NO321012B1

NO321012B1 - Imidazolderivater med hemmende aktivitet for farnesyltransferase, fremgangsmate for fremstilling av disse, samt anvendelse av forbindelsene og farmasoytisk preparat

Info

Publication number: NO321012B1
Application number: NO20002688A
Authority: NO
Inventors: Hyun Il Lee; Jong Sung Koh; Jin Ho Lee; Won Hee Jung; You Seung Shin; Hyun Ho Chung; Jong Hyun Kim; Seong Gu Ro; Tae Saeng Choi; Shin Wu Jeong; Tae Hwan Kwak; In Ae Ahn; Hyun Sung Kim; Sun Hwa Lee; Kwi Hwa Kim; Jung Kwon Yoo
Original assignee: Lg Chemical Ltd
Priority date: 1997-11-28
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2006-02-27
Also published as: NO20002688L; NO20002688D0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et nytt imidazolderivat representert ved følgende formel (1) som har en hemmende aktivitet mot farnesyltransferase:

hvor A, ni og Y er som definert i det etterfølgende, eller farmasøytisk akseptable salter eller isomerer av denne forbindelsen.

Den foreliggende oppfinnelsen angår også en framgangsmåte for fremstillingen av forbindelsen med formel 1, mellomprodukter som kan brukes ved fremstillingen av forbindelsen med formel 1, et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen med formel 1 som en aktiv bestanddel og en anvendelse av forbindelsen.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Ras proteiner hos pattedyr virker som molekylære brytere ved de signalprosesser som er forbundet med cellevekst og differensiering. Ras proto-onkogengruppen består av tre elementer eller forbindelser, N-, K-, og H-ras, som koder for 4 sterkt homologe typer av proteiner, det vil si H, N-ras proteiner med 189 residua, og to isomorfe K-ras-4B og K-ras-4A proteiner med 188 og 189 residua henholdsvis.

Den kjemiske basis for brytermekanismen innbefatter en syklisering av proteinet mellom den inaktive (av) guanosindifosfat (GDP) bundet tilstand og den aktive (på) guanosintrifosfat (GTP) bundet tilstand. (Bourne, H. R; Sanders D. A; McCormick, F; Nature, 1991, 349, 117). Biokjemiske og strukturelle undersøkelser har vist at punktmutasjoner ved gruppene 12, 13 og 61 som er plassert i nærheten av fosforylgruppen i GTP, resulterer i en nedsettelse av den guanosintrifosfataseaktiviteten som er forbundet med mange humane cancere, da spesielt cancer i pancreas, urinblærekarcinom, coloncancer etc. (Bos, J. L., Cancer REs., 1989, 49,4682).

Ras protein syntetiseres som en cytosolisk forløperforbindelse som tilslutt blir plassert på den cytoplasmiske overflaten av plasmamembranen etter en serie posttranslaterte modifikasjoner (Gibbs, J. B., Cell 1991, 65, 1). Disse seriene av biokjemiske modifikasjoner hvor det skjer en forandring av den elektriske ladningstilstanden eller romstrukturen for å øke hydrofobisiteten, gjør det mulig at rasproteinet letter fester seg til cellemembranen. Det første, og obligatoriske trinnet i serien er adderingen av en farnesylgruppe til cysteinresten i det C-terminale CAAX motiv (C, cystein; A, vanligvis alifatisk rest; X, enhver annen aminosyre) i

en reaksjon som er katalysert ved farnesylproteintransferase (Ftase). Denne modifikasjonen er vesentlig for Rasfunksjonen, noe som er vist ved at Rasmutanter som mangler den C-terminale cysteingruppen ikke har evnen til å bli farnesylert, å bli plassert på nevnte plasma eller for å transformere pattedyrceller i kultur

