DK175099B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af urinstofderivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af urinstofderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK175099B1 DK175099B1 DK198803491A DK349188A DK175099B1 DK 175099 B1 DK175099 B1 DK 175099B1 DK 198803491 A DK198803491 A DK 198803491A DK 349188 A DK349188 A DK 349188A DK 175099 B1 DK175099 B1 DK 175099B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- urea
- alkyl
- solution
- butyl
- resulting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 175099 B1
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af herbicide og insecticide urinstofderivater.
Flere fremgangsmåder til fremstilling af urinstof-5 derivater er beskrevet i f.eks. Houben-Weyl, vol. E4, side 178 og 343-344.
Thiadiazolyl- og benzothiazolylurinstoffer er beskrevet som herbicider i sådanne patentskrifter som US-pa-tentskrifterne nr. 4.412.079 eller 2.756.135 og GB-patent-10 skrift nr. 1.254.468.
Fremstillingen af disse herbicide og insecticide forbindelser kræver almindeligvis anvendelsen af ret farlige reaktanter, såsom phosgen eller et isocyanat, f.eks. methyl-isocyanat. Disse reaktanter, især isocyanaterne, er velkendt 15 som stærkt toksiske stoffer, som det også viste sig ved det nylige, industrielle uheld i Indien, som indebar frigivelsen af methylisocyanat til atmosfæren, hvilket resulterede i store skader og tab af menneskeliv.
Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt 20 en fremgangsmåde til fremstilling af urinstofderivater med den almene formel
0 R
II /
25 A-C-N
V
i hvilken A betyder 30 B-N-, I, R2 R*5 ,5 —s xm_ r~t i/xn
35 B betyder R V eller V V
2 urv I IDVW Dl R betyder 0^.7-alkyl, R1 betyder H, C^ 7-alkyl, C3_7-cycloalkyl, phenyl eller C1-4-alkylpheny1, R2 betyder H, Ci_7-alkyl, C3_7-cycloalkyl, C2_7-alkenyl, 5 C2_7-alkynyl eller eventuelt med Cl, Br, -N02, -CF3, C2_4-alkyl, Cj.^-alkoxy eller -N(C1_4-alkyl)2 substitueret phenyl, og R2 betyder H, F, Cl, Br, -CF3, eventuelt med F, Cl eller Br substituert C^-alkyl, -S (0) n-C1_7-alkyl, C1.7-alkoxy, 10 eventuelt med F, Cl eller Br substitueret C3_7-cycloalkyl eller eventuelt med F, Cl, Br, -N02, -CF3 eller C1.4-alkyl substitueret phenyl, og n er o, 1 eller 2, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en nucleofil med formlen A-H, hvor A har den ovenfor anførte betydning, 15 omsættes med et urinstof med den almene formel
ROR
\ II /
N-C-N
20 R!7 V
hvori hvert enkelt R er uafhængigt udvalgt fra R som ovenfor 25 defineret, og hvert enkelt R1 er uafhængigt udvalgt fra R1 som ovenfor defineret.
Da den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af herbicide og insecticide urinstofderivater ved omsætning af en nucleofil, såsom en 30 amin, med et urinstof, undgås herved nødvendigheden af anvendelsen af farlige reaktanter, såsom et isocyanat eller phosgen.
En foretrukken gruppe forbindelser, som kan fremstilles ved den her omhandlede fremgangsmåde, er dem, hvor B 35 betyder „.r~L ...» (Yt .
V VY
DK 175099 B1 3
En mere foretrukken gruppe forbindelser, hvor B har den ovenfor anførte betydning, som kan fremstilles ved den her omhandlede fremgangsmåde, er dem, hvor R betyder C1_4--alkyl, R1 betyder H eller C1_4-alkyl, R2 betyder H, Cj_4-5 -alkyl eller phenyl, og R3 betyder H, -CF3 eller C1»4-alkyl.
De mest foretrukne forbindelser, hvor B har den ovenfor anførte betydning, som kan fremstilles ved den her omhandlede fremgangsmåde, er l-(5-[t-butyl]-l,3,4-thiadiazol-2-yl)- 1,3-dimethylurinstof (alment kendt som tebuthiuron), l-(5-10 -trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylurinstof (alment kendt som thiazfluron) og l-benzothiazol-2-yl-l,3--dimethylurinstof (alment kendt som metabenzthiazuron). Tebuthiuron, thiazfluron og metabenzthiazuron er alle kommercielle herbicider.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes til fremstilling af thiadiazolyl- og benzothiazolylurinstoffer, såsom dem, som er beskrevet i US patentskrifterne nr.
4.412.079, 2.756.135, 4.130.414, 4.174.398 og 3.917.478, GB patentskrifterne nr. 1.254.468 og 1.195.672 og BE patent-20 skrift nr. 743.614, ud fra aminudgangsmaterialer. Der skal her henvises til de ovennævnte patentskrifter med hensyn til fremstillingen af udgangsmaterialerne samt til anvendeligheden af slutprodukt-urinstofferne.
Det antages, at en fagmand på området organisk kemi 25 vil være vidende om de typer af urinstoffer, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Imidlertid skal nedenstående specifikke forbindelser nævnes til illustration af den type af herbicider og insecticider, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
3 0 Tebuthiuron, thiazfluron, benzthiazuron og methabenzthiazuron.
Alle disse er kommercielle herbicider eller insecticider.
35 Visse af de forbindelser, som fremstilles ved den her omhandlede fremgangsmåde, har substituenter, som even- UIV I /91199 Dl 4 tuelt kan være substitueret med forskellige grupper som ovenfor defineret. Eventuelt substitueret omfatter, således som udtrykket anvendes i nærværende beskrivelse, både mono· og polysubstitution, idet hver enkelt substituent udvælges 5 uafhængigt fra den liste over valg, som er angivet. Alle disse substituerede forbindelser er kendte forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gennemføres ved omsætning af en nucleofil med et urinstof i et inddif-ferent opløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. 100* C 10 til ca. 200*C. Indifferente opløsningsmidler er dem, hvori reaktanterne er praktisk taget opløselige, og som ikke undergår kemisk reaktion under processen. Eksempler på typiske indifferente opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter alkaner og cycloalkaner, f.eks. cycloheptan, octan og decan, 15 halogenerede alkaner, f.eks. 1,1,2-trichlorethan, 1,2-brom-ethan og bromoform, ethere, f.eks. 1,3-dioxan og diethylen-glycoldimethylether, aromatiske opløsningsmidler, f.eks. toluen, chlorbenzen, xylenerne, cumen og o-dichlorbenzen, samt aromatiske heterocycliske opløsningsmidler, f.eks.
