JP2014101357A - Npyy5受容体拮抗作用を有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
これまでの報告において、NPYは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、NPYは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている(非特許文献1参照)。従って、NPY受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなNPY受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる。
NPY受容体には、現在までにY1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6のサブタイプが発見されている(非特許文献2参照)。Y5受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている(非特許文献3〜5参照)。
(1)式(I):
(式中、
環Aは5員または6員の単環の芳香族複素環であり、
環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqは、p+q=0、1、2または3を満たす整数であり、
rは、0または1である。
ただし、
(i)環Bが、
で示される環である場合は、環Aはオキサジアゾールである。
(ii)以下の化合物を:
を除く。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
(2)環Bが
で示される環であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
nが0であり、
pが1であり、qおよびrが0である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
(3)式(I):
(式中、
環Aはオキサジアゾールであり、
環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2はシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqはそれぞれ独立して、0または1であり、
rは、0または1である。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)rが0である、上記(3)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)R1が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである、上記(3)または(4)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)nが0である、上記(3)〜(5)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)pが1、かつqが0である、上記(3)〜(6)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)pが0、かつqが1である、上記(3)〜(6)いずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)式(I):
(式中、
環Aはオキサジアゾールであり、
環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pは0、かつqが1であり、
rは0である。
ただし、
以下の化合物を除く。
)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)R1が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11)R2が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(9)または(10)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)R2がシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルである、上記(9)または(10)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)nが0である、上記(9)〜(12)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13)式(I):
(式中、
環Aは5員または6員の単環ヘテロアリールであり、
環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqは、p+q=0、1、2または3を満たす整数であり、
rは、0または1である。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(14)rが0である、上記(13)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15)pおよびqが、p+q=2を満たす整数である、上記(13)または(14)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16)R1が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(13)〜(15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17)R2が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(13)〜(16)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(18)環Aがオキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、チアゾールまたはオキサゾールである、上記(13)〜(17)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(19)環Aがオキサジアゾールである、上記(18)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(20)式:
で示される基が、
で示される基である、上記(3)〜(19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(21)上記(3)〜(20)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(22)NPY Y5受容体拮抗作用を有する、上記(21)記載の医薬組成物。
(1’)
式(I):
(式中、
式:
で示される基が、
で示される基であり、
環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqは、p+q=0、1、2または3を満たす整数であり、
rは、0または1である。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(2’)環Bが、式:
で示される基である化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記(1’)記載の医薬組成物。
(3’)R1が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のアミノである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記(1’)または(2’)記載の医薬組成物。
(4’)R1が置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記(1’)または(2’)記載の医薬組成物。
(5’)R2が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイル及びシアノである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記(1’)〜(4’)のいずれかに記載の医薬組成物。
(6’)R2が置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記(1’)〜(4’)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7’)nが0であり、
pが1であり、
qが0であり、
rが0である化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、上記(1’)〜(6’)のいずれかに記載の医薬組成物。
(8’)肥満治療用の医薬組成物である、上記(1’)〜(7’)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9’)摂食抑制用の医薬組成物である、上記(1’)〜(7’)のいずれかに記載の医薬組成物。
(10’)経口投与のための医薬組成物である、上記(1’)〜(9’)のいずれかに記載の医薬組成物。
(11’)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記(10’)記載の医薬組成物。
(12’)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記(11’)記載の医薬組成物。
(13’)非経口投与のための医薬組成物である、上記(1’)〜(9’)のいずれかに記載の医薬組成物。
(14’)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記(13’)記載の医薬組成物。
(15’)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記(13’)または(14’)記載の医薬組成物。
(16’)小児用または高齢者用の医薬組成物である、上記(1’)〜(15’)のいずれかに記載の医薬組成物。
R1における「アルキル」としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等が挙げられる。特に、エチル、イソプロピル、tert−ブチルが好ましく、さらにはイソプロピル、tert−ブチルが好ましい。
R2における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ等が挙げられる。特に、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが好ましく、さらにはイソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが好ましい。
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシのアルキル部分に、1〜5個(好ましくは、1〜3個)の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。ハロアルキルはハロゲンで置換されたアルキルを意味し、置換アルキルに含まれる。
R1における「ハロアルキル」としては、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロイソプロピル、ジハロイソプロピル、トリイソプロピル、ハロtert−ブチル、ジハロtert−ブチル、トリハロtert−ブチル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロイソプロピル等が好ましい。
R2における「ハロアルキル」としては、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロイソプロピル、ジハロイソプロピル、トリイソプロピル、ハロtert−ブチル、ジハロtert−ブチル、トリハロtert−ブチル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソブチル、トリフルオロtert−ブチル等が好ましい。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルスルフィニル」および「アルケニルスルホニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
」と同意義である。
「アルキニルオキシ」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルスルフィニル」および「アルキニルスルホニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
炭素数3〜8の環状飽和炭化水素基に縮合する環としては、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環)等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、炭素数3〜8の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルキルスルフィニル」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義である。
R1における「シクロアルキル」としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
R2における「シクロアルキル」としては、好ましくは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
炭素数3〜8の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等))、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、炭素数3〜8の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルスルフィニル」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」と同意義である。
R2における「シクロアルケニル」としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。好ましくは、シクロブテニル等が挙げられる。
単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もアリールとして例示され、アリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
「アリールオキシ」、「アリールカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルフィニル」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。
R1における「アリール」としては、好ましくは、フェニル等が挙げられる。
R2における「アリール」としては、好ましくは、フェニル等が挙げられる。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に5員または6員のヘテロアリールが好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に5員または6員の環が縮合したヘテロアリールが好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の2環の芳香族へテロ環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の3環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環または多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もヘテロアリールとして例示され、ヘテロアリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールスルフィニル」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同意義である。
R2における「ヘテロアリール」としては、好ましくは、ピリジル、ピリミジル等が挙げられる。
式:
で示される基として、
で示される基が挙げられる。
特に、
で示される基を有する化合物は、NPY Y5受容体拮抗作用が強く、本発明化合物として好ましい。
「5員または6員の単環の芳香族複素環」とは、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する5員または6員の単環の芳香族へテロ環式基を意味する。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
環Aにおける「5員または6員の単環の芳香族複素環」としては、5員の単環の芳香族複素環が好ましい。オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、チアゾールまたはオキサゾール等が好ましく、特にオキサジアゾールが好ましく、オキサジアゾールを有する化合物は、毒性が低く、本発明化合物として好ましい。
特に、式:
で示される基が、式:
で示される基である場合が好ましい。
「単環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
例えば、以下の基もヘテロサイクリルに含まれる。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルカルボニル」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「ヘテロサイクリルスルフィニル」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」と同意義である。
