TW201307296A - 可用於治療骨關節炎之新穎咪唑－２－苯甲醯胺化合物 - Google Patents

可用於治療骨關節炎之新穎咪唑－２－苯甲醯胺化合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供下式化合物，□或其醫藥鹽，其中R1、R2及R3如本文所述；使用該等化合物治療骨關節炎之方法；及製備該等化合物之方法。

Description

可用於治療骨關節炎之新穎咪唑-2-苯甲醯胺化合物
骨關節炎為關節之複雜退化性疾病，其特徵在於關節軟骨及關節周邊結構(包括骨、滑膜及相關纖維性關節組織)之進行性破壞及不同程度之發炎。雖然現有藥物療法可減輕與骨關節炎有關之疼痛，但僅可為隨時間適度地有效且該等療法具有可變的風險/益處考慮因素。雖然使用非類固醇、消炎藥(NSAID)及/或環加氧酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)之當前治療有效，但可引發顯著的心血管及胃腸作用。因此，許多患者可因患者之原有或突然出現之心血管及/或胃腸病況而禁忌使用此等類別之藥物。另外，接受此等療法之患者可變得用特定藥物治療難以治癒。
前列腺素E2係經由花生四烯酸藉由環加氧酶之代謝生成不穩定中間體前列腺素H2(PGH2)而產生。前列腺素H2隨後進一步藉由微粒體前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)代謝為PGE2。前列腺素E2為與骨關節炎有關之病況(例如發燒、疼痛及發炎)的重要介體。
仍需要其他方案來治療及減輕與骨關節炎有關之疼痛及/或發炎。本發明提供mPGEs-1抑制劑之新穎抑制劑且可有益於治療因骨關節炎疼痛及/或發炎而受苦的患者。
公開案WO 2011048004揭示如下所說明之式Ic化合物 其中A、M、R26、R2及R6如本文所述且列為適用於預防及/或治療mPGES-1之抑制有益於治療的疾病。
本發明提供式I化合物： 其中R1係選自：-C1-5烷基、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CF3)-環丙基及-C(CH3)-環丙基；R2係選自：鹵基、-CH3、-CF3及-CHF2；且R3係選自：H、鹵基及-CH3；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1較佳選自：-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CF3)-環丙基及-C(CH3)-環丙基。R1更佳為-C(CH3)3或-CH(CH3)2。
本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自Br、Cl、-CH3、-CF3及-CHF2。R2更佳選自：Cl、-CF3及-CHF2。R2又更佳為Cl。
本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3係選自：H、F及-CH3。R3更佳為H或-CH3。R3又更佳為H。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 中R1係選自：-C1-5烷基、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CF3)-環丙基及-C(CH3)-環丙基；且R2係選自：Br、Cl、-CH3、-CF3及-CHF2。R2更佳為Cl、-CF3及-CHF2。R2又更佳為Cl。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：-C1-5烷基、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CF3)-環丙基及-C(CH3)-環丙基；R2係選自：鹵基、-CH3、-CF3及-CHF2，且R3為H、F及-CH3。R3更佳選自H或-CH3；R3又更佳為H。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CF3)-環丙基及-C(CH3)-環丙基；R2係選自：Br、Cl、-CH3、-CF3及-CHF2，且R3係選自：H、鹵基及-CH3。R3更佳選自H、F及-CH3。R3又更佳選自H或-CH3；R3甚至更佳為H。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CF3)-環丙基及-C(CH3)-環丙基；R2係選自：Cl、-CF3及-CHF2；且R3為H或-CH3；R3甚至更佳為H。
本發明亦提供式II化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明提供一種治療患者之與骨關節炎有關之疼痛及/或發炎的方法。該方法包含投與需要之患者有效量之式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一種形式中，該方法係用於治療患者之骨關節炎疼痛。在另一形式中，該方法係用於治療患者之骨關節炎發炎。
本發明亦提供式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
本發明提供式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療中。
本發明提供式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與骨關節炎有關之疼痛及/或發炎。本發明更佳提供式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療骨關節炎病況疼痛及/或發炎或與骨關節炎病況有關之疼痛及/或發炎。
片語「醫藥學上可接受之鹽」係指被認為適用於臨床及/或獸醫學用途的本發明化合物之鹽。醫藥學上可接受之鹽及其常見製備方法為此項技術所熟知。參見例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences,第66卷，第1期，1977年1月。
「患者」係指哺乳動物，較佳為人類。