20 pyridin, pyrrol, picolinerne og lutidinerne. Foretrukne opløsningsmidler anvendt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er de aromatiske opløsningsmidler, især xylenerne eller cumen.
En nucleofil, som defineret til den foreliggende 25 opfindelses formål, er en amin som defineret ved formlen A-H, hvor A har den ovenfor anførte betydning. De nucleofile udgangsmaterialer er enten kommercielt tilgængelige, beskrevet i litteraturen i patentskrifter, f.eks. de ovenfor nævnte, eller kan fremstilles ved kendte metoder. Koncentra-30 tionen af nucleofilt udgangsmateriale i opløsningsmidlet er ikke kritisk. I almindelighed er det ønskeligt at anvende en så koncentreret opløsning som muligt til minimering af pro-duktab under isolering. Det er imidlertid også ønskeligt, at der anvendes tilstrækkeligt opløsningsmiddel, således at 35 produkt-urinstoffet forbliver i opløsning under hele omsætningen.
DK 175099 B1 5
De anvendte urinstof-udgangsmaterialer er enten kommercielt tilgængelige, kendte fra litteraturen eller kan fremstilles ved kendte metoder. Den anvendte mængde urinstof er ikke kritisk, så længe der anvendes mindst en ækvimolær 5 mængde i forhold til det nucleofile udgangsmateriale. I almindelighed foretrækkes det, at der anvendes et ringe molært overskud af urinstoffet, f.eks. fra ca. 1,1 molækvivalenter til ca. 3,0 molækvivalenter, idet 1,5 molækvivalenter især foretrækkes.
10 De anvendte urinstof-udgangsmaterialer har formlen
ROR
\ II /
N-C-N
15 / \
Ri Ri hvor hvert enkelt R og Ri uafhængigt udvælges fra den ovenfor 20 angivne definition af R og r1. Ved fremgangsmåden ifelge opfindelsen kan der derfor anvendes et symmetrisk eller usymmetrisk urinstof som udgangsmateriale. Eksempler på typiske, symmetriske eller usymmetriske urinstoffer, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter sådanne 25 forbindelser som 1,3-dimethylurinstof, 1,3-diethylurinstof, 1.3- dipropylurinstof, 1,3-dimethyl-l, 3-dipropylurinstof, 1,l-dipropyl-3-methylurinstof, l,l-dibutyl-3-ethylurinstof, 1.3- dimethyl-l-cyclopentylurinstof, 1-methyl-1-me thylphenyl- -3-pentylurinstof, 1,3-diethyl-l-methyl-3-phenylurinstof, 30 1, l-dihexyl-3,3-diethylurinstof og l-ethyl-l-phenyl-3-butyl- -3-methy1urinstof.
Hvis der anvendes et tetrasubstitueret, usymmetrisk urinstof, dvs. ingen af Rl-grupperne er H, vil reaktionsproduktet være en blanding af to forbindelser. F.eks. vil de 35 fremstillede produkter, hvis 1,l-dipropyl-3,3-dimethylurin-stof omsættes med en nucleofil med formlen A-H, være O O
II II
A-C-N-(propyl)2 og A-C-N-(methyl)2· Det ønskede produkt, DK 175099 B1 6 f.eks.
O
II
A-C-N-(methyl)2, kan derefter isoleres fra den mindre øn-5 skede forbindelse ved anvendelse af standardisoleringsteknik, f.eks. destillation eller krystallisation.
For at undgå det udbyttetab og de isoleringsproblemer, som er forbundet med de tetrasubstituerede, usymmetriske urinstoffer, anvendes der ved en foretrukken fremgangsmåde 10 ifølge opfindelsen enten et trisubstitueret, usymmetrisk urinstof (den ene af R^—grupperne er H) eller et symmetrisk urinstof (begge R-grupperne er ens, og begge R^-grupperne er ens) som udgangsmateriale. Det har vist sig, at der, når der som udgangsmateriale anvendes et trisubstitueret, usym-15 metrisk urinstof, fortrinsvis frembringes forbindelser med formlen
O
II
20 A-C-N-R
H
i forhold til forbindelser med formlen 25
O
II
A-C-N-R
I, 30 R1 (R1 er ikke H). Derfor kan produkter med formlen
O
35 ||
A-C-N-R
H
40 fremstilles i højt udbytte og uden kostbare rensningstrin, når der anvendes trisubstituerede, usymmetriske urinstofud- DK 175099 B1 7 gangsmaterialer.
Forbindelser med formlen 0 5 ||
A-C-N-R
Ri 10 kan også fremstilles i hejt udbytte og uden kostbare rensningstrin ved anvendelse af et symmetrisk urinstofudgangsmateriale. Symmetriske urinstoffer er lige anvendelige til fremstilling af forbindelser, hvor R1 betyder H, og forbindelser, hvor Ri betyder en substituent udvalgt fra gruppen 15 bestående af C^^-alkyl, Cj.y-cycloalkyl, phenyl eller
Ci-4-alkylphenyl, da begge sider af urinstofmolekylet vil give samme slutprodukt. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ved hvilken der anvendes et symmetrisk urinstofudgangsmateriale til fremstilling af urinstofslutprodukter, foretrækkes 20 især.
