ejemplo alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo de C2-10. o heterocíclico no aromático de C2-10), sales amino de adición, sales acidas de adición, esteres y amidas que están dentro de una relación razonable de beneficio/riesgo, farmacológicamente efectivas y adecuadas para contacto con los tejidos de pacientes sin la indebida toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Las sales representativas para compuestos de fórmula (I) que despliegan funcionalidad básica incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Las sales de adición representativas para compuestos de fórmula (I) que despliegan funcionalidad acida son aquellas que forman sales de base no tóxicas con tales compuestos. Estas sales pueden incluir cationes de metal alcalino y alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, tales como tetrametilamonio, metilamonio, trimetilamonio, y etilamonio. Ver por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977. 66:1-19, la cual se incorpora la presente como referencia. Las amidas representativas farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen aquellas derivadas de amoniaco, alquílaminas primarias de C?-6 y di(C?_6alquil)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones de anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 o 6 elementos que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas se derivan de amoniaco, alquilaminas primarias de C?_3, y di(C?_2alquil) aminas. Los esteres representativos farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen esteres de alquilo de C-?-C7, de cicloalquilo de C5_7, fenilo, y fenilalquilo de C CQ. LOS esteres preferidos incluyen metil esteres. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos en el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no estar específicamente descrito, pero el cual se convierte en el compuesto especificado in vivo después de administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de las sales, la invención provee los esteres, amidas y otras formas protegidas o derivadas de los compuestos descritos. Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en: En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en: Las características y ventajas de la invención son evidentes para un experto en la técnica. Con base en esta descripción, incluyendo la breve descripción, la descripción detallada, antecedes, ejemplos y reivindicaciones, un experto en la técnica será capaz de hacer modificaciones y adaptaciones a diversas condiciones y usos. Las publicaciones descritas en la presente se incorporan en su totalidad como referencia. Cuando se utilizan símbolos químicos se entiende que se leen de izquierda a derecha, y que de otra manera su orientación espacial no tiene importancia. Los compuestos que se describieron anteriormente se pueden hacer de acuerdo con procedimientos dentro de la pericia en la técnica y/o que se describen en los esquemas y ejemplos a continuación. Para obtener los diversos compuestos en la presente, se pueden emplear materiales de partida que porten los sustituyentes finalmente deseados a través del esquema de reacción con y sin protección según sea conveniente. Esto se puede obtener por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ED. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Green & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3a ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica. Alternativamente, puede ser necesario emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda ser portado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea conveniente con el sustituyente deseado. Tales compuestos, precursores o profármacos también están dentro del alcance de la invención. Los compuestos descritos anteriormente se pueden hacer de acuerdo con los esquemas A-D a continuación. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos compuestos se producen de manera más ventajosa a través de un esquema en comparación con el otro.
ESQUEMA A (lll) (IV) aminacion reductiva (D, X = 0 (l), X = S Los compuestos de formula (I) se pueden preparar como se muestra en el esquema A, con las siguientes notas y adiciones. Los esteres comercialmente disponibles (lll) se pueden hidrolizar bajo condiciones estándar (tal como LiOH acuoso en dioxano) para formar ácidos carboxílicos de formula (IV). Alternativamente, algunos ácidos de fórmula (IV) también se pueden obtener a partir de fuentes comerciales. La formación in situ de cloruros ácidos de fórmula (V) se pueden realizar utilizando reactivo de Vilsmeier o cloruro de tionilo, con o sin un solvente adecuado tal como diclorometano. El cloruro ácido se convierte en las amidas correspondientes (VI) mediante tratamiento con un derivado de piperazina o azepina nucleófilo en presencia de un barredor de ácido tal como TEA. Las amidas también se pueden formar directamente a partir de ácidos (IV) utilizando métodos de acoplamiento a amida conocidos para los expertos en la técnica. La funcionalidad aldehido se puede hacer reaccionar posteriormente bajo condiciones de aminación reductiva para proveer compuestos de fórmula (I). El aldehido se puede tratar con una amina primaria o secundaria adecuada, con o sin la adición de un agente de activación tal como un ácido prótico o de Lewis, y con un agente de reducción adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio. El aldehido alternativamente se puede reducir a un alcohol, convertirse en un grupo saliente tal como un mesilato o cloruro y desplazarse con una amina adecuada como se muestra a continuación en el esquema B. El cloruro también se puede desplazar con anión cianuro, y el nitrilo resultante se reduce para homologar el enlazador a través de un carbono adicional. Alternativamente, el aldehido se puede hacer reaccionar utilizando química de Homer-Emmons seguida de hidrogenación del enlace doble para introducir una cadena alquilo que contiene dos carbonos adicionales. La carboxamida se puede convertir en su tiamida correspondiente mediante tratamiento con P2S5 o reactivo de Lawesson.
ESQUEMA B (Vil) (VIII) (IX) (X) desplazamiento Haciendo referencia al esquema B, se presentan las siguientes notas y adiciones. El ácido hidroxi protegido (Vil) se puede preparar según lo descrito en Macdonald, S. J.F., et al. (J. Med. Chem. 2002, 45 (18):3878-3890). Los grupos protectores alternativos se pueden emplear para proteger la funcionalidad alcohol. Las amidas de fórmula (VIII) se forman utilizando condiciones de acoplamiento peptídicas estándar tales como EDCl y HOBt, en un solvente tal como diclorometano. El miembro de acoplamiento de amina es un compuesto piperazina o azepina debidamente sustituido. La remoción del grupo protector formará alcoholes de formula (IX). En caso de un éster ter- butílico, se puede emplear una base ligera tal como K2CO3, en un solvente prótico tal como metanol. Si se utilizan otros grupos protectores, el experto en la técnica conocerá las condiciones de desprotección adecuadas. El alcohol libre se convierte en un grupo saliente, tal como un tosilato, mesilato, o cloruro, utilizando el cloruro de sulfonilo apropiado y un barredor de protones tal como TEA, o tionilo o cloruro de oxalilo a temperatura reducida. Los compuestos de fórmula (I) se generan a partir del desplazamiento del grupo saliente con la amina primaria o secundaria deseada en presencia de una base adecuada tal como K2C03 o TEA.
ESQUEMA C Haciendo referencia al esquema C, se presentan las siguientes notas y adiciones. El clorometil oxazol (XI) se prepara de manera análoga a la descrita en Cardwell, K.S., et al. (Tetrahedro Lett. 2000, 41(21):4239-4242). El desplazamiento del cloruro se realiza con una amina primaria o secundaria adecuada, en un solvente como acetonitrilo, con o sin calentamiento para formar esteres de fórmula (XII). La funcionalidad éster es posteriormente hidrolizada bajo condiciones estándar tal como LiOH en dioxano acuoso para producir el ácido correspondiente, el cual se convierte posteriormente en compuestos de fórmula (I) utilizando un derivado piperazina o azepina y condiciones de acoplamiento peptídicas estándar tal como EDCl y HOBt con o sin la adición de una base de amina terciaria. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas antes descritos se pueden obtener como enantiómeros individuales, mezclas de enantiómeros, o mezclas racémicas. Cuando se obtienen mezclas recémicas (1 :1 ) y no racémicas (no 1 :1 ) de enantiómeros, los enantiómeros individuales se pueden aislar utilizando métodos de separación convencionales conocidos para el experto en la técnica. Los métodos de separación particularmente útiles pueden incluir cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sal diasteromérica, o derivatización en aductos diasteroméricos seguidos de separación. Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de histamina H3, y como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por histamina H3. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros mamíferos) con trastornos mediados por el receptor de H3. Los compuestos descritos, solos o en combinación (con, por ejemplo, un antagonista del receptor de histamina H-i) son útiles para tratar o prevenir trastornos neurológicos que incluyen trastornos del sueño/despertar y despertar/vigilia (por ejemplo, insomnio y desfase horario), trastornos de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognoscitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, deterioro cognoscitivo moderado (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia con o sin cataplexia asociada, cataplexia, trastornos de homeostasis de sueño/despertar, somnolencia idiopática, somnolencia diurna excesiva (EDS), trastornos del ritmo circadiano, trastornos del sueño/fatiga, fatiga, pereza asociada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a cambios hormonales perimenopáusicos, fatiga relacionada con enfermedad de Parkinson, fatiga relacionada con MS, fatiga relacionada con depresión, fatiga inducida por quimioterapia, trastornos de alimentación, obesidad, cinetosis, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maniacos y depresión, así como trastornos mediados por el receptor de histamina H3 tales como respuesta alérgica de vías respiratorias superiores, asma, prurito, congestión nasal y rinitis alérgica en un sujeto en necesidad del mismo. La somnolencia diurna excesiva (EDS) puede ocurrir con o sin apnea del sueño asociada, turnos laborales, fibromialgia MS y similares. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y agentes farmacéuticos opcionalmente adicionales tales como antagonistas de H-i, SSRI, o modafinil. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando excipientes farmacéuticos convencionales y técnicas de combinación conocidas para los expertos en la técnica de preparación de formas de dosificación. Las preparaciones también se pueden diseñar para dar liberación lenta del ingrediente activo. La preparación puede estar en forma de tableas, cápsulas, sobres, frascos, polvos, granulos, trociscos, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferiblemente, los compuestos pueden ser administrados mediante infusión intravenosa o administración tópica, pero de preferencia a través de administración oral. Para administración oral, los compuestos de la invención se pueden proveer en forma de tabletas o cápsulas, o como una solución, emulsión, o suspensión. Las tabletas para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de unión, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores. Los llenadores inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares; los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio, celulosa microcristalina, y ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes de unión pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas se pueden revestir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retardar la absorción en el tracto grastrointestinal, o se pueden revestir con un revestimiento entérico. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, semisólido o líquido, y cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua, un aceite tal como aceite de cacahuate o aceite de olivo, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol. Los líquidos para administración oral pueden ser suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otros vehículos adecuados antes de uso. Las composiciones de dicho líquido pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol), metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, los cuales incluyen aceites (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se necesita, agentes saborizantes o colorantes. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar a través de vías no orales. Las composiciones se pueden formular para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea, los compuestos de la invención generalmente se proveerán en soluciones o suspensiones acuosas estériles, reguladas de pH a un pH adecuado e isotonicidad o en aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Tales formas estarán presentadas en una forma de dosificación unitaria tal como ampolletas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples tales como frascos a partir de los cuales se puede retirar la dosis adecuada, o en una forma sólida o preconcentrada que se puede utilizar para preparar una formulación inyectabe. Otro método de administración de los compuestos de la invención puede utilizar una formulación de parche para realizar suministro transdérmico. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar mediante inhalación, a través de las vías nasal u oral utilizando una formulación de aspersión que consiste en el compuesto de la invención y un vehículo adecuado. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención se pueden determinar a través de métodos convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para cualquier paciente particular dependerá de un número de factores, que incluyen la severidad de la condición que es tratada, la vía de administración, y el peso del paciente. En general, sin embargo, se anticipa que la dosis diaria (ya sea administrada como una dosis única o como dosis divididas) estará en la escala de 0.01 a 100 mg al día, habitualmente de 1 a 500 mg al día, y normalmente de 10 a 200 mg al día.
Expresado como dosificación por unidad de peso corporal, una dosis típica se esperará que esté entre 0.0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0.01 mg/kg y 7 mg/kg, y particularmente entre 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg. De preferencia, las dosis orales varían de aproximadamente 0.05 a 200 mg/kg, diariamente, tomadas en 1 a 4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención se pueden dosificar oralmente en la escala de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg diariamente, otras se pueden dosificar a 0.05 a aproximadamente 20 mg/kg diariamente, mientras que otras se pueden dosificar a 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg diariamente. Las dosis de infusión pueden variar de aproximadamente 1 a 1000 µg/kg/min de inhibidor, combinadas con un vehículo farmacéutico durante un periodo que varía de varios minutos a varios días. Para administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10% de fármaco a vehículo. Los compuestos descritos son útiles en combinación con otros agentes terapéuticos, que incluyen antagonistas del receptor de H-i, antagonistas del receptor de H2, y moduladores de neurotransmisores tales como SSRI, inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, inhibidores noradrenérgicos de la recaptación, inhibidores no selectivos de la recaptación de serotonina, u otros agentes neuroactivos tales como modafinil. Se conocen en la técnica métodos para determinar las dosis efectivas para propósitos terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármaco descritas, ya sea que estén formuladas o no en la misma composición. Para efectos terapéuticos, el término "cantidad conjuntamente efectiva" como se utiliza en la presente, significa la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, sólo o en combinación, que produce la respuesta medicinal o biológica en un sistema de tejido, animal o humano que busca el investigador, veterinario, doctor u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado. Para efectos profilácticos (es decir, inhibir el inicio o avance de un trastorno), el término "cantidad conjuntamente efectiva", se refiere a esa cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, sólo o en combinación, que inhibe en un sujeto el inicio o avance de un trastorno que busca un investigador, veterinario, doctor u otro médico, la demora de dicho trastorno es mediado por lo menos en parte, por la modulación de uno o más receptores de histamina. De esta manera, la presente invención provee combinaciones de dos o más fármacos en donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra en una cantidad independientemente efectiva a nivel terapéutico o profiláctico; (b) por lo menos un fármaco en la combinación se administra en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administra sola, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con los segundos fármacos o fármacos adicionales de acuerdo con la invención; o (c) ambos fármacos se administra en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administra sola, pero son terapéuticos o profilácticos cuando se administran en conjunto. Las combinaciones de tres o más fármacos son análogamente posibles. Los métodos de terapia de combinación incluyen la coadministración de una sola formulación que contiene todos los agentes activos; esencialmente la administración contemporánea de más de una formulación; y la administración de dos o más agentes activos formulados por separado.
EJEMPLOS Para ¡lustrar la invención se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Éstos solamente tienen el propósito de sugerir un método para practicar la invención. Los expertos en la técnica pueden encontrar otros métodos, que son obvios para ellos, para practicar la invención. Sin embargo, estos métodos deben de estar dentro del alcance de esta invención.
Protocolo para la HPLC de fase inversa preparativa Instrumento Bilson® Columna: YMC-PACK ODS-A, 5 µm, 75x30mm Velocidad de flujo: 10 ml/min Detección: ? = 220 d 254 nm Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.05%) 1 ) 0.0 min acetonitrilo al 20%/agua al 80% 2) 20.0 min acetonitrilo al 99%/agua al 1 % Protocolo para HPLC (fase inversa) Hewlett Packtard Serie 1100 Columna: Agilent ZORBAX® C8, 5Um, 4.6x150 mm Velocidad de flujo: 1 ml/min Detección: ? = 220 d 254 nm Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.05%) 1) 0.0 min acetonitrilo al 1 %/agua al 99% 2) 8.0 min acetonitrilo al 99%/agua al 1 % Se obtuvieron espectros de masas en un Agilent serie 1100 MSD utilizando ionización ESI (ESI) ya sea en los modos positivo o negativo según se indicó. Se obtuvieron espectros de RMN en ambos espectrómetros Bruker Modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de 1H RMN siguientes es: cambio químico en ppm debajo del campo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración.) EJEMPLO 1 (4-isopropil-piperazin-1-il)-5(-piperidin-1-ilmetil-furan-2-il)-metanona Paso A. (4-isopropil-piperazin-1 -carbonil)-furan-2-carbaldehído Se suspendió el reactivo de Vilsmeier [cloruro de (clorometilen)dimetilamonio 0.820 g, 6.43 mmoles] en DCM (30 ml) bajo nitrógeno con agitación y se enfrió a 0°C. A esta suspensión se le añadió ácido 5-formil-2-furanocarboxílico (0.900 g, 6.43 mmoles) y la mezcla combinada se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante otra 1.5 h, y se filtró. El filtrado (que contenía cloruro de 5-formil-furan-2-carbonilo) se hizo a un lado y se mantuvo a 0CC. En un segundo frasco, diclorhidrato de 1-isopropil-piperazina (1.28 g, 6.37 mmoles) en DCM (15 ml) se enfrió a 0°C. La solución fue tratada con TEA (2.250 g, 22.30 mmoles) lentamente y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado se enfrió a 0°C. Después este segundo filtrado fue tratado gota a gota con una solución preparada previamente de cloruro de 5-formil-furan-2-carbonilo a 0°C. La mezcla combinada fue agitada a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se filtró, y el filtrado se lavó con H2O (2x15 ml), 0.5 N NaOH (1x15 ml), y NaCI sat. ac. (1.15 ml). La capa orgánica fue separada, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró, y se concentró para producir el producto deseado (1.40 g, 87%).
Paso B. (4-isopropil-piperaz¡n-1 -íl)-(5-piperidin-1 -ilmetil-furan-2-¡D-metanona Una mezcla de 5-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-furan-2-carbaldehído (0.15 g 0.60 mmoles), piperidina (0.058 ml, 0.59 mmoles) y NaB(OAc)3H (0.19 g, 0.90 mmoles) fue agitada bajo nitrógeno en DCM (6 ml) durante una noche. La mezcla de reacción fue templada con 1 M NaOH y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue diluida con H2O y se extrajo con DCM (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron y se concentraron (0.18 g,95%). El material crudo fue purificado en una columna de gel de sílice utilizando 0-5% 2M NM3 en MeOH/DCM para producir el compuesto del tictulo (0.095 g, 50%). MS (ESI): masa exacta calculada para C18H29N3O2; 319.23; m/z encontrado, 320.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.13 (d, J= 3.6, 1 H), 6.81 (d, J=3.6, 1 H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.74-2.68 (m, 1 H), 2.56-2.50 (m, 4H), 2.45 -2.36 (br s, 4H), 1.60-1.53 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 4H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.6, 6H).
EJEMPLO 2 (4-isopropil°piperazin'1°i0°(5°morfolin--4-ilmetil-furan-2-il)-metanona El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describió en el ejemplo 1 , paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H27N303, 321.21 ; m/z encontrado, 322.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6.89 (d, J=3.3, 1 H), 6.30 (d, J=3.3, 1 H), 3.90-3.76 (br m, 4H), 3.7 (t, J = 4.6, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.82-2.72 (br s, 1 H), 2.65 - 2.55 (br s, 4H), 2.50-2.46 (m, 4H), 1.05 (d, J= 6.3, 6H).
EJEMPLO 3 (4-isopropil-piperazin-1-il)-{5-r(2-metoxi-etilamino)-metin-furan-2- il>metanona.
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H27N303; 309.21 ; m/z encontrado, 310.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6.84-6.76(m, 1 H), 6.25-6.20 (m, 1 H) 3.83-3.66 (m, 6H), 3.49-3.24 (m, 5H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.37-2.20 (m, 2H) 1.00 (d, J= 6.6, 6H).
EJEMPLO 4 (4-isopropil-piperazin-1-il)-(5-piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-metanona Paso A. 5-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-tiofeno-2-carbaldehido El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 paso A.
Paso B. (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-tiofen-2-il)-metanona El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C-?8H29N3OS, 355.20; m/z encontrado, 336.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6.87 (d, J= 3.3, 1 H), 6.25 (d, J=3.3, 1 H), 3.83-3.71 (br s, 4H), 3.54 (br s, 2H), 2.74-2.67 (m, 1 H), 2.60-2.50 (m, 4H) 2.47-2.37 (m, 4H), 1.63-1.50 (m, 4H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.6, 6H).
EJEMPLO 5 (4-lsopropil-piperaz¡n-1-H)-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-metanona.
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H27N3O2S, 337.18; m/z encontrado, 338.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.13 (d, J= 3.6, 1 H), 6.83 (d, J=3.6, 1 H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.70 (t, J= 4.9, 4H), 3.68 - 3.65 (m., 2H), 2.78-2.70 (m, 1 H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.51-2.45 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.6, 6H).
EJEMPLO 6 (4°isopropil°piperazin-1-ilH5-f(2-metoxi-etoxHamino)-metin-tiofen-2-il>- metanona El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H27N302S, 325.18; m/z encontrado, 326.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.15 (d, J= 3.6, 1 H), 6.86 (d, J=3.6, 1 H), 4.00 (s, 2H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H) 2.82 (t-J = 5.2, 2H), 2.80-2.70 (m, 1 H), 2.60-252 (m, 4H).
EJEMPLO 7 (4-ísopropil-piperazin-1-il)-(5-piperidin-1-ilmetil-tiofen"3-il)metanona.
Paso A. 4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-tiofeno-2-carbaldehido El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 paso A.
Paso B. (4-¡sopropil-piperaz¡n-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-tiofeno-3-iP-metanona El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 paso B, con la adición de ácido acético (un equivalente) a la reacción. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H29N3OS, 335.20; m/z encontrado, 336.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.40-7.36 (m, J= 1 H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 3.70-3.65 (br s, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 260-2.39 (m, 8H), 1.65-1.55 (m, 8H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.6, 6H).
EJEMPLO 8 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-3-il)-metanona El compuesto del título se preparó de unja manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 , paso B, con la adición de ácido acético (un equivalente) a la reacción. MS (ESI): Masa exacta calculada para: C17H27N302S, 337.18; m/z encontrado, 338.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.38 (d, J = 1.4, 1 H), 6.99-6.98 (m, 1 H), 3.78-3.58 (m, 10H), 2.80-2.66 (m, 1 H), 2.58-2.43 (m, 8H), 1.05 (d, 6.3 6H).
EJEMPLO 9 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(1-metil-4-piperidin-1-¡lmetil-1H-pirrol-2-il)- metanona Paso A. Ácido 4-formil-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico Se disolvió metil-4-formil-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxilato (1.00 g, 5.98 mmoles) en dioxano (10 ml) y se agregó 1 M ac. LiOH (6 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 horas la mezcla de reacción fue concentrada para obtener el ácido crudo como la sal litio, que prosiguió al siguiente paso.
Paso B. 5-(4-isopropil-piperazina-1 -carbonil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-carbadehido Se diluyeron ácido 4-formil-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico, sal litio (1.08 g.) con cloruro de tionilo (20 ml) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada cuidadosamente. El residuo fue co-evaporado con tolueno (3x) para remover el HCl residual, y después se mantuvo al vacío durante 2 horas. Por separado se enfrió una solución de diclorhidrato de 1-isopropil-piperazina (1.21 g, 6.00 mmoles) en DCM (50 ml) de 0 a 5°C. Se añadió lentamente TEA (2.23 ml, 24.0 mmoles) seguido por la solución anterior de cloruro ácido en DCM (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para producir el producto crudo (3.78 g), que fue purificado en una columna de gel de sílice utilizando 2-6% 2 M NH3 en MeOH/DCM para producir el compuesto del título (0.20 g).
Paso C. (4-isopropil-il)-(1-metil-4-piperidin-1-ilmetil-1 H-pirrol-2-il)-metanona El compuesto del título se preparó de una manera a la que se describe en el ejemplo 1 , paso B. MS (ESI): Masa exacta calculada para: C19H32N4O, 332.26; m/z encontrado, 333.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6.58 (d, J = 1.6, 1 H), 6.24 (d, J = 1.6 1 H), 3.76-3.70 (m, 7H), 3.32 (s, 2H), 2.75-2.66 (m, 1 H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.41-2.27 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 4H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6, 6H).
EJEMPLO 10 (4-isoprop¡l-piperazin-1-il)-(1-metil-4-morfolin-4-ilmet¡l-1H-pirrol-2-il)- metanona El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 9. MS (ESI): Masa exacta calculada para: C?8H30N4O2S, 334.24; m/z encontrado, 335.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6.59 (d, J = 1.6. 1 H), 6.24 (d, J = 1.9, 1 H), 3.75-3.70 (m, 7H), 3.68 (t, J = 4.7, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.74-2.66 (m, 1 H). 2.52 (t, J = 4.9, 4H), 2.44-2.38 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.6, 6H).
EJEMPLO 11 (4-isopropil-piperaz¡n-1-il)-(2-piperidin-1-ilmetil-tiazol-4-il)-metanona Paso A. Ácido 2-(2.2-dimetil-propioniloximetil)-tiazol-4-carboxílico Una solución de 2-(ter-butilcarboniloxi)-tioacetamida (4.25 g, 24.2 mmoles) ácido bromopiruvico (4.60 g, 27.5 mmoles) y tamices moleculares activados 4Á (27.0 g) en EtOH (250 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró cuidadosamente, y se lavó con EtOH (3x50 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y que se concentraron para producir un sólido crudo color amarillo claro (6.42 g), que se llevó al siguiente paso sin purificación. MS (ESI): Masa exacta calculada para: C?oH12N4O2S, 243.06; m/z encontrado, 267.3 [M+Na]+.
Paso B. Éster 4-(4-isopropil-piperazino-1-carbonil)-tiazol-2-ilmetílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico El producto crudo del paso A (6.42 g, 24.2 mmoles), diclorhidrato de 1-isopropil-piperazina (5.36 g., 26.68 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (4.915 g., 36.38 mmoles) se disolvieron en una mezcla de N-metilmorfolina (14.72 g., 101.20 mmoles) y DCM (120 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos bajo nitrógeno. Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6.97 g, 36.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción fue extinguida añadiendo 1 M NaOH (25 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron para producir un aceite crudo café oscuro (6.2 g). El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando 30-50% acetona-DMC para producir el compuesto del título como un aceite café (3.9 g, 46%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 7.89 (s. 1 H), 5.38 (s, 2H), 3-90 3.84 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1 H), 2.625-2.50 (m, 4H), 1.27-1.23 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.3, 6H).
Paso C: (2-hidroximetil-tiazol-4-¡l)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona Una mezcla de éster 4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-tiazol-2-¡lmetílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (3.85 g, 10.8 mmoles), carbonato de potasio (3.06 g, 21.7 mmoles), MeOH (130 ml), y H2O (50 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (8x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO y se concentraron para producir un sólido amarillento (2.14 g, 73.3%).
MS (ESI): Masa exacta calculada para: d2H19N302S, 269.12; m/z encontrado, 270.4 [M+Na]+.
Paso D. Éster 4-(4-isopropil-piperazino-1-carbonil)-tiazol-2-ilmetílico de ácido metanosulfónico Se suspendieron (2-hidroximetil-tiazol-4-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona (0.95 g, 3.5 mmoles) y TEA (0.542 ml, 3.89 mmoles) en DCM (50 ml). La suspensión se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.3 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a temperatura ambiente para producir el compuesto del título (0.50 g, 41%). El mesilato crudo se llevó al siguiente paso. MS (ESI): masa exacta calculada para C14H22N204S2, 347.10; m/z encontrado, 348-5 [M+Hf .
Paso E. (4-isopropil-piperaz¡n-1 -il)-(2-piperidin-1 -ilmetil-triazol-4-ilV-metanona. Una mezcla de éster 4(4-isopropil-piperazino-1-carbonil)-tiazol-2-ilmetil de ácido metansulfónico (0.052 g, 14 mmoles), carbonato de potasio anhidro (0.054 g., 0.43 mmoles), y piperidina (0.016 ml, 0.16 mmoles) en acetonitrilo anhidro (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue diluida con H2O y se extrajo con DCM (4x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir el producto crudo (0.045 g). El material crudo fue purificado en una columna de gel de sílice utilizando 0-5% 2 M NH3 en MeOH/DCM para producir el compuesto del título (0.03 g, 62%). MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H28N4OS, 336.20; m/z encontrado, 337.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.80 (s, 1 H), 3.90-3.74 (m, 4H), 2.77-2.67 (m, 1 H), 2.63-2.47 (m, 8H), 1.73-1.57 (m, 6H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.6, 6H).
EJEMPL0 12 4-isopropil-piperazin-1-ilH2-morfo m-4-ilmetil-tiazol-4-il)-metanona El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 11 , paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H26N4O2S, 338.18; m/z encontrado, 339.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.80 (s, 1 H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.72 (t, J=4.7 4H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.58 (t, J=4.7, 6H), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.02 (d=J=6.6, 6H).
EJEMPLO 13 4-lsopropil-piperazin-1-il)-(2r(2-metoxi-etilamino)metip-tiazol-4-il>- metanona El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 11 , paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C15H26N4O2S, 326.18; m/z encontrado, 327.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.78 (s, 1 H), 4.12 (s, 2H), 3.89-3.73 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1 H), 2.62-2.45 (m, 4H), 1.04 (d, J=6.6, 6H).
EJEMPLO 14 4-lsopropil-piperazin-1-il)-(2-piperidin-1-ilmetil-oxazol-4-il)-metanona Paso A. Éster etílico de ácido 2-clorometil-oxazol-4-carboxílico. Se añadió metóxido de sodio (25% p/p solución en MeOH, 0.07 ml, 0.30 mmoles) a una mezcla de DCM (21.5 ml) y MeOH (2.40 ml) y la mezcla se enfrió a -5°C. Se añadió dicloroacetonitrilo (3.25 g., 29.6 mmoles) gota a gota durante 45 minutos, manteniendo la temperatura a menos de 0°C, y la mezcla se agitó después durante 60 minutos a 0°C. Se añadió clorhidrato de éster etílico de serina (5.00 g, 29.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante una noche a 20°C. La suspensión fue diluida con DCM y H2O (12 ml), y fue extraído con DCM (20-25 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo una presión atmosférica a 15 ml. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (7.72 ml, 44.3 mmoles) y la mezcla se calentó a 50°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla fue diluida con DCM (19 ml) y se enfrió a 5°C. A esta mezcla se le añadió cuidadosamente 2 M HCl (21.6 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con H2O (12 ml), y se concentró a 27 ml. Esta solución que contenía el compuesto del título fue llevada a alquilación. La solución se dividió en 3 partes iguales y se asumió que cada parte (9 ml) contenía 9.80 mmoles del producto crudo.
Paso B. Éster etílico de ácido 2-piperidin-1-ilmetil-oxazol-4-carboxílico. Una solución de éster etílico de ácido 2-clorometil-oxazol-4-carboxíiico (estimado 9.0 ml, 9.8 mmoles) se enfrió a 15°C y se añadió piperidina (1.92 ml, 19.4 mmoles) lentamente durante 10 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se enfrió a -5°C y se filtró. El filtrado fue concentrado temperatura ambiente al vacío (40 mm Hg). El producto crudo oleaginoso resultante (aproximadamente 2.38 g) se llevó al paso de saponificación.
Paso C. Ácido 2-piperidin-1-ilmetil-oxazol-4-carboxílico. A una solución a temperatura ambiente de éster crudo del paso B (est. 2.38 g) en dioxano (50 ml) se le añadió 1 M LiOH ac. (11 ml). Después de 18 horas la mezcla de reacción fue concentrada en un evaporador giratorio a una temperatura baja para producir el ácido crudo como su sal litio (1.73 g).
El producto crudo fue llevado al siguiente paso. MS (ESI): masa exacta calculada para C10H1 N2O3, 210.10; m/z encontrado, 2 11.4 (M+H]+.
Paso D. (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(2-piperidin-1-¡lmetil-oxazol-4-il)-metanona Una solución de ácido 2-piperidin-1-ilmetil-oxazol-4-carboxílico, sal litio (0.400 g, 1.85 mmoles), diclorhidrato de 1-isopropil-piperazina (0.409 g., 2.03 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.300 g., 2.22 moles), y N-meti I morfolino (1.22 ml, 11.1 mmoles) en DCM anhidro (18 ml) se agitó durante 1 hora. Se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.426 g., 2.22 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue extinguida añadiéndole 1 M NaOH (20 ml) se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para producir el producto crudo (0.700 g). El producto crudo fue purificado en una columna de gel de sílice utilizando 0-5% 2 M NH3 en MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (0.345 g, 58.2%). MS (ESI) masa exacta calculada para C 7H28N4O2, 320.22; m/z encontrado, 321.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.10 (s, 1 H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.77- 3.70 (m, 2H), 3.68-3.65 (s, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.47 (t, J=4.7, 4H), 1.63-1.57 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.6, 6H).
EJEMPLO 15 (4-isopropil-piperazin-1-ií)-(2-morfolin-4-ilmetil-oxa zol-4-il)-metanona.
Paso A. éster etílico de ácido 2-Morfolin-4-ilmetil-oxazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 14, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para CnH16N20 ; 240.11 ; m/z encontrado, 241.4 [M+H]+.
Paso B. Ácido 2-Morfolin-4-ilmetil-oxazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó 'de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 14, paso C.
Paso C. (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(2-morfolin-4-ilmetil-oxazol-4-il)-metanona El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 14 paso D. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H26N 03; 322.20; m/z encontrado, 323.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3):8.13 (s, 1 H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.60-2.52 (m, 8H), 1.05 (d, J=6.6, 6H).
EJEMPLO 16 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(2-f(2-metoxí-etilamino)-metill-oxazol-4-il}- matanona Paso A. Éster etílico de ácido 2-[(2-metoxi-etilamino)-metil1-oxazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 14, paso B.
Paso B. Ácido 2-r(2-metoxi-etilamino)-metill-oxazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 14, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C8H?2N204; 200.08; m/z encontrado, 201.3 [M+H]+.
Paso C. Ácido 2-(fter-butoxicarbonil-(2-metoxi-etil)-aminol-metil)-oxazol-4-carboxílico A una solución de ácido 2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-oxazol-4-carboxílico, sal litio (120 g, 5.82 mmol) en THF (30 ml) se le añadió N,N- diisopropiletilamina (2.02 ml, 11.6 mmoles), seguido por una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (2.54 g, 11.6 mmoles) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con DCM (60 ml) y se extrajo con H2O (50 ml). La fase acuosa fue concentrada para producir el producto crudo (1.104 g).
Paso D. Éster ter-butílico de ácido r4-(4-isopropil-p¡perazina-1-carbonil)-oxazol-2-ilmet¡n-(2-metoxi-etil carbonilito Una mezcla del material crudo del paso C (1.10 g, 3.67 mmol), diclorhidrato de 1-isopropil-piperazina (0.810 g, 4.03 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.595g, 440 mmol), y N-metilmorfolino (2.42 mi, 22.0 mmol) en DMF (20 ml) se agitó durante 1 hora, Se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y (0.845 g, 4.40 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyo con H2O (500 ml) y se extrajo con DCM (3x60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, (3x60 ml), se secaron sobre Na2SO4,se filtraron y se concentraron para producir el producto crudo del título (1.30 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH3 N405, 410.25; m/z encontrado, 411.5 [M+H]+.
Paso E (4-isopropil-piperazin-1¡l)-{2-[(2-metoxi-etil amino)-met¡p-oxazol-4-il)-metanona. Una solución del producto crudo del pasa D en dioxano anhidro >(25 ml) se añadió 2M HCl en dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se concentro al vacío para producir el producto crudo (0.240 g), que fue purificado en una columna de gel de sílice utilizando 0-5% 2M NH3 en MeOH/DCM para producir el compuesto del titulo (0.050 g, 6%). MS (ESI): masa exacta calculada para C?5H26N403; 310.20; m/z encontrado, 311.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3):8.08 (s, 1 H), 4.10-4_01 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.83-2.80 (m,2H), 2.74-2.67 (m 1 H), 2.58-2.51 (m, 4H), 1.04 (d, J=6.6, 6H).
EJEMPL0 17 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(5-piperíd¡n-1-ilmetil-furan-2-il)»metanotiona.
Una solución de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(5-piperidin-1-ilmetil-furan-2-il)-metanona (ejemplo 1 , un equivalente) y reactivo de Lawesson (2.1 equivalentes) en THF se calienta a reflujo (70°C) durante 48 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se remueve el solvente al vacío. La cromatografía del residuo en una columna de gel de sílice utilizando 1-6% 2M NH3 en MeOH/DCM) proporciona el compuesto del título.
EJEMPLO 18 f5-(4-Fluoro-p¡peridin-1-Hmetil)-furan-2-il1l-(4-isopropil-piperazin-1-il)- meyanona El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el ejemplo 1 , paso B. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 6.88 (d, J=3.4, 1 H), 6.28 (d, J=3.4, 1 H), 4.71-4.60 (m, 1 H), 3.77 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.74-2.69 (m, 1 H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.55 (t, J=5.0, 4H), 2.47-2.42(m, 2H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.04 (d, J=6.6,6H) EJEMPLO 19 Sal fumarato de f5-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-furan-2-in-(4-isopropil- piperazin-1-il)-metanona Una solución de la amina (0.495 g, 1.48 mmoles) en EtOH (5 ml) se calentó con una solución caliente de ácido fumárico (0.171 g, 1.0 eq) en EtOH (4 ml). La solución homogénea resultante se concentró al vacío para proporcionar 0.609 g (90%) de sal fumarato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 6.89 (d, J=3.3 1 H), 6.41 (d, J=3.3, 1 H), 4.71-4.59 (m, 1 H), 3.63 (br s, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 1 H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 4H), 0.97 (d, J=6.6, 6H).
EJEMPLO DE BIOLOGÍA A. Transfectación de células con el receptor de histamina humano Las células fueron cultivadas a un confluencia de aproximadamente 70% a 80% y se removieron de la placa con tripsina y se pusieron en pellas en una máquina centrifugadora cilindrica. La pella fue resuspendida después en 40 µl de un medio completo y se transfirió a una cubeta de electroporación con un espacio de 0.4 cm entre los electrodos (BioRad #165-2088). Se añadió ADNc del receptor H3 súper embobinado µg a las células y se mezcló suavemente. El voltaje para la electroporación se ajustó a 0.25 kV y la capacitancia se ajustó a 960 µF. Después de la electroporación las células fueron diluidas con 10 ml del medio completo y se colocaron en placas sobre cuatro platos de 10 cm a las siguientes relaciones: 1 :20, 1 :10, 1 :5 y 1 :2. Se dejó que las células se recuperaran durante 24 horas antes de añadir 600 µg G-418. Las colonias que sobrevivieron a la selección fueron cultivadas y probadas. Las células SK-N-MC se utilizaron porque proporcionaron un acoplamiento eficiente para la inhibición de adenilato ciclasa. Los clones que proporcionaron una inhibición más robusta de adenilato ciclasa como respuesta a la histamina fueron utilizados para un estudio adicional.
B. Unión de ^Hj-N-metilhistannina Las pellas celulares de las células SK-N-MC que expresan el receptor de histamina H3, fueron homogenizadas en 50 mM TrisHCI/0.5 mM EDTA. Los sobrenadantes de un spin de 800 g fueron recogidos y se volvieron a centrifugar a 30.000 g durante 30 minutos. Las pellas fueron re-homogenizadas en 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7.4). Las membranas fueron incubadas con 0.8 nM[3]-N-metilhistamina más/menos los compuestos de prueba durante 60 minutos a 25°C y se cosecharon mediante una filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (preparados con 0.3% polietilenimina) seguido por cuatro lavados con un regulador de pH. Los filtros fueron añadidos a 5 ml de un cóctel de cintilación, y entonces se contó la señal en un contador de cintilación de líquido. Se determinó un unión no específica con 10 µm histamina. Se calcularon los valores pK¡ basándose en un KD de 0.8 nM y una concentración de ligando ([L]) de 0.8 nM de acuerdo con la fórmula K¡ =(IC5o)/(1+([L])/(KD)). Los datos se presentan en el cuadro 1.
CUADRO 1 Datos biológicos

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene una actividad moduladora del receptor de histamina H3 de la fórmula (I): en donde R1, opcionalmente mono o di-sustituido con Rs, se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo de C?_7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7 y -cicloalquilo de C3_7; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C-?_6, -alquenílo de C2-6, -cicloalquilo de C3_6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC1-6alquilo, -OC3-6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC?_6alquilo, -SC3_6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Rm)Rn (en donde Rm y Rp son independientemente H o alquilo de C^), -(C=O)N(Rm)Rn, -(C=O)C1-4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC^alquilo, y -COOH; n es 1 ó 2; X es O o S; en el anillo que contiene A, uno de A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH, o -NC-?-4alqu¡lo; uno de A es =CH-; y uno de A es =CH- o =N-; con la condición de que solamente un A pueda contener un N, y con la condición de que los dos A adyacentes no sean simultáneamente heteroátomos; L es - alquileno de C1-4; R2, opcionalmente mono o di-sustituido con Rq, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo de C1-7, -alquenilo de C2-7, -alquiniio de C2_7-, -cicloalquilo de C3_7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocíclico no aromático, monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, que tiene 1 ó 2 miembros heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NC-?- alquilo, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles; y R3, opcionalmente mono o di-sustituido con Rq, se selecciona independientemente del grupo que consiste en - alquilo de C?-7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2_7, -cicloalquilo de C3_7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocílico, no aromático, monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, que tiene uno o dos miembros heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NC1-4alquilo, que tiene 0, 1 ó 2 dobles enlaces; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?_6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3_6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC^alquilo, -OC3-6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC?-6alquilo, -SC3-6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1- ; o Ry y Rz pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico, monocíclico, de 5, 6, o 7 emiembros, que tiene 1 ó 2 miembros de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NC1-4alquilo, dicho anillo se sustituye opcionalmente con halo o -alquilo de C?-4), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C1- alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, y -COOC1-4alquilo, y -COOH; o, alternativamente R2 y R3 se puede tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo se selecciona del grupo que consiste en: i) un anillo heterocíclico, no aromático, de 4 a 7 miembros, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión con por lo menos un miembro de carbono y se selecciona de O, S, -N=, >NH, y >NRPP, que tienen 0, 1 ó 2 enlaces dobles, teniendo 0, 1 ó 2 miembros de carbono que es un carbonílo, que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; y ii) un anillo heterocíclico, no aromático, de 4-7 miembros, benzo o pirido fusionado, dicho anillo heterocíclico tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión con por lo menos un miembro carbono y se selecciona de O, S, -N=, >NH, y >NRPP, teniendo 0, o 1 enlace doble adicional, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que es un carbonilo, y teniendo 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C1-6, -alquenilo de C2.6, -cicloalquilo de C3_6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC?_6alquilo, -OC3_ßCÍcloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Sd-ealquilo, -SC3_6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1-4; o Ry y Rz se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico, monocíclíco de 5, 6, ó 7 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >NC?-4alquilo, dicho anillo se sustituye opcionalmente con halo o -alquilo de C -4, -(C=0)N(Ry)Rz, -(C=O)C?_4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC1-4alquilo, y -COOH; Rpp se selecciona independientemente del grupo que consiste en - alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3.6, fenilo, piridilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, (C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C1-4alquilo, -COOC^alquilo, y -COOC1-4bencilo; y enantiómeros diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, esteres y amidas de los mismos.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se seleccionadle grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxietilo, metoxietilo, y dietilaminoetilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es isopropilo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo que contiene A se selecciona del grupo que consiste en furano, tiofeno, pirrol, oxazol, y tiazol.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A en la posición 4 es O o S y las A en las posiciones 1 y 2 son CH; A en la posición 2 es S y las A en las posiciones 1 y 4 son CH; A en la posición 1 es N(C-?_ alquilo) y las A en las posiciones 2 y 4 son CH; o A en la posición 2 es S o O, A en la posición 4 es N y A en la posición 1 es CH.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de A es S o O.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo que contiene A es furano o tiofeno.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A en la posición 4 es O.
12.- El* compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A en la posición 4 es S.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A en la posición 2 es S.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es metileno.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidinetilo, morfolinetilo, piridiletilo, dietilaminoetil, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y azepanilo.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidiniletilo, morfoliníletilo, piridíletilo, y dietilaminoetilo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y metoxietilo.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, hidroxietilo, piperidinetilo, morfoliniletilo, piridiletilo, dietilaminoetilo, propenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxietilo, ciclopropilo, piperidinetilo, morfoliniletilo, piridiletilo, y dietilaminoetilo.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo y metoxietilo.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y pirrolidina.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina, morfolina, y piperazina.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar 4-fluoropiperidina.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina y morfolina.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rpp es -alquilo de C?-6.
26.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (4-isoprop¡l-piperazin-1-il)-(5-piperidin-1-ilmetil-furan-2-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-{5-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-furan-2-il}-metanona; (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-tiofen-2-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-{5-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-tiofen-2-il}-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-tiofen-3-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(5-morfolin- 4-ilmetil-tiofen-3-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(1 -metil-4-piperidin-1 -ilmetil-1 H-pirrol-2-il)-metanona; (4-isoprop¡l-piperazin-1-il)-(1-metil-4-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(2-piperidin-1 -ilmetil-tiazol-4-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-(2-morfolin-4-ilmetil-tiazol-4-il)-metanona; (4-¡sopropil-piperazin-1 -il)-{2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-tiazol-4-il}-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-(2-p¡peridin-1-ilmet¡l-oxazol-4-il)-metanona; (4-isoprop¡l-p¡perazin-1-¡l)-(2-morfolin-4-ilmetil-oxazol-4-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-{2-[(2-metoxi-etilam¡no)-metil]-oxazol-4-il}-metanona; (4-¡sopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperídin-1 -ilmetil-furan-2-il)-metanotiona; [5-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmet¡l)-furan-2-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona; y [5-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-furan-2-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; sal fumarato
27.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-furan-2-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-tiofen-2-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-(5-morfolinil-4-ilmetil-tiofen-2-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-{5-[(2-metoxi-et¡lamino)-metil]-tiofen-2-il}-metanona; (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(5-piperidin-1 -ilmetil-tiofen-3-il)-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-3-il)-metanona; y (4-isopropil-piperazin-1-il)-(1-metil-4-piperidin-1-ilmetil-1 H-pirrol-2-il)-metanona;
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal amino de adición efectiva.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato.
30.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene una actividad del modulador del receptor de histamina H3 de fórmula (i): en donde R1, opcionalmente mono o di- sustituido con Rs, se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo de C1-7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, y -cicloalquilo de C3-7; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C-?_6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC1-6alquilo, -OC3_6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC1-6alquilo, -SC3_6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Rm)Rp (en donde R y Rn son independientemente H o alquilo de C1-4), -(C=O)N(Rm)Rn, -(C=O)C1-4alquilo, - SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC^alquilo, y -COOH; n es 1 ó 2; X es O o S; en el anillo que contiene A, uno de A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH, o -NC1-4alquilo; uno de A es =CH-; y uno de A es =CH- o =N-; siempre que únicamente un A pueda contener un N, y siempre que los dos A' adyacentes no sean simultáneamente heteroátomos; L es -alquileno de C-?_4; R2, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rq, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo de C-?_7, -alquenilo de C2- , -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3_7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tiene 1 ó 2 elementos de heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NC1.4alquilo, que tienen 0, 1 , ó 2 dobles enlaces; y R3, opcionalmente mono- o dí-sustituido con Rq, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C1-7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2_7, -cicloalquilo de C3_7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6-, o 7 elementos que tiene 1 ó 2 elementos de heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NC?_4alquilo, que tienen 0, 1 ó 2 dobles enlaces; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?_6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OCi-ßalquilo, -OC3-6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC-?-6alquilo, -SC3.6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?_4; o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tienen 1 ó 2 elementos de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >NC?-4alquilo, dicho anillo opcíonalmente sustituido con halo, o -alquilo de d_4), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C1.4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC1-4alquilo, y -COOH; o, alternativamente R2 y R3 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo seleccionado del grupo que consiste en i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos dicho anillo heterocíclico tiene 0 ó 1 elementos de heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión mediante al menos un elemento de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NRPP, que tienen 0, 1 ó 2 dobles enlaces, que tienen 0, 1 ó 2 elementos de carbono que es un carbonilo, que tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos benzo o pirido fusionado, dicho anillo heterocíclico tiene 0 ó 1 elementos de heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión mediante al menos un elemento de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NRpp, que tienen 0 ó 1 dobles enlaces adicionales, que tienen 0, 1 ó 2 elementos de carbono que es un carbonilo, y que tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolüo, halo, -OH, -OC-?_ 6alquilo, -OC3_6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC?_6alquilo, -SC3_ ecicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1- ; o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tienen 1 ó 2 elementos de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >NC1-4alquilo, dicho anillo sustituido opcionalmente con halo o -alquilo de C?- ), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C1-4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC1_4alqu¡lo, y -COOH; Rpp se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2.6, -cicloalquilo de C3.6, fenilo, piridilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C1-4alquilo, -COOC1-4alquilo, y -COOC?- benci!o; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
31.- El uso de un compuesto que tiene la actividad del modulador del receptor de histamina H3 de fórmula (I): en donde R1, opcionalmente mono o di- sustituido con Rs, se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo de C-?_7, -alquenilo de C2_ , -alquinilo de C2-7, y -cicloalquilo de C3- ; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C-?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC?_6alquilo, -OC3-6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC?-6alquilo, -SC3_6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Rm)Rn (en donde Rm y Rn son independientemente H o alquilo de C1-4), -(C=O)N(Rm)Rn, -(C=O)C1-4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC^alquilo, y -COOH; n es 1 ó 2; X es O o S; en el anillo que contiene A, uno de A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH, o -NC1-4alquilo; uno de A es =CH-; y uno de A es =CH- o =N-; siempre que únicamente un A pueda contener un N, y siempre que los dos A' adyacentes no sean simultáneamente heteroátomos; L es -alquileno de C1-4; R2, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rq, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo de C-?-7, -alquenilo de C2-7, -alquinílo de C2_7, -cicloalquilo de C3- , fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocíclico no aromático monocíclíco de 5-, 6-, ó 7 elementos que tiene 1 ó 2 elementos de heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NC1- alquilo, que tienen 0, 1 , ó 2 dobles enlaces; y R3, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rq, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C1-7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2.7, -cicloalquilo de C3.7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6-, o 7 elementos que tiene 1 ó 2 elementos de heteroátomos seleccionados de O, S, -N= >NH, y >NC1. alquilo, que tienen 0, 1 ó 2 dobles enlaces; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2_6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencílo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC1-6alquilo, -OC3-6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SCi-ßalquilo, -SC3-6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?-4; o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tienen 1 ó 2 elementos de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >NC?-4alquilo, dicho anillo opcionalmente sustituido con halo, o -alquilo de C?-4), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C1_4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC^alquilo, y -COOH; o, alternativamente R2 y R3 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo seleccionado del grupo que consiste en i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos dicho anillo heterocíclico tiene 0 ó 1 elementos de heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión mediante al menos un elemento de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NRpp, que tienen 0, 1 ó 2 dobles enlaces, que tienen 0, 1 ó 2 elementos de carbono que es un carbonilo, que tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; y ii) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos benzo o pirido fusionado, dicho anillo heterocíclico tiene 0 ó 1 elementos de heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión mediante al menos un elemento de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NRPP, que tienen 0 ó 1 dobles enlaces adicionales, que tienen 0, 1 ó 2 elementos de carbono que es un carbonilo, y que tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C-?_6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC-i. 6alquilo, -OC3-6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC-i-ßalquilo, -SC3- 6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?- ; o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tienen 1 ó 2 elementos de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >NC -4alquilo, dicho anillo sustituido opcionalmente con halo o -alquilo de C?_4), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C^C^alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOd^alquilo, y -COOH; Rpp se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C-?_6, -alquenilo de C2_6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C1-4alquilo, -COOC1.4alquilo, y -COOC-?_4bencilo; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno del CNS seleccionado del grupo que consiste en: trastornos neurológicos incluyendo trastornos del sueño/despertar y trastornos de despertar/vigilia (por ejemplo, insomnio y desfase horario), trastornos de déficit de atención con hiperactividad (ADHA), trastornos de aprendizaje y memoria, disfunción cognoscitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, deterioro cognoscitivo moderado (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia con o sin cataplexia relacionada, cataplexia, trastornos de homeostasis del sueño/despertar, somnolencia idiopática, somnolencia excesiva durante el día (EDS), trastornos del ritmo circadiano, trastornos del sueño/fatiga, fatiga, pereza relacionada con apnea del sueño, deterioro del sueño debido a cambios hormonales perimenopáusicos, fatiga relacionada con enfermedad de Parkinson, fatiga relacionada con MS, fatiga relacionada con depresión, fatiga inducida por quimioterapia, trastornos de la alimentación, obesidad, cinetosis, vértigo, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión en mamíferos.
32.- El uso de un compuesto que tiene una actividad del modulador del receptor de histamina H3 de fórmula (i): en donde R1, opcionalmente mono o di- sustituido con Rs, se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo de C?_7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, y -cicloalquilo de C3-7; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?-6, -alquenilo de C -6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC-?_6alqu¡lo, -OC3_6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC?-6alquilo, -SC3-6cicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Rm)Rn (en donde Rm y Rn son independientemente H o alquilo de C^), -(C=0)N(Rm)Rn, -(C=O)C1-4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC1-4alquilo, y -COOH; n es 1 ó 2; X es O o S; en el anillo que contiene A, uno de A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH, o -NC-Malquilo; uno de A es =CH-; y uno de A es =CH- o =N-; siempre que únicamente un A pueda contener un N, y siempre que los dos A' adyacentes no sean simultáneamente heteroátomos; L es -alquileno de C-?- ; R2, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rq, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo de C1-7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2- , -cicloalquilo de C3-7, feniio, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tiene 1 ó 2 elementos de heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NC?-4alquilo, que tienen 0, 1 , ó 2 dobles enlaces; y R3, opcionalmente mono- o di-sustituido con Rq, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?_7, -alquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-7, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, bencilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, y un anillo heterocíclico no aromático monocíclico de 5-, 6-, o 7 elementos que tiene 1 ó 2 elementos de heteroátomos seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NC?_4alquilo, que tienen 0, 1 ó 2 dobles enlaces; Rq se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3_6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC?_6alquilo, -OC3_6cicloalquilo, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -SC?_6alquilo, -SC3-6cicloalqu¡lo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C-|.4? o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tienen 1 ó 2 elementos de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >NC?_ alquilo, dicho anillo opcionalmente sustituido con halo, o -alquilo de C^), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C1-4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC1_4alquilo, y -COOH; o, alternativamente R2 y R3 pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo, dicho anillo seleccionado del grupo que consiste en i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos dicho anillo heterocíclico tiene 0 ó 1 elementos de heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión mediante al menos un elemento de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NRPP, que tienen 0, 1 ó 2 dobles enlaces, que tienen 0, 1 ó 2 elementos de carbono que es un carbonilo, que tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; y ¡i) un anillo heterocíclico no aromático de 4-7 elementos benzo o pirido fusionado, dicho anillo heterocíclico tiene 0 ó 1 elementos de heteroátomos adicionales separados del nitrógeno de unión mediante al menos un elemento de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH, y >NRPP, que tienen 0 ó 1 dobles enlaces adicionales, que tienen 0, 1 ó 2 elementos de carbono que es un carbonilo, y que tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; Rp se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?_6, -alquenilo de C2_6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, halo, -OH, -OC-|. 6alquilo, -OC3_6cicloalquilo, -Ofenílo, -Obencilo, -SH, -SC1-6alquilo, -SC3. ßcicloalquilo, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H y alquilo de C?_4; o Ry y Rz pueden tomarse junto con el nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5-, 6-, ó 7 elementos que tienen 1 ó 2 elementos de heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, -N=, >NH y >NC?- alquilo, dicho anillo sustituido opcionalmente con halo o -alquilo de C?- ), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)C?_4alquilo, -SCF3, -OCF3, -CF3, -COOC?-4alquilo, y - COOH; Rpp se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-6, fenilo, piridilo, bencilo, pirimidinilo, pirrolilo, -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=0)C?-4alquilo, -COOC1-4alquilo, y -COOC1-4bencilo; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por el receptor de histamina H3 seleccionado del grupo que consiste en respuesta alérgica a vías respiratorias superiores, asma, prurito, congestión nasal y rinitis alérgica en mamíferos.
33.- Un compuesto de la reivindicación 1 , marcado isotópicamente para ser detectable por PET o SPECT.
34.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para tratar rinitis alérgica, congestión nasal o congestión alérgica en un sujeto, en donde dicho medicamento se formula para ser co-administrable con un antagonista de histamina H-i.
35.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar depresión, trastornos del estado de ánimo, o esquizofrenia, en un sujeto, en donde dicho medicamento es formulado para ser co-adminístrable con inhibidor de re-captación de serotonina selectivo.
36.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para tratar narcolepsia, somnolencia excesiva durante el día (EDS), enfermedad de Alzheimer, depresión, trastornos del déficit de atención, fatiga relacionada con MS, debilidad post-anestesia, deterioro cognoscitivo, esquizofrenia, espasticidad relacionada con parálisis cerebral, disminución de la memoria relacionada con la edad, somnolencia ¡diopática o desfase horario en un sujeto, en donde dicho medicamento se formula para ser co-administrable con modafinil.
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