R2における「ヘテロサイクリル」としては、好ましくは、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
R3における「異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレン」としては、好ましくは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−OCH2CH2O−、−OCH2O−、−N(CH3)CH2CH2CH2−が挙げられる。特に好ましくは、−CH2−、−CH2CH2−等が挙げられる。
「置換ハロアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式:−O−Rxで示される基、式:−O−C(=O)−Rxで示される基、式:−C(=O)−Rxで示される基、式:−C(=O)−O−Rxで示される基、式:−S−Rxで示される基または式:−SO2−Rxで示される基(ここでRxは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ)が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
R1における「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。好ましくは、フルオロ、ヒドロキシ、メチルオキシ等が挙げられる。
R2における「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。好ましくは、フルオロ、ヒドロキシ、メチルオキシ等が挙げられる。
R2における「置換アルキルオキシ」の置換基としては、ハロゲン、シクロアルキル、ハロシクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、ハロゲン、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル等が挙げられる。
「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、および「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」は、置換可能な任意の位置がオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
R2における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。
R2における、「置換シクロアルキル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリール等が挙げられる。好ましくは、メチル、メチルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる。
R2における、「置換シクロアルケニル」の置換基としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ等が挙げられる。好ましくは、オキソ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ等が挙げられる。
R2における、「置換アミノ」の置換基としては、アルキル等が挙げられる。
本発明化合物においては、pおよびqは、p+q=0、1、2および3を満たす整数である。環Bが、式:
で示される環である場合は、pおよびqはp+q=1を満たす整数である場合が好ましく、特にpが1、qが0である場合が好ましい。
環Bが、式
で示される環である場合は、pおよびqはp+q=2を満たす整数の場合が好ましく、特にpが2、qが0である場合が好ましい。
rは0または1である。好ましくはrが0である。
R2としては置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル等が好ましい。
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物において、以下の(I−A)〜(I−E)で示される態様が挙げられる。
(I―A)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pおよびqが、p+q=1を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
(I―B)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、
式:
(式中、R4はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、R5は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである)で示される基であり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pおよびqが、p+q=1を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
(I―C)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、
式:
(式中、R4はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、R5は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである)で示される基であり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pが1であり、qが0である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pおよびqが、p+q=1を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環あり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pが1であり、qが0である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する体重管理用の医薬組成物。
(I―A’)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pおよびqが、p+q=1を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
(I―B’)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、
式:
(式中、R4はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、R5は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである)で示される基であり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pおよびqが、p+q=1を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
(I―C’)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、
式:
(式中、R4はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、R5は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである)で示される基であり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pが1であり、qが0である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pおよびqが、p+q=1を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
式:
で示される基が、
で示される基であり、
環Bが、式:
で示される環あり、
R1が、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0であり、
pが1であり、qが0である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する肥満症治療用の医薬組成物。
(I―A’’)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pおよびqが、p+q=1を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑制用の医薬組成物。
(I―B’’)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、
式:
(式中、R4はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、R5は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである)で示される基であり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pおよびqが、p+q=1を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑制用の医薬組成物。
(I―C’’)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、
式:
(式中、R4はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、R5は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである)で示される基であり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pが1であり、qが0である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑制用の医薬組成物。
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
pおよびqが、p+q=1を満たす整数である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑用の医薬組成物。
式:
で示される基が、
で示される基であり、
環Bが、式:
で示される環あり、
R1が、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0であり、
pが1であり、qが0である、
化合物またはその製薬上許容される塩を含有する摂食抑制用の医薬組成物。
環Aが、
で示される環であり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0、1、2または3であり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
pが1であり、qが0である、
化合物またはその製薬上許容される塩。
環Aが、
で示される環であり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
pが0であり、qが1である、化合物またはその製薬上許容される塩。
環Aが、
で示される環であり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
pが1であり、qが0である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(I―I)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(I―k)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(I―K)
環Aが、
で示される環であり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0であり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(I―L)
環Aが、
で示される環であり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
rが0であり、
nが0であり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
環Aが、
で示される環であり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
rが0であり、
nが0であり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(I―N)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(I―O)
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
環Aがオキサジアゾールであり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
rが0であり、
nが0または1であり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(I―Q)
環Aが、
で示される環であり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が置換もしくは非置換のアルキルであり、
rが0であり、
nが0であり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(I―R)
環Aが、
で示される環であり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
rが0であり、
nが0であり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
環Aが、
で示される環であり、
環Bが、式:
で示される環であり、
R1が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
rが0であり、
nが0であり、
pおよびqが、p+q=1または2を満たす整数である、化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I):
(式中、
環Aが、
で示される環であり、
環Bは
で示される環であり、
R1が、置換アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換アミノ、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
nが0であり、
pが1であり、qが0であり、
rが0である。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
環Aが、
で示される環であり、
環Bが
で示される環であり、
R1が置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
nが0であり、
pが1であり、qおよびrが0である、化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、環Aは5員または6員の単環ヘテロアリールであり、環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、nは0、1、2、3または4の整数であり、pおよびqは、p+q=0、1、2または3を満たす整数であり、rは、0または1であり、Xはハロゲンまたはトリハロゲノメチルである。
化合物a4の溶液に、塩基存在下、式(IIIA)で示される化合物を反応させることにより、式(I)で示される化合物を得ることができる。
化合物a4は、特許文献8(国際公開第2009/54434号)に準じて製造することができる。
溶媒は、DMF、NMP、ジクロロメタン、エタノール、アセトニトリル、THF等が挙げられる。
塩基としては、DIEA、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物a4に対して、1〜5当量、好ましくは、2〜3当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜50℃、0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜5時間である。
化合物a1に塩基存在下、ヒドロキシアミンまたはその塩酸塩を反応させることにより、化合物a2を得ることができる。
ヒドロキシアミンまたはその塩酸塩は、化合物a1に対して、1〜5当量用いることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール等が挙げられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物a1に対して、1〜5当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜60℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
化合物a2に、塩基存在下、環化剤を反応させることにより、化合物a3を得ることができる。
環化剤としては、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エチル、炭酸ジエチル等が挙げられ、化合物a2に対して、0.1〜2当量、好ましくは0.2〜1.2当量用いることができる。