En syre kan, selv om det ikke er nødvendigt ved den her omhandlede fremgangsmåde, anvendes til forøgelse af omsætningen mellem nucleofilen og urinstoffet. Egnede syrer, som fremmer den her omhandlede omsætning, omfatter uorganiske 25 syrer, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre, og organiske syrer, f.eks. methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Uorganiske syrer foretrækkes, især saltsyre, som kan anvendes enten som en vandfri gas eller som en koncentreret vandig opløsning. Den anvendte mængde syre er ikke kritisk og vil 30 almindeligvis variere fra ca. 1,0 molækvivalenter til ca.
3,0 molækvivalter, baseret på det nucleofile udgangsmateriale. En foretrukken mængde er ca. 1,5 molækvivalenter.
Hvis der skal anvendes en organisk eller uorganisk syre ved en fremgangsmåde, som kræver et nucleofilt aminud-35 gangsmateriale, kan et molækvivalent af syren tilsættes, ved at der dannes og isoleres et syreadditionssalt af amin-udgangsmaterialet før anvendelsen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Det isolerede salt tilvejebringer, blandet med
L/rV I /9U99 D I
8 et symmetrisk eller usymmetrisk urinstof i et indifferent opløsningsmiddel, såsom de ovenfor beskrevne for ikke-salt-forbindelserne, både det nødvendige, nucleofile aminudgangs-materiale samt ét molækvivalent syre. Yderligere syre kan 5 tilsættes efter ønske, hvis der ønskes mere end en ækvimolær mængde baseret på aminnucleofilen.
Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis ved tilbagesvaling, f.eks. ved en temperatur fra ca. 100*C til ca.
200*C. Processen er praktisk taget afsluttet efter fra ca.
10 1 til ca. 48 timer, når den gennemføres ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Omsætningens fremadskriden kan om ønsket følges ved standardanalyseteknik med væskechromato-grafi med høj ydeevne (HPLC) for at fastslå, hvornår omsætningen er praktisk taget afsluttet.
15 Når først omsætningen er praktisk taget afsluttet, kan urinstof-produktet om ønsket isoleres ved først at afkøle opløsningen til under 100*C og tilsætte vand til fjernelse af uomsat urinstofudgangsmateriale og eventuel syre. Det resulterende, vandige lag kan om ønsket skilles fra det 20 organiske lag, men behøver ikke at fraskilles, og den resulterende blanding afkøles til ca. 0*C. Produktforbindelserne krystalliserer almindeligvis og kan isoleres i god renhed og med højt udbytte ved standardfiltreringsteknik.
Filtratet og det ovenfor beskrevne, vandige lag inde-25 holde begge ofte uomsat nucleofilt udgangsmateriale samt noget urinstof-slutprodukt. Disse forbindelser kan om ønsket udvindes, ved at filtratet og det vandige lag forenes, og det resulterende, vandige lag skilles fra det organiske lag. Det udvundne, organiske lag forenes derefter med frisk 30 opløsningsmiddel og yderligere nucleofilt udgangsmateriale, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen gentages med det recir-kulerede materiale.
De efterfølgende eksempler illustrerer specifikke aspekter ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfin-35 delse.
9 DK 175099 B1
Fremstilling 1 2- (t.Butyl) -5-methylamino-l, 3,4-thiadiazol-hydrochlo- rid.
5 Til en 1 liter 3-halset kolbe med en omrører og et system til tilsætning af gas under væskeoverfladen sættes 425 ml af en toluenopløsning, som indeholder 250 g (1,46 mol) 2-(t.butyl)-5-methylamin-l,3,4-thiadiazol. Opløsningen fortyndes ved tilsætning af 325 ml toluen af reagensrenhed 10 og opvarmes til ca. 60“C. 60,0 g (1,63 mol) vandfri hydrogen-chloridgas tilsættes med en hastighed, som er tilstrækkelig til at holde opløsningstemperaturen mellem 60°C og 70°C.
Den resulterende opslæmning afkøles til O'C og omrøres i ca. 30 minutter ved denne temperatur. Det udfældede fast-15 stof, udvundet ved filtrering, vaskes med 250 ml toluen og tørres natten over i en vakuumovn ved 60'C til tilvejebringelse af 310,5 g (udbytte 97,7%) 2-(t.butyl)-5-methylamin--1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
20 Fremstilling 2 1,l-Dipropyl-3-methylurinstof.
Til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører og en tilbagesvaler sættes 22,0 g (0,25 mol) 1,3-dimethylu-25 rinstof, 25,3 g (0,25 mol) dipropylamin og 100 ml cumen. Opløsningen opvarmes til tilbagesvaling (ca. 137eC) i ca.
12 timer, afkøles til 100*C, og opløsningsmidlet fjernes ved anvendelse af vakuumdestillation til tilvejebringelse af en remanens. Remanensen tørres i en vakuumovn ved 60*C 30 til tilvejebringelse af 41,5 g 1, l-dipropyl-3-methylurinstof.
35
urv I IDVW D I
10
Eksempel 1 l-(5-(t. Butvn-1.3.4-thiadiazol-2-Yl)-1.3-dimethvl-urinstof.
5 Til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører sættes 34,4 g 74,7% rent 2-(t.butyl)-5-methylamin-l,3,4-thiadiazol (0,15 mol af aminen), 30 ml deioniseret vand, 25 ml xylener (en blanding af o-, m- og p-xylen af reagensrenhed) og 20,0 g af en 34 vægtprocents saltsyreopløsning (0,18 10 mol saltsyre). Blandingen opvarmes til ca. 55*C, omrøres i 15 minutter og det organiske lag skilles fra det vandige lag.
Det vandige lag blandes med 75 ml xylener. 15,4 g af en 50 vægtprocents natriumhydroxidopløsning tilsættes, indtil 15 blandingens pH-værdi er ca. 8,0. Den resulterende, to-fasede opløsning opvarmes til ca. 50*C, omrøres i 15 minutter, og det organiske lag adskilles fra det vandige lag. Det vandige lag ekstraheres med yderligere 30 ml xylener.