(Hancock, J. F, Magee, A. I., Childs, J. E., Marshall, C. J., Cell 1989, 57, 1167). De etterfølgende posttranslaterte modifikasjoner, spalting av AAX residua, en karbosylmetylering av det farnelyserte cysteinet og en palmitoylering av cysteinene som er plassert oppstrøms for CAAX motifet i H- og N-ras proteiner, er ikke obligatorisk for Raselementassosiering eller den cellulære transformerende aktiviteten. Interessant nok har K-ras-4B som er forskjellig fra H- og N-ras en rekke lysinrike områder som kalles et polybasisk område, istedenfor å ha det cystein som er nødvendig for palmitoyleringen, noe som gjør det lettere for et farnesylert rasprotein å binde seg til det anioniske lipidlaget i cellemembranen. Det er derfor vært foreslått at inhibitorene av FTase som katalyserer den obligatoriske modifikasjonen kan brukes som anticancermidler for svulster hvor rasonkogenet bidrar til transformeringen (Buses, J. E. et al., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787). En rekke FTaseinhibitorer som nylig er blitt identifisert, har vist seg å ha en sterk og spesifikk evne til å blokkere Rasfarnesylering, signalreaksjoner og den transformasjon som skjer i transformerte celler og svulstcellelinjer, både in vitro og i dyremodeller (Kohl. N. E. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 9141; Kohl, N. E. et al., Nature Medicine, 1995, 1 792).

De fleste av inhibitorene er imidlertid beslektet til CAAX motivet som en Rassubstrat etterligning og er peptidisk av natur eller inneholder en sulfhydrylgruppe (USP No. 5,141,851; Kohl, N. E. et al., Science 1993, 260, 1394; PCY/US95/1224, Graham et al.; Sebti, S. M. et al., J. Biol. Chem., 1995. 270, 26802; James, G. L. et al., Science, 1993, 260, 1937; Bishop, W. R. et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 30611). Det er imidlertid nylig beskrevet en ny type peptiddomimetisk inhibitor som imiterer det katalytiske trinnet for FTase (Poulter CD. et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 8761). Den kjemiske basisen for utformingen av en inhibitor vil imidlertid måtte stå i et forhold til reaksjonsmekanismen. Overføringen av en prenylgruppe ved hjelp av enzymet er således en elektrofilisk omleiring, og reaksjonen krever en + ladning i en overgangstilstand.

De inhibitorer som tidligere er blitt beskrevet har imidlertid begrenset aktivitet og selektivitet for inhiberingen av den onkogene funksjonen for ras proteiner, da spesielt K-ras-4B, som har vist seg å være den mest vanlige i humane cancere. Det er derfor ønskelig å kunne finne en ny inhibitor som har evnen til effektivt å hemme K-rasaktivitet.

Med hensyn til restenose og vaskulære proliferative sykdommer har det vist seg at en inhibering av cellulære ras proteiner hindrer en oppformering eller proliferering etter karskader in vivo (Indolfi C. et al., Nature Med., 1995, 1(6), 514-545). Denne undersøkelsen viser definitivt at farnesyltransferaseinhibitorer har en rolle i denne sykdommen, idet de viser en inhibering av akkumulering og proliferering av vaskulære glatte muskler.

Foreliggende oppfinnere har utført undersøkelser for å utvikle en forbindelse som har strukturelle egenskaper som imiterer en intermediær tilstand ved den katalytiske reaksjonen av FTase, og har som et resultat funnet at imidazolderivater i følge foreliggende oppfinnelse i høy grad kan hemme enzymet.

Det er derfor en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et imidazolderivat med formel 1 som hemmer aktiviteten av FTase, en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte derivat samt et mellomprodukt som kan brukes effektivt for fremstillingen av forbindelsen med formel 1, og en anvendelse derav til å fremstille et farmasøytisk preparat.

Det er videre en annen hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen med formel 1 som en aktiv bestanddel.

Disse hensikter er oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

Den beste måte for gjennomføring av oppfinnelsen

Det er en første hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et imidazolderivat representert ved den følgende formel 1, som hemmer aktiviteten til farnesyltransferase:

hvor

ni representerer et tall fra 1 til 4,

A representerer hydrogen; en rettkjedet eller grenet Ci-Cio-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med C3-C7cykloalkyl eller C1-C4 alkoksy; eller et radikal valgt fra den følgende gruppe:

hvor

Ri eller Ri' er uavhenging av hverandre hydrogen, halogen, cyano C1-C4 alkoksy, eller C1-C4 alkyl,

R2 er hydrogen eller C1-C4 alkyl, eller er -E-F, hvor E er -C(O)- og F er hydrogen; C1-C4 alkoksy som eventuelt kan være substituert med fenyl; benzyloksy,

R3 er hydrogen, C1-C4 alkyl,

R4 er et radikal valgt fra den følgende gruppen

hvori

n2 og n3 uavhengig av hverandre er 0, 1,2,3 eller 4,

R5 og R9 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, C1TC4 alkyl, C1-C4 alkoksy, hydroksy eller halogen,