本發明化合物或其鹽可藉由多種此項技術中已知之程序製備，其中一些在下文流程、製備及實例中說明。所述各途徑之特定合成步驟可以不同方式組合或結合不同流程之步驟來製備式I化合物或其鹽。下文流程中之各步驟之產物可藉由習知方法回收，包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨及結晶。
另外，以下流程中所述之中間體含有大量保護基。視特定反應條件及進行之特定轉化而定，可變保護基在每次出現時可相同或不同。保護條件及脫除保護基條件為熟習此項技術者所熟知且在文獻中有描述。參見例如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis。
本文中所用縮寫係根據Aldrichimica Acta，第17卷，第1期，1984定義。其他縮寫係如下定義：「Prep」係指製備；「Ex」係指實例；「min」係指分鐘；「kPaG」係指千帕斯卡量表；「BOP」係指六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)鏻；「DIPEA」係指二異丙基乙胺；「DCC」係指二環己基碳化二亞胺；「DIC」係指二異丙基碳化二亞胺；「DMAP」係指二甲基胺基吡啶；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「EDCI」係指1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺；「Et2O」係指乙醚；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「HATU」係指六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基甲銨；「HBTU」係指六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-；「HOAt」係指1-羥基-7-氮雜苯并三唑；「HOBt」係指 N-羥基苯并三唑；「MeOH」係指甲醇(methyl alcohol/methanol)；「PyBOP®」係指六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶鏻；「TBTU」係指四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-N,N,N'N'-四甲基；「TFA」係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃；「IC50」係指試劑產生該試劑可能之最大抑制反應之50%的濃度；「EDTA」係指乙二胺四乙酸。
在下文流程中，除非另外指明，否則所有取代基係如先前所定義。試劑及起始物質通常可由一般熟習此項技術者輕易地得到。其他可利用類似於結構上類似之已知化合物之合成的有機及雜環化學之標準技術及下文製備及實例中所述之程序(包括任何新穎程序)來製備。
式I化合物可根據如流程A中所描繪之反應製備。流程A 描繪製備式I化合物之兩種變化形式。步驟1展示醯化苄胺1為醯胺。在步驟2中脫除酯之保護基之後，實現2-胺基咪唑與經取代苯甲酸之偶合，得到式1化合物。步驟1a展示選擇性烷基化經取代苯甲酸，隨後偶合反應得到式I化合物。「PG」為開發用於酸之保護基(諸如酯)以及用於胺基之保護基(諸如胺基甲酸酯及醯胺)。該等保護基為此項技術(同上)所熟知及瞭解。
在步驟1中，苄胺可在鹼(諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶)存在下使用酸氯化物在非質子性溶劑(諸如二氯甲烷或THF)中醯化得到所需醯胺。或者，苄胺可使用偶合劑用適當羧酸醯化。熟習此項技術者將認識到有大量起於羧酸與胺反應之醯胺形成的方法及試劑。舉例而言，適當化合物1與適當酸在偶合試劑及胺鹼(諸如DIEA或三乙胺)存在下反應將得到式2化合物。偶合試劑包括碳化二亞胺(諸如DCC、DIC、EDCI)及芳族肟(諸如HOBt及HOAt)。另外，非親核陰離子之鹽或鏻鹽(諸如HBTU、HATU、BOP、PyBOP®及TBTU)可替代較傳統偶合試劑使用。添加劑(諸如DMAP)可用於增強反應。
在步驟2中，受保護之苯甲酸通常可使用鹼水溶液(諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)在鹼性條件下脫除保護基且所得鹽用酸水溶液(諸如鹽酸)酸化。
步驟3說明苯甲酸與2-胺基咪唑之偶合。典型的偶合條件描述於流程A步驟1中，且使用為熟習此項技術者所知之標準偶合試劑得到式I化合物。
或者，步驟1a說明經取代苯甲酸與酸(諸如硫酸)及所需羥甲基醯胺經由弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)烷基化而烷基化。所得產物化合物(3)可隨後在如流程A步驟1中所述之典型偶合條件下與適合的2-胺基咪唑偶合得到式I化合物。
流程B說明藉由使咪唑在苯甲酸位置組態且隨後醯化苄胺形成式I化合物來製備式I化合物。
在流程B步驟1中，使用有機鹼(諸如三乙胺)用保護基(諸如第三丁氧羰基)保護化合物1，即經取代之受保護苯甲酸之苄胺，得到化合物5。受保護之苯甲酸隨後用鹼水溶液(諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰)脫除保護基得到化合物6，其隨後與2-胺基咪唑偶合得到化合物7。偶合條件描述於流程1步驟3中。胺保護基可隨後在酸性條件(諸如鹽酸)下脫除得到化合物8(步驟4)。化合物8上之胺基可隨後如流程A步驟1中所述與適當羧酸或酸氯化物偶合得到式I化合物。
製備及實例
除非相反地指示，否則本文中所說明之化合物係使用Symyx® Draw 3.2版(Symyx Solutions,Inc)或IUPACNAME ACDLABS命名及編號。
製備1 3-溴-4-(二溴甲基)苯甲腈
加熱3-溴-4-甲基苯甲腈(25.0 g，127.5 mmol，1.0當量)及NBS(5.53 g，306.1 mmol，2.4當量)於四氯化碳(200 mL)中之混合物至95℃後維持兩天。冷卻所得懸浮液且藉由過濾移除固體。在減壓下濃縮濾液，且對所得粗物質進行矽膠層析，以2%至5% THF/己烷梯度溶離，得到標題化合物(37.09 g，82%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 8.10(d,1H,J=8.2 Hz),7.79(d,1H,J=1.3 Hz),7.67(dd,1H,J=8.2,1.3 Hz),6.99(s,1H)。