Den organiske ekstrakt forenes med ovennævnte orga-20 niske lag, og begge opløsninger sættes til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører, en tilbagesvaler og en Dean-Stark-fælde. Opløsningen tørres ved destillation af en azeo-trop blanding af vand og xylener, indtil opløsningens temperatur når ca. 145*C.
25 Når først opløsningen er tørret, afkøles den til ca.
50*C, og 15,9 g (0,18 mol) 1,3-dimethylurinstof tilsættes.
6,6 g (0,18 mol) vandfri hydrogenchloridgas tilsættes til væsken under overfladen. Den resulterende opløsning opvarmes, indtil opløsningsmidlet af xylener begynder at tilbagesvale 30 (ca. 142*C) og omrøres ved denne temperatur i 10 timer.
Efter 10 timers forløb afkøles opløsningen til ca. 70*C, og 30 ml deioniseret vand tilsættes. Den resulterende tofasede blanding omrøres i 15 minutter, hvorefter det organiske lag skilles fra det vandige lag.
35 Det organiske lag blandes med 30 ml deioniseret vand og afkøles til 0’C. Efter omrøring i 1 time ved 0*c filtreres DK 175099 B1 11 den resulterende opslæmning, og de udvundne krystaller vaskes med 25 ml deioniseret vand. Derefter tørres krystallerne i en vakuumovn ved 60*C til tilvejebringelse af 24,6 g (udbytte 70,1%) 97,4% rent 1-(5-[t.butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- 5 1,3-dimethylurinstof, smp. 161,0-162,0*C.
Filtratet fra ovennævnte filtrering forenes med den ovenfor omtalte vandige vaskevæske fra reaktionsopløsningen, og den resulterende blandings pH-værdi indstilles på 8,0 ved anvendelse af en 50 vægtprocents natriumhydroxidopløs-10 ning. Det organiske lag skilles fra det vandige lag og fyldes i en 100 ml volumetrisk kolbe. Yderligere opløsningsmiddel af xylener sættes til den volumetriske kolbe, indtil væskevolumen når 100 ml. Én milliliter udtages fra den volumetriske kolbe og blandes med acetonitril, indtil den resulterende 15 opløsnings volumen er 100 ml. Denne opløsning afprøves ved væskechromatografi med høj ydeevne (HPLC), hvilket afslører, at filtratet og vandlaget indholder i alt 1,6 g produkt og 2,9 g uomsat aminudgangsmateriale.
20 Eksempel 2 1- f 5-Γt.Butvll-l.3.4-thiadiazol-2-vl)-1.3-dimethvl-urinstof.
Til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører 25 sættes 34,4 g 74,7% rent 2-(t.butyl)-5-methylamin-l,3,4-thiadiazol (0,15 mol af aminen), 40 ml deioniseret vand og 75 ml xylener. Blandingens pH-værdi indstilles på ca. 8,0 ved tilsætning af 1,6 g af en 50 vægtprocents natriumhydroxidopløsning. Den basiske, to-fasede opløsning opvarmes til 30 ca. 50'C og omrøres ved denne temperatur i 15 minutter. Det vandige lag skilles fra det organiske lag og ekstraheres med yderligere 30 ml xylener.
Ekstrakten forenes med ovennævnte organiske lag, og begge sættes til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en 35 omrører, en tilbagesvaler og en Dean-Stark-fælde. Opløsningen tørres ved destillation af en azeotrop blanding af vand og 12 uw i /ouyy di xylener som i eksempel 1.
Når først opløsningen er tørret, afkøles den til ca.
50 *C, og 15,9 g (0,18 mol) 1,3-dimethylurinstof tilsættes.
6,6 (0,18 mol) vandfri hydrogenchloridgas sættes til væsken 5 under overfladen. Den resulterende opløsning omsættes og vaskes ved den i eksempel 1 beskrevne metode. Det organiske lag, blandet med vand, afkølet, filtreret og tørret på en analog måde til det i eksempel 1 beskrevne organiske lag, giver 20,3 g (udbytte 58,2%) 98,0% rent l-(5-[t.butyl)-l,3,4-10 thiadiazol-2-yl)-l,3-dimethylurinstof, smp. 161,0-162,0*C.
Filtratet og vaskevandet fra reaktionsopløsningen forenes, og den resulterende blandings pH-værdi indstilles på 8,0 ved anvendelse af en 50 vægtprocents natriumhydroxidopløsning. Det resulterende organiske lag skilles fra og 15 fortyndes ved den i eksempel 1 beskrevne metode. Afprøvning ved væskechromatografi med høj ydeevne (HPLC) af slutopløs-ningen viser, at filtratet og vandlagene indeholder i alt 2,2 g produkt og 4,2 g uomsat udgangsmateriale.
20 Eksempel 3 l- (5-Γ t. Butvi1-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-1.3-dimethyl-urinstof.
Til en 500 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører 25 og en tilbagesvaler sættes 31,0 g (0,15 mol) 2-(t-butyl)-5--methylamin-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid fremstillet ved fremgangsmåden ifølge fremstilling 1, 20,0 g (0,23 mol) 1,3-dimethylurinstof og 75 ml cumen. Yderligere saltsyre tilsættes ved tilledning af 3,0 g (0,08 mol) vandfri hydro-30 genchloridgas til væsken under overfladen. Den resulterende opløsning opvarmes, indtil opløsningsmidlet begynder at tilbagesvale (ca. 150*C), og omrøres ved denne temperatur i ca. 6 timer. Efter 6 timers forløb afkøles opløsningen til 80*C, og 30 ml deioniseret vand tilsættes. Den resulterende, 35 to-fasede blanding omrøres i 15 minutter, hvorefter det organiske lag skilles fra det vandige lag.
DK 175099 B1 13
Det organiske lag blandes med 30 ml deioniseret vand og afkøles til o"C. Efter omrøring af blandingen i 30 minutter ved en temperatur på ca. 0eC filtreres den resulterende opslæmning, og de udvundne krystaller vaskes med 30 ml deio-5 niseret vand. Dette materiale giver, tørret i en vakuumovn ved 60 *C, 28,8 g (udbytte 83,5%) 99,2% rent l-(5-[t.butyl]--l,3,4-thiadiazol-2-yl)-l,3-dimethylurinstof, smp. 160,8--163,6°C.