R6 og R8 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, cyano, hydroksy, eller halogen,

R7 representerer hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy; hydroksy; eller halogen, Rio representerer hydrogen, C1-C4 alkyl,

Y representerer et radikal valgt fra følgende gruppe

hvori

X er O eller S,

B representerer hydrogen, eller C1-C4 alkyl som eventuelt kan substitueres med hydroksy, C1-C4 alkoksy eller fenyl,

C representerer hydrogen, eller C1-C4 alkyl som eventuelt kan substitueres med fenyl; eller representerer en radikal valgt fra følgende gruppe:

hvor

Rn og Ri2 uavhengig av hverandre er hydrogen,

D representerer et radikal valgt fra følgende gruppe:

hvor

Rio er som definert tidligere,

Q er O, S,

Z er O, S, S02, eller C=0 eller er CH-R20 eller N-R20 (hvor R20 er hydrogen, C1-C4 alkyl eller hydroksy),

ns er et tall fra 1 til 3,

Rié og R]7 er uavhengig av hverandre hydrogen; fenyl; C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med fenyl eller cyanofenyl;

Ris og R19 er uavhengig av hverandre hydrogen; halogen; hydroksy; cyano; C1-C4 alkyl; C1-C4 alkoksy; fenyl; eller fenoksy; eller C1-C4 alkyl substituert med fenyl,

G representerer et radikal valgt fra den følgende gruppen:

hvor

Rn og R12 er som definert tidligere,

I er en C1-C4 alkoksygruppe, eller er et radikal valgt fra følgende gruppe:

hvor

Ri6, Ri7 og Z er som definert tidligere,

L er et radikal valgt fra den følgende gruppen:

hvor Z og Q er som definert tidligere,

forutsatt at (1) n2 er forskjellig fra 0 og R3 er hydrogen og

(2) Y er forskjellig fra

når A er

eller,

farmasøytisk akseptable salter eller isomerer av disse forbindelsene.

Mer spesielt har forbindelsen i følge foreliggende oppfinnelse en helt annen struktur enn de de kjente inhibitorer for farnesyltransferase, og videre vil forbindelsen aldri innbefatte tiolgruppen.

I definisjonene med hensyn til substituentene for forbindelsen med formel 1, så betyr begrepet »lavere alkyl» en rettkjedet eller grenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og dette innbefatter metyl, etyl, isopropyl, isobutyl og t-butyl.

Ettersom forbindelsen med formel 1 i følge foreliggende oppfinnelse har asymmetriske karbonatomer avhengig av substituentene, så kan forbindelsen være tilstede i form av R eller S isomeren, som et racemat eller som blandinger av slike. Oppfinnelsen innbefatter således alle disse stereoisomerene og deres blandinger.

Videre kan forbindelsen med formel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse danne et farmasøytisk akseptabelt salt. Slike salter innbefatter ikke-toksiske syreaddisjonssalter som inneholder et farmasøytisk akseptabelt anion, for eksempel et salt med uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre etc, et salt med organiske karboksyl syrer så som tartarsyre, maursyre, sitronsyre, eddiksyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, glukonsyre, benzosyre, melkesyre, fumarsyre, maleinsyre, asparaginsyre etc, eller et salt med sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre etc, et baseaddisjonsalt, for eksempel et salt med pyridin eller ammoniakk; et metalladdisjonssalt, for eksempel et salt med et alkalimetall eller et alkali jordmetall så som et litiumsalt. Videre innbefatter den foreliggende oppfinnelsen en oppløsning av forbindelsen med formel 1 så som et alkoholat eller et hydrat. Disse kan fremstilles på vanlig kjent måte.

Blant forbindelser med formel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse, så vil de foretrukne forbindelser innbefatte de hvor

ni er et tall fra 1 til 3,

A representerer hydrogen; en rettkjedet eller grenet Ci-Cio-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med en C3-C7-cykloalkyl eller C1-C4 alkoksygruppe; eller et radikal valgt fra følgende gruppe

hvor Ri og Ri' uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, cyano, C1-C4 alkoksy, eller C1-C4 alkyl,

R2 er hydrogen eller C1-C4 alkyl eller representerer -E-F, hvor E er -C(O)- og F er hydrogen; C1-C4 alkoksy som eventuelt kan være substituert med fenyl; benyloksy,