塩基としては、DIEA、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物a2に対して、1〜5当量、好ましくは1.2〜3当量用いることができる。
溶媒としては、THF、DMF、DMA等が挙げられる。
反応温度は、50℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、0.5〜5時間、好ましくは1〜3時間である。
化合物a3に、塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、式(III)で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、トリアチルアミン、DIEA等が挙げられ、化合物a3に対して、1〜3当量、好ましくは1〜1.5当量用いることができる。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、化合物a3に対して、5〜30当量、好ましくは10〜20当量用いることができる。
反応温度は、50℃〜150℃、好ましくは100〜150℃である。
反応時間は、0.5〜5時間、好ましくは1〜3時間である。
(式中、R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、XはCY3であり、Yはハロゲンである。)
化合物a2に、塩基存在下、環化剤と反応させることにより、式(III)で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、DIEA等が挙げられ、化合物a2に対して、1〜3当量、好ましくは1〜1.5当量用いることができる。
環化剤としては、トリハロゲノ酢酸無水物(たとえば、トリクロロ酢酸無水物等)が挙げられ、化合物a2に対して、5〜30当量、好ましくは10〜20当量用いることができる。
反応温度は、50℃〜150℃、好ましくは100〜150℃である。
反応時間は、0.5〜5時間、好ましくは1〜3時間である。
式:
(式中、R3はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、R4は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである)で示される基である場合が好ましい。
(式中、環Aは5員または6員の単環ヘテロアリールであり、
環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqはそれぞれ独立して、p+q=0、1、2または3を満たす整数であり、
rは、0または1であり、Xはハロゲンまたはトリハロゲノメチルである。)
化合物a4の溶液に、塩基存在下、式(III)で示される化合物を反応させることにより、式(I’)で示される化合物を得ることができる。
化合物a4は、特許文献8(国際公開第2009/54434号)に準じて製造することができる。
溶媒は、DMF、NMP、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられる。
塩基としては、DIEA、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物a4に対して、1〜5当量、好ましくは、2〜3当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜50℃、0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜5時間である。
Xがトリハロゲノメチルである式(III)で示される化合物を用いることにより、rが1である式(I’)で示される化合物を得ることができる。
Xがハロゲンである式(III)で示される化合物を用いることにより、rが0である式(I’)で示される化合物を得ることができる。
(式中、環Aは5員または6員の単環ヘテロアリールであり、
環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqはそれぞれ独立して、p+q=0、1、2または3を満たす整数である。)
塩基Aの存在下、化合物a4の塩化メチレン溶液を化合物a5と反応させ、塩基B及び化合物a6の溶液を反応させることで、化合物(II)を得ることができる。
溶媒は、アセトニトリル、THF、DMF、NMP、DMA等が挙げられる。
塩基Aとしてはピリジン、トリエチルアミン、DIEAが挙げられ、化合物a4に対して、0.1〜1当量、好ましくは0.1〜0.3当量用いることができる。
塩基Bとしては、トリエチルアミン、DIEA、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物a4に対して、1.5〜3当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは、0℃〜室温である。
反応時間は、1〜24時間である。
式(II)で示される化合物の塩化メチレン溶液を、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素、および塩基存在下で反応させ、式(I’’)で示される化合物を得ることができる。あるいは式(II)で示される化合物の塩化メチレン溶液を、マーティンスルフラン、バーゲス試薬、パラトルエンスルホン酸またはオキシ塩化リンと反応させることで、式(I’’)で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、アセトニトリル、THF、DMF、NMP、DMA等が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、DIEA、ピリジン等挙げられ、化合物a4に対して、1〜10当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは、0℃〜室温である。
反応時間は、1〜24時間である。
式:
(式中、R3はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、R4は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである)で示される基である場合が好ましい。
(式中、環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqはそれぞれ独立して、p+q=0、1、2または3を満たす整数である。)
化合物a4を、化合物a7と反応させ、ヨードメタンおよび塩基と反応させることで化合物a8を得ることができる。
溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
化合物a7は、化合物a4に対して、0.7〜1当量用いることができる。
ヨードメタンは、化合物a4に対して、1〜1.5当量用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物a4に対して、1〜5当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは、0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜5時間である。好ましくは0.2〜1時間である。
(式中、環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqはそれぞれ独立して、p+q=0、1、2または3を満たす整数である。)
化合物a8を、ヒドロキシアミンと反応させることで、式(I’’’)で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
ヒドロキシアミンは、化合物a8に対して、10〜100当量、好ましくは50〜75当量用いることができる。
反応温度は、50℃〜加熱還流下、好ましくは、加熱還流下である。
反応時間は、1〜12時間である。好ましくは2〜5時間である。
(式中、環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqはそれぞれ独立して、p+q=0、1、2または3を満たす整数である。)
化合物a8を、チオヒドロキシアミンと反応させることで、式(I’’’’)で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
ヒドロキシチオアミンは、化合物a8に対して、10〜100当量、好ましくは50〜75当量用いることができる。
反応温度は、50℃〜加熱還流下、好ましくは、加熱還流下である。
反応時間は、1〜12時間である。好ましくは2〜5時間である。
(式中、環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、nは0、1、2、3または4の整数であり、pおよびqは、p+q=0、1、2または3を満たす整数であり、Xはハロゲンまたはトリハロゲノメチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル等である。)
工程J
化合物a4の溶液に、塩基存在下、式(IIIB)で示される化合物を反応させることにより、式(I’’’’’)で示される化合物を得ることができる。
化合物a4は、特許文献8(国際公開第2009/54434号)に準じて製造することができる。
溶媒は、DMF、NMP、ジクロロメタン、エタノール、アセトニトリル、THF等が挙げられる。
塩基としては、DIEA、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物a4に対して、1〜5当量、好ましくは、2〜3当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜50℃、0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜5時間である。
(式中、環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、nは0、1、2、3または4の整数であり、pおよびqは、p+q=0、1、2または3を満たす整数であり、Xはハロゲンまたはトリハロゲノメチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル等であり、ProはBoc等のアミノの保護基である。)
工程K
化合物a9の溶液に、塩基存在下、式(IIIB)で示される化合物を反応させることにより、化合物a10で示される化合物を得ることができる。
化合物a9は、特許文献8(国際公開第2009/54434号)に準じて製造することができる。
溶媒は、DMF、NMP、ジクロロメタン、エタノール、アセトニトリル、THF等が挙げられる。
塩基としては、DIEA、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物a9に対して、1〜5当量、好ましくは、1〜3当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜50℃、0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜5時間である。
工程L
化合物a10の溶液に、化合物a11で示されるアミンと光延反応させることにより、化合物(I’’’’’’)で示される化合物を得ることができる。
化合物a9は、特許文献8(国際公開第2009/54434号)に準じて製造することができる。
溶媒は、酢酸エチル、THF、ジクロロメタン等が挙げられる。
ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、1、2-ジフェニルホスフィオノエタン等挙げられ、化合物a10に対して、1〜5当量、好ましくは、1〜3当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、化合物a10に対して、1〜5当量、好ましくは、1〜2当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜50℃、0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜5時間である。
本反応は、必要に応じて化合物a11のアミノ基をBoc等の保護基で保護して反応を行なうことも可能であり、アミノ基をBoc等の保護基して反応を行なった場合は、本反応後に脱保護が必要である。
たとえば、化合物a4と、以下の式で示されるオキサジアゾールの酸クロライドを反応させることにより、rが1である本発明化合物を製造することができる。
(式中、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、Zはハロゲンである。)
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqは、p+q=0、1、2または3を満たす整数である。)
化合物a4を、化合物a9と反応させ、ヨードメタンおよび塩基と反応させることで化合物a10を得ることができる。
溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
化合物a9は、化合物a4に対して、1〜1.5当量用いることができる。
ヨードメタンは、化合物a4に対して、1〜1.5当量用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物a4に対して、1〜5当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは、0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜5時間である。好ましくは0.2〜1時間である。
(式中、環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqは、p+q=0、1、2または3を満たす整数である。)
化合物a10を、ヒドロキシチオアミンと反応させることで、式(I’’’’)で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
ヒドロキシチオアミンは、化合物a8に対して、10〜100当量、好ましくは50〜75当量用いることができる。
反応温度は、50℃〜加熱還流下、好ましくは、加熱還流下である。
反応時間は、1〜12時間である。好ましくは2〜5時間である。
たとえば、化合物a4と、以下の式で示されるチアジアゾールの酸クロライドを反応させることにより、rが1である本発明化合物を製造することができる。
(式中、R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、Zはハロゲンである。)
(式中、環Aは5員または6員の単環ヘテロアリールであり、
環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルファニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、または、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pは0、1、2または3を満たす整数であり、Yは脱離基(ハロゲン等)である。)
化合物a11の溶液に、塩基存在下、化合物a12を反応させることにより、式(IV)で示される化合物を得ることができる。
化合物a11は、特許文献8(国際公開第2009/54434号)に準じて製造することができる。
溶媒は、DMF、NMP、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられる。
塩基としては、DIEA、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物a11に対して、1〜5当量、好ましくは、2〜3当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜50℃、0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜5時間である。
さらに、本発明化合物は、NPY Y5受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等) に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)貧血誘発作用等の毒性が低い。
d)代謝安定性が高い。
e)水溶性が高い。
f)脳移行性が高い。
g)消化管障害(例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等)を起こさない。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩と併用して、他の抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする、肥満もしくは肥満関連疾患の予防もしくは治療または肥満における体重管理の方法。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩の投与による予防または治療を受けている患者に、他の抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする、肥満もしくは肥満関連疾患の予防もしくは治療または肥満における体重管理の方法。
Ra、XおよびRbの組み合わせが、以下の(Ra、X、Rb)である化合物。