Filtratet og ovennævnte vandige lag forenes, og den 10 resulterende blanding behandles ved de i eksempel 1 beskrevne metoder. HPLC-afprøvning af den fortyndede opløsning viser, at blandingen indeholder 1,2 g urinstofprodukt og 1,8 g uomsat udgangsmateriale.
15 Eksempel 4 1- (5- Γ t. Butvll-l.3.4-thiadiazol-2-vll-1.3-dimethvl-urinstof.
Fremgangsmåden ifølge eksempel 3 gentages med den 20 undtagelse, at reaktionsopløsningen opvarmes, indtil opløsningsmidlet begynder at tilbagesvale, og omrøres ved denne temperatur i ca. 4 timer. Denne reaktionstid giver 28,3 g (udbytte 82,4%) af et 99,6% rent l-(5-[t.butyl]-l,3,4-thia-diazol-2-yl)-1,3-dimethylurinstofprodukt (smp. 160,6-162,8*C) 25 og en filtrat/vandigt lag-blanding, som indeholder 1,1 g produkt og 1,8 g uomsat udgangsmateriale.
30
Eksempel 5 1- i5- Γ t ♦ Butvll-1.3.4-thiadiazol-2-vl)-l.3-dimethvl-urinstof♦ 35 Til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører, en tilbagesvaler og en Dean-Stark-fælde sættes 36,4 g (0,17 urv i ΐου»» di 14 mol) 2-(t.butyl)-5-methylamn-l,3,4-thiadiazol-hydrochlorid fremstillet ved fremgangsmåden i fremstilling 1, 29,4 g (0,33 mol) 1,3-dimethylurinstof og 90 ml xylener. Sytten gram af en 38,0 vægtprocents vandig saltsyreopløsning (0,17 5 mol saltsyre) tilsættes. Den resulterende blanding tørres ved destillation af en azeotrop blanding af xylener og vand, indtil opløsningens temperatur når ca. 135*C.
Når først opløsningen er tørret, tilbagesvales opløsningsmidlet i stedet for at fjernes, og opløsningen omrøres 10 ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 16 timer. Derefter afkøles opløsningen til ca. 75*C, og 25 ml deioniseret vand tilsættes. Den resulterende, tofasede blanding omrøres i 15 minutter, og det organiske lag skilles fra det vandige lag.
25 ml deioniseret vand anvendes til vask af den organiske 15 fase en anden gang.
Det organiske lag skilles fra det vandige lag fra anden vask, og 25 ml deioniseret vand tilsættes. Blandingen afkøles til ca. 0*C og omrøres ved denne temperatur i 30 minutter. Den resulterende opslæmning filtreres, og det 20 udvundne produkt vaskes med 40 ml deioniseret vand og tørres i en vakuumovn ved 60*C til tilvejebringelse af 27,6 g (udbytte 71,6%) 98,6% rent 1-(5-[t.butyl]-l,3,4-thiadiazol-2--yl)-1,3-dimethylurinstof, smp. 161,0-162,8*C.
Filtratet og ovennævnte vandige lag forenes, og den 25 resulterende blanding behandles ved de i eksempel 1 beskrevne metoder. HPLC-afprøvning af den fortyndede opløsning viser, at blandingen indeholder 2,0 g urinstofprodukt og 1,8 g uomsat udgangsmateriale.
30
Eksempel 6 1- (5-Γ t. Butvll-1.3,4-thiadiazol-2-vll-l. 3-dimethvl-urinstof.
35 Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages med de undtagelser, at der anvendes 15,4 g methansulfonsyre DK 175099 B1 15 (Aldrich, reagensrenhed, 98,0 vægtprocent methansulfonsyreop-løsning, 0,16 mol syre) i stedet for saltsyre, og at oplosningen opvarmes, indtil opløsningsmidlet begynder at tilbagesvale og omrøres ved denne temperatur i 5 timer. Denne 5 fremgangsmåde tilvejebringer 18,9 g (udbytte 53,8%) af et 97,4% rent l-(5-[t.butyl]-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-l,3-dime-thylurinstofprodukt (smp. 161,0-162,6*C) og en filtrat/van-digt lag-blanding, som indeholder 3,5 g produkt og 5,4 g uomsat udgangsforbindelse.
10
Eksempel 7 1- (5-Γ t. Butv 11-1.3.4-thiadiazol-2-vH -1.3-dimethvl-urinstof.
15 Til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører og en tilbagesvaler sættes 35,0 g (0,17 mol) 2-(t.butyl)-5--methylamin-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid fremstillet ved fremgangsmåden ifølge fremstilling 1, 16,2 g (0,18 mol) 1,3-dimethylurinstof, 100 ml xylener og 16,8 g (0,17 mol) 20 triethylamin. 7,4 g (0,20 mol) vandfri hydrogenchloridgas sættes til væsken under overfladen med en hastighed, som holder væsketemperaturen under 70*C. Den resulterende opløsning opvarmes, indtil opløsningsmidlet begynder at tilbagesvale (ca. 142*C), og omrøres ved denne temperatur i ca. 10 25 timer. Efter 10 timers forløb afkøles opløsningen til 80eC, og 25 ml deioniseret vand tilsættes. Den resulterende, tofasede blanding omrøres i 15 minutter, hvorefter det organiske lag skilles fra det vandige lag.
Det organiske lag blandes med 25 ml deioniseret vand 30 og afkøles til ca. 0*C og omrøres derefter ved denne temperatur i 30 minutter. Den resulterende opslæmning filtreres, og de udvundne krystaller vaskes med 30 ml vand og tørres derefter i en vakuumovn ved 60*0 til tilvejebringelse af 25,3 g (udbytte 66,5%) 99,4% rent l-(5-[t.butyl]-l,3,4-thia-35 diazol-2-yl)-1,3-dimethylurinstof, smp. 161,0-162,4*0.