Rj er hydrogen eller C1-C4 alkyl,

R4 er et radikal valgt fra følgende gruppe:

hvor

ti2 og n3 uavhenging av hverandre er 0, 1, 2, 3 eller 4,

R5, R6, R8 og R9 er uavhengig av hverandre hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, hydroksy eller halogen,

R7 er hydrogen, C1-C4 alkyl; C1-C4 alkoksy; hydroksy eller halogen,

Rio er hydrogen, metyl,

Y er et radikal valgt fra følgende gruppe:

hvor X er O eller S,

B er hydrogen eller en C1-C4 alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med C1-C4 alkoksy eller fenyl,

C er hydrogen eller C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med fenyl; eller er et radikal valgt fra den følgende gruppe:

hvor

Ri i og R12 uavhengig av hverandre er hydrogen,

D representerer et radikal valgt fra følgende gruppe:

hvor

Rio er som definert tidligere,

Q er O, S,

Z er O, S, S02 eller C=0 eller er CH-R20 eller N-R20 (hvor R2o er hydrogen, C1-C4 alkyl eller hydroksy),

n5 er et tall fra 1 til 3,

Ri6 og Rn er uavhengig av hverandre hydrogen; fenyl; C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med fenyl eller cyanofenyl;

Ris og R19 er uavhengig av hverandre hydrogen; halogen; hydroksy; cyano; C1-C4 alkyl; C1-C4 alkoksy; fenyl eller fenoksy, eller C1-C4 alkyl substituert med fenyl,

G er et radikal valgt fra følgende gruppe:

hvor

Rn og Rj2 er som definert tidligere,

I er C1-C4 alkoksy eller er et radikal valgt fra følgende gruppe hvor Ri6, Ri 7 og Z er som definert tidligere,

L er et radikal valgt fra følgende gruppe:

hvor Z og Q er som definert tidligere,

forutsatt at (1) n2 er forskjellig fra 0 når R3 er hydrogen, og

(2) Y er forskjellig fra, når A er Spesielt foretrukne forbindelser innbefatter de hvor Y er og C er.

Typiske eksempler på forbindelsen med formel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse er gitt i den følgende tabell 1.

Det er videre en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av imidazolderivatet med formel 1 som definert ovenfor.

Ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan imidazolderivatet med formel 1 fremstilles ved fremgangsmåter karakterisert ved at

en forbindelse med formel 2 blir omsatt i et løsemiddel i nærvær av en base med en forbindelse med den følgende formel 3, hvoretter tritylgruppenj den fremstilte

forbindelsen blir eliminert i nærvær av trifloureddiksyre, noe som gir en forbindelse representert ved følgende formel la; eller

en forbindelse med formel 4 blir omsatt i et løsemiddel i nærvær av en base, med forbindelse med formel 1, noe som gir en forbindelse med den følgende formel lb; eller en forbindelse med den følgende formel 5 blir omsatt i et løsemiddel i nærvær av en base med forbindelse med formel 3, hvoretter tri tyl gruppen i den fremstilte forbindelsen blir eliminert i nærvær av trifluoreddiksyre, noe som gir en forbindelse med den følgende formel 6, hvoretter en hydrogeneringsreaksjon utføres, noe som gir en forbindelse med den følgende formel 1 c; en forbindelse med formel 7 blir hydrolysert, noe som gir en forbindelse med den følgende formel 8 som deretter omsettes med en forbindelse med den følgende formel 9 i nærvær av en koblingsforbindelse, noe som gir en forbindelse med den følgende formel ld; karbonylgruppen i en forbindelse med den følgende formel 1 e blir omdannet til tiokarbonylgruppen i nærvær av et forsvovningsmiddel, noe som gir en forbindelse med den følgende formel lf; eller en forbindelse med den følgende formel lg ble koblet i et løsemiddel med en forbindelse med den følgende formel 10, noe som gir en forbindelse med den følgende formel lh; eller en forbindelse med den følgende formel 11 blir syklisert inn i et inert løsemiddel til en forbindelse med den følgende formel li; eller amidgruppen i forbindelsen med formel 11 blir omdannet til tioamidgruppen, noe som gir en forbindelse med den følgende formel 12 som deretter sykliseres i et inert løsemiddel til en forbindelse med den følgende formel lj; eller en forbindelse med den følgende formel 13 blir omsatt i et løsemiddel med en forbindelse med den følgende formel 14a, noe som gir en forbindelse med formel lj; eller forbindelsen med formel 13 omsettes i et løsemiddel med en forbindelse med den følgende formel 14b, noe som gir en forbindelse med den følgende formel lk; eller

en forbindelse med den følgende formel 11 hydrolyserer i nærvær av en base, hvoretter den fremstilte forbindelsen omsettes i et løsemiddel i nærvær av et

koblingsmiddel med en forbindelse med den følgende formel 15, noe som gir en forbindelse med formel lm; eller

en forbindelse med den følgende formel 16 ble omsatt i et løsemiddel i nærvær av en base med en forbindelse med den følgende formel 17, for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel ln; eller en forbindelse med den følgende formel 18 ble omsatt i et løsemiddel i nærvær av en base med en forbindelse med formel 17 og deretter avbeskyttet, noe som gir en forbindelse med den følgende formel lo som deretter kobles med en forbindelse med den følgende formel 19 til en forbindelse med den følgende formel lp;

i de ovennevnte reaksjonskjemaer er

A, ni, B, C, X, D, Ri6, Rn, R2, G, I, L, E og F som definert tidligere I' er lavere alkoksy,

I" er identisk med I bortsett fra at lavere alkoksy ikke inngår,

T er hydroksy eller en reaktiv avspaltende gruppe, fortrinnsvis halogen,

Tr er trityl,

Cbz er benzyloksykarbonyl og har samme betydning i hele den foreliggende søknad.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan imidlertid hensiktsmessig fremstilles ved hjelp av enhver fremgangsmåte eller fremgangsmåter som er utformet ved å kombinere forskjellige synteseveier som er tidligere kjent, og en slik kombinasjon kan lett utføres av en dyktig fagkjemiker. Fremgangsmåtene (a)

til (m) vil nå bli mer spesifikt forklart i det etterfølgende.

I fremgangsmåtene (a) til (e) for fremstillingen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan en anvende alle typer inerte løsemidler som ikke skadelig påvirker reaksjonen, fortrinnsvis en eller flere valgt fra gruppen bestående av dimetylformamid, dimetylacetamid, etano, vann, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran og N-metylpyrrolidinon. Som basen kan en nevne en eller flere valgt fra gruppen bestående av natriumhydrid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, kalium t-butoksid, natriumamid, natriumbis(trimetylsilyl)amid og kaliumbis(trimetylsilyl)amid, fortrinnsvis natriumhydrid eller kaliumhydroksid. Som koblingsmiddelet som anvendes i fremgangsmåten for å omsette forbindelsen med formel 8 med forbindelsen med formel 9, kan en anvende en blanding av 1-hydroksybenzotrizol og en eller flere stoffer eller forbindelser valgt fra gruppen bestående av karbodiimider så som dicykloheksylkarbodiimid(DCC), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid(EDC), 1, 1 '-dikarbonyldiimidazol(CDI), etc., og som det uorganiske dehydreringsmiddelet kan nevnes silikontetraklorid. Blant disse er en blanding av l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid(EDC) og 1-hydroksybenzotrizol spesielt foretrukket.

Som forsvovlingsmiddelet som brukes for fremstillingen av forbindelsen med formel lf fra forbindelsen med formel le, kan nevnes 2,4-bis(fenyltio)-l,3-ditia-2,4-difostatan-2,4-disulfid, Lawesson's Reagent og P4S10. 2,4-bis(fenyltio)-l,3-ditia-2,4-difostatan-2,4-disulfid er spesielt foretrukket.

Forbindelsen med formel lg som brukes som utgangsforbindelse i fremgangsmåte (f) kan fremstilles ved å avbeskytte den tilsvarende forbindelsen som er beskyttet med en benzyloksykarbonylgruppe i stilling 1 i piperidingruppen. Avbeskyttelsesreaksjonen kan utføres ved å anvende vanlige kjente reaksjonsbetingelser, fortrinnsvis ved å bruke Pd(OH)2/C eller Pd/C i et alkoholløsemiddel i en hydrogenatmosfære. Forbindelse med formel lg kan deretter kobles med forbindelsen med formel 10 i et inert løsemiddel av den type som er nevnt ovenfor, eventuelt i nærvær av en tertiær aminbase, noe som gir forbindelsen med formel lh. Alternativt kan forbindelsen med formel lg reageres i nærvær av et koblingsmiddel som nevnt i fremgangsmåte (d), med karboksylsyrederivatet (T=OH), noe som gir forbindelsen med formel lh i form av et amid.