(Ra、X、Rb)=(Ra1, X1, Rb1),(Ra1, X1, Rb2),(Ra1, X1, Rb3),(Ra1, X1, Rb4),(Ra1, X1, Rb5),(Ra1, X1, Rb6),(Ra1, X1, Rb7),(Ra1, X1, Rb8),(Ra1, X1, Rb9),(Ra1, X1, Rb10),(Ra1, X1, Rb11),(Ra1, X1, Rb12),(Ra1, X1, Rb13),(Ra1, X1, Rb14),(Ra1, X1, Rb15),(Ra1, X1, Rb16),(Ra1, X1, Rb17),(Ra1, X1, Rb18),(Ra1, X1, Rb19),(Ra1, X1, Rb20),(Ra1, X1, Rb21),(Ra1, X1, Rb22),(Ra1, X1, Rb23),(Ra1, X1, Rb24),(Ra1, X1, Rb25),(Ra1, X1, Rb26),(Ra1, X1, Rb27),(Ra1, X2, Rb1),(Ra1, X2, Rb2),(Ra1, X2, Rb3),(Ra1, X2, Rb4),(Ra1, X2, Rb5),(Ra1, X2, Rb6),(Ra1, X2, Rb7),(Ra1, X2, Rb8),(Ra1, X2, Rb9),(Ra1, X2, Rb10),(Ra1, X2, Rb11),(Ra1, X2, Rb12),(Ra1, X2, Rb13),(Ra1, X2, Rb14),(Ra1, X2, Rb15),(Ra1, X2, Rb16),(Ra1, X2, Rb17),(Ra1, X2, Rb18),(Ra1, X2, Rb19),(Ra1, X2, Rb20),(Ra1, X2, Rb21),(Ra1, X2, Rb22),(Ra1, X2, Rb23),(Ra1, X2, Rb24),(Ra1, X2, Rb25),(Ra1, X2, Rb26),(Ra1, X2, Rb27),(Ra1, X3, Rb1),(Ra1, X3, Rb2),(Ra1, X3, Rb3),(Ra1, X3, Rb4),(Ra1, X3, Rb5),(Ra1, X3, Rb6),(Ra1, X3, Rb7),(Ra1, X3, Rb8),(Ra1, X3, Rb9),(Ra1, X3, Rb10),(Ra1, X3, Rb11),(Ra1, X3, Rb12),(Ra1, X3, Rb13),(Ra1, X3, Rb14),(Ra1, X3, Rb15),(Ra1, X3, Rb16),(Ra1, X3, Rb17),(Ra1, X3, Rb18),(Ra1, X3, Rb19),(Ra1, X3, Rb20),(Ra1, X3, Rb21),(Ra1, X3, Rb22),(Ra1, X3, Rb23),(Ra1, X3, Rb24),(Ra1, X3, Rb25),(Ra1, X3, Rb26),(Ra1, X3, Rb27),(Ra1, X4, Rb1),(Ra1, X4, Rb2),(Ra1, X4, Rb3),(Ra1, X4, Rb4),(Ra1, X4, Rb5),(Ra1, X4, Rb6),(Ra1, X4, Rb7),(Ra1, X4, Rb8),(Ra1, X4, Rb9),(Ra1, X4, Rb10),(Ra1, X4, Rb11),(Ra1, X4, Rb12),(Ra1, X4, Rb13),(Ra1, X4, Rb14),(Ra1, X4, Rb15),(Ra1, X4, Rb16),(Ra1, X4, Rb17),(Ra1, X4, Rb18),(Ra1, X4, Rb19),(Ra1, X4, Rb20),(Ra1, X4, Rb21),(Ra1, X4, Rb22),(Ra1, X4, Rb23),(Ra1, X4, Rb24),(Ra1, X4, Rb25),(Ra1, X4, Rb26),(Ra1, X4, Rb27),(Ra1, X5, Rb1),(Ra1, X5, Rb2),(Ra1, X5, Rb3),(Ra1, X5, Rb4),(Ra1, X5, Rb5),(Ra1, X5, Rb6),(Ra1, X5, Rb7),(Ra1, X5, Rb8),(Ra1, X5, Rb9),(Ra1, X5, Rb10),(Ra1, X5, Rb11),(Ra1, X5, Rb12),(Ra1, X5, Rb13),(Ra1, X5, Rb14),(Ra1, X5, Rb15),(Ra1, X5, Rb16),(Ra1, X5, Rb17),(Ra1, X5, Rb18),(Ra1, X5, Rb19),(Ra1, X5, Rb20),(Ra1, X5, Rb21),(Ra1, X5, Rb22),(Ra1, X5, Rb23),(Ra1, X5, Rb24),(Ra1, X5, Rb25),(Ra1, X5, Rb26),(Ra1, X5, Rb27),(Ra1, X6, Rb1),(Ra1, X6, Rb2),(Ra1, X6, Rb3),(Ra1, X6, Rb4),(Ra1, X6, Rb5),(Ra1, X6, Rb6),(Ra1, X6, Rb7),(Ra1, X6, Rb8),(Ra1, X6, Rb9),(Ra1, X6, Rb10),(Ra1, X6, Rb11),(Ra1, X6, Rb12),(Ra1, X6, Rb13),(Ra1, X6, Rb14),(Ra1, X6, Rb15),(Ra1, X6, Rb16),(Ra1, X6, Rb17),(Ra1, X6, Rb18),(Ra1, X6, Rb19),(Ra1, X6, Rb20),(Ra1, X6, Rb21),(Ra1, X6, Rb22),(Ra1, X6, Rb23),(Ra1, X6, Rb24),(Ra1, X6, Rb25),(Ra1, X6, Rb26),(Ra1, X6, Rb27),(Ra1, X7, Rb1),(Ra1, X7, Rb2),(Ra1, X7, Rb3),(Ra1, X7, Rb4),(Ra1, X7, Rb5),(Ra1, X7, Rb6),(Ra1, X7, Rb7),(Ra1, X7, Rb8),(Ra1, X7, Rb9),(Ra1, X7, Rb10),(Ra1, X7, Rb11),(Ra1, X7, Rb12),(Ra1, X7, Rb13),(Ra1, X7, Rb14),(Ra1, X7, Rb15),(Ra1, X7, Rb16),(Ra1, X7, Rb17),(Ra1, X7, Rb18),(Ra1, X7, Rb19),(Ra1, X7, Rb20),(Ra1, X7, Rb21),(Ra1, X7, Rb22),(Ra1, X7, Rb23),(Ra1, X7, Rb24),(Ra1, X7, Rb25),(Ra1, X7, Rb26),(Ra1, X7, Rb27),(Ra1, X8, Rb1),(Ra1, X8, Rb2),(Ra1, X8, Rb3),(Ra1, X8, Rb4),(Ra1, X8, Rb5),(Ra1, X8, Rb6),(Ra1, X8, Rb7),(Ra1, X8, Rb8),(Ra1, X8, Rb9),(Ra1, X8, Rb10),(Ra1, X8, Rb11),(Ra1, X8, Rb12),(Ra1, X8, Rb13),(Ra1, X8, Rb14),(Ra1, X8, Rb15),(Ra1, X8, Rb16),(Ra1, X8, Rb17),(Ra1, X8, Rb18),(Ra1, X8, Rb19),(Ra1, X8, Rb20),(Ra1, X8
, Rb21),(Ra1, X8, Rb22),(Ra1, X8, Rb23),(Ra1, X8, Rb24),(Ra1, X8, Rb25),(Ra1, X8, Rb26),(Ra1, X8, Rb27),(Ra1, X9, Rb1),(Ra1, X9, Rb2),(Ra1, X9, Rb3),(Ra1, X9, Rb4),(Ra1, X9, Rb5),(Ra1, X9, Rb6),(Ra1, X9, Rb7),(Ra1, X9, Rb8),(Ra1, X9, Rb9),(Ra1, X9, Rb10),(Ra1, X9, Rb11),(Ra1, X9, Rb12),(Ra1, X9, Rb13),(Ra1, X9, Rb14),(Ra1, X9, Rb15),(Ra1, X9, Rb16),(Ra1, X9, Rb17),(Ra1, X9, Rb18),(Ra1, X9, Rb19),(Ra1, X9, Rb20),(Ra1, X9, Rb21),(Ra1, X9, Rb22),(Ra1, X9, Rb23),(Ra1, X9, Rb24),(Ra1, X9, Rb25),(Ra1, X9, Rb26),(Ra1, X9, Rb27),(Ra1, X10, Rb1),(Ra1, X10, Rb2),(Ra1, X10, Rb3),(Ra1, X10, Rb4),(Ra1, X10, Rb5),(Ra1, X10, Rb6),(Ra1, X10, Rb7),(Ra1, X10, Rb8),(Ra1, X10, Rb9),(Ra1, X10, Rb10),(Ra1, X10, Rb11),(Ra1, X10, Rb12),(Ra1, X10, Rb13),(Ra1, X10, Rb14),(Ra1, X10, Rb15),(Ra1, X10, Rb16),(Ra1, X10, Rb17),(Ra1, X10, Rb18),(Ra1, X10, Rb19),(Ra1, X10, Rb20),(Ra1, X10, Rb21),(Ra1, X10, Rb22),(Ra1, X10, Rb23),(Ra1, X10, Rb24),(Ra1, X10, Rb25),(Ra1, X10, Rb26),(Ra1, X10, Rb27),(Ra1, X11, Rb1),(Ra1, X11, Rb2),(Ra1, X11, Rb3),(Ra1, X11, Rb4),(Ra1, X11, Rb5),(Ra1, X11, Rb6),(Ra1, X11, Rb7),(Ra1, X11, Rb8),(Ra1, X11, Rb9),(Ra1, X11, Rb10),(Ra1, X11, Rb11),(Ra1, X11, Rb12),(Ra1, X11, Rb13),(Ra1, X11, Rb14),(Ra1, X11, Rb15),(Ra1, X11, Rb16),(Ra1, X11, Rb17),(Ra1, X11, Rb18),(Ra1, X11, Rb19),(Ra1, X11, Rb20),(Ra1, X11, Rb21),(Ra1, X11, Rb22),(Ra1, X11, Rb23),(Ra1, X11, Rb24),(Ra1, X11, Rb25),(Ra1, X11, Rb26),(Ra1, X11, Rb27),(Ra1, X12, Rb1),(Ra1, X12, Rb2),(Ra1, X12, Rb3),(Ra1, X12, Rb4),(Ra1, X12, Rb5),(Ra1, X12, Rb6),(Ra1, X12, Rb7),(Ra1, X12, Rb8),(Ra1, X12, Rb9),(Ra1, X12, Rb10),(Ra1, X12, Rb11),(Ra1, X12, Rb12),(Ra1, X12, Rb13),(Ra1, X12, Rb14),(Ra1, X12, Rb15),(Ra1, X12, Rb16),(Ra1, X12, Rb17),(Ra1, X12, Rb18),(Ra1, X12, Rb19),(Ra1, X12, Rb20),(Ra1, X12, Rb21),(Ra1, X12, Rb22),(Ra1, X12, Rb23),(Ra1, X12, Rb24),(Ra1, X12, Rb25),(Ra1, X12, Rb26),(Ra1, X12, Rb27),(Ra1, X13, Rb1),(Ra1, X13, Rb2),(Ra1, X13, Rb3),(Ra1, X13, Rb4),(Ra1, X13, Rb5),(Ra1, X13, Rb6),(Ra1, X13, Rb7),(Ra1, X13, Rb8),(Ra1, X13, Rb9),(Ra1, X13, Rb10),(Ra1, X13, Rb11),(Ra1, X13, Rb12),(Ra1, X13, Rb13),(Ra1, X13, Rb14),(Ra1, X13, Rb15),(Ra1, X13, Rb16),(Ra1, X13, Rb17),(Ra1, X13, Rb18),(Ra1, X13, Rb19),(Ra1, X13, Rb20),(Ra1, X13, Rb21),(Ra1, X13, Rb22),(Ra1, X13, Rb23),(Ra1, X13, Rb24),(Ra1, X13, Rb25),(Ra1, X13, Rb26),(Ra1, X13, Rb27),(Ra2, X1, Rb1),(Ra2, X1, Rb2),(Ra2, X1, Rb3),(Ra2, X1, Rb4),(Ra2, X1, Rb5),(Ra2, X1, Rb6),(Ra2, X1, Rb7),(Ra2, X1, Rb8),(Ra2, X1, Rb9),(Ra2, X1, Rb10),(Ra2, X1, Rb11),(Ra2, X1, Rb12),(Ra2, X1, Rb13),(Ra2, X1, Rb14),(Ra2, X1, Rb15),(Ra2, X1, Rb16),(Ra2, X1, Rb17),(Ra2, X1, Rb18),(Ra2, X1, Rb19),(Ra2, X1, Rb20),(Ra2, X1, Rb21),(Ra2, X1, Rb22),(Ra2, X1, Rb23),(Ra2, X1, Rb24),(Ra2, X1, Rb25),(Ra2, X1, Rb26),(Ra2, X1, Rb27),(Ra2, X2, Rb1),(Ra2, X2, Rb2),(Ra2, X2, Rb3),(Ra2, X2, Rb4),(Ra2, X2, Rb5),(Ra2, X2, Rb6),(Ra2, X2, Rb7),(Ra2, X2, Rb8),(Ra2, X2, Rb9),(Ra2, X2, Rb10),(Ra2, X2, Rb11),(Ra2, X2, Rb12),(Ra2, X2, Rb13),(Ra2, X2, Rb14),(Ra2, X2, Rb15),(Ra2, X2, Rb16),(Ra2, X2, Rb17),(Ra2, X2, Rb18),(Ra2, X2, Rb19),(Ra2, X2, Rb20),(Ra2, X2, Rb21),(Ra2, X2, Rb22),(Ra2, X2, Rb23),(Ra2, X2, Rb24),(Ra2, X2, Rb25),(Ra2, X2, Rb26),(Ra2, X2, Rb27),(Ra2, X3, Rb1),(Ra2, X3, Rb2),(Ra2, X3, Rb3),(Ra2, X3, Rb4),(Ra2, X3, Rb5),(Ra2, X3, Rb6),(Ra2, X3, Rb7),(Ra2, X3, Rb8),(Ra2, X3, Rb9),(Ra2, X3, Rb10),(Ra2, X3, Rb11),(Ra2, X3, Rb12),(Ra2, X3, Rb13
),(Ra2, X3, Rb14),(Ra2, X3, Rb15),(Ra2, X3, Rb16),(Ra2, X3, Rb17),(Ra2, X3, Rb18),(Ra2, X3, Rb19),(Ra2, X3, Rb20),(Ra2, X3, Rb21),(Ra2, X3, Rb22),(Ra2, X3, Rb23),(Ra2, X3, Rb24),(Ra2, X3, Rb25),(Ra2, X3, Rb26),(Ra2, X3, Rb27),(Ra2, X4, Rb1),(Ra2, X4, Rb2),(Ra2, X4, Rb3),(Ra2, X4, Rb4),(Ra2, X4, Rb5),(Ra2, X4, Rb6),(Ra2, X4, Rb7),(Ra2, X4, Rb8),(Ra2, X4, Rb9),(Ra2, X4, Rb10),(Ra2, X4, Rb11),(Ra2, X4, Rb12),(Ra2, X4, Rb13),(Ra2, X4, Rb14),(Ra2, X4, Rb15),(Ra2, X4, Rb16),(Ra2, X4, Rb17),(Ra2, X4, Rb18),(Ra2, X4, Rb19),(Ra2, X4, Rb20),(Ra2, X4, Rb21),(Ra2, X4, Rb22),(Ra2, X4, Rb23),(Ra2, X4, Rb24),(Ra2, X4, Rb25),(Ra2, X4, Rb26),(Ra2, X4, Rb27),(Ra2, X5, Rb1),(Ra2, X5, Rb2),(Ra2, X5, Rb3),(Ra2, X5, Rb4),(Ra2, X5, Rb5),(Ra2, X5, Rb6),(Ra2, X5, Rb7),(Ra2, X5, Rb8),(Ra2, X5, Rb9),(Ra2, X5, Rb10),(Ra2, X5, Rb11),(Ra2, X5, Rb12),(Ra2, X5, Rb13),(Ra2, X5, Rb14),(Ra2, X5, Rb15),(Ra2, X5, Rb16),(Ra2, X5, Rb17),(Ra2, X5, Rb18),(Ra2, X5, Rb19),(Ra2, X5, Rb20),(Ra2, X5, Rb21),(Ra2, X5, Rb22),(Ra2, X5, Rb23),(Ra2, X5, Rb24),(Ra2, X5, Rb25),(Ra2, X5, Rb26),(Ra2, X5, Rb27),(Ra2, X6, Rb1),(Ra2, X6, Rb2),(Ra2, X6, Rb3),(Ra2, X6, Rb4),(Ra2, X6, Rb5),(Ra2, X6, Rb6),(Ra2, X6, Rb7),(Ra2, X6, Rb8),(Ra2, X6, Rb9),(Ra2, X6, Rb10),(Ra2, X6, Rb11),(Ra2, X6, Rb12),(Ra2, X6, Rb13),(Ra2, X6, Rb14),(Ra2, X6, Rb15),(Ra2, X6, Rb16),(Ra2, X6, Rb17),(Ra2, X6, Rb18),(Ra2, X6, Rb19),(Ra2, X6, Rb20),(Ra2, X6, Rb21),(Ra2, X6, Rb22),(Ra2, X6, Rb23),(Ra2, X6, Rb24),(Ra2, X6, Rb25),(Ra2, X6, Rb26),(Ra2, X6, Rb27),(Ra2, X7, Rb1),(Ra2, X7, Rb2),(Ra2, X7, Rb3),(Ra2, X7, Rb4),(Ra2, X7, Rb5),(Ra2, X7, Rb6),(Ra2, X7, Rb7),(Ra2, X7, Rb8),(Ra2, X7, Rb9),(Ra2, X7, Rb10),(Ra2, X7, Rb11),(Ra2, X7, Rb12),(Ra2, X7, Rb13),(Ra2, X7, Rb14),(Ra2, X7, Rb15),(Ra2, X7, Rb16),(Ra2, X7, Rb17),(Ra2, X7, Rb18),(Ra2, X7, Rb19),(Ra2, X7, Rb20),(Ra2, X7, Rb21),(Ra2, X7, Rb22),(Ra2, X7, Rb23),(Ra2, X7, Rb24),(Ra2, X7, Rb25),(Ra2, X7, Rb26),(Ra2, X7, Rb27),(Ra2, X8, Rb1),(Ra2, X8, Rb2),(Ra2, X8, Rb3),(Ra2, X8, Rb4),(Ra2, X8, Rb5),(Ra2, X8, Rb6),(Ra2, X8, Rb7),(Ra2, X8, Rb8),(Ra2, X8, Rb9),(Ra2, X8, Rb10),(Ra2, X8, Rb11),(Ra2, X8, Rb12),(Ra2, X8, Rb13),(Ra2, X8, Rb14),(Ra2, X8, Rb15),(Ra2, X8, Rb16),(Ra2, X8, Rb17),(Ra2, X8, Rb18),(Ra2, X8, Rb19),(Ra2, X8, Rb20),(Ra2, X8, Rb21),(Ra2, X8, Rb22),(Ra2, X8, Rb23),(Ra2, X8, Rb24),(Ra2, X8, Rb25),(Ra2, X8, Rb26),(Ra2, X8, Rb27),(Ra2, X9, Rb1),(Ra2, X9, Rb2),(Ra2, X9, Rb3),(Ra2, X9, Rb4),(Ra2, X9, Rb5),(Ra2, X9, Rb6),(Ra2, X9, Rb7),(Ra2, X9, Rb8),(Ra2, X9, Rb9),(Ra2, X9, Rb10),(Ra2, X9, Rb11),(Ra2, X9, Rb12),(Ra2, X9, Rb13),(Ra2, X9, Rb14),(Ra2, X9, Rb15),(Ra2, X9, Rb16),(Ra2, X9, Rb17),(Ra2, X9, Rb18),(Ra2, X9, Rb19),(Ra2, X9, Rb20),(Ra2, X9, Rb21),(Ra2, X9, Rb22),(Ra2, X9, Rb23),(Ra2, X9, Rb24),(Ra2, X9, Rb25),(Ra2, X9, Rb26),(Ra2, X9, Rb27),(Ra2, X10, Rb1),(Ra2, X10, Rb2),(Ra2, X10, Rb3),(Ra2, X10, Rb4),(Ra2, X10, Rb5),(Ra2, X10, Rb6),(Ra2, X10, Rb7),(Ra2, X10, Rb8),(Ra2, X10, Rb9),(Ra2, X10, Rb10),(Ra2, X10, Rb11),(Ra2, X10, Rb12),(Ra2, X10, Rb13),(Ra2, X10, Rb14),(Ra2, X10, Rb15),(Ra2, X10, Rb16),(Ra2, X10, Rb17),(Ra2, X10, Rb18),(Ra2, X10, Rb19),(Ra2, X10, Rb20),(Ra2, X10, Rb21),(Ra2, X10, Rb22),(Ra2, X10, Rb23),(Ra2, X10, Rb24),(Ra2, X10, Rb25),(Ra2, X10, Rb26),(Ra2, X10, Rb27),(Ra2, X11, Rb1),(Ra2, X11, Rb2),(Ra2, X11, Rb3),(Ra2, X11, Rb4),(Ra2, X11, Rb5),(Ra2, X11, Rb6),(Ra2, X11, R
b7),(Ra2, X11, Rb8),(Ra2, X11, Rb9),(Ra2, X11, Rb10),(Ra2, X11, Rb11),(Ra2, X11, Rb12),(Ra2, X11, Rb13),(Ra2, X11, Rb14),(Ra2, X11, Rb15),(Ra2, X11, Rb16),(Ra2, X11, Rb17),(Ra2, X11, Rb18),(Ra2, X11, Rb19),(Ra2, X11, Rb20),(Ra2, X11, Rb21),(Ra2, X11, Rb22),(Ra2, X11, Rb23),(Ra2, X11, Rb24),(Ra2, X11, Rb25),(Ra2, X11, Rb26),(Ra2, X11, Rb27),(Ra2, X12, Rb1),(Ra2, X12, Rb2),(Ra2, X12, Rb3),(Ra2, X12, Rb4),(Ra2, X12, Rb5),(Ra2, X12, Rb6),(Ra2, X12, Rb7),(Ra2, X12, Rb8),(Ra2, X12, Rb9),(Ra2, X12, Rb10),(Ra2, X12, Rb11),(Ra2, X12, Rb12),(Ra2, X12, Rb13),(Ra2, X12, Rb14),(Ra2, X12, Rb15),(Ra2, X12, Rb16),(Ra2, X12, Rb17),(Ra2, X12, Rb18),(Ra2, X12, Rb19),(Ra2, X12, Rb20),(Ra2, X12, Rb21),(Ra2, X12, Rb22),(Ra2, X12, Rb23),(Ra2, X12, Rb24),(Ra2, X12, Rb25),(Ra2, X12, Rb26),(Ra2, X12, Rb27),(Ra2, X13, Rb1),(Ra2, X13, Rb2),(Ra2, X13, Rb3),(Ra2, X13, Rb4),(Ra2, X13, Rb5),(Ra2, X13, Rb6),(Ra2, X13, Rb7),(Ra2, X13, Rb8),(Ra2, X13, Rb9),(Ra2, X13, Rb10),(Ra2, X13, Rb11),(Ra2, X13, Rb12),(Ra2, X13, Rb13),(Ra2, X13, Rb14),(Ra2, X13, Rb15),(Ra2, X13, Rb16),(Ra2, X13, Rb17),(Ra2, X13, Rb18),(Ra2, X13, Rb19),(Ra2, X13, Rb20),(Ra2, X13, Rb21),(Ra2, X13, Rb22),(Ra2, X13, Rb23),(Ra2, X13, Rb24),(Ra2, X13, Rb25),(Ra2, X13, Rb26),(Ra2, X13, Rb27),(Ra3, X1, Rb1),(Ra3, X1, Rb2),(Ra3, X1, Rb3),(Ra3, X1, Rb4),(Ra3, X1, Rb5),(Ra3, X1, Rb6),(Ra3, X1, Rb7),(Ra3, X1, Rb8),(Ra3, X1, Rb9),(Ra3, X1, Rb10),(Ra3, X1, Rb11),(Ra3, X1, Rb12),(Ra3, X1, Rb13),(Ra3, X1, Rb14),(Ra3, X1, Rb15),(Ra3, X1, Rb16),(Ra3, X1, Rb17),(Ra3, X1, Rb18),(Ra3, X1, Rb19),(Ra3, X1, Rb20),(Ra3, X1, Rb21),(Ra3, X1, Rb22),(Ra3, X1, Rb23),(Ra3, X1, Rb24),(Ra3, X1, Rb25),(Ra3, X1, Rb26),(Ra3, X1, Rb27),(Ra3, X2, Rb1),(Ra3, X2, Rb2),(Ra3, X2, Rb3),(Ra3, X2, Rb4),(Ra3, X2, Rb5),(Ra3, X2, Rb6),(Ra3, X2, Rb7),(Ra3, X2, Rb8),(Ra3, X2, Rb9),(Ra3, X2, Rb10),(Ra3, X2, Rb11),(Ra3, X2, Rb12),(Ra3, X2, Rb13),(Ra3, X2, Rb14),(Ra3, X2, Rb15),(Ra3, X2, Rb16),(Ra3, X2, Rb17),(Ra3, X2, Rb18),(Ra3, X2, Rb19),(Ra3, X2, Rb20),(Ra3, X2, Rb21),(Ra3, X2, Rb22),(Ra3, X2, Rb23),(Ra3, X2, Rb24),(Ra3, X2, Rb25),(Ra3, X2, Rb26),(Ra3, X2, Rb27),(Ra3, X3, Rb1),(Ra3, X3, Rb2),(Ra3, X3, Rb3),(Ra3, X3, Rb4),(Ra3, X3, Rb5),(Ra3, X3, Rb6),(Ra3, X3, Rb7),(Ra3, X3, Rb8),(Ra3, X3, Rb9),(Ra3, X3, Rb10),(Ra3, X3, Rb11),(Ra3, X3, Rb12),(Ra3, X3, Rb13),(Ra3, X3, Rb14),(Ra3, X3, Rb15),(Ra3, X3, Rb16),(Ra3, X3, Rb17),(Ra3, X3, Rb18),(Ra3, X3, Rb19),(Ra3, X3, Rb20),(Ra3, X3, Rb21),(Ra3, X3, Rb22),(Ra3, X3, Rb23),(Ra3, X3, Rb24),(Ra3, X3, Rb25),(Ra3, X3, Rb26),(Ra3, X3, Rb27),(Ra3, X4, Rb1),(Ra3, X4, Rb2),(Ra3, X4, Rb3),(Ra3, X4, Rb4),(Ra3, X4, Rb5),(Ra3, X4, Rb6),(Ra3, X4, Rb7),(Ra3, X4, Rb8),(Ra3, X4, Rb9),(Ra3, X4, Rb10),(Ra3, X4, Rb11),(Ra3, X4, Rb12),(Ra3, X4, Rb13),(Ra3, X4, Rb14),(Ra3, X4, Rb15),(Ra3, X4, Rb16),(Ra3, X4, Rb17),(Ra3, X4, Rb18),(Ra3, X4, Rb19),(Ra3, X4, Rb20),(Ra3, X4, Rb21),(Ra3, X4, Rb22),(Ra3, X4, Rb23),(Ra3, X4, Rb24),(Ra3, X4, Rb25),(Ra3, X4, Rb26),(Ra3, X4, Rb27),(Ra3, X5, Rb1),(Ra3, X5, Rb2),(Ra3, X5, Rb3),(Ra3, X5, Rb4),(Ra3, X5, Rb5),(Ra3, X5, Rb6),(Ra3, X5, Rb7),(Ra3, X5, Rb8),(Ra3, X5, Rb9),(Ra3, X5, Rb10),(Ra3, X5, Rb11),(Ra3, X5, Rb12),(Ra3, X5, Rb13),(Ra3, X5, Rb14),(Ra3, X5, Rb15),(Ra3, X5, Rb16),(Ra3, X5, Rb17),(Ra3, X5, Rb18),(Ra3, X5, Rb19),(Ra3, X5, Rb20),(Ra3, X5, Rb21),(Ra3, X5, Rb22),(Ra3, X5, Rb23),(Ra3, X5, Rb24),(Ra3, X5, Rb25),(Ra3, X5, Rb26),(Ra3, X5
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a7, X8, Rb7),(Ra7, X8, Rb8),(Ra7, X8, Rb9),(Ra7, X8, Rb10),(Ra7, X8, Rb11),(Ra7, X8, Rb12),(Ra7, X8, Rb13),(Ra7, X8, Rb14),(Ra7, X8, Rb15),(Ra7, X8, Rb16),(Ra7, X8, Rb17),(Ra7, X8, Rb18),(Ra7, X8, Rb19),(Ra7, X8, Rb20),(Ra7, X8, Rb21),(Ra7, X8, Rb22),(Ra7, X8, Rb23),(Ra7, X8, Rb24),(Ra7, X8, Rb25),(Ra7, X8, Rb26),(Ra7, X8, Rb27),(Ra7, X9, Rb1),(Ra7, X9, Rb2),(Ra7, X9, Rb3),(Ra7, X9, Rb4),(Ra7, X9, Rb5),(Ra7, X9, Rb6),(Ra7, X9, Rb7),(Ra7, X9, Rb8),(Ra7, X9, Rb9),(Ra7, X9, Rb10),(Ra7, X9, Rb11),(Ra7, X9, Rb12),(Ra7, X9, Rb13),(Ra7, X9, Rb14),(Ra7, X9, Rb15),(Ra7, X9, Rb16),(Ra7, X9, Rb17),(Ra7, X9, Rb18),(Ra7, X9, Rb19),(Ra7, X9, Rb20),(Ra7, X9, Rb21),(Ra7, X9, Rb22),(Ra7, X9, Rb23),(Ra7, X9, Rb24),(Ra7, X9, Rb25),(Ra7, X9, Rb26),(Ra7, X9, Rb27),(Ra7, X10, Rb1),(Ra7, X10, Rb2),(Ra7, X10, Rb3),(Ra7, X10, Rb4),(Ra7, X10, Rb5),(Ra7, X10, Rb6),(Ra7, X10, Rb7),(Ra7, X10, Rb8),(Ra7, X10, Rb9),(Ra7, X10, Rb10),(Ra7, X10, Rb11),(Ra7, X10, Rb12),(Ra7, X10, Rb13),(Ra7, X10, Rb14),(Ra7, X10, Rb15),(Ra7, X10, Rb16),(Ra7, X10, Rb17),(Ra7, X10, Rb18),(Ra7, X10, Rb19),(Ra7, X10, Rb20),(Ra7, X10, Rb21),(Ra7, X10, Rb22),(Ra7, X10, Rb23),(Ra7, X10, Rb24),(Ra7, X10, Rb25),(Ra7, X10, Rb26),(Ra7, X10, Rb27),(Ra7, X11, Rb1),(Ra7, X11, Rb2),(Ra7, X11, Rb3),(Ra7, X11, Rb4),(Ra7, X11, Rb5),(Ra7, X11, Rb6),(Ra7, X11, Rb7),(Ra7, X11, Rb8),(Ra7, X11, Rb9),(Ra7, X11, Rb10),(Ra7, X11, Rb11),(Ra7, X11, Rb12),(Ra7, X11, Rb13),(Ra7, X11, Rb14),(Ra7, X11, Rb15),(Ra7, X11, Rb16),(Ra7, X11, Rb17),(Ra7, X11, Rb18),(Ra7, X11, Rb19),(Ra7, X11, Rb20),(Ra7, X11, Rb21),(Ra7, X11, Rb22),(Ra7, X11, Rb23),(Ra7, X11, Rb24),(Ra7, X11, Rb25),(Ra7, X11, Rb26),(Ra7, X11, Rb27),(Ra7, X12, Rb1),(Ra7, X12, Rb2),(Ra7, X12, Rb3),(Ra7, X12, Rb4),(Ra7, X12, Rb5),(Ra7, X12, Rb6),(Ra7, X12, Rb7),(Ra7, X12, Rb8),(Ra7, X12, Rb9),(Ra7, X12, Rb10),(Ra7, X12, Rb11),(Ra7, X12, Rb12),(Ra7, X12, Rb13),(Ra7, X12, Rb14),(Ra7, X12, Rb15),(Ra7, X12, Rb16),(Ra7, X12, Rb17),(Ra7, X12, Rb18),(Ra7, X12, Rb19),(Ra7, X12, Rb20),(Ra7, X12, Rb21),(Ra7, X12, Rb22),(Ra7, X12, Rb23),(Ra7, X12, Rb24),(Ra7, X12, Rb25),(Ra7, X12, Rb26),(Ra7, X12, Rb27),(Ra7, X13, Rb1),(Ra7, X13, Rb2),(Ra7, X13, Rb3),(Ra7, X13, Rb4),(Ra7, X13, Rb5),(Ra7, X13, Rb6),(Ra7, X13, Rb7),(Ra7, X13, Rb8),(Ra7, X13, Rb9),(Ra7, X13, Rb10),(Ra7, X13, Rb11),(Ra7, X13, Rb12),(Ra7, X13, Rb13),(Ra7, X13, Rb14),(Ra7, X13, Rb15),(Ra7, X13, Rb16),(Ra7, X13, Rb17),(Ra7, X13, Rb18),(Ra7, X13, Rb19),(Ra7, X13, Rb20),(Ra7, X13, Rb21),(Ra7, X13, Rb22),(Ra7, X13, Rb23),(Ra7, X13, Rb24),(Ra7, X13, Rb25),(Ra7, X13, Rb26),(Ra7, X13, Rb27),(Ra8, X1, Rb1),(Ra8, X1, Rb2),(Ra8, X1, Rb3),(Ra8, X1, Rb4),(Ra8, X1, Rb5),(Ra8, X1, Rb6),(Ra8, X1, Rb7),(Ra8, X1, Rb8),(Ra8, X1, Rb9),(Ra8, X1, Rb10),(Ra8, X1, Rb11),(Ra8, X1, Rb12),(Ra8, X1, Rb13),(Ra8, X1, Rb14),(Ra8, X1, Rb15),(Ra8, X1, Rb16),(Ra8, X1, Rb17),(Ra8, X1, Rb18),(Ra8, X1, Rb19),(Ra8, X1, Rb20),(Ra8, X1, Rb21),(Ra8, X1, Rb22),(Ra8, X1, Rb23),(Ra8, X1, Rb24),(Ra8, X1, Rb25),(Ra8, X1, Rb26),(Ra8, X1, Rb27),(Ra8, X2, Rb1),(Ra8, X2, Rb2),(Ra8, X2, Rb3),(Ra8, X2, Rb4),(Ra8, X2, Rb5),(Ra8, X2, Rb6),(Ra8, X2, Rb7),(Ra8, X2, Rb8),(Ra8, X2, Rb9),(Ra8, X2, Rb10),(Ra8, X2, Rb11),(Ra8, X2, Rb12),(Ra8, X2, Rb13),(Ra8, X2, Rb14),(Ra8, X2, Rb15),(Ra8, X2, Rb16),(Ra8, X2, Rb17),(Ra8, X2, Rb18),(Ra8, X2, Rb19),(Ra8, X2, Rb20),(Ra8, X2, Rb21),(Ra8, X2, Rb22),(Ra8, X2, Rb23),(Ra8, X2, Rb24),(Ra8, X2, Rb25),(Ra8
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b17),(Ra22, X3, Rb18),(Ra22, X3, Rb19),(Ra22, X3, Rb20),(Ra22, X3, Rb21),(Ra22, X3, Rb22),(Ra22, X3, Rb23),(Ra22, X3, Rb24),(Ra22, X3, Rb25),(Ra22, X3, Rb26),(Ra22, X3, Rb27),(Ra22, X4, Rb1),(Ra22, X4, Rb2),(Ra22, X4, Rb3),(Ra22, X4, Rb4),(Ra22, X4, Rb5),(Ra22, X4, Rb6),(Ra22, X4, Rb7),(Ra22, X4, Rb8),(Ra22, X4, Rb9),(Ra22, X4, Rb10),(Ra22, X4, Rb11),(Ra22, X4, Rb12),(Ra22, X4, Rb13),(Ra22, X4, Rb14),(Ra22, X4, Rb15),(Ra22, X4, Rb16),(Ra22, X4, Rb17),(Ra22, X4, Rb18),(Ra22, X4, Rb19),(Ra22, X4, Rb20),(Ra22, X4, Rb21),(Ra22, X4, Rb22),(Ra22, X4, Rb23),(Ra22, X4, Rb24),(Ra22, X4, Rb25),(Ra22, X4, Rb26),(Ra22, X4, Rb27),(Ra22, X5, Rb1),(Ra22, X5, Rb2),(Ra22, X5, Rb3),(Ra22, X5, Rb4),(Ra22, X5, Rb5),(Ra22, X5, Rb6),(Ra22, X5, Rb7),(Ra22, X5, Rb8),(Ra22, X5, Rb9),(Ra22, X5, Rb10),(Ra22, X5, Rb11),(Ra22, X5, Rb12),(Ra22, X5, Rb13),(Ra22, X5, Rb14),(Ra22, X5, Rb15),(Ra22, X5, Rb16),(Ra22, X5, Rb17),(Ra22, X5, Rb18),(Ra22, X5, Rb19),(Ra22, X5, Rb20),(Ra22, X5, Rb21),(Ra22, X5, Rb22),(Ra22, X5, Rb23),(Ra22, X5, Rb24),(Ra22, X5, Rb25),(Ra22, X5, Rb26),(Ra22, X5, Rb27),(Ra22, X6, Rb1),(Ra22, X6, Rb2),(Ra22, X6, Rb3),(Ra22, X6, Rb4),(Ra22, X6, Rb5),(Ra22, X6, Rb6),(Ra22, X6, Rb7),(Ra22, X6, Rb8),(Ra22, X6, Rb9),(Ra22, X6, Rb10),(Ra22, X6, Rb11),(Ra22, X6, Rb12),(Ra22, X6, Rb13),(Ra22, X6, Rb14),(Ra22, X6, Rb15),(Ra22, X6, Rb16),(Ra22, X6, Rb17),(Ra22, X6, Rb18),(Ra22, X6, Rb19),(Ra22, X6, Rb20),(Ra22, X6, Rb21),(Ra22, X6, Rb22),(Ra22, X6, Rb23),(Ra22, X6, Rb24),(Ra22, X6, Rb25),(Ra22, X6, Rb26),(Ra22, X6, Rb27),(Ra22, X7, Rb1),(Ra22, X7, Rb2),(Ra22, X7, Rb3),(Ra22, X7, Rb4),(Ra22, X7, Rb5),(Ra22, X7, Rb6),(Ra22, X7, Rb7),(Ra22, X7, Rb8),(Ra22, X7, Rb9),(Ra22, X7, Rb10),(Ra22, X7, Rb11),(Ra22, X7, Rb12),(Ra22, X7, Rb13),(Ra22, X7, Rb14),(Ra22, X7, Rb15),(Ra22, X7, Rb16),(Ra22, X7, Rb17),(Ra22, X7, Rb18),(Ra22, X7, Rb19),(Ra22, X7, Rb20),(Ra22, X7, Rb21),(Ra22, X7, Rb22),(Ra22, X7, Rb23),(Ra22, X7, Rb24),(Ra22, X7, Rb25),(Ra22, X7, Rb26),(Ra22, X7, Rb27),(Ra22, X8, Rb1),(Ra22, X8, Rb2),(Ra22, X8, Rb3),(Ra22, X8, Rb4),(Ra22, X8, Rb5),(Ra22, X8, Rb6),(Ra22, X8, Rb7),(Ra22, X8, Rb8),(Ra22, X8, Rb9),(Ra22, X8, Rb10),(Ra22, X8, Rb11),(Ra22, X8, Rb12),(Ra22, X8, Rb13),(Ra22, X8, Rb14),(Ra22, X8, Rb15),(Ra22, X8, Rb16),(Ra22, X8, Rb17),(Ra22, X8, Rb18),(Ra22, X8, Rb19),(Ra22, X8, Rb20),(Ra22, X8, Rb21),(Ra22, X8, Rb22),(Ra22, X8, Rb23),(Ra22, X8, Rb24),(Ra22, X8, Rb25),(Ra22, X8, Rb26),(Ra22, X8, Rb27),(Ra22, X9, Rb1),(Ra22, X9, Rb2),(Ra22, X9, Rb3),(Ra22, X9, Rb4),(Ra22, X9, Rb5),(Ra22, X9, Rb6),(Ra22, X9, Rb7),(Ra22, X9, Rb8),(Ra22, X9, Rb9),(Ra22, X9, Rb10),(Ra22, X9, Rb11),(Ra22, X9, Rb12),(Ra22, X9, Rb13),(Ra22, X9, Rb14),(Ra22, X9, Rb15),(Ra22, X9, Rb16),(Ra22, X9, Rb17),(Ra22, X9, Rb18),(Ra22, X9, Rb19),(Ra22, X9, Rb20),(Ra22, X9, Rb21),(Ra22, X9, Rb22),(Ra22, X9, Rb23),(Ra22, X9, Rb24),(Ra22, X9, Rb25),(Ra22, X9, Rb26),(Ra22, X9, Rb27),(Ra22, X10, Rb1),(Ra22, X10, Rb2),(Ra22, X10, Rb3),(Ra22, X10, Rb4),(Ra22, X10, Rb5),(Ra22, X10, Rb6),(Ra22, X10, Rb7),(Ra22, X10, Rb8),(Ra22, X10, Rb9),(Ra22, X10, Rb10),(Ra22, X10, Rb11),(Ra22, X10, Rb12),(Ra22, X10, Rb13),(Ra22, X10, Rb14),(Ra22, X10, Rb15),(Ra22, X10, Rb16),(Ra22, X10, Rb17),(Ra22, X10, Rb18),(Ra22, X10, Rb19),(Ra22, X10, Rb20),(Ra22, X10, Rb21),(Ra22, X10, Rb22),(Ra22, X10, Rb23),(Ra22, X10, Rb24),(Ra22, X10, Rb25),(Ra22, X10, Rb26),(Ra22, X10, Rb27),(Ra22, X11, Rb1),(Ra22, X11, Rb2),(Ra22, X11, Rb3),(Ra22, X11, Rb4),(Ra22, X11, Rb5),(Ra22, X11, Rb6),(Ra22
, X11, Rb7),(Ra22, X11, Rb8),(Ra22, X11, Rb9),(Ra22, X11, Rb10),(Ra22, X11, Rb11),(Ra22, X11, Rb12),(Ra22, X11, Rb13),(Ra22, X11, Rb14),(Ra22, X11, Rb15),(Ra22, X11, Rb16),(Ra22, X11, Rb17),(Ra22, X11, Rb18),(Ra22, X11, Rb19),(Ra22, X11, Rb20),(Ra22, X11, Rb21),(Ra22, X11, Rb22),(Ra22, X11, Rb23),(Ra22, X11, Rb24),(Ra22, X11, Rb25),(Ra22, X11, Rb26),(Ra22, X11, Rb27),(Ra22, X12, Rb1),(Ra22, X12, Rb2),(Ra22, X12, Rb3),(Ra22, X12, Rb4),(Ra22, X12, Rb5),(Ra22, X12, Rb6),(Ra22, X12, Rb7),(Ra22, X12, Rb8),(Ra22, X12, Rb9),(Ra22, X12, Rb10),(Ra22, X12, Rb11),(Ra22, X12, Rb12),(Ra22, X12, Rb13),(Ra22, X12, Rb14),(Ra22, X12, Rb15),(Ra22, X12, Rb16),(Ra22, X12, Rb17),(Ra22, X12, Rb18),(Ra22, X12, Rb19),(Ra22, X12, Rb20),(Ra22, X12, Rb21),(Ra22, X12, Rb22),(Ra22, X12, Rb23),(Ra22, X12, Rb24),(Ra22, X12, Rb25),(Ra22, X12, Rb26),(Ra22, X12, Rb27),(Ra22, X13, Rb1),(Ra22, X13, Rb2),(Ra22, X13, Rb3),(Ra22, X13, Rb4),(Ra22, X13, Rb5),(Ra22, X13, Rb6),(Ra22, X13, Rb7),(Ra22, X13, Rb8),(Ra22, X13, Rb9),(Ra22, X13, Rb10),(Ra22, X13, Rb11),(Ra22, X13, Rb12),(Ra22, X13, Rb13),(Ra22, X13, Rb14),(Ra22, X13, Rb15),(Ra22, X13, Rb16),(Ra22, X13, Rb17),(Ra22, X13, Rb18),(Ra22, X13, Rb19),(Ra22, X13, Rb20),(Ra22, X13, Rb21),(Ra22, X13, Rb22),(Ra22, X13, Rb23),(Ra22, X13, Rb24),(Ra22, X13, Rb25),(Ra22, X13, Rb26),(Ra22, X13, Rb27),(Ra23, X1, Rb1),(Ra23, X1, Rb2),(Ra23, X1, Rb3),(Ra23, X1, Rb4),(Ra23, X1, Rb5),(Ra23, X1, Rb6),(Ra23, X1, Rb7),(Ra23, X1, Rb8),(Ra23, X1, Rb9),(Ra23, X1, Rb10),(Ra23, X1, Rb11),(Ra23, X1, Rb12),(Ra23, X1, Rb13),(Ra23, X1, Rb14),(Ra23, X1, Rb15),(Ra23, X1, Rb16),(Ra23, X1, Rb17),(Ra23, X1, Rb18),(Ra23, X1, Rb19),(Ra23, X1, Rb20),(Ra23, X1, Rb21),(Ra23, X1, Rb22),(Ra23, X1, Rb23),(Ra23, X1, Rb24),(Ra23, X1, Rb25),(Ra23, X1, Rb26),(Ra23, X1, Rb27),(Ra23, X2, Rb1),(Ra23, X2, Rb2),(Ra23, X2, Rb3),(Ra23, X2, Rb4),(Ra23, X2, Rb5),(Ra23, X2, Rb6),(Ra23, X2, Rb7),(Ra23, X2, Rb8),(Ra23, X2, Rb9),(Ra23, X2, Rb10),(Ra23, X2, Rb11),(Ra23, X2, Rb12),(Ra23, X2, Rb13),(Ra23, X2, Rb14),(Ra23, X2, Rb15),(Ra23, X2, Rb16),(Ra23, X2, Rb17),(Ra23, X2, Rb18),(Ra23, X2, Rb19),(Ra23, X2, Rb20),(Ra23, X2, Rb21),(Ra23, X2, Rb22),(Ra23, X2, Rb23),(Ra23, X2, Rb24),(Ra23, X2, Rb25),(Ra23, X2, Rb26),(Ra23, X2, Rb27),(Ra23, X3, Rb1),(Ra23, X3, Rb2),(Ra23, X3, Rb3),(Ra23, X3, Rb4),(Ra23, X3, Rb5),(Ra23, X3, Rb6),(Ra23, X3, Rb7),(Ra23, X3, Rb8),(Ra23, X3, Rb9),(Ra23, X3, Rb10),(Ra23, X3, Rb11),(Ra23, X3, Rb12),(Ra23, X3, Rb13),(Ra23, X3, Rb14),(Ra23, X3, Rb15),(Ra23, X3, Rb16),(Ra23, X3, Rb17),(Ra23, X3, Rb18),(Ra23, X3, Rb19),(Ra23, X3, Rb20),(Ra23, X3, Rb21),(Ra23, X3, Rb22),(Ra23, X3, Rb23),(Ra23, X3, Rb24),(Ra23, X3, Rb25),(Ra23, X3, Rb26),(Ra23, X3, Rb27),(Ra23, X4, Rb1),(Ra23, X4, Rb2),(Ra23, X4, Rb3),(Ra23, X4, Rb4),(Ra23, X4, Rb5),(Ra23, X4, Rb6),(Ra23, X4, Rb7),(Ra23, X4, Rb8),(Ra23, X4, Rb9),(Ra23, X4, Rb10),(Ra23, X4, Rb11),(Ra23, X4, Rb12),(Ra23, X4, Rb13),(Ra23, X4, Rb14),(Ra23, X4, Rb15),(Ra23, X4, Rb16),(Ra23, X4, Rb17),(Ra23, X4, Rb18),(Ra23, X4, Rb19),(Ra23, X4, Rb20),(Ra23, X4, Rb21),(Ra23, X4, Rb22),(Ra23, X4, Rb23),(Ra23, X4, Rb24),(Ra23, X4, Rb25),(Ra23, X4, Rb26),(Ra23, X4, Rb27),(Ra23, X5, Rb1),(Ra23, X5, Rb2),(Ra23, X5, Rb3),(Ra23, X5, Rb4),(Ra23, X5, Rb5),(Ra23, X5, Rb6),(Ra23, X5, Rb7),(Ra23, X5, Rb8),(Ra23, X5, Rb9),(Ra23, X5, Rb10),(Ra23, X5, Rb11),(Ra23, X5, Rb12),(Ra23, X5, Rb13),(Ra23, X5, Rb14),(Ra23, X5, Rb15),(Ra23, X5, Rb16),(Ra23, X5, Rb17),(Ra23, X5, Rb18),(Ra23, X5, Rb19),(Ra23, X5, Rb20),(Ra23, X5, Rb21),(Ra23, X5, Rb22
),(Ra23, X5, Rb23),(Ra23, X5, Rb24),(Ra23, X5, Rb25),(Ra23, X5, Rb26),(Ra23, X5, Rb27),(Ra23, X6, Rb1),(Ra23, X6, Rb2),(Ra23, X6, Rb3),(Ra23, X6, Rb4),(Ra23, X6, Rb5),(Ra23, X6, Rb6),(Ra23, X6, Rb7),(Ra23, X6, Rb8),(Ra23, X6, Rb9),(Ra23, X6, Rb10),(Ra23, X6, Rb11),(Ra23, X6, Rb12),(Ra23, X6, Rb13),(Ra23, X6, Rb14),(Ra23, X6, Rb15),(Ra23, X6, Rb16),(Ra23, X6, Rb17),(Ra23, X6, Rb18),(Ra23, X6, Rb19),(Ra23, X6, Rb20),(Ra23, X6, Rb21),(Ra23, X6, Rb22),(Ra23, X6, Rb23),(Ra23, X6, Rb24),(Ra23, X6, Rb25),(Ra23, X6, Rb26),(Ra23, X6, Rb27),(Ra23, X7, Rb1),(Ra23, X7, Rb2),(Ra23, X7, Rb3),(Ra23, X7, Rb4),(Ra23, X7, Rb5),(Ra23, X7, Rb6),(Ra23, X7, Rb7),(Ra23, X7, Rb8),(Ra23, X7, Rb9),(Ra23, X7, Rb10),(Ra23, X7, Rb11),(Ra23, X7, Rb12),(Ra23, X7, Rb13),(Ra23, X7, Rb14),(Ra23, X7, Rb15),(Ra23, X7, Rb16),(Ra23, X7, Rb17),(Ra23, X7, Rb18),(Ra23, X7, Rb19),(Ra23, X7, Rb20),(Ra23, X7, Rb21),(Ra23, X7, Rb22),(Ra23, X7, Rb23),(Ra23, X7, Rb24),(Ra23, X7, Rb25),(Ra23, X7, Rb26),(Ra23, X7, Rb27),(Ra23, X8, Rb1),(Ra23, X8, Rb2),(Ra23, X8, Rb3),(Ra23, X8, Rb4),(Ra23, X8, Rb5),(Ra23, X8, Rb6),(Ra23, X8, Rb7),(Ra23, X8, Rb8),(Ra23, X8, Rb9),(Ra23, X8, Rb10),(Ra23, X8, Rb11),(Ra23, X8, Rb12),(Ra23, X8, Rb13),(Ra23, X8, Rb14),(Ra23, X8, Rb15),(Ra23, X8, Rb16),(Ra23, X8, Rb17),(Ra23, X8, Rb18),(Ra23, X8, Rb19),(Ra23, X8, Rb20),(Ra23, X8, Rb21),(Ra23, X8, Rb22),(Ra23, X8, Rb23),(Ra23, X8, Rb24),(Ra23, X8, Rb25),(Ra23, X8, Rb26),(Ra23, X8, Rb27),(Ra23, X9, Rb1),(Ra23, X9, Rb2),(Ra23, X9, Rb3),(Ra23, X9, Rb4),(Ra23, X9, Rb5),(Ra23, X9, Rb6),(Ra23, X9, Rb7),(Ra23, X9, Rb8),(Ra23, X9, Rb9),(Ra23, X9, Rb10),(Ra23, X9, Rb11),(Ra23, X9, Rb12),(Ra23, X9, Rb13),(Ra23, X9, Rb14),(Ra23, X9, Rb15),(Ra23, X9, Rb16),(Ra23, X9, Rb17),(Ra23, X9, Rb18),(Ra23, X9, Rb19),(Ra23, X9, Rb20),(Ra23, X9, Rb21),(Ra23, X9, Rb22),(Ra23, X9, Rb23),(Ra23, X9, Rb24),(Ra23, X9, Rb25),(Ra23, X9, Rb26),(Ra23, X9, Rb27),(Ra23, X10, Rb1),(Ra23, X10, Rb2),(Ra23, X10, Rb3),(Ra23, X10, Rb4),(Ra23, X10, Rb5),(Ra23, X10, Rb6),(Ra23, X10, Rb7),(Ra23, X10, Rb8),(Ra23, X10, Rb9),(Ra23, X10, Rb10),(Ra23, X10, Rb11),(Ra23, X10, Rb12),(Ra23, X10, Rb13),(Ra23, X10, Rb14),(Ra23, X10, Rb15),(Ra23, X10, Rb16),(Ra23, X10, Rb17),(Ra23, X10, Rb18),(Ra23, X10, Rb19),(Ra23, X10, Rb20),(Ra23, X10, Rb21),(Ra23, X10, Rb22),(Ra23, X10, Rb23),(Ra23, X10, Rb24),(Ra23, X10, Rb25),(Ra23, X10, Rb26),(Ra23, X10, Rb27),(Ra23, X11, Rb1),(Ra23, X11, Rb2),(Ra23, X11, Rb3),(Ra23, X11, Rb4),(Ra23, X11, Rb5),(Ra23, X11, Rb6),(Ra23, X11, Rb7),(Ra23, X11, Rb8),(Ra23, X11, Rb9),(Ra23, X11, Rb10),(Ra23, X11, Rb11),(Ra23, X11, Rb12),(Ra23, X11, Rb13),(Ra23, X11, Rb14),(Ra23, X11, Rb15),(Ra23, X11, Rb16),(Ra23, X11, Rb17),(Ra23, X11, Rb18),(Ra23, X11, Rb19),(Ra23, X11, Rb20),(Ra23, X11, Rb21),(Ra23, X11, Rb22),(Ra23, X11, Rb23),(Ra23, X11, Rb24),(Ra23, X11, Rb25),(Ra23, X11, Rb26),(Ra23, X11, Rb27),(Ra23, X12, Rb1),(Ra23, X12, Rb2),(Ra23, X12, Rb3),(Ra23, X12, Rb4),(Ra23, X12, Rb5),(Ra23, X12, Rb6),(Ra23, X12, Rb7),(Ra23, X12, Rb8),(Ra23, X12, Rb9),(Ra23, X12, Rb10),(Ra23, X12, Rb11),(Ra23, X12, Rb12),(Ra23, X12, Rb13),(Ra23, X12, Rb14),(Ra23, X12, Rb15),(Ra23, X12, Rb16),(Ra23, X12, Rb17),(Ra23, X12, Rb18),(Ra23, X12, Rb19),(Ra23, X12, Rb20),(Ra23, X12, Rb21),(Ra23, X12, Rb22),(Ra23, X12, Rb23),(Ra23, X12, Rb24),(Ra23, X12, Rb25),(Ra23, X12, Rb26),(Ra23, X12, Rb27),(Ra23, X13, Rb1),(Ra23, X13, Rb2),(Ra23, X13, Rb3),(Ra23, X13, Rb4),(Ra23, X13, Rb5),(Ra23, X13, Rb6),(Ra23, X13, Rb7),(Ra23, X13, Rb8),(Ra23, X13, Rb9),(Ra23, X13, Rb10),(Ra23, X
13, Rb11),(Ra23, X13, Rb12),(Ra23, X13, Rb13),(Ra23, X13, Rb14),(Ra23, X13, Rb15),(Ra23, X13, Rb16),(Ra23, X13, Rb17),(Ra23, X13, Rb18),(Ra23, X13, Rb19),(Ra23, X13, Rb20),(Ra23, X13, Rb21),(Ra23, X13, Rb22),(Ra23, X13, Rb23),(Ra23, X13, Rb24),(Ra23, X13, Rb25),(Ra23, X13, Rb26),(Ra23, X13, Rb27)。
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
PPh3、TPP:トリフェニルホスフィン
AcOEt:酢酸エチル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
DIEA、Hunig‘s Base:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
OAc:酢酸基
mCPBA:メタクロロ過安息香酸
NMP:1−メチルピロリジン−2−オン
LAH:水素化リチウムアルミニウム
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM:塩化メチレン
TEA:トリエチルアミン
明細書中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表す。
LC/MS分析の測定条件は以下のとおりである。
メソッド A(特に分析条件を記載していないものは、メソッド Aで測定したものとする。)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
メソッド B
カラム:Gemini−NX (5μm、i.d.4.6x5.0mm) (Phenomenex)
流速:3.0 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
メソッド C
カラム:ACQUITY UPLC(R)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
第1工程
第1工程で得られた化合物2(380mg、2.47mmol)のTHF(5mL)溶液に、Hunig base(0.86ml、4.93mmol)、およびトリホスゲン(293mg、0.986mmol)を加え、1時間還流した。反応液を減圧下留去し、水(30ml)を加え、水層をAcOEtで抽出した。有機層をpH14のアルカリ水溶液で抽出し、水層を酸性溶液にした。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、化合物3(350mg、収率79%)を白色固体として得た。
第2工程で得られた化合物3(260mg、1.44mmol)にオキシ塩化リン(3ml、32.3mmol)を加え、ピリジン(0.13ml、1.59mmol)を滴下し、130℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、氷に注いだ。生成した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、目的物4(205mg、72%)を白色固体として得た。
LC/MS(RT)=2.05
メソッド A
化合物5(50mg、0.20mmol)のDMF溶液(3ml)に第3工程で得られた化合物4(50mg、0.24mmol)、およびHunig base(0.07ml、0.40mmol)を0℃で加え、15分攪拌した。反応液に水をゆっくり滴下し、析出した固体をろ取することにより、I−020(62mg、収率75%)を得た。
第1工程
LC/MS(RT)=1.21
メソッド A
第1工程
化合物5(50mg、0.20mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、化合物9(49mg、0.30mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液にヨードメタン(0.019ml、0.40mmol)、および1mol/L水酸化ナトリウム(0.40ml、0.40mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にヨードメタン(0.019ml、0.40mmol)、および1mol/L水酸化ナトリウム(0.40ml、0.40mmol)を加え、室温で10分攪拌した。反応液に水を加え、水層をAcOEtで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt=100:0→60:40)にて精製することにより、化合物9(48mg、収率56%)を白色固体として得た。
工程1で得られた化合物10(48mg、0.11mmol)のエタノール溶液(3ml)にヒドロキシルアミン(0.069ml、1.13mmol)を加え、2時間還流した。ヒドロキシルアミン(0.346ml、5.64mmol)を加え、1.5時間還流した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt=100:0→30:70)にて精製することにより、化合物I−007(2mg、収率5%)を白色固体として得た。
工程1 化合物15の合成
化合物14(5000mg、35.3mmol)のトルエン(50mL)溶液に、氷冷下でtBuOH(2.62g、35.3mmol)を加え、10分間攪拌後、ピリジン(6.15g、78mmol)を滴下した。30分攪拌後に、40%メチルアミン水溶液(16.5ml、212mmol)を反応液に滴下した。氷冷下で、2時間攪拌後に、トルエン層を除き、水層をpH2に調整した。水層をクロロホルム/メタノール(4/1)の混合溶媒で2回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルで粉末化し、化合物15(4.68g、収率63%)を得た。
LC/MS(RT)=1.80、LC/MS(MS(M−H))=208.85
工程2 化合物17の合成
化合物15(1790mg、8.51mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(2233mg、8.51mmol)を加えた。氷冷下で、化合物16(1000mg、7.74mmol)を加え、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.74ml、8.51mmol)を加えた。室温に昇温後、反応液を2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと2mol/L塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルム/メタノール(4/1)の混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し化合物17(830mg、収率33%)を得た。
LC/MS(RT)=1.02、LC/MS(MS)=322.30
工程3 化合物18の合成
化合物17(100mg、0.311mmol)をクロロホルム(1mL)に溶解し、TFA(0.5mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧留去することで化合物18(99mg、収率100%)を得た。
LC/MS(RT)=0.39、LC/MS(M+H−TFA)=222.05
工程1 化合物I−216の合成
化合物I−215(100mg、0.257mmol)をTHF(1mL)に溶解し、アンモニア水(0.1mL)を加えた。室温で攪拌後、マイクロウェーブを40分間、80℃で照射した。さらにアンモニア水を0.4mL加え、マイクロウェーブを照射した。反応液に酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸水溶液で洗浄した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、I−216を得た。
工程2 化合物I−217の合成
化合物I−216(24.5mg、0.068mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(43mg、0.204mmol)を加え、ピリジン(21.5mg、0.273mmol)を滴下した。室温で3時間攪拌し、反応液をジクロロメタンで希釈した。反応液を1mol/L塩酸と水で洗浄後、有機層はさらに飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、化合物I−217を得た。
工程1
化合物I−145(2.000g、5.40mmol)を窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.475g、11.88mmol)を加え室温で5分攪拌した。反応液にp−メトキシベンジルクロライド(1.544ml、11.34mmol)を加え、70度で加熱攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製することにより化合物19(2.3967g、3.92mmol)を得た。
LC/MS(RT)=2.87、LC/MS(MS)=611.15
工程2
工程1で得られた化合物19(0.200mg、0.327mmol)を窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、−78度に冷却後、HMPA(0.285mL、1.637mmol)及びt−ブトキシカリウム(0.081mg、0.72mmol)を加えた。その後2.69mol/Lのブチルリチウム溶液(0.268mL、0.72mmol)を加え、−78度で5分間攪拌し、NFSI(0.326mg、0.982mmol)を加えた。反応液を昇温し、室温攪拌を行なった。反応終了後にジエチルエーテルを加え、有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で攪拌した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、有機層を2mol/Lの炭酸カリウム水溶液で中和し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相クロマトマトグラフィーにより精製することで、化合物I−174(0.016g、0.041mmol)を得た。
LC/MS(RT)=2.07,LC/MS(MS)=389.10
工程1
化合物20(1.50g、5.57mmol)に1mol/Lのボランのテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で攪拌した。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、へキサンを加え固化させることにより、化合物21(0.855g、3.35 mmol)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.47−1.54 (6H, m), 1.79−1.87 (6H, m), 3.26 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.33 (1H, br s).
工程2
工程1で得られた化合物21(0.500g、1.958mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、p−トルエンスルホニルクロライド(0.411g、2.154mmol)を加え、室温で攪拌した。さらにp−トルエンスルホニルクロライド(0.0747g、0.39mmol)を追加した。酢酸エチルを加え、有機層を2mol/Lの塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加えて固化することにより、化合物22(0.657g、1.60 mmol)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.38−1.50 (15H, m), 1.74−1.83 (6H, m), 2.45 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.30 (1H, br s).
工程3
工程2で得られた化合物22(0.500g、1.221mmol)をNMP(5mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.238g、3.66mmol)を加え、120度で加熱攪拌した。室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加えた。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、含水の10%パラジウム/カーボン粉末(0.068g)を加え、水素雰囲気下で室温攪拌を行なった。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.543mL、3.91mmol)を加え、−45度に冷却し、イソプロピルスルホニルクロライド(0.217mL、1.832mmol)を加え、−45度で5分間攪拌を行なった後に、−20度まで昇温した。その後、イソプロピルスルホニルクロライド(0.0723mL、0.610mmol)を追加し、室温まで昇温した。酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルム(4mL)及びトリフロロ酢酸(1mL)に溶解し、室温攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することにより、化合物23(0.1229g、0.472mmol)を得た。
LC/MS(RT)=0.65,LC/MS(MS)=261.60
工程1 化合物25の合成
窒素雰囲気下、化合物24(10g、107mmol)を塩化メチレン(200mL)、アセトニトリル(200mL)および水(320mL)に溶解し、塩化ルテニウム(668mg、3.22mmol)を加え、−10℃に冷却した。反応液に過ヨウ素酸ナトリウム(91.9g、430mmol)を30分かけて加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルろ過した後、溶媒を減圧留去することで、化合物25(8766mg、収率86%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.56(4.1H,d,J=8.1Hz),3.27(1.0H,q,J=8.3Hz).
工程2 化合物26の合成
窒素雰囲気下、化合物25(1000mg、10.52mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、4−メトキシベンジルアミン(2885mg、21.03mmol)および酢酸(1263mg、21.03mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にナトリウムアセトキシボロハイドライド(2674mg、12.62mmol)と塩化メチレン(10mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物26(1926mg、収率85%)を得た。
LC/MS(RT)=0.65,LC/MS(MS)=217.25
工程3 化合物27の合成
窒素雰囲気下、化合物26(1926mg、8.91mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、DMAP(218mg、1.781mmol)とBoc2O(2332mg、10.69mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物27(1398mg、収率50%)を得た。
UPLC/MS(RT)=2.35,LC/MS(MS)=317
メソッド C
工程4 化合物28の合成
窒素雰囲気下、化合物27(1315mg、4.16mmol)をエタノール(13mL)に溶解し、水酸化カリウム(700mg、12.47mmol)水溶液を加え、80℃で8時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で抽出した。得られた水層を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物28(1379mg、収率99%)を得た。
LC/MS(RT)=1.98,LC/MS(MS(M−H))=334.15
工程5 化合物29の合成
窒素雰囲気下、化合物28(494mg、1.473mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体0.9mol/L(3.273mL、2.946mmol)を0度で加え、室温で2時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物29(457mg、収率97%)を得た。
UPLC/MS(RT)=2.04,LC/MS(MS)=322
メソッド C
工程6 化合物30の合成
窒素雰囲気下、化合物29(455mg、1.416mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(215mg、2.123mmol)およびメタンスルホニルクロライド(178mg、1.557mmol)を0度で加え、1時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物30(577mg)を定量的に得た。
UPLC/MS(RT)=2.37,LC/MS(MS)=400
メソッド C
工程7 化合物31の合成
窒素雰囲気下、化合物30(566mg、1.417mmol)をDMF(5mL)に溶解し、青酸カリウム(138mg、2.125mmol)を、80℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物31(454mg、収率97%)を得た。
UPLC/MS(RT)=2.39,LC/MS(MS)=331
メソッド C
工程8 化合物32の合成
窒素雰囲気下、化合物31(272mg、0.823mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、水酸化カリウム(277mg、4.94mmol)水溶液を加え、100℃で11時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で抽出した。得られた水層を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物32(250mg、収率87%)を得た。
UPLC/MS(RT)=2.17,LC/MS(MS)=350
メソッド C
工程9 化合物33の合成
窒素雰囲気下、化合物32(247mg、0.707mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体0.9mol/L(1.571mL、1.414mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物33(171mg、収率72%)を得た。
工程10 化合物34の合成
窒素雰囲気下、化合物33(169mg、0.504mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(76mg、0.756mmol)とメタンスルホニルクロライド(64mg、0.554mmol)を0℃で加え、20分攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去することで化合物34(157mg、収率75%)を得た。
工程11 化合物35の合成
窒素雰囲気下、化合物34(157mg、0.380mmol)と2−メチルプロパン2−スルホンアミド(63mg、0.456mmol)をDMA(5mL)に溶解し、炭酸セシウム(247mg、0.759mmol)を加え、100℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物35(107mg、収率62%)を得た。
UPLC/MS(RT)=2.63,LC/MS(MS)=456
メソッド C
工程12 化合物36の合成
窒素雰囲気下、化合物35(107mg、0.235mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、室温で20分攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物36(51mg、収率61%)を得た。
UPLC/MS(RT)=1.26,LC/MS(MS)=355
メソッド C
試験例1 マウスNPY Y5受容体に対する親和性
マウスNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(Biochim. Biophys. Acta 1328: 83−89, 1997参照)を、発現ベクター pME18S(Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466−472)にクローニングした。得られた発現ベクターを、LipofectAMINE試薬(商標、インビトロジェン社)を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
マウスNPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000cpmの[125I]ペプタイドYY(終濃度60pM:GE ヘルスケア社製)とともに、アッセイ緩衝液(0.1% 牛血清アルブミンを含む20mM HEPES−Hanks緩衝液、pH7.4)中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50mM Tris−HCl緩衝液、pH7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090−2096(1992)参照]。結果を以下に示す。
本発明に係る化合物は、マウスNPY Y5受容体に対するペプタイドYY(NPYと同族物質)の結合を阻害した。即ち本化合物は、マウスNPY Y5受容体に対して親和性を示した。
結果を以下に示す。
化合物I−006:0.32nM
化合物I−011:0.34nM
化合物I−017:0.22nM
化合物I−018:0.20nM
化合物I−023:1.44nM
化合物I−024:0.13nM
化合物I−027:0.86nM
化合物I−029:0.22nM
化合物I−034:0.18nM
化合物I−053:0.23nM
化合物I−081:0.87nM
化合物I−099:0.82nM
化合物I−100:0.94nM
化合物I−130:0.72nM
化合物I−136:1.54nM
化合物I−138:0.49nM
化合物I−143:0.79nM
化合物I−145:3.12nM
化合物I−146:0.62nM
化合物I−148:1.04nM
化合物I−149:0.65nM
化合物I−150:1.67nM
化合物I−154:1.85nM
ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(WO96/16542号参照)を、発現ベクター pME18S(Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466−472)にクローニングした。得られた発現ベクターを、LipofectAMINE試薬(商標、インビトロジェン社)を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
ヒトNPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000cpmの[125I]ペプタイドYY(終濃度60pM:GE ヘルスケア社製)とともに、アッセイ緩衝液(0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES−Hanks緩衝液、pH7.4)中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50mM Tris−HCl緩衝液、pH7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200 nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090−2096(1992)参照]。
結果を以下に示す。
化合物I−017:0.81nM
化合物I−029:0.86nM
カセットドージング法(Drug.Metab.Dispos.(2001); 29, 957−966参照)を用いて、ラット(Crl;CD(SD), ♂, 8weeks)への静脈内投与(0.5mg/mL/kg)30分後の血漿および脳内濃度から、脳移行性(脳/血漿分配係数;Kp)を評価した。
カセットドージング法(Drug.Metab.Dispos.(2001); 29, 957−966参照)を用いて、マウス(Jcl;C57BL/6J, ♂, 8weeks)への経口投与(2mg/10mL/kg)3時間または5時間後の血漿および脳内濃度から、脳移行性(脳/血漿分配係数;Kp)を評価することができる。
カセットドージング法を用いて、ラット(Crl;CD(SD), ♂, 8weeks)静脈内投与(0.5mg/mL/kg)後の血漿中濃度推移から、半減期(t1/2)および全身クリアランス(CLtot)を評価した。
ヒトNPY Y5受容体を発現させたCHO細胞を、2.5mMイソブチルメチルキサンチン(SIGMA社)存在下で37℃、20分間インキュベーションした後、本発明に係る化合物を添加し5分間インキュベーションし、その後50nMNPYおよび10μMフォルスコリン(Sigma社)を加えて30分間インキュベーションした。1N HClを添加して反応を停止した後、上清中のcAMP量をEIA kit(Amersham LIFE SIENCE社製)を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるcAMP生成に対するNPYの抑制作用を100%とし、このNPY作用に対する本発明に係る化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた。
結果を以下に示す。
化合物I−017:3.29nM
化合物I−018:2.10nM
化合物I−029:1.34nM
Y1発現細胞(human neuroblastoma, SK−N−MC)膜標品およびY2発現細胞(human neuroblastoma, SMS−KAN)膜標品を使用して試験例2と同様の方法で試験を行い、本発明に係る化合物のNPY Y1受容体およびNPY Y2受容体に対する親和性を測定する。その結果により、本発明に係る化合物がNPY Y5受容体選択性を有していることを確認することができる。
エーテル麻酔下、雄性C57BL/6Jマウス(12−14 週齢、28−35g)の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部bregma よりlambdaに向かって約 1 mm後方、正中線から左側に約1mmの位置に電気ドリルを用いて直径約1mmの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(信越化学株式会社製)水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与1時間後、生理食塩水あるいはNPY Y5受容体特異的アゴニスト([ cPP1−7,NPY19−23,Ala31,Aib32,Gln34]−hPancreatic Polypeptide:Tocris社製)0.1nmolを先に設けた頭部開口部よりカニューレを用いて注入した。注入4時間後にマウスの摂食量を測定し、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差(抑制率、(投与量)を調査した。
その結果を以下に示す。
化合物I−005:51.8%(25mg/kg)
化合物I−027:73.2%(12.5mg/kg)
化合物I−029:93.1%(12.5mg/kg)
化合物I−044:88.9%(12.5mg/kg)
化合物I−052:80.1%(12.5mg/kg)
化合物I−062:65.5%(12.5mg/kg)
化合物I−088:65.6%(6.25mg/kg)
化合物I−098:52.6%(12.5mg/kg)
化合物I−116:79.7%(12.5mg/kg)
化合物I−134:79.8%(12.5mg/kg)
化合物I−136:73.8%(12.5mg/kg)
化合物I−138:79.0%(12.5mg/kg)
化合物I−148:82.9%(6.25mg/kg)
化合物I−154:82.6%(6.25mg/kg)
化合物I−159:77.0%(12.5mg/kg)
化合物I−171:80.3%(12.5mg/kg)
化合物I−195:45.2%(12.5mg/kg)
化合物I−196:71.4%(12.5mg/kg)
化合物I−210:75.9%(12.5mg/kg)
化合物I−211:75.4%(12.5mg/kg)
本発明化合物を投与した場合、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が有意に抑制された。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価:トリス塩酸バッファー(pH7.4)中にNADPH(終濃度1mM,酸化的代謝の場合)、肝ミクロソーム(終濃度0.5 mg protein/ml)および各化合物(終濃度2μM)を添加し、37℃で0分および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル/メタノール=1/1(v/v)を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0分および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
適当な容器に検体を適量入れ、JP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP−2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP−2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
Claims (9)
- 式(I):
(式中、
式:
で示される基が、
で示される基であり、
環Bは
で示される環であり、
R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシまたは置換アミノであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルであり、
R3はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであるか、
同一の環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、オキソまたはチオキソであるか、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
異なる環構成炭素原子に結合する2つのR3が一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ原子が1〜2個介在してもよいアルキレンを形成してもよく、
nは0、1、2、3または4の整数であり、
pおよびqは、p+q=0、1、2または3を満たす整数であり、
rは、0または1である。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。 - R1が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のアミノである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1または2記載の医薬組成物。
- R1が置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1または2記載の医薬組成物。
- R2が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイル及びシアノである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- R2が置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- nが0であり、
pが1であり、
qが0であり、
rが0である化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。 - 肥満症治療用の医薬組成物である、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 摂食抑制用の医薬組成物である、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
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