Filtratet og ovennævnte vandige lag forenes, og den
Ul\ I / JU39 D I
16 resulterende blanding behandles ved de i eksempel 1 beskrevne metoder. HPLC-afprøvning af den fortyndede opløsning viser, at blandingen indeholder 2,9 g urinstofprodukt og 5,4 g uomsat udgangsmateriale.
5
Eksempel 8 1- (5- Γ t. Butvl1-1.3.4-thiadiazol-2-vl)-1.3-dimethyl-urinstof.
10 Forbindelsen fremstilles ud fra 1, l-dipropyl-3-methyl- urinstof på følgende måde. 1,l-Dipropyl-3-methylurinstof fremstilles ved tilsætning af 150 ml cumen og 25,3 g (0,25 mol) dipropylamin til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører og en tildrypningstragt. 16,0 g (0,28 mol) methyl-15 isocyanat tilsættes med en sådan hastighed, at temperaturen af indholdet i kolben forbliver under 60’C. Når først methyl-isocyanattilsætningen er afsluttet, opvarmes den resulterende opløsning til ca. 60'C og omrøres ved denne temperatur i 30 minutter. Derefter opvarmes opløsningen til tilbagesvaling 20 (150*C), og i alt 20 ml cumen destilleres til fjernelse af det uomsatte methylisocyanat.
Derefter afkøles reaktionsblandingen til ca. 100*C, og 51,9 g (0,25 mol) 2-(t.butyl)-5-methylamin-l,3,4-thiadia-zol-hydrochlorid (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 25 fremstilling 1) tilsættes. Den resulterende opløsning opvarmes til tilbagesvaling (ca. 154*C) i ca. 2 timer, afkøles til 85*C og fortyndes ved tilsætning af 50 ml deioniseret vand.
Den resulterende, to-fasede blanding omrøres i 30 minutter ved 80*C, hvorefter det organiske lag skilles fra det vandige 30 lag.
Det organiske lag blandes med 50 ml frisk deioniseret vand, afkøles til ca. 0*C og omrøres ved denne temperatur i 30 minutter. Den resulterende opslæmning filtreres, og de udvundne krystaller vaskes med 50 ml vand og tørres derefter 35 i en vakuumovn ved 60*C til opnåelse af 43,8 g (udbytte 75,5%) 98,2% rent l-(5-[t,butyl]-l,3,4-thiadiazol-2-yl)— DK 175099 B1 17 1.3- dimethylurinstof, smp. 160,4-162,4“C. Produktet identificeres ved NMR-analyse (60 mHz, CDC13) : δ = 1,55 (singlet, 9H) ; 3,10 (doublet, 3H) ; 3,65 (singlet, 3H); 8,05 (bred singlet, 1H).
5 Filtratet og ovennævnte vandige lag forenes, og den resulterende blanding behandles ved de i eksempel 1 beskrevne metoder. HPLC-afprøvning af den fortyndede opløsning viser, at blandingen indeholder 2,4 g urinstofprodukt og 3,8 g uomsat udgangsmateriale.
10
Eksempel 9 l-(5-rt.Butvn-1.3.4-thiadia2Ql-2-vH-l-methvl-3--ethvlurinstof.
Til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører 15 og en tilbagesvaler sættes 21,0 g (0,10 mol) 2-(t.butyl)-5--methylamin-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid, 13,9 g (0,14 mol) 1.3- diethylurinstof og 60 ml cumen. Yderligere saltsyre tilsættes ved tilledning af 1,8 g (0,05 mol) vandfri hydro-genchloridgas til væsken under overfladen. Den resulterende 20 opløsning opvarmes til tilbagesvaling (ca. 150'C) og omrøres ved denne temperatur i ca. 6 timer. Efter 6 timers forløb afkøles opløsningen til 85°C og fortyndes med 30 ml deionise-ret vand. Den resulterende, to-fasede blanding omrøres i 30 minutter ved 80eC, hvorefter det organiske lag skilles fra 25 det vandige lag.
Det organiske lag blandes med 30 ml deioniseret vand, og pH-værdien af den resulterende blanding sænkes til ca.
1,0 ved tilsætning af nogle dråber koncentreret saltsyre (38 vægtprocent saltsyre i vand) under omrøring. Det orga-30 niske lag skilles igen fra det vandige lag. Det organiske lag koncentreres til en olieagtig remanens ved formindsket tryk. Det olieagtige produkt, opbevaret i en vakuumovn ved 70*C natten over, afkøles til stuetemperatur (22'C) og får lov at størkne i løbet af de næste 3 døgn til tilvejebrin-35 gelse af 12,1 g fast produkt. Det faste produkt er blevet identificeret som l-(5-[t.butyl]-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-l- 18 -methyl-3-ethylurinstof ved sammenligning af NMR-spektret med en 1-(5-(t.butyl]-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-l-methyl-3-ethylurinstof-referencestandard. NMR-Analyserne er blevet udført på et 60 mHz instrument i CDC13: 6= 1,25 (triplet, 5 3H); 1,50 (singlet, 9H); 3,65 (singlet, 3H); 7,20 (triplet, 2H); 7,75-8,20 (bred triplet, IH).
Eksempel 10 l-Benzothiazol-2-vl-l.3-dimethvlurinstof.
10
Til en 250 ml 3-halset kolbe forsynet med en omrører, en tilbagesvaler og et system til tilsætning af gas under væskeoverfladen sættes 16,4 g (0,10 mol) 2-methylaminobenzo-thiazol, 13,2 g (0,15 mol) 1,3-dimethylurinstof og 100 ml 15 cumen. 5,5 g (0,15 mol) vandfri hydrogenchloridgas sættes til væsken under overfladen med en hastighed, som holder væsketemperaturen under ca. 90*C. Den resulterende opløsning opvarmes til tilbagesvaling (ca. 150*C) og omrøres ved denne temperatur i ca. 6 timer. Efter 6 timers forløb afkøles 20 opløsningen til 90*C og fortyndes med 50 ml deioniseret vand. Den resulterende, to-fasede blanding omrøres i 30 minutter ved ca. 80*C, hvorefter det organiske lag skilles fra det vandige lag.
