CN106946897A

CN106946897A - 一种治疗胆囊炎的药物及其应用

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Publication number: CN106946897A
Application number: CN201710112780.2A
Authority: CN
Inventors: 王维; 宋静; 孙治国; 韩光宇; 李海林
Original assignee: Mudanjiang Medical University
Current assignee: Mudanjiang Medical University
Priority date: 2017-02-28
Filing date: 2017-02-28
Publication date: 2017-07-14
Anticipated expiration: 2037-02-28
Also published as: CN106946897B

Abstract

本发明涉及一种治疗胆囊炎的药物。药效试验表明，本发明化合物具有显著的利胆作用，其在给药后能明显增加胆汁分泌量，持续时间长，且促进胆汁中胆红素的排泄作用更强。因此，本发明化合物适合用于胆囊炎的治疗。

Description

一种治疗胆囊炎的药物及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗胆囊炎的药物。

背景技术

胆囊炎是细菌性感染或化学性刺激(胆汁成分改变)引起的胆囊炎性病变，为胆囊的常见病，常与胆石症同时存在，分为急性和慢性两种，在腹部外科中其发病率仅次于阑尾炎。急性胆囊炎会引起右上腹疼痛，一开始疼痛与胆绞痛非常相似，但急性胆囊炎引起的腹痛其持续的时间往往较长，作呼吸和改变体位常常能使疼痛加重。而慢性胆囊炎是最常见的一种胆囊疾病。慢性胆囊炎有时可为急性胆囊炎的后遗症，但大多数病人过去并没有患过急性胆囊炎。由于胆囊长期发炎，胆囊壁会发生纤维增厚，疤痕收缩，造成胆囊萎缩，囊腔可完全闭合，导致胆囊功能减退，甚至完全丧失功能。

现代医学认为对于该病唯一合理的根治方法为手术切除胆囊，但进行手术治疗的患者往往在术后出现腹胀、腹部隐痛、纳差等消化不良症状。因此，亟需提供一种疗效好、成本低、治愈率高、无不良反应、消炎利胆、可大量运用于临床实践中的治疗胆囊炎的药物。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种治疗胆囊炎的药物；为此，本发明还提供其制备方法和应用。

本发明一方面提供一种式I所示的化合物或其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐：

其中：

R₁表示取代或未取代的(C1-C4)烷基；

R₂表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、醛基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羰基或(C1-C4)烷氧基羰基；

R₃表示氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氨基；

Het表示取代或未取代的(C3-C10)杂环基；

L表示-(CR₄R₅)_n-，其中R₄和R₅各自独立地表示氢以及取代或未取代的(C1-C4)烷基；n表示1、2、3、4或5。

在一些实施例中，所述取代或未取代的(C1-C4)烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基以及取代或未取代的(C3-C10)杂环基。

在一些实施例中，所述取代或未取代的(C3-C10)杂环基的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羰基以及(C1-C4)烷氧基羰基。

在一些实施例中，所述(C3-C10)杂环基表示(C3-C10)杂芳基或(C3-C10)杂环烷基。

其中，术语“(C3-C10)杂芳基”是指共含有3-10个碳原子的单环、双环或三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自N、O、S的杂原子，且只有一个附着点与分子其余部分相连。“(C3-C10)杂芳基”的实例包括：呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基等。

术语“(C3-C10)杂环烷基”是指共含有3-10个碳原子的单环、双环、或三环的饱和体系，其至少一个环体系包含一个或多个选自N、O、S的杂原子，且只有一个附着点与分子其余部分相连。“(C3-C10)杂环烷基”的实例包括：氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等。

在一些实施例中，所述卤素选自氟、氯、溴及碘。

在一些实施例中，所述(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

在一些实施例中，所述化合物为：

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。

本发明的“酯”是指含有羟基的式I化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯包括在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于富马酸，甲磺酸，盐酸，氢溴酸，柠檬酸，马来酸，磷酸和硫酸形成的盐。药学上可接受的无毒的碱形成的盐包括，但并不限于碱金属，碱土金属和铵形成的盐。

本发明另一方面提供一种药物组合物，其包含如式I所示的化合物或其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐作为药物活性成分。

像本发明所描述的，本发明的药学组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等。

可作为药学上可接受的载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，局部给药，含服给药，或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。

本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。

本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。

本发明另一方面提供如式I所示的化合物或其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐在治疗胆囊炎中的应用。

本发明另一方面提供如式I所示的化合物或其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗胆囊炎。

本发明另一方面提供一种制备如式I所示的化合物的方法，其包括以下步骤：

其中R₁、R₂、R₃、L、Het如上文所述。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

实施例1：3-[2-(吡啶-2-基亚氨基)丁基]-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物A)

将1-溴丁烷-2-酮(1.6g，11mmol)溶于50mL无水乙醚，搅拌下滴入装有新刨镁屑(0.29g，12mmol)，1粒碘的烧瓶中，约20min滴完，然后搅拌回流至镁屑基本全溶，停止加热，待格氏试剂冷却至30～40℃，加入2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(1.5g，10mmol)，再在30～40℃下反应3h，反应结束后将反应液冷却至室温，然后加入饱和NaCO₃水溶液(50mL)，用石油醚萃取(50mL×3)，无水CaCl₂干燥，减压蒸馏除去溶剂，用乙醇对粗产物进行重结晶，50℃真空干燥得到浅黄色固体3-(2-氧代丁基)-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮1.6g，产率74％。

ESI-MS：220.09[M+H]⁺

元素分析：理论值/实测值，C(65.74/65.58)，H(5.98/6.04)，N(6.39/6.44)，O(21.89/21.94)。

将3-(2-氧代丁基)-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(1.1g，5mmol)，吡啶-2-胺(0.94g，10mmol)，溶于40mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入到装有温度计、搅拌装置的10mL的单口烧瓶中。然后向上述混合液中加入冰醋酸2ml，在50℃下恒温反应8h，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色粉末状固体，用四氢呋喃重结晶，50℃真空干燥得到3-[2-(吡啶-2-基亚氨基)丁基]-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮1.2g，产率89％。

ESI-MS：296.13[M+H]⁺

元素分析：理论值/实测值，C(69.14/69.01)，H(5.80/5.91)，N(14.23/14.28)，O(10.83/10.80)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.45(d,1H),7.12-7.66(m,5H),6.02(q,1H),2.91(d,2H),2.73(m,1H),1.72(d,2H),1.43(q,2H),0.84(t,3H)。

实施例2：3-[6-羟基-4-(1-甲基哌啶-2-基亚氨基)己基]-7-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物B)

按照实施例1的方法，用6-溴-1-羟基己烷-3-酮代替1-溴丁烷-2-酮，用7-甲基-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮代替2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮，用1-甲基哌啶-2-胺代替吡啶-2-胺，得到白色固体3-[6-羟基-4-(1-甲基哌啶-2-基亚氨基)己基]-7-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮，两步总产率59％。

ESI-MS：374.24[M+H]⁺

元素分析：理论值/实测值，C(67.53/67.46)，H(8.37/8.44)，N(11.25/11.36)，O(12.85/12.74)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,1H),6.03(d,1H),4.77(s,1H),3.95(t,2H),2.90(d,2H),2.70(m,1H),2.52-2.56(m,7H),2.26-2.30(m,7H),1.68(m,3H),1.49-1.55(m,6H)。

实施例3：3-[3-(1H-吡唑-5-基亚氨基)-4-(嘧啶-2-基)丁基)-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物C)

按照实施例1的方法，用6-溴-1-羟基己烷-3-酮代替1-溴丁烷-2-酮，用7-氟-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮代替2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮，用1H-吡唑-5-胺代替吡啶-2-胺，得到白色固体3-[3-(1H-吡唑-5-基亚氨基)-4-(嘧啶-2-基)丁基)-7-氟-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮，两步总产率51％。

ESI-MS：381.14[M+H]⁺

元素分析：理论值/实测值，C(59.99/59.81)，H(4.50/4.59)，F(4.99/4.93)，N(22.09/22.01)，O(8.41/8.66)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.51(s,1H),8.75(d,2H),7.95(d,1H),7.53-7.56(m,2H),6.36(d,1H),6.13(d,1H),2.96(d,2H),2.74(m,1H),2.56(s,2H),1.61(m,2H),1.33(t,2H)。

药效学试验

1.对胆汁分泌的影响

将健康雄性SD大鼠随机分为四组，每组10只：NS对照组，化合物A组(45mg/kg)，化合物B组(45mg/kg)和化合物C组(45mg/kg)。实验前禁食不禁水12h，实验时腹腔注射3％戊巴比妥钠(4ml/kg)进行麻醉后，行腹部手术，在十二指肠降部肠系膜处分离胆管，结扎乳头部，向肝脏方向插入1mm的塑料导管引流并收集1h内胆汁的流量。按10ml/kg进行十二指肠给药(对照组给等体积的NS)，收集给药后1、2、3h的胆汁流量，计算胆汁分泌比率(给药后每1小时胆汁分泌量/给药前1小时胆汁分泌量)。胆汁分泌增加率(％)＝(D-C)/C×100％，D＝给药组给药后每1小时胆汁分泌量/给药组给药前1小时胆汁分泌量，C＝对照组给药后每1小时胆汁分泌量/对照组给药前1小时胆汁分泌量。结果示于以下表1中：

表1测试化合物对大鼠胆汁分泌比率的影响(n＝10)

注：与NS对照组相比，**P<0.01

实验结果表明，对于NS对照组，在手术后给予等体积NS的情况下，1h、2h及3h后的胆汁分泌量显著下降。而给予本发明的化合物A、B和C后，1h、2h及3h后胆汁分泌量均有明显增加，与NS对照组相比差异显著(P＜0.01)，提示本发明化合物具有优异的增加胆汁分泌作用，维持时间较长。

2.对胆汁胆红素含量的影响

按照总胆红素试剂盒的方法，于实验终点分别将末次胆汁与给药前的胆汁于分光光度计测定胆汁中总胆红素的含量，并计算给药前后胆汁中总胆红素的比值变化(给药后的胆红素含量/给药前胆红素的含量)。结果示于以下表2中：

表2测试化合物对大鼠胆汁胆红素含量的影响(n＝10)

注：与NS对照组相比，**P<0.01

实验结果表明，给予本发明的化合物A、B和C后当胆汁分泌量增加时，单位时间排出的胆红素则有明显增加，与NS对照组相比差异显著(P＜0.01)。

通过上述试验结果能够看出，本发明化合物具有显著的利胆作用，其在给药后能明显增加胆汁分泌量，持续时间长，且促进胆汁中胆红素的排泄作用更强。因此，本发明化合物适合用于胆囊炎的治疗。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims

1.一种式I所示的化合物或其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐：

其中：

R₁表示取代或未取代的(C1-C4)烷基；

R₃表示氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氨基；

Het表示取代或未取代的(C3-C10)杂环基；

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，优选的，所述取代或未取代的(C1-C4)烷基的取代基选自卤素、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基以及取代或未取代的(C3-C10)杂环基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述取代或未取代的(C3-C10)杂环基的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羰基以及(C1-C4)烷氧基羰基。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，所述(C3-C10)杂环基表示(C3-C10)杂芳基或(C3-C10)杂环烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

6.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其包括以下步骤：

其中R₁、R₂、R₃、L、Het如权利要求1中所述。

7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、化合物或其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在治疗胆囊炎中的应用。

9.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、化合物或其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗胆囊炎的药物中的应用。