I cykliseringsreaksjonene i fremgangsmåtene (g) og (h) for fremstilling av forbindelsene li og lj henholdsvis, kan en anvende alle typer inerte løsemidler, fortrinnsvis et som er valgt fra gruppen bestående av tetrahydrofuran og etanol. Som forsvovlingsmiddelet som brukes ved omdannelsen av amidet til tioamidgruppen i fremgangsmåte (h), kan nevnes 2,4-bis(fenyltio)-l,3-ditia-2,4-difosfatan-2,4-disulfid, Lawesson's Reagent eller P4S10, og fortrinnsvis Lawesson's Reagent.

I fremgangsmåtene (i) og (j) for fremstilling av forbindelsene lj og lk for å reagere forbindelsen med formel 13 med forbindelsen med formel 14a eller 14b, kan en anvende et eller flere løsemidler alt fra etanol eller isopropylalkohol. Videre kan vanlige kjente uorganiske baser, for eksempel en eller flere valgt fra gruppen bestående av litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid, fortrinnsvis litiumhydroksid brukes i fremgangsmåte (k) for forbindelsen med formel 11 hydrolyseres, og deretter reageres med forbindelsen med formel 15, noe som gir forbindelsen med formel lm. Som koblingsmiddelet kan en anvende de som er nevnt for fremgangsmåte (d).

I fremgangsmåtene (1) og (m) kan en anvende alle typer inerte løsemidler, fortrinnsvis et eller flere valgt fra dimetylformamid og dimetylacetamid, og som basen en eller flere valgt fra gruppen bestående av natriumhydrid, natriumamid, natriumbis(trimetylsilyl)amid og kaliumbis(trimetylsilyl)amid. Av beskyttelsesreaksjonen i fremgangsmåte (m) kan utføres under vanlige kjente reaksjonsbetingelser for avbeskyttelse, fortrinnsvis i nærvær av Pd/C eller Pd(OH)2/C i en hydrogenatmosfære. Videre kan det koblingsmiddel som brukes for koblingen av forbindelsen med formel lo med forbindelsen med formel 19 være det samme som nevnt ovenfor i fremgangsmåte (d).

Forbindelsen med formel 3 som brukes som nøkkelmellomproduktet i fremgangsmåtene (a) til (c) for fremstillingen av forbindelsen med formel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse, er i seg selv en ny forbindelse. Det er derfor en annen hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelsen med formel 3. Som vist i de følgende reaksjonsskjemaer 14 til 16 kan forbindelsen med formel 3 fremstilles ved en fremgangsmåte som er karakterisert ved at en forbindelse med den foreliggende formel 20 omsettes eller reageres i et løsemiddel i nærvær av et koblingsmiddel, med en forbindelse med formel 21. Forbindelsen med formel 20 kan således reageres i et løsemiddel i nærvær av dimetylformamid (DMF) med tionylklorid, noe som gir en forbindelse med formel 20a, hvoretter denne forbindelsen reageres i et løsemiddel med en forbindelse med formel 21, eller så kan en forbindelse med den følgende formel 3a oksideres i et løsemiddel til en forbindelse med den følgende formel 3b.

i de ovennevnte reaksjonsskjemaene 14, 15 og 16 er B, C og D som definert tidligere,

Qa er S eller S=0.

I de ovennevnte fremgangsmåter som vist i reaksjonsskjemaene 14 til 16 for fremstilling av forbindelsen med formel 3, kan en anvende alle typer inerte løsemidler, fortrinnsvis et eller flere valgt fra dimetylformamid, dimetylacetamid, metylenklorid, tetrahydrofuran og 1,2-dikloretan. Som koblingsmiddelet i reaksjonsskjema 14 kan en anvende en blanding av 1-hydroksybenzotrizol og et eller flere stoffer eller forbindelser valgt fra gruppen bestående av karbodiimider, så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDC), etc. Blant disse er det spesielt foretrukket å anvende en blanding av l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDC) og 1-hydroksybenzotrizol. Dimetylformamidet som er nevnt i fremgangsmåten som vist i reaksjonsskjema 15 brukes i en katalytisk mengde. Videre er det foretrukket å bruke et overskudd av metaklorperbenzosyre som oksidasjonsmidlet i fremgangsmåten som vist i reaksjonsskjema 16. Koblingsmiddelet, oksidasjonsmiddelet, løsemiddelet, katalysatoren etc. kan imidlertid anvendes passende utover det som er nevnt ovenfor, så lenge man oppnår det forønskede formål med reaksjonen. Når det gjelder reaksjonsbetingelser så som mengde av reaktanter, reaksjonstemperatur, reaksjonstid etc, så kan disse lett bestemmes av en dyktig organisk kjemiker avhengig av de spesifikke reaktanter som anvendes.

Ettersom forbindelsen med formel 8, som brukes som et mellomprodukt for fremstilling av forbindelsen med formel ld i fremgangsmåte (d), også er en ny forbindelse på samme måte som forbindelsen med formel 3, så er det videre en annen hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe mellomproduktforbindelsen med formel 8. Denne kan fremstilles ved å hydrolysere forbindelsen med formel 7.

De utgangsforbindelser som er brukt i de ovennevnte fremgangsmåter kan fremstilles ved hjelp av de spesifikke fremgangsmåter som er beskrevet i de følgende reaksjonskjemaer 17 til 29.

For det første kan forbindelsen med formel 2 fremstilles ved en beskyttelse og en halogenering som vist i det følgende reaksjonsskjema 17.

Forbindelsen med formel 4 hvor A er 4-cyanobenzyl, kan syntetiseres ved en beskyttelse, acetylering, kobling, avbeskyttelse og halogenering som vist i det følgende reaksjonskjema 18. Oftere blir forbindelsen med formel 4 fremstilt ved en fremgangsmåte, hvor et amin omsettes eller reageres med dihydroksyaceton, noe som gir et merkaptoimidazolderivat, hvoretter dette avsvovles og halogeneres som vist i det følgende reaksjonsskjema 19. J. Med. Chem., 33, 1312-1329, 1990 hvor en lignende reaksjon er detaljert forklart, kan angis som en referanse med hensyn til de spesifikke reaksjonsbetingelsene.

Aminforbindelsen som brukes i reaksjonskjema 19 hvor A er 1-(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl kan syntetiseres fra 4-aminometylpiperidin ved en beskyttelse, en benzyloksykarbonylering og en avbeskyttelse som vist i reaksjonsskjema 20.

i det ovennevnte reaksjonsskjema 20 er CbzCl benzylklorformat, og har samme betydning i hele den foreliggende søknad.

Forbindelsen med formel 5 kan syntetiseres ved en forestring, en beskyttelse, reduksjon og halogenering som vist i det følgende reaksjonsskjema 21.

i det ovennevnte reaksjonsskjema 21 er DIB AL diisobutylaluminiumhydrid.

I det ovennevnte reaksjonsskjema 21 kan alkoholforbindelsen fremstilt før fremstillingen av den endelige kloridforbindelsen, reduseres på vanlig kjent måte og deretter omsettes med tionylklorid, noe som gir forbindelsen med formel 2 hvor ni er 3.

Forbindelsen med formel 20 som brukes som en utgangsforbindelse for fremstilling av mellomproduktet med formel 3, kan for eksempel fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som vist i det følgende reaksjonsskjema 22, en prosess som starter med 1-naftaldehyd. Mer spesielt kan mellomproduktet med formel 3 hvor D er 1-naftyl, hensiktsmessig syntetiseres som vist i de følgende reaksjonsskjemaene 23 og 24.

Forbindelsen med formel 11 som brukes som en utgangsforbindelse i fremgangsmåte (g), kan fremstilles ved å koble et hydrokloridsalt av et glysinatderivat med et hydrokloridsalt av 4-imidazoleddiksyre som vist i det følgende reaksjonsskjema 25. Som koblingsmiddelet kan en anvende de som er nevnt i fremgangsmåte (d). Forbindelsen med formel 13 som brukes i fremgangsmåte (i) kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåten, som er vist i det følgende reaksjonsskjema 26 hvor kloridderivatet fremstilt i fremgangsmåten som vist i reaksjonsskjema 19, brukes som en utgangsforbindelse.

Forbindelsene 14a og 14b som brukes i fremgangsmåtene (i) og (j) kan fremstilles ved hjelp av de følgende reaksjonsskjemaene 27 og 28 henholdsvis. Først kan forbindelsen med formel 14a fremstilles ved å reagere et aldehydderivat med metyldikloracetat i nærvær av kalium t-butoksid. Forbindelsen med formel 14b hvor I er I' kan syntetiseres ved å reagere eller omsette et ketonderivat med et dialkylkarbonat i nærvær av natriumhydrid, hvoretter reaksjonsproduktet reageres med sulfurylklorid.