Det organiske lag vaskes med 50 ml deioniseret vand, 25 og den resulterende, to-fasede blanding opvarmes til ca. 80 *C. Nogle dråber af en 50%'s natriumhydroxidopløsning tilsættes for at hæve pH-værdien af det vandige lag til ca.
11,0. Den basiske blanding omrøres i yderligere 5 minutter, hvorefter det organiske lag igen skilles fra det vandige 30 lag.
Det organiske lag blandes endnu engang med 50 ml deioniseret vand, og den resulterende blanding afkøles til ca. 0*C. Efter omrøring af blandingen i 30 minutter ved en temperatur på ca. o*C filtreres den resulterende opslæmning, 35 og de udvundne krystaller vaskes med 25 ml deioniseret vand. Dette materiale giver, tørret i en vakuumovn ved 60*C, 12,2 DK 175099 B1 19 g (udbytte 55,2%) l-benzothiazol-2-yl-l,3-dimethylurinstof, smp. 120-121’C. Produktet identificeres som l-benzothiazol--2-yl-1,3-dimethylurinstof ved sammenligning af NMR-spektret med en l-benzothiazol-2-yl-l,3-dimethylurinstof-reference-5 standard. NMR-analyser gennemføres på et 60 mHz instrument i CDC13: δ = 3,10 (doublet, 3H); 3,60 (singlet, 3H); 7,25--7,65 (bred multiplet, 4H); 7,80 (doublet, IH).
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af urinstofderivater med den almene formlen
5 OR II / A-C-N V 10 i hvilken A betyder B-N-, R2 . ,-J^JL lp. |~L (j~l. 20. betyder ΐχ.η-alkyl, R1 betyder H, C1_7-alkyl, C3_7-cycloalkyl, phenyl eller Οχ _ 4 -alkylphenyl, R2 betyder H, Ci_7-alkyl, C3_7-cycloalkyl, C2_7-alkenyl, C2_7-alkynyl eller eventuelt med Cl, Br, -NO2, -CF3,
25 C3.4-alkyl, Ci-4-alkoxy eller -N(Ci_4-alkyl)2 substitueret phenyl, og R2 betyder H, F, Cl, Br, -CF3, eventuelt med F, Cl eller Br substituert C3_7-alkyl, -S(O)n-C3_7~alkyl, Ci_7-alkoxy, eventuelt med F, Cl eller Br substitueret C3_7-cycloalkyl 30 eller eventuelt med F, Cl, Br, -NO2, -CF3 eller Ci_4-alkyl substitueret phenyl, og n er 0, 1 eller 2, kendetegnet ved, at en nucleofil med formlen A-H, hvor A har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et urinstof med den almene formel 35 ROR \ II / N-C-N / \
40 R1 R1 DK 175099 B1 hvori hvert enkelt R er uafhængigt udvalgt fra R som ovenfor defineret, og hvert enkelt R1 er uafhængigt udvalgt fra R1 som ovenfor defineret. * 5 2. Fremgangsmåde ifølge krav i, kendeteg net ved, at urinstoffet er et trisubstitueret, usymmetrisk * urinstof.
3. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at urinstoffet er et symmetrisk urinstof.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra vene 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at B betyder
15 V-T i- eller f |j jf V VV ' R betyder C1_4-alkyl, R1 betyder H eller C^_4-alkyl, R2 betyder H, C^.4-alkyl eller phenyl, og R3 betyder H, -CF3 20 eller C^_4-alkyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at urinstofproduktet er 1-(5-[t.butyl]-1,3,4--thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylurinstof.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af krave-25 ne 1-5, kendetegnet ved, at der anvendes et indifferent opløsningsmiddel.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra- ' vene 1-6, kendetegnet ved, at der anvendes en organisk eller uorganisk syre til forøgelse af omsætningen 30 mellem nucleofilen og urinstoffet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6691687A | 1987-06-25 | 1987-06-25 | |
| US6691687 | 1987-06-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK349188D0 DK349188D0 (da) | 1988-06-24 |
| DK349188A DK349188A (da) | 1988-12-26 |
| DK175099B1 true DK175099B1 (da) | 2004-06-01 |
Family
ID=22072544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198803491A DK175099B1 (da) | 1987-06-25 | 1988-06-24 | Fremgangsmåde til fremstilling af urinstofderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0296864B1 (da) |
| JP (1) | JP2582864B2 (da) |
| KR (1) | KR960012208B1 (da) |
| CN (1) | CN1027537C (da) |
| AR (1) | AR245709A1 (da) |
| AT (1) | ATE94538T1 (da) |
| AU (1) | AU606696B2 (da) |
| BR (1) | BR8803127A (da) |
| DE (1) | DE3884070T2 (da) |
| DK (1) | DK175099B1 (da) |
| ES (1) | ES2058286T3 (da) |
| HU (1) | HU203718B (da) |
| IE (1) | IE62527B1 (da) |
| IL (1) | IL86851A0 (da) |
| MX (1) | MX172181B (da) |
| NZ (1) | NZ225165A (da) |
| PH (1) | PH27613A (da) |
| PT (1) | PT87835B (da) |
| RU (1) | RU1814643C (da) |
| ZA (1) | ZA884552B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE103589T1 (de) * | 1989-11-10 | 1994-04-15 | Agrolinz Agrarchemikalien | Verfahren zur herstellung reiner, unsymmetrisch disubstituierter harnstoffe. |
| IL95994A0 (en) * | 1989-11-15 | 1991-07-18 | American Home Prod | Carbamate esters and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3940261A1 (de) * | 1989-12-06 | 1991-06-13 | Agrolinz Agrarchemikalien Muen | Verfahren zur herstellung reiner, unsymmetrisch disubstituierter harnstoffe |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| US8759380B2 (en) | 2011-04-22 | 2014-06-24 | Cytokinetics, Inc. | Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2409712A (en) * | 1944-02-03 | 1946-10-22 | Du Pont | Chemical process and products |
| CH554886A (fr) * | 1970-01-15 | 1974-10-15 | Air Prod & Chem | Procede de preparation de thiadiazoles. |
| US3803164A (en) * | 1972-05-22 | 1974-04-09 | Lilly Co Eli | Simplified one vessel preparation of 1-(5-alkyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dialkyl-ureas with azeotropic drying |