製備2 3-溴-4-(二氟甲基)苯甲腈
在氮氣氛圍下向3-溴-4-(二溴甲基)苯甲腈(19.2 g，54.3 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加四氟硼酸銀(26.69 g，135.7 mmol，2.5當量)且在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾移除固體，在減壓下濃縮濾液，且對所得粗物質進行矽膠層析，以2%至5% THF/己烷梯度溶離，得到標題化合物(9.0 g，71%)。GS/MS(m/z)(79Br/81Br)231/233(M)。
製備3 5-氰基-2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯
用氮氣淨化3-溴-4-(二氟甲基)苯甲腈(8.87 g，38.2 mmol，1.0當量)、三乙胺(16.0 mL，114.7 mmol，3.0當量)、甲醇(70 mL)及DMF(120 mL)之混合物，隨後用乙酸鈀(II)(867 mg，3.82 mmol，0.1當量)及1,3-雙(二苯膦基)丙烷(1.61 g，3.82 mmol，0.1當量)處理混合物。在138 kPaG一氧化碳下在室溫下攪拌混合物兩天，隨後在80℃下攪拌一天。冷卻混合物至室溫且以Et2O(300 mL)稀釋。用水及飽和NaCl水溶液洗滌混合物，且分離有機層。經硫酸鈉乾燥有機層、過濾且在減壓下濃縮。對所得粗物質進行矽膠層析，以10%至15% THF/己烷梯度溶離，得到標題化合物(6.19 g，77%)。GC/MS(m/z)211(M)。
製備4 5-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯
在氮氣氛圍下，向5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(5.02 g，22.35 mmol，1.0當量)於DMA(45 mL)中之溶液中添加氰化鋅(II)(1.77 g，15.07 mmol，0.67當量)、鋅粉(<10 μM，330 mg，5.05 mmol，0.23當量)及雙(三-第三丁基膦基)鈀(540 mg，1.06 mmol，0.05當量)。在95℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物9.5小時。依次添加碳酸銫(13.3 g，40.82 mmol，1.83當量)及苄基溴(3.0 mL，25.15 mmol，1.13當量)，且在室溫下在空氣下攪拌3.5小時。在減壓下濃縮，添加水，且用EtOAc萃取。分離有機相且用飽和NaCl水溶 液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。對所得粗物質進行矽膠急驟層析，以0至50% EtOAc/己烷梯度溶離，得到標題化合物(3.9 g，57%)。MS(m/z)306(M+1)。
製備5 5-(胺基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸
合併5-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(3.9 g，12.78 mmol，1.0當量)、鈀(10重量%於碳上，400 mg，0.38 mmol，0.03當量)及甲醇(128 mL)，且用氫氣淨化混合物。在氫氣氛圍下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物，隨後用熱甲醇(3×150 mL)沖洗墊以洗出沈澱之產物。在減壓下濃縮濾液得到標題化合物(1.4 g，50%)。MS(m/z)220(M+1)。
製備6 N-(羥甲基)-2,2-二甲基丙醯胺
向2,2-二甲基丙醯胺(5.0 g，49.4 mmol，1.0當量)及氫氧化鈉水溶液(1 M，0.494 mL，0.494 mmol，0.01當量)之混合物中添加甲醛水溶液(13.31 M，3.71 mL，49.4 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌2小時，且在減壓下濃縮得到白色固體。用二氯甲烷稀釋粗物質，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈白色固體狀之標題化合物(6.4 g，99%)。1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 8.14(br s,1H),5.40(t,1H,J=6.7 Hz),4.46(app t,2H,J=6.6 Hz),1.06(s,9H)。
製備7 N-(羥甲基)-2-甲基丙醯胺
基本上藉由製備6之方法使用適當醯胺製備。1H NMR(CDCl3,400 MHz)6.51(br s,1H),4.72(dd,2H,J=7.5,6.8 Hz),3.63(t,1H,J=7.7 Hz),2.35(sep,1H,J=6.9 Hz),1.13(d,6H,J=6.9 Hz)。
製備8 5-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)甲基]-2-甲基苯甲酸
冷卻硫酸(3.67 mL)至0℃，且添加2-甲基苯甲酸(500 mg，3.67 mmol，1.0當量)及N-(羥甲基)-2,2-二甲基丙醯胺(506 mg，3.86 mmol，1.05當量)。使混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。以水(25 mL)稀釋且用EtOAc(50 mL)萃取。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮得到粗化合物。在XBridge Prep C18 5 μM OBD 30×75 mm管柱上藉由逆相HPLC純化物質，以5%至50%(含0.1% TFA之乙腈)/(含0.1% TFA之水)之梯度溶離，得到標題化合物(255 mg，28%)。1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 12.76(s,1H),8.09(t,1H,J=6.0 Hz),7.67(d,1H,J=1.6 Hz),7.25(dd,1H,J=8.0,1.6 Hz),7.21(d,1H,J=8.0 Hz),4.22(d,2H,J=6.0 Hz),2.46(s,3H),1.10(s,9H)。
基本上藉由製備11之方法用適當苯甲酸及N-羥甲基醯胺製備以表1中之以下化合物。
製備12 5-(胺基甲基)-2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
用氮氣淨化5-氰基-2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(9.37 g，44.4 mmol，1.0當量)、鈀(10%於碳上，3.00 g，2.82 mmol，0.064當量)及甲醇(50 mL)之混合物，隨後添加鹽酸(37重量%水溶液，8.0 mL，105.6 mmol，2.38當量)，且在室溫下在275 kPaG氫氣下攪拌所得懸浮液隔夜。藉由過濾移除固體，在減壓下濃縮濾液，且在40℃真空烘箱中乾燥所得物質隔夜，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(7.01 g，83%)。MS(m/z)216(M+1)。
製備13 5-(第三丁氧基羰基胺基甲基)-2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯
向5-(胺基甲基)-2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.76 g，6.99 mmol，1.0當量)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.14 mL，15.39 mmol，2.2當量)及二碳酸二第三丁酯(1.89 g，8.39 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物30 分鐘且在減壓下濃縮。以EtOAc(100 mL)稀釋，且用水及飽和NaCl水溶液洗滌。分離有機層且經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。對粗物質進行矽膠急驟層析，以5%至10% THF/己烷梯度溶離，得到標題化合物(2.0 g，90%)。MS(m/z)314(M-1)。
基本上藉由製備13之方法用適當銨鹽或一級胺製備以下化合物。
製備16 2-(二氟甲基)-5-[(2-甲基丙醯基胺基)甲基]苯甲酸
在室溫下向5-(胺基甲基)-2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.30 g，5.17 mmol，1.0當量)及三乙胺(1.51 mL，10.85 mmol，2.1當量)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物中添加異丁醯氯(0.571 mL，5.42 mmol，1.05當量)且攪拌1小時。用二氯甲烷稀釋混合物且依次用水及飽和NaCl水溶液洗滌。分離有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。溶解所得粗物質於1,4-二噁烷(10 mL)中，且添加氫氧化鈉(5 N水溶液，2 mL，10 mmol，1.93當量)。在40℃下攪拌所得懸浮液隔夜。在減壓下濃縮混合物，且用1 N鹽酸水溶液處理所得殘餘物直至pH值達到3。用EtOAc(2×30 mL)萃取所得懸浮液。用飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮得到呈白色固體狀之標題化合物(1.32 g，94%)。MS(m/z)272(M+1)。
製備17 5-(第三丁氧基羰基胺基甲基)-2-(二氟甲基)苯甲酸
用氫氧化鈉(5 N水溶液，1.81 mL，9.07 mmol，2.0當量)處理5-(第三丁氧基羰基胺基甲基)-2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(1.43 g，4.54 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮，且用HCl水溶液調節pH值至4。用EtOAc(2×40 mL)萃取，且用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，分離，且經Na2SO4乾燥有機相，過濾，且在減壓下濃縮得到標題化合物(1.21 g，88%)。MS(m/z)319(M+18)。
製備18 5-[(第三丁氧基羰基胺基甲基)-2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺
向單硫酸2-胺基咪唑(1.29 g，7.0 mmol，1.0當量)及5-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-2-氯苯甲酸(2.00 g，7.0 mmol，1.0當量)之混合物中添加DMF(14.0 mL)、DIEA(5.13 mL，29.4 mmol，4.2當量)及BOP(3.83 g，8.4 mmol，1.2當量)。在60℃下攪拌5小時。藉由過濾分離所得白色沈澱物。用10% MeOH/二氯甲烷(800 mL)濕磨固體，且經由矽膠墊過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，用 Et2O(10 mL)濕磨所得固體，且藉由過濾分離呈白色固體狀之標題化合物(1.01 g，41%)。MS(m/z)(35Cl/37Cl)351/353(M+1)。
基本上藉由製備18之方法用適當苯甲酸製備以下化合物。
製備21 5-(胺基甲基)-2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
溶解5-[(第三丁氧基羰基胺基甲基)-2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺(640 mg，1.82 mmol，1.0當量)於鹽酸(4 M於二噁烷中，4.56 mL，18.24 mmol，10.0當量)中且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾入劇烈漩流之EtOAc(50 mL)中，藉由過濾分離所得白色沈澱物，用EtOAc(25 mL) 洗滌，且在40℃真空烘箱中乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物(590 mg，100%)。1H NMR(D2O,400 MHz)δ 7.53(d,1H,J=2.0 Hz),7.48(d,1H,J=8.3 Hz),7.46(dd,1H,J=8.3,2.0 Hz),7.04(s,2H),4.05(s,2H)。
基本上藉由製備21之方法使用適當胺基甲酸第三丁酯製備以下化合物。
製備24 2-氯-5-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)甲基]苯甲酸甲酯
向熱控制反應器中添加5-(胺基甲基)-2-氯苯甲酸甲酯鹽酸鹽(700 g，3.51 mol，1.0當量)、二氯甲烷(4.9 L)及N,N-二異丙基乙胺(1.71 L，9.82 mol，2.8當量)。以使內部溫度不超過21℃之速率逐滴添加特戊醯氯(515 mL，4.21 mol，1.2當量)。添加完成後，在室溫下攪拌反應混合物1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 L)淬滅反應混合物。用二氯甲烷(2×1 L)萃取混合物，合併有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮得到油狀物(1.1 kg)，其不 經進一步純化即以粗產物使用。MS(m/z)(35Cl/37Cl)284/286(M+1)
製備25 2-氯-5-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)甲基]苯甲酸
一起添加2-氯-5-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)甲基]苯甲酸甲酯(1.05 kg，3.7 mol)、1,4-二噁烷(5.25 L)及水(3.15 L)，隨後添加氫氧化鋰(407.8 g，9.6 mol)。在室溫下攪拌所得懸浮液1小時。以使內部溫度不超過30℃之速率用5 N HCl水溶液逐滴酸化混合物至pH 1。濃縮溶液以移除約6 L溶劑，且冷卻所得懸浮液至10℃。過濾，用水(8 L)洗滌所得固體物質，且在燒結物上乾燥3小時。收集固體，且在40℃真空烘箱中乾燥物質48小時，得到呈自由流動白色固體狀之標題化合物(775 g，77.7%)。MS(m/z)(35Cl/37Cl)270/272(M+1)。
實例1 2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-5-[(2-甲基丙醯基胺基)甲基]苯甲醯胺
向2-氯-4-甲基-5-[(2-甲基丙醯基胺基)甲基]苯甲酸(75.0 mg，0.28 mmol，1.0當量)及單硫酸2-胺基咪唑(51.4 mg， 0.28 mmol，1.0當量)於DMF(0.56 mL)中之混合物中添加DIEA(0.204 mL，1.17 mmol，4.2當量)及BOP(152 mg，0.33 mmol，1.2當量)。在60℃下攪拌5小時且藉由過濾分離所得沈澱物。用9：1二氯甲烷：甲醇(800 mL)濕磨，且經矽膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液，得以呈白色固體狀之標題化合物(57 mg，產率61%)：1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 11.76(br s,2H),8.20(t,1H,J=6.0 Hz),7.33及7.33(s及s,1H及1H，等時),6.75(br s,2H),4.21(d,2H,J=5.7 Hz),2.42(sep,1H,J=6.8 Hz),2.28(s,3H),1.00(d,6H,J=6.8 Hz)。MS(m/z)(35Cl/37Cl)335/337(M+1)。
基本上藉由實例1之方法用適當苯甲酸製備以下化合物。
H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)
實例2：11.72(br s,2H),8.05(t,1H,J=5.9 Hz),7.32(s,1H),7.20及7.20(s及s,1H及1H，等時),6.72(br s,2H),4.23(d,2H,J=6.2 Hz),2.34(s,3H),1.10(s,9H)。
實例3：11.88(br s,2H),8.29(t,1H,J=5.6 Hz),7.71(br s,1H),7.62(d,1H,J=8.0 Hz),7.56(br t,1H,J=58 Hz),7.40(dd,1H,J=8.0,0.8 Hz),6.78(s,2H),4.28(d,2H,J=5.8 Hz),2.39(sep,1H,J=6.8 Hz),0.99(d,6H,J=6.9 Hz)。
實例4：11.81(br s,2H),8.32(t,1H,J=5.6 Hz),7.49(d,1H,J=10.0 Hz),7.47(d,1H,J=7.9 Hz),6.77(s,2H),4.27(d,2H,J=6.0 Hz),2.40(sep,1H,J=6.8 Hz),0.99(d,6H,J=6.8 Hz)。
實例5：11.77(s,2H),8.14(t,1H,J=6.2 Hz),7.59(d,1H,J=8.3 Hz),7.34(d,1H,J=2.1 Hz),7.20(dd,1H,J=8.0,2.1 Hz),6.75(br s,2H),4.23(d,2H,J=6.0 Hz),1.10(s,9H)。
實例6 2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)-5-[[(1-甲基環丙烷羰基)胺基]甲基] 苯甲醯胺
溶解5-(胺基甲基)-2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(100 mg，0.35 mmol，1.0當量)及1-甲基環丙烷甲酸(45.3 mg，0.45 mmol，1.3當量)於DMF(0.697 mL)中，添加三乙胺(82.5 μL，0.59 mmol，1.7當量)及BOP(231 mg，0.52 mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌混合物隔夜，且藉由矽膠急驟層析純化粗混合物，以20%至60% EtOAc/己烷梯度溶離。使物質自EtOAc再結晶，過濾，且用EtOAc洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(116 mg，55%)。1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 11.76(br s,2H),8.13(t,1H,J=6.0 Hz),7.43(d,1H,J=8.2 Hz),7.39(d,1H,J=1.3 Hz),7.29(dd,1H,J=8.2,1.3 Hz),6.74(br s,2H),4.25(d,2H,J=6.0 Hz),1.26(s,3H),0.93(app q,2H,J=3.1 Hz),0.50(app q,2H,J=3.2 Hz)。MS(m/z)(35Cl/37Cl)333/335(M+1)。
基本上藉由實例6之方法用適當銨鹽及羧酸製備以下化合物。
1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)
實例7：11.62(br s,2H),8.39(t,1H,J=6.1 Hz),7.43(d,1H,J=8.2 Hz),7.40(d,1H,J=2.1 Hz),7.30(dd,1H,J=8.2,2.1 Hz),6.73(s,2H),4.25(d,2H,J=6.3 Hz),3.13(s,3H),1.24(s,6H)。
實例8：11.95(br s,2H),8.36(t,1H,J=5.6 Hz),7.76(br s,1H),7.66(d,1H,J=8.0 Hz),7.59(br t,1H,J=55 Hz),7.45(d,1H,J=8.0 Hz),6.80(s,2H),4.33(d,2H,J=5.6 Hz),2.22(明顯的六重峰，1H,J=7.2 Hz),1.53(ddq,1H,J=13.6,7.6,7.6 Hz),1.32(ddq,1H,J=13.6,6.4,6.4 Hz),1.01(d,3H,J=6.4 Hz),0.80(app t,3H,J=7.4 Hz)。
實例9 2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)-5-[[[1-(三氟甲基)環丙烷羰基]胺基]甲基]苯甲醯胺
向1-(三氟甲基)環丙烷甲酸(54 mg，0.34 mmol，1.1當量)及5-(胺基甲基)-2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(100 mg，0.31 mmol，1.0當量)於THF(1.55 mL)中之懸浮液中添加DIEA(0.189 mL，1.08 mmol，3.5當量)、HOBt(59.2 mg，0.386 mmol，1.08當量)、EDCI(74 mg，0.386 mmol，1.08當量)，且在室溫下攪拌反應混合物三天。在減壓下濃縮，且在C18逆相固定相上對粗混合物進行層析，以5%至60%(含0.1% TFA之乙腈)/(含0.1% TFA之水)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(39 mg，33%)。1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 11.80(br s,2H),8.41(t,1H,J=5.8 Hz),7.46(d,1H,J=8.3 Hz),7.40(d,1H,J=2.1 Hz),7.30(dd,1H,J=8.3,2.1 Hz),6.75(br s,2H),4.28(d,2H,J=6.0 Hz),1.33-1.20(m,4H)。MS(m/z)(35Cl/37Cl)387/389(M+1)。
實例10 2-氯-5-[(2-甲基丙醯基胺基)甲基]-N-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺
向5-(胺基甲基)-2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(50 mg，0.154 mmol，1.0當量)於THF(0.77 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(80 μL，0.57 mmol，3.7當量)及異丁醯氯(16.3 μL，0.154 mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，用水(10 mL)、己烷(10 mL)及乙醚(10 mL)之混合物濕磨粗固體，藉由過濾分離白色固體且在40℃真空烘箱中乾燥，得到標題化合物(19 mg，產率38%)：1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 11.74(br s,2H),8.30(t,1H,J=6.0 Hz),7.42(d,1H,J=8.0 Hz),7.36(d,1H,J=2.0 Hz),7.26(dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),6.73(br s,2H),4.22(d,2H,J=5.9 Hz),2.37(七重峰，1H,J=6.6 Hz),0.97(d,6H,J=6.8 Hz)。MS(m/z)(35Cl/37Cl)321/323(M+1)。
基本上藉由實例10之方法用適當銨鹽及酸氯化物製備以下化合物。
1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)
實例11：11.88(br s,2H),8.11(t,1H,J=6.0 Hz),7.70(br s,1H),7.61(d,1H,J=8.0 Hz),7.57(br t,1H,J=55 Hz),7.38(d,1H,J=8.0 Hz),6.78(s,2H),4.28(d,2H,J=5.8 Hz),1.09(s,9H)
實例12：11.84(s,2H),8.20(t,1H,J=6.2 Hz),7.74(d,1H,J=8.1 Hz),7.48(s,1H),7.45(d,1H,J=8.2 Hz),6.75(s,2H),4.33(d,2H,J=6.0 Hz),1.12(s,9H)
實例13：14.12(br s,2H),7.63(br s,1H),7.42及7.42(等 時寬單峰及單峰，1H及1H),7.01(s,2H),6.43(t,1H,J=5.6 Hz),4.48(d,2H,J=5.5 Hz),1.55(q,2H,J=7.4 Hz),1.16(s,6H),0.81(t,3H,J=7.3 Hz)
實例14 2-氯-5-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)甲基]-N-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺
向熱控制反應容器中添加2-氯-5-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)甲基]苯甲酸(420 g，1.56 mol，1.0當量)、單硫酸2-胺基咪唑(349 g，1.87 mol，1.2當量)、N,N-二甲基甲醯胺(2.94 L)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基(722 g，2.18 mol，1.4當量)及N,N-二異丙基乙胺(869 mL，4.98 mol，3.2當量)。加熱所得懸浮液至80℃之內部溫度後維持18小時。冷卻反應混合物至10℃，將混合物傾入冰水(14 L)中，且攪拌90分鐘。藉由過濾收集固體，在空氣中乾燥物質24小時，且在50℃真空烘箱中乾燥24小時。使固體物質於異丙醇(7 L)中形成漿料，加熱至73℃之內部溫度後維持3小時，且冷卻至10℃。過濾懸浮液以分離固體物質。在空氣中乾燥物質24小時且在55℃真空烘箱中乾燥48小時，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(435 g，83.4%)。1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)：δ 11.84(s,2H),8.13(t,1H,J=6.0 Hz),7.47(d,1H,J=8.3 Hz),7.40(d,1H,J=1.7 Hz),7.31(dd,1H,J=8.3,2.0 Hz),6.73(s,2H),4.27(d,2H,J=5.9 Hz),1.12(s,9H)。MS(m/z)(35Cl/37Cl)335/337(M+1)。
生物分析 人類mPGES-1酶抑制分析
將人類mPGES-1(InvitrogenTM(目錄號97002RG，純系ID 6374722))次選殖至pcDNA3.1中且在293E細胞中暫時表現。微粒體係根據公開方法(Oullet等人，Purification and characterization of recombinant microsomal prostaglandin E synthase-1,Protein Expression and Purification,26第489至495頁(2002)；及Thoren等人，Human Microsomal Prostanglandin E Synthase-1,J.Biol Chem.278(25)第22199至22209頁(2003))自細胞小球製備。簡言之，在均質化緩衝液(15 mM Tris-HCl，pH 8.0；0.25 M蔗糖；0.1 mM EDTA；1 mM麩胱甘肽)中培養小球且在冰上音波處理5×30秒。在4℃下在5000×g下離心勻漿10分鐘。傾析上清液部分且裝入Beckman Quick-Seal®管中並在4℃下在150,000×g下離心90分鐘。藉由傾析棄去上清液部分且將小球再懸浮於分析緩衝液(10 mM磷酸鈉，pH 7.0；10%甘油；2.5 mM麩胱甘肽；完全蛋白酶抑制劑混合液(Roche))中。使用Pierce Coomassie PlusTM試劑測定蛋白質濃度。
對於酶分析，在分析緩衝液中稀釋微粒體，且添加至 384孔板中，每孔7微升。在MultimekTM上產生化合物稀釋板(Nunc目錄號249944)，且添加至分析板中，每孔1微升。在使用之前即刻在分析緩衝液中稀釋前列腺素H2(PGH2)且每孔添加7微升。最終濃度為4.4 μg/mL微粒體及1.69 μM PGH2。在室溫下培育2.5分鐘後，每孔添加2.5微升1 mg/mL SnCl2之0.5 N HCl溶液來終止反應。轉移5 μL反應物至384孔板中，用Multidrop添加含氘化PGE2之乙腈(45 μL)作為內標物，且將板儲存在-20℃下。將板運送至Biocius Lifesciences(Wakefield,MA 01880)進行PGE2之標準LC/MS分析。資料用來計算IC50(μM)。例示性化合物抑制人類mPGES-1之IC50值(μM)為<10 μM。三個實例之結果示於表8中。結果表明，在分離之酶製劑中，例示性化合物為mPGES-1酶之有效抑制劑。
量測類廿烷酸選擇性的基於細胞之分析
自ATCC(CCL-185)獲得人類上皮肺癌細胞株A549且維持於Kaighn's F12(「F12K」)+10%胎牛血清(FBS)(平板培養基)及5% CO2中。每週兩次使細胞以1：3繼代。
對於分析，藉由依次用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌一次及用胰蛋白酶/EDTA洗滌一次自燒瓶中釋放細胞。在37℃下3至5分鐘後，將細胞懸浮於10 mL平板培養基中且在 2000 rpm、25℃下離心5分鐘。吸出上清液且將細胞小球再懸浮於10 mL F12K中。藉由在血球計上計數已稀釋於PBS及錐蟲藍(Trypan blue)中之細胞等分試樣測定細胞數目。在處理前24小時，將細胞以40,000個/孔塗鋪於96孔Falcon板中。在Screen Mates管中稀釋化合物於DMSO中至100×最終濃度。自細胞中移除培養基且向細胞中添加新鮮培養基(每孔90微升)。每孔添加1微升化合物(n=2)，各得到七個濃度。在37℃、5% CO2下預處理細胞30分鐘。藉由添加於平板培養基中稀釋至10×最終濃度的重組人類介白素1β(rhIL-1β)誘發前列腺素E2產生。每孔添加10微升等分試樣，得到0.1-0.2 ng/mL之最終rhIL-1β濃度。處理時期為約18小時。將改良之培養基移至v形底聚丙烯板中。向細胞中添加不含血清之F12K(50微升/孔)及CellTiter96試劑(PromegaTM)(10微升/孔)。在室溫下培育板30至45分鐘，隨後在板讀取器上在A490下讀取以測定生活力。對照孔每孔容納10微升10% Triton X-100來充當毒性對照。
根據製造商之協議(Cayman)，藉由特定酶免疫-分析法(EIA)分析改良之培養基的PGE2及PGI2之含量。簡言之，向塗有捕捉抗體且含有製造商供應之EIA緩衝液(49 μL)之96孔板的各孔中添加改良之培養基(1 μL)。以EIA緩衝液(50 μL)稀釋示蹤物。以EIA緩衝液(50 μL)稀釋偵測抗體。用黏合性密封膜覆蓋板且在室溫下在迴轉式震盪器上在100 rpm下培育1小時。在Millipore純水中稀釋洗滌緩衝液，且使用板洗滌器(plate washer)洗滌平板5×350微升/ 孔。以Millipore純水(200微升/孔)稀釋受質(Ellman之試劑)。在室溫下在迴轉式震盪器上在100 rpm下約45分鐘後，在板讀取器上在A412下讀取板。使用PGE2之標準曲線來校準未知物。表9中所示之例示性化合物抑制PGE2形成。結果證明該等實例抑制PGE2合成。
人類全血分析
自正常自願捐贈者收集血液至肝素鈉真空採血管(vacutainer tube)中。捐贈者部分基於捐贈者確認其在捐贈兩週內未曾服用NSAID、阿司匹靈(aspirin)、塞來西布(Celebrex)或糖皮質激素加以選擇。彙集每位捐贈者之所有管至250 mL Corning圓錐形離心管中且每孔分佈436.5微升至深孔聚丙烯板中。在DMSO中稀釋化合物至100×最終濃度且一式兩份或一式三份地每孔添加4.5微升，得到7點曲線。在加濕氛圍中在37℃、5% CO2下預處理以聚矽氧蓋墊鬆鬆覆蓋之血液30分鐘，之後每孔添加9微升5 mg/mL脂多醣(LPS)(Sigma 0111：B4)於1 mg/mL牛血清白蛋白(BSA)/PBS中之溶液，得到100 μg/mL之最終LPS濃度。在迴轉式震盪器上在約100 rpm下在加濕氛圍中在37℃、5% CO2下培育鬆鬆覆蓋之板20至24小時。以聚矽氧蓋墊緊密密封板且在冰上冷卻約1小時。隨後在Eppendorf 5810R離 心機中在1800×g、4℃下離心板10分鐘。使用含無菌過濾頭之Rainin L200自細胞層移出血漿且轉移至v形底聚丙烯板中。定量轉移100微升至Costar排管塊(Costar cluster tubes block)且每孔添加400微升甲醇終止試劑及內標物d-4PGE2、d-4PGF2α及d-4TX2β。使樣品漩流5分鐘且置放在-20℃下至少1小時。在Eppendorf 5810R中以4000 rpm離心樣品10分鐘。
在真空歧管上每床96孔板使用30毫克Waters HLB進行固相萃取：1)依次用甲醇(1 mL)及含0.1%甲酸之水(1 mL)洗滌基質；2)施加400 μL樣品及含0.1%甲酸之水(900 μL)且使其結合5分鐘；3)依次用含0.1%甲酸之水(600 μL)及80/20水/甲醇(600 μL)洗滌基質；4)用2至500 μL體積之乙酸乙酯溶離產物；5)在氮氣下乾燥樣品且在含0.1%甲酸之75/25水/乙腈(50 μL)中復原。藉由LC/MS/MS分析產物。表10中所列實例抑制PGE2產生。結果證明該等實例抑制PGE2合成。
本發明之例示性化合物可根據諸如可見於Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro編，Mack Publishing Co.Easton Pa.1990之公認規範輕易地調配成醫藥組合物。
較佳醫藥組合物可調配為口服用錠劑或膠囊。錠劑或膠 囊包括有效量之本發明化合物。醫藥組合物以有效治療骨關節炎、更特定言之與骨關節炎有關之疼痛及/或發炎的量投與患者。有效治療患者之適當量或劑量可由健康護理提供者確定。

Claims (17)

  1. 一種下式化合物， 其中R1係選自：-C1-5烷基、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CF3)-環丙基及-C(CH3)-環丙基；R2係選自：鹵基、-CH3、-CF3及-CHF2；且R3係選自：H、鹵基及-CH3；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係選自：-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CF3)-環丙基及-C(CH3)-環丙基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R2係選自Br、Cl、-CH3、-CF3及-CHF2，或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2係選自：Cl、-CF3及-CHF2，或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R3係選自：H、F及-CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R3為H或-CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療中。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  11. 一種如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造在治療中使用之藥劑。
  12. 一種化合物，其為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  14. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療中。
  15. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療骨關節炎疼痛。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項12之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  17. 一種如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造在治療中使用之藥劑。
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