JP2007531755A - 非イミダゾール系複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I):
R1は、場合によりRsで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニルおよび−C3−7シクロアルキルから成る群から選択され、
Rsは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Rm)Rn(ここで、RmおよびRnは独立してHまたはC1−4アルキルである)、−(C=O)N(Rm)Rn、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
nは、1または2であり、
Xは、OまたはSであり、
A含有環中のAの中の1つは−O−、−S−、−NHまたは−NC1−4アルキルから成る群から選択され、Aの中の1つは=CH−でありそしてAの中の1つは=CH−または=N−であるが、但しNを含有していてもよいAは1つのみであることを条件としかつ隣接して位置する2個のAが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Lは、−C1−4アルキレン−であり、
R2は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
R3は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Rqは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換されていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SC
F3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
或は、代りに、
R2とR3は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
i)4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、二重結合の数が0、1または2であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)、および
ii)ベンゾもしくはピリド縮合している4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、追加的二重結合の数が0または1であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)
から成る群から選択され、
Rpは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換されていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
Rppは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−COOC1−4アルキルおよび−COOC1−4ベンジルから成る群から選択される]
で表される複素環式化合物、およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、および薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドを特徴とする。
好適には、R1を−H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択する。
環)、アミノ付加塩、酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。塩基官能性を示す式(I)で表される化合物の代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート(naphthylate)、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネート(lactiobionate)およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。酸官能性を示す式(I)で表される化合物の代表的な付加塩は、無毒の塩基塩と前記化合物から生じさせた塩である。そのような塩はアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムなどを含有し得る。例えばS.M.Berge他、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977、66:1−19(引用することによって本明細書に組み入れられる)を参照のこと。
実施例 化合物名
1 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン;
2 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン;
3 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{5−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フラン−2−イル}−メタノン;
4 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−メタノン;
5 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−2−イル)−メタノン;
6 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{5−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−メタノン;
7 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−3−イル)−メタノン;
8 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−メタノン;
9 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(1−メチル−4−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
10 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
11 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−4−イル)−メタノン;
12 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−メタノン;
13 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−チアゾール−4−イル}−メタノン;
14 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−ピペリジン−1−イルメチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
15 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−モルホリン−4−イルメチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
16 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−オキサゾール−4−イル}−メタノン;
17 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−フラン−2−イル)−メタンチオン;
18 [5−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フラン−2−イル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および
19 [5−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フラン−2−イル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンのフマル酸塩。
実施例 化合物名
1 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン;
4 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−メタノン;
5 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−2−イル)−メタノン;
6 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{5−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−メタノン;
7 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−3−イル)−メタノン;
8 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−メタノン;および
9 (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(1−メチル−4−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン。
に示すスキームおよび実施例に記述する方法に従って実施可能である。本明細書に示すいろいろな化合物を得ようとする時、最終的に望まれる置換基を適宜保護の有り無しで反応スキームを通して持ち続ける出発材料を用いてもよい。これは通常の保護基、例えばJ.F.W.McOmie編集「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、1973、そしてT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons、1999などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。別法として、最終的に望まれる置換基の代わりに、反応スキームを通して持ち続けそして適宜所望の置換基に置換可能な適切な基を用いる必要もあり得る。そのような化合物、前駆体またはプロドラッグもまた本発明の範囲内である。
態物調製技術分野の技術者に公知の配合技術を用いて実施可能である。本発明の化合物は経口、非経口、直腸、局所または眼経路または吸入で投与可能であると考えている。また、活性材料が徐放されるように製剤を考案することも可能である。そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、小びん、粉末、粒子、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤または座薬の形態であってもよい。化合物を好適には静脈内注入または局所的投与で投与してもよいが、より好適には経口投与で投与してもよい。
投薬量は数多くの要因に依存し、そのような要因には、治療すべき状態のひどさ、投与経路および患者の体重が含まれる。しかしながら、1日当たりの投薬量(単一の投薬として投与するか或は分割した投薬として投与するかに拘わらず)は1日当たり一般に0.01から1000mgの範囲、より一般的には1日当たり1から500mg、最も一般的には1日当たり10から200mgの範囲内であると考えている。単位体重当たりの投薬量として表した典型的な用量は0.0001mg/kgから15mg/kg、特に0.01mg/kgから7mg/kg、最も特別には0.15mg/kgから2.5mg/kgの範囲であると予測する。
本発明を例示する目的で以下の実施例を含める。本実施例は本発明を限定するものでない。それらは単に本発明を実施する方法を提案することを意味する。本分野の技術者はかれらにとって明らかな他の発明実施方法を見つけだすことができるであろう。しかしながら、そのような方法は本発明の範囲内であると考えている。
Gilson(商標)装置
カラム:YMC−Pack ODS−A、5μm、75x30mm
流量:10mL/分
検出:λ=220および254nm
勾配(アセトニトリル/水、トリフルオロ酢酸が0.05%)
1)0.0分 20%アセトニトリル/80%水
2)20.0分 99%アセトニトリル/1%水
Hewlett Packard Series 1100
カラム:Agilent ZORBAX(商標)C8、5μm、4.6x150mm
流量:1mL/分
検出:λ=220および254nm
勾配(アセトニトリル/水、トリフルオロ酢酸が0.05%)
1)0.0分 1%アセトニトリル/99%水
2)8.0分 99%アセトニトリル/1%水
段階A. 5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−フラン−2−カルボアルデヒド
Vlsmeier試薬[塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム、0.820g、6.43ミリモル]をDCM(30mL)に窒素下で撹拌しながら入れて懸濁させた後、0℃に冷却した。この懸濁液に5−ホルミル−2−フランカルボン酸(0.900g、6.43ミリモル)を加えた後、その一緒にした混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物を室温に温めて更に1.5時間撹拌した後、濾過した。その濾液(塩化5−ホルミル−フラン−2−カルボニルを含有)を0℃に保持しながら保存した。2番目のフラスコの中で二塩酸1−イソプロピル−ピペラジン(1.28g、6.37ミリモル)をDCM(15mL)に入れて0℃に冷却した。この溶液にTEA(2.250g、22.30ミリモル)を用いた処理をゆっくり受けさせた後、それを室温に温めて30分間撹拌した。その反応混合物を濾過した後、その濾液を0℃に冷却した。次に、この2番目の濾液にこの上で調製した塩化5−ホルミル−フラン−2−カルボニル溶液を0℃で滴下することによる処理を受けさせた。その一緒にした混合物を0℃で30分間に続いて室温で1時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、濾過した後、その濾液をH2O(2x15mL)、0.5NのNaOH(1x15mL)そして飽和NaCl水溶液(1x15mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで所望生成物を得た(1.40g、87%)。
段階B. (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−フラン−2−カルボアルデヒド(0.15g、0.60ミリモル)とピペリジン(0.058mL、0.59ミリモル)とNaB(OAc)3H(0.19g、0.90ミリモル)の混合物をDCM(6mL)に入れて窒素下で一晩撹拌した。1MのNaOHを用いて反応混合物の反応を消滅させた後、室温で30分間撹拌した。その混合物をH2Oで希釈した後、DCM(3x20mL)で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した(0.18g、95%)。この粗材料をシリカゲルカラムの上に置いてMeOH中2MのNH3(0−5%)/DCMを用いて精製することで表題の化合物を得た(0.095g、50%)。
MS(ESI):C18H29N3O2について計算された正確な質量,319.23;m/z実測値,320.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.13(d,J=3.6,1H),6.81(d,J=3.6,1H),3.76−3.71(m,4H),3.65(s,2H),2.74−2.68(m,1H),2.56−2.50(m,4H),2.45−2.36(br s,4H),1.60−1.53(m,4H),1.44−1.37(m,2H),1.04(d,J=6.6,6H)。
表題の化合物の調製を実施例1の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C17H27N3O3について計算された正確な質量,321.21;m/z実測値,322.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):6.89(d,J=3.3,1H),6.30(d,J=3.3,1H),3.90−3.76(br m,4H),3.7(t,J=4.6,4H),3.58(s,2H),2.82−2.72(br s,1H),2.65−2.55(br s,4H),2.50−2.46(m,4H),1.05(d,J=6.3,6H)。
表題の化合物の調製を実施例1の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C16H27N3O3について計算された正確な質量,309.21;m/z実測値,310.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):6.84−6.79(m,1H),6.25−6.20(m,1H),3.83−3.66(m,6H),3.49−3.24(m,5H),2.79−2.60(m,2H),2.55−2.45(m,4H),2.37−2.20(m,2H),1.00(d,J=6.6,6H)。
段階A. 5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボアルデヒド
表題の化合物の調製を実施例1の段階Aに記述した様式と同様な様式で実施した。
段階B. (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−メタノン
表題の化合物の調製を実施例1の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C18H29N3OSについて計算された正確な質量,335.20;m/z実測値,336.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):6.87(d,J=3.3,1H),6.25(d,J=3.3,1H),3.83−3.71(br s,4H),3.54(br s,2H),2.74−2.67(m,1H),2.60−2.50(m,4H),2.47−2.37(m,4H),1.63−1.50(m,4H),1.43−1.35(m,2H),1.06(d,J=6.6,6H)。
表題の化合物の調製を実施例1の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C17H27N3O2Sについて計算された正確な質量,337.18;m/z実測値,338.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.13(d,J=3.6,1H),6.83(d,J=3.6,1H),3.78−3.73(m,4H),3.70(t,J=4.9,4H),3.68−3.65(m,2H),2.78−2.70(m,1H),2.58−2.53(m,4H),2.51−2.45(m,4H),1.05(d,J=6.6,6H)。
表題の化合物の調製を実施例1の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C16H27N3O2Sについて計算された正確な質量,325.18;m/z実測値,326.4[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.15(d,J=3.6,1H),6.86(d,J=3.6,1H),4.00(s,2H),3.81−3.73(m,4H),3.52−3.48(m,2H),3.35(s,3H),2.82(t,J=5.2,2H),2.80−2.70(m,1H),2.60−2.52(m,4H)。
段階A. 4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボアルデヒド
表題の化合物の調製を実施例1の段階Aに記述した様式と同様な様式で実施した。
段階B. (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−3−イル)−メタノン
表題の化合物の調製を酢酸(1当量)を反応物に添加することを伴わせて実施例1の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C18H29N3OSについて計算された正確な質量,335.20;m/z実測値,336.4[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.40−7.36(m,1H),7.00−6.96(m,1H),3.70−3.65(br s,2H),2.78−2.70(m,1H),2.60−2.39(m,8H),1.65−1.55(m,8H),1.47−1.39(m,2H),1.06(d,J=6.6,6H)。
表題の化合物の調製を酢酸(1当量)を反応物に添加することを伴わせて実施例1の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C17H27N3O2Sについて計算された正確な質量,337.18;m/z実測値,338.3[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.38(d,J=1.4,1H),6.99−6.98(m,1H),3.78−3.58(m,10H),2.80−2.66(m,1H),2.58−2.43(m,8H),1.05(d,6.3,6H)。
段階A. 4−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
メチル−4−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1.00g、5.98ミリモル)をジオキサン(10mL)に溶解させた後、1MのLiOH水溶液(6mL)を室温で加えた。18時間後の反応混合物に濃縮を受けさせることで粗酸をリチウム塩として得て、それを次の段階で用いた。
段階B. 5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボアルデヒド
4−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸リチウム塩(1.08g)を塩化チオニル(20mL)で希釈した後、窒素下で還流に1.5時間加熱した。この反応混合物に濃縮を注意深く受けさせた。その残留物にトルエンを用いた共蒸発(3x)
を受けさせることで残存するHClを除去した後、真空下に2時間保持した。個別に、二塩酸1−イソプロピル−ピペラジン(1.21g、6.00ミリモル)をDCM(50mL)に入れることで生じさせた溶液を0−5℃に冷却した。TEA(2.23mL、24.0ミリモル)をゆっくり加えた後、前記酸クロライドをDCM(50mL)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせることで粗生成物(3.78g)を得た後、シリカゲルカラムの上に置いてMeOH中2MのNH3(2−6%)/DCMを用いて精製することで表題の化合物を得た(0.20g)。
段階C. (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(1−メチル−4−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン
表題の化合物の調製を実施例1の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C19H32N4Oについて計算された正確な質量,332.26;m/z実測値、333.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):6.58(d,J=1.6,1H),6.24(d,J=1.6,1H),3.76−3.70(m,7H),3.32(s,2H),2.75−2.66(m,1H),2.53−2.50(m,4H),2.41−2.27(m,4H),1.59−1.51(m,4H),1.43−1.35(m,2H),1.04(d,J=6.6,6H)。
表題の化合物の調製を実施例9に記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C18H30N4O2について計算された正確な質量,334.24;m/z実測値,335.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):6.59(d,J=1.6,1H),6.24(d,J=1.9,1H),3.75−3.70(m,7H),3.68(t,J=4.7,4H),3.33(s,2H),2.74−2.66(m,1H),2.52(t,J=4.9,4H),2.44−2.38(m,4H),1.04(d,J=6.6,6H)。
段階A. 2−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチル)−チアゾール−4−カルボン酸
2−(t−ブチルカルボニルオキシ)チオアセトアミド(4.25g、24.2ミリモル)とブロモピルビン酸(4.60g、27.5ミリモル)と4Åの活性モレキュラーシーブ(27.0g)をEtOH(250mL)に入れることで生じさせた溶液を還流に15時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、注意深く濾過した後、EtOH(3x50mL)で洗浄した。その濾液と洗浄液を一緒にして濃縮することで明黄色の粗固体(6.42g)を得た後、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
MS(ESI):C10H13NO4Sについて計算された正確な質量,243.06;m/z実測値,267.3[M+Na]+。
段階B. 2,2−ジメチル−プロピオン酸4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルメチルエステル
段階Aで得た粗生成物(6.42g、24.2ミリモル)と二塩酸1−イソプロピル−ピペラジン(5.36g、26.68ミリモル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.915g、36.38ミリモル)をN−メチルモルホリン(14.72g、101.20ミリモル)とDCM(120mL)の混合物に溶解させた。この混合物を窒素下で30分間撹拌した。塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(6.97g、36.4ミリモル)を加えた後の反応混合物を室温で18時間撹拌した。1MのNaOH(25mL)を添加することで反応を消滅させた後、撹拌を1時間実施した。その混合物を水で希釈した後、DCM(3x60mL)で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで暗褐色の粗油(6.2g)を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムの上に置いて30−50%のアセトン−DCMを用いて精製することで表題の化合物を褐色の油として得た(3.9g、46%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.89(s,1H),5.38(s,2H),3.90−3.84(m,2H),3.81−3.75(m,2H),2.75−2.69(m,1H),2.62−2.50(m,4H),1.27−1.23(s,9H),1.05(d,J=6.3,6H)。
段階C. (2−ヒドロキシメチル−チアゾール−4−イル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
2,2−ジメチル−プロピオン酸4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルメチルエステル(3.85g、10.8ミリモル)と炭酸カリウム(3.06g、21.7ミリモル)とMeOH(130mL)とH2O(50mL)の混合物を還流に12時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、DCM(8x50mL)で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで黄色がかった固体を得た(2.14g、73.3%)。
MS(ESI):C12H19N3O2Sについて計算された正確な質量,269.12;m/z実測値,270.4[M+H]+。
段階D. メタンスルホン酸4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルメチルエステル
(2−ヒドロキシメチル−チアゾール−4−イル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(0.95g、3.5ミリモル)とTEA(0.542mL、3.89ミリモル)をDCM(50mL)に入れて懸濁させた。この懸濁液を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.3mL)を滴下した。この混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温に温めて2時間撹拌した。この混合物に濃縮を室温で受けさせることで表題の化合物を得た(0.50g、41%)。この粗メシレートを次の段階で用いた。
MS(ESI):C14H22N2O4S2について計算された正確な質量,347.10;m/z実測値,348.5[M+H]+。
段階E. (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−4−イル)−メタノン
メタンスルホン酸4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルメチルエステル(0.052g、0.14ミリモル)と無水炭酸カリウム(
0.054g、0.43ミリモル)とピペリジン(0.016mL、0.16ミリモル)を無水アセトニトリル(4mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈した後、DCM(4x15mL)で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得た(0.045g)。この粗材料をシリカゲルカラムの上に置いてMeOH中2MのNH3(0−5%)/DCMを用いて精製することで表題の化合物を得た(0.03g、62%)。
MS(ESI):C17H28N4OSについて計算された正確な質量,336.20;m/z実測値,337.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.80(s,1H),3.90−3.74(m,4H),2.77−2.67(m,1H),2.63−2.47(m,8H),1.73−1.57(m,6H),1.50−1.41(m,2H),1.05(d,J=6.6,6H)。
表題の化合物の調製を実施例11の段階Eに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C16H26N4O2Sについて計算された正確な質量,338.18;m/z実測値,339.4[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.80(s,1H),3.84−3.80(m,4H),3.78−3.74(m,4H),3.72(t,J=4.7,4H),2.72−2.66(m,1H),2.58(t,J=4.7,6H),2.52−2.47(m,2H),1.02(d,J=6.6,6H)。
表題の化合物の調製を実施例11の段階Eに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C15H26N4O2Sについて計算された正確な質量,326.18;m/z実測値,327.4[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.78(s,1H),4.12(s,2H),3.89−3.73(m,4H),3.52−3.49(m,2H),3.36(s,3H),2.88−2.85(m,2H),2.74−2.68(m,1H),2.62−2.45(m,4H),1.04(d,J=6.6,6H)。
段階A. 2−クロロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
DCM(21.5mL)とMeOH(2.40mL)の混合物にナトリウムメトキサイド(MeOH中25%重量/重量の溶液、0.07mL、0.30ミリモル)を加えた後、この混合物を−5℃に冷却した。温度を0℃未満に維持しながらジクロロアセトニトリル(3.25g、29.6ミリモル)を45分かけて滴下した後、その混合物を0℃で60分間撹拌した。塩酸セリンエチルエステル(5.00g、29.5ミリモル)を加えた後の混合物を20℃で一晩撹拌した。そのスラリーをDCMおよびH2O(12mL)で希釈した後、DCM(20−25mL)で抽出した。その有機抽出液を一緒にして大気圧下で濃縮することで15mLにした。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.72mL、44.3ミリモル)を加えた後の混合物を50℃に5時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、一晩撹拌した。この混合物をDCM(19mL)で希釈した後、5℃に冷却した。この混合物に2MのHCl(21.6mL)を注意深く加えた。有機層を分離し、H2O(12mL)で洗浄した後、濃縮することで27mLにした。その表題の化合物が入っている溶液をアルキル置換で用いた。その溶液を等しく3分割したが、各々(9mL)に入っている粗生成物の含有量は9.80ミリモルであると推定した。
段階B. 2−ピペリジン−1−イルメチル−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
2−クロロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液(推定9.0mL、9.8ミリモル)を15℃に冷却した後、ピペリジン(1.92mL、19.4ミリモル)を10分かけてゆっくり加えた。この混合物を還流に30分間加熱した後、−5℃に冷却して、濾過した。その濾液に濃縮を真空(40mmHg)下室温で受けさせた。その結果として得た油状の粗生成物(約2.38g)を鹸化段階で用いた。
段階C. 2−ピペリジン−1−イルメチル−オキサゾール−4−カルボン酸
段階Bで得た粗エステル(推定2.38g)をジオキサン(50mmHg)に入れることで生じさせた室温の溶液に1MのLiOH水溶液(11mL)を加えた。18時間後の反応混合物に濃縮をロータリーエバポレーターを用いて低温で受けさせることで粗酸をリチウム塩として得た(1.73g)。この粗生成物を次の段階で用いた。
MS(ESI):C10H14N2O3について計算された正確な質量,210.10;m/z実測値,211.4[M+H]+。
段階D. (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−ピペリジン−1−イルメチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン
2−ピペリジン−1−イルメチル−オキサゾール−4−カルボン酸リチウム塩(0.400g、1.85ミリモル)と二塩酸1−イソプロピル−ピペラジン(0.409g、2.03ミリモル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.300g、2.22ミリモル)をN−メチルモルホリン(1.22mL、11.1ミリモル)を無水DCM(18mL)に入れることで生じさせた溶液を1時間撹拌した。塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.426g、2.22ミリモル)を加えた後の反応混合物を室温で18時間撹拌した。1MのNaOH(20mL)を添加することで反応を消滅させた後、撹拌を1時間実施した。その結果として得た混合物をDCM(3x3
0mL)で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物(0.700g)を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムの上に置いてMeOH中2MのNH3(0−5%)/DCMを用いて精製することで表題の化合物を得た(0.345g、58.2%)。
MS(ESI):C17H28N4O2について計算された正確な質量,320.22;m/z実測値,321.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):8.10(s,1H),4.09−4.00(m,2H),3.77−3.70(m,2H),3.68−3.65(s,2H),2.75−2.67(m,1H),2.58−2.52(m,4H),2.47(t,J=4.7,4H),1.63−1.57(m,4H),1.45−1.39(m,2H),1.04(d,J=6.6,6H)。
段階A. 2−モルホリン−4−イルメチル−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
表題の化合物の調製を実施例14の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C11H16N2O4について計算された正確な質量,240.11;m/z実測値,241.4[M+H]+。
段階B. 2−モルホリン−4−イルメチル−オキサゾール−4−カルボン酸
表題の化合物の調製を実施例14の段階Cに記述した様式と同様な様式で実施した。
段階C. (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−モルホリン−4−イルメチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン
表題の化合物の調製を実施例14の段階Dに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C16H26N4O3について計算された正確な質量,322.20;m/z実測値,323.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):8.13(s,1H),4.10−4.00(m,2H),3.76−3.71(m,6H),3.70(s,2H),2.75−2.68(m,1H),2.60−2.52(m,8H),1.05(d,J=6.6,6H)。
段階A. 2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−オキサゾール−4−カル
ボン酸エチルエステル
表題の化合物の調製を実施例14の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
段階B. 2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−オキサゾール−4−カルボン酸
表題の化合物の調製を実施例14の段階Cに記述した様式と同様な様式で実施した。
MS(ESI):C8H12N2O4について計算された正確な質量,200.08;m/z実測値,201.3[M+H]+。
段階C. 2−{[t−ブトキシカルボニル−(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル}−オキサゾール−4−カルボン酸
2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−オキサゾール−4−カルボン酸リチウム塩(1.20g、5.82ミリモル)をTHF(30mL)に入れることで生じさせた溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.02mL、11.6ミリモル)に続いてジt−ブチルジカーボネート(2.54g、11.6ミリモル)をTHF(15mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をDCM(60mL)で希釈した後、H2O(50mL)で抽出した。その水相に濃縮を受けさせることで粗生成物を得た(1.104g)。
段階D. [4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−オキサゾール−2−イルメチル]−(2−メトキシエチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
段階Cで得た粗材料(1.10g、3.67ミリモル)と二塩酸1−イソプロピル−ピペラジン(0.810g、4.03ミリモル)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.595g、4.40ミリモル)をN−メチルモルホリン(2.42mL、22.0ミリモル)をDCM(20mL)に入れることで生じさせた混合物を1時間撹拌した。塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.845g、4.40ミリモル)を加えた後の混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をH2O(500mL)で希釈した後、DCM(3x60mL)で抽出した。その有機抽出液を一緒にしてH2O(3x300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗表題化合物を得た(1.30g)。
MS(ESI):C20H34N4O5について計算された正確な質量,410.25;m/z実測値,411.5[M+H]+。
段階E. (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−オキサゾール−4−イル}−メタノン
段階Dで得た粗生成物を無水ジオキサン(25mL)に入れることで生じさせた溶液にジオキサン中2MのHCl(15mL)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、真空下で濃縮することで粗生成物(0.240g)を得て、これをシリカゲルカラムの上に置いてMeOH中2MのNH3(0−5%)/DCMを用いて精製することで表題の化合物を得た(0.050g、6%)。
MS(ESI):C15H26N4O3について計算された正確な質量,310.20;m/z実測値,311.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3):8.08(s,1H),4.10−4.01(m,2H),3.94(s,2H),3.76−3.69(m,2H),3.52−3.48(m,2H),3.34(s,3H),2.83−2.80(m,2H),2.74−2.67(m,1H),2.58−2.51(m,4H),1.04(d,J=6.6,6H)。
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン(実施例1、1当量)とLawesson試薬(2.1当量)をTHFに入れることで生じさせた溶液を還流(70℃)に48時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーにかけてMeOH中2MのNH3(1−6%)/DCMを用いることで表題の化合物を得る。
表題の化合物の調製を実施例1の段階Bに記述した様式と同様な様式で実施した。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.88(d,J=3.4,1H),6.28(d,J=3.4,1H),4.71−4.60(m,1H),3.77(br s,4H),3.59(s,2H),2.74−2.69(m,1H),2.63−2.58(m,2H),2.55(t,J=5.0,4H),2.47−2.42(m,2H),1.94−1.84(m,4H),1.04(d,J=6.6,6H)。
前記アミン(0.495g、1.48ミリモル)をEtOH(5mL)に入れることで生じさせた溶液をフマル酸(0.171g、1.0当量)をEtOH(4mL)に入れる
ことで生じさせた温溶液と一緒にして加熱した。その結果として生じた均一な溶液に濃縮を真空下で受けさせることでフマル酸塩を0.609g(90%)得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):6.89(d,J=3.3,1H),6.41(d,J=3.3,1H),4.71−4.59(m,1H),3.63(br
s,4H),3.54(s,2H),3.41−3.35(m,2H),2.74−2.71(m,1H),2.49−2.44(m,4H),2.34−2.30(m,2H),1.86−1.65(m,4H),0.97(d,J=6.6,6H)。
A. ヒトヒスタミン受容体を細胞にトランスフェクション
細胞を約70%から80%の密集度になるまで増殖させ、トリプシンを用いてプレートから剥がした後、臨床用遠心分離器を用いて沈澱物を得た。次に、その沈澱物を400μLの完全培地に入れて再懸濁させた後、エレクトロポレーション用キュベットに移して、電極と電極の間の間隙を0.4cmにした(Bio−Rad #165−2088)。前記細胞にスーパーコイル状のH3受容体cDNAを1μg加えた後、混合を穏やかに実施した。エレクトロポレーションの電圧を0.25kVに設定しかつキャパシタンスを960μFに設定した。エレクトロポレーション後の細胞を10mLの完全培地で希釈した後、4個の10cm皿の上に下記の比率で置いて平板培養した:1:20、1:10、1:5および1:2。前記細胞を24時間回復させた後、G−418を600μg加えた。選択に生き残ったコロニーを増殖させた後、試験を実施した。SK−N−MC細胞はアデニル酸シクラーゼの阻害に有効な結合をもたらすことから、それを用いた。ヒスタミンに反応してアデニル酸シクラーゼを最も強力に阻害するコロニーをさらなる試験で用いた。
B. [3H]−N−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンH3受容体を発現するSK−N−MC細胞から得た細胞沈澱物を50mMのTris HCl/0.5mM EDTAに入れて均一にした。800gの回転で生じた上澄み液を集めた後、再遠心分離に30,000gで30分間かけた。沈澱物を50mMのTris/5mMのEDTA(pH7.4)に入れて再び均一にした。膜を0.8nMの[3H]−N−メチルヒスタミンと一緒にして試験化合物の有り無しで25℃で60分間インキュベートした後、GF/Cガラス繊維フィルター(前以て0.3%のポリエチレンイミンで処理しておいた)を用いた迅速濾過に続く緩衝液を用いた4回の洗浄で収穫を実施した。フィルターを5mLのシンチレーションカクテルに加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いてシグナルの計数を実施した。10μMのヒスタミンを用いて非特異的結合を限定した。pKi値の計算をKDが0.8nMでリガンドの濃度([L])が0.8nMであることを基にして式Ki=(IC50)/(1+([L]/(KD))に従って実施した。データを表1に示す。
Claims (37)
- ヒスタミンH3受容体調節活性を有する式(I):
R1は、場合によりRsで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニルおよび−C3−7シクロアルキルから成る群から選択され、
Rsは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Rm)Rn(ここで、RmおよびRnは独立してHまたはC1−4アルキルである)、−(C=O)N(Rm)Rn、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
nは、1または2であり、
Xは、OまたはSであり、
A含有環中のAの中の1つは−O−、−S−、−NHまたは−NC1−4アルキルから成る群から選択され、Aの中の1つは=CH−でありそしてAの中の1つは=CH−または=N−であるが、但しNを含有していてもよいAは1つのみであることを条件としかつ隣接して位置する2個のAが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Lは、−C1−4アルキレン−であり、
R2は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
R3は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Rqは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成
していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換されていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
或は、代りに、
R2とR3は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
i)4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、二重結合の数が0、1または2であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)、および
ii)ベンゾもしくはピリド縮合している4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、追加的二重結合の数が0または1であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)
から成る群から選択され、
Rpは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換されていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
Rppは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−COOC1−4アルキルおよび−COOC1−4ベンジルから成る群から選択される]
で表される化合物、およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、および薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド。 - R1が−H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R1がメチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R1がイソプロピルである請求項1記載の化合物。
- nが1である請求項1記載の化合物。
- XがOである請求項1記載の化合物。
- 前記A含有環がフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾールおよびチアゾールから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- 4位の所のAがOまたはSでありそして1位および2位の所のAがCHであるか、2位の所のAがSでありそして1位および4位の所のAがCHであるか、1位の所のAがN(C1−4アルキル)でありそして2位および4位の所のAがCHであるか、或は2位の所のAがSまたはOであり、4位の所のAがNでありそして1位の所のAがCHである請求項1記載の化合物。
- Aの中の1つがSまたはOである請求項1記載の化合物。
- 前記A含有環がフランまたはチオフェンである請求項1記載の化合物。
- 4位の所のAがOである請求項1記載の化合物。
- 4位の所のAがSである請求項1記載の化合物。
- 2位の所のAがSである請求項1記載の化合物。
- Lがメチレンである請求項1記載の化合物。
- R2が独立して−H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R2が独立して−H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R2が独立して−H、メチルおよびメトキシエチルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R3が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチル、ジエチルアミノエチル、プロペニル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R3が独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピリジルエチルおよびジエチルアミノエチルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R3が独立してメチルおよびメトキシエチルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R2とR3が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項1記載の化合物。
- R2とR3が結合している窒素と一緒になってピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項1記載の化合物。
- R2とR3が結合している窒素と一緒になって4−フルオロピペリジンを形成していてもよい請求項1記載の化合物。
- R2とR3が結合している窒素と一緒になってピペリジンおよびモルホリンから成る群から選択される環を形成していてもよい請求項1記載の化合物。
- Rppが−C1−6アルキルである請求項1記載の化合物。
- (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{5−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フラン−2−イル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−2−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{5−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−3−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(1−メチル−4−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−4−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−チアゾール−4−イル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−ピペリジン−1−イルメチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(2−モルホリン−4−イルメチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{2−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−オキサゾール−4−イル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−フラン−2−イル)−メタンチオン;
[5−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フラン−2−イル]−(4−イ
ソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および
[5−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フラン−2−イル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンのフマル酸塩;
から成る群から選択される化合物。 - (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−2−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{5−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−3−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−メタノン;および
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(1−メチル−4−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
から成る群から選択される化合物。 - 前記薬学的に受け入れられる塩が有効なアミノ付加塩である請求項1記載の化合物。
- 前記薬学的に受け入れられる塩が臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩から成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- 薬学的に受け入れられる担体を含有しかつヒスタミンH3受容体調節活性を有する式(I):
R1は、場合によりRsで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニルおよび−C3−7シクロアルキルから成る群から選択され、
Rsは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Rm)Rn(ここで、RmおよびRnは独立してHまたはC1−4アルキルである)、−(C=O)N(Rm)Rn、−(C=O)
C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
nは、1または2であり、
Xは、OまたはSであり、
A含有環中のAの中の1つは−O−、−S−、−NHまたは−NC1−4アルキルから成る群から選択され、Aの中の1つは=CH−でありそしてAの中の1つは=CH−または=N−であるが、但しNを含有していてもよいAは1つのみであることを条件としかつ隣接して位置する2個のAが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Lは、−C1−4アルキレン−であり、
R2は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
R3は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Rqは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換されていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
或は、代りに、
R2とR3は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
i)4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、二重結合の数が0、1または2であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)、および
ii)ベンゾもしくはピリド縮合している4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、追加的二重結合の数が0または1であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)
から成る群から選択され、
Rpは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−
Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換されていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
Rppは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−COOC1−4アルキルおよび−COOC1−4ベンジルから成る群から選択される]
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。 - 哺乳動物における睡眠/覚醒および覚醒/不眠障害(例えば不眠症および時差ボケ)を包含する神経障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害(認知症前兆)、アルツハイマー病、てんかん、脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠/覚醒恒常性障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気(EDS)、概日リズム障害、睡眠/疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン関連疲労、MS関連疲労、鬱関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害、肥満、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病および鬱病から成る群から選択されるCNS疾患を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にヒスタミンH3受容体調節活性を有する式(I):
R1は、場合によりRsで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニルおよび−C3−7シクロアルキルから成る群から選択され、
Rsは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Rm)Rn(ここで、RmおよびRnは独立してHまたはC1−4アルキルである)、−(C=O)N(Rm)Rn、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
nは、1または2であり、
Xは、OまたはSであり、
A含有環中のAの中の1つは−O−、−S−、−NHまたは−NC1−4アルキルから成る群から選択され、Aの中の1つは=CH−でありそしてAの中の1つは=CH−または
=N−であるが、但しNを含有していてもよいAは1つのみであることを条件としかつ隣接して位置する2個のAが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Lは、−C1−4アルキレン−であり、
R2は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
R3は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Rqは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換されていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
或は、代りに、
R2とR3は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
i)4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、二重結合の数が0、1または2であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)、および
ii)ベンゾもしくはピリド縮合している4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、追加的二重結合の数が0または1であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)
から成る群から選択され、
Rpは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換され
ていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
Rppは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−COOC1−4アルキルおよび−COOC1−4ベンジルから成る群から選択される]
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。 - 哺乳動物における上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻詰まりおよびアレルギー性鼻炎から成る群から選択されるヒスタミンH3受容体媒介型疾患を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にヒスタミンH3受容体調節活性を有する式(I):
R1は、場合によりRsで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニルおよび−C3−7シクロアルキルから成る群から選択され、
Rsは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Rm)Rn(ここで、RmおよびRnは独立してHまたはC1−4アルキルである)、−(C=O)N(Rm)Rn、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
nは、1または2であり、
Xは、OまたはSであり、
A含有環中のAの中の1つは−O−、−S−、−NHまたは−NC1−4アルキルから成る群から選択され、Aの中の1つは=CH−でありそしてAの中の1つは=CH−または=N−であるが、但しNを含有していてもよいAは1つのみであることを条件としかつ隣接して位置する2個のAが同時にヘテロ原子であることはないことを条件とし、
Lは、−C1−4アルキレン−であり、
R2は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−H、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、そして
R3は、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよく、−C1−7アルキル、−C2−7アルケニル、−C2−7アルキニル、−C3−7シクロアルキル、フェニル
、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択されるヘテロ原子員の数が1または2でありかつ二重結合の数が0、1または2である5員、6員もしくは7員の単環式非芳香複素環式環から成る群から独立して選択され、
Rqは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換されていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
或は、代りに、
R2とR3は結合している窒素と一緒になって環を形成していてもよく、ここで、前記環は
i)4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、二重結合の数が0、1または2であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)、および
ii)ベンゾもしくはピリド縮合している4−7員の非芳香複素環式環(この複素環式環は、結合の窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置していてO、S、−N=、>NHおよび>NRppから選択される追加的ヘテロ原子員の数が0または1であり、追加的二重結合の数が0または1であり、カルボニルである炭素員の数が0、1または2でありかつ置換基Rpの数が0、1または2である)
から成る群から選択され、
Rpは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは独立してHおよびC1−4アルキルから選択されるか、或はRyとRzは結合している窒素と一緒になってO、S、−N=、>NHおよび>NC1−4アルキルから選択される追加的ヘテロ原子員を1または2員有する5員、6員もしくは7員の単環式複素環式環を形成していてもよく、ここで、前記環は場合によりハロまたは−C1−4アルキルで置換されていてもよい)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、−OCF3、−CF3、−COOC1−4アルキルおよび−COOHから成る群から選択され、
Rppは、独立して、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、−(C=O)N(Ry)Rz、−(C=O)C1−4アルキル、−COOC1−4アルキルおよび−COOC1−4ベンジルから成る群から選択される]
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。 - PETまたはSPECTで検出可能なように放射能標識が付けられている請求項1記載の化合物。
- ヒスタミン媒介型疾患を検査する方法であって、請求項1記載の化合物に18F標識を付けるか或は11C標識を付けてそれを陽電子放出型断層撮影(PET)分子プローブとして用いる段階を含んで成る方法。
- アレルギー性鼻炎、鼻詰まりまたはアレルギー性うっ血を治療する方法であって、(a)被験体に請求項1記載の化合物を共同有効量で投与しかつ(b)前記被験体にヒスタミンH1拮抗薬を共同有効量で投与することを含んで成る方法。
- 鬱病、気分障害または統合失調症を治療する方法であって、(a)被験体に請求項1記載の化合物を共同有効量で投与しかつ(b)前記被験体に選択的セロトニン再取り込み阻害剤を共同有効量で投与することを含んで成る方法。
- ナルコレプシー、日中の異様な眠気(EDS)、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥多動性障害、MS関連疲労、麻酔後のフラフラの状態、認識機能障害、統合失調症、脳性麻痺を伴う痙直、加齢による記憶力低下、突発性傾眠または時差ボケを治療する方法であって、(a)被験体に請求項1記載の化合物を共同有効量で投与しかつ(b)前記被験体にモダフィニルを共同有効量で投与することを含んで成る方法。
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