| JPS51123822A (en) * | 1975-04-21 | 1976-10-28 | Nippon Nohyaku Co Ltd | An insecticide against green rice leafhoppers |
| DE2844962A1 (de) * | 1978-10-16 | 1980-04-30 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,3-disubstituierten harnstoffen |
| HU184063B (en) * | 1979-11-08 | 1984-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing carbamoic-acid-phenyl-ester derivatives |
| CA1235139A (en) * | 1983-05-10 | 1988-04-12 | Khuong H. Mai | Process for preparing aminoalkylureas |
-
1988
- 1988-06-24 AU AU18393/88A patent/AU606696B2/en not_active Ceased
- 1988-06-24 IL IL86851A patent/IL86851A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 DE DE88305754T patent/DE3884070T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-24 NZ NZ225165A patent/NZ225165A/xx unknown
- 1988-06-24 RU SU884356009A patent/RU1814643C/ru active
- 1988-06-24 ZA ZA884552A patent/ZA884552B/xx unknown
- 1988-06-24 DK DK198803491A patent/DK175099B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 BR BR8803127A patent/BR8803127A/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 JP JP63157876A patent/JP2582864B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-24 PH PH37119A patent/PH27613A/en unknown
- 1988-06-24 HU HU883218A patent/HU203718B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 AR AR88311240A patent/AR245709A1/es active
- 1988-06-24 EP EP88305754A patent/EP0296864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-24 ES ES88305754T patent/ES2058286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-24 IE IE193488A patent/IE62527B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 PT PT87835A patent/PT87835B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 MX MX012037A patent/MX172181B/es unknown
- 1988-06-24 AT AT88305754T patent/ATE94538T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 KR KR1019880007634A patent/KR960012208B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 CN CN88103961A patent/CN1027537C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL86851A0 (en) | 1988-11-30 |
| IE62527B1 (en) | 1995-02-08 |
| AU1839388A (en) | 1989-01-05 |
| HUT49568A (en) | 1989-10-30 |
| HU203718B (en) | 1991-09-30 |
| ES2058286T3 (es) | 1994-11-01 |
| EP0296864A3 (en) | 1990-03-14 |
| EP0296864B1 (en) | 1993-09-15 |
| AR245709A1 (es) | 1994-02-28 |
| PH27613A (en) | 1993-08-31 |
| ATE94538T1 (de) | 1993-10-15 |
| DE3884070D1 (de) | 1993-10-21 |
| JPS6426546A (en) | 1989-01-27 |
| IE881934L (en) | 1988-12-25 |
| RU1814643C (ru) | 1993-05-07 |
| BR8803127A (pt) | 1989-01-24 |
| CN1030233A (zh) | 1989-01-11 |
| KR890000452A (ko) | 1989-03-14 |
| DK349188D0 (da) | 1988-06-24 |
| AU606696B2 (en) | 1991-02-14 |
| MX172181B (es) | 1993-12-07 |
| JP2582864B2 (ja) | 1997-02-19 |
| EP0296864A2 (en) | 1988-12-28 |
| KR960012208B1 (ko) | 1996-09-16 |
| PT87835B (pt) | 1992-10-30 |
| ZA884552B (en) | 1989-03-29 |
| PT87835A (pt) | 1989-05-31 |
| DK349188A (da) | 1988-12-26 |
| DE3884070T2 (de) | 1994-01-13 |
| CN1027537C (zh) | 1995-02-01 |
| NZ225165A (en) | 1990-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1989001477A1 (en) | Process for preparing sulfonylurea salts | |
| DK175099B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af urinstofderivater | |
| IL152702A (en) | Process for the preparation of sulfonamides | |
| US4940792A (en) | Herbicidal sulfonylureas | |
| US4358596A (en) | Process for the preparation of 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas | |
| HU176881B (en) | Process for producing derivatives of urea | |
| US20070027324A1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
| JP6177894B2 (ja) | チアジアゾールの調製方法 | |
| US6147222A (en) | Process for the manufacture of sulfonylaminocarbonyl triazolinones and salts thereof under pH controlled conditions | |
| ANTHONI et al. | IV. Dimerization of/V-Isothioeyanatodimethylamine | |
| US4987233A (en) | Process for preparing herbicidal ureas and insecticidal carbamates and carbamate derivatives | |
| FI66605C (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer 5-merkapto-1,2,3-triazoler | |
| EP1113009B1 (en) | A process for the manufacture of the salts of sulfonylaminocarbonyl triazolinones | |
| JPH0153272B2 (da) | ||
| US6147221A (en) | Process for the manufacture of sulfonylaminocarbonyl triazolinones and salts thereof | |
| EP0842163B1 (de) | Benzolderivate mit einem heterocyclischen rest | |
| WO1990006308A1 (en) | Process for preparing sulfonylurea salts | |
| EP0103840B1 (en) | Method for preparing 1,2,3-trihetero 5-membered heterocyclic compounds | |
| EP0628027A1 (en) | Azo oxime ethers and their use as fungicides | |
| NL7905355A (nl) | Werkwijze ter bereiding van 1,2,3-thiadiazool-5-yl-urea. | |
| MXPA00012745A (en) | A process for the manufacture of the salts of sulfonylaminocarbonyl triazolinones | |
| MXPA00012746A (en) | Process for the manufacture of sulfonylaminocarbonyl triazolinones and salts thereof under ph controlled conditions | |
| JPS6038372A (ja) | スルフオニル尿素の製造方法 | |
| HU189295B (en) | Selective herbicidal compositions comprising n-(azolyl-amino-carbonyl)-benzene-sulfonamide-derivatives and process for preparing the active substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| AGE | Re-establishment of rights: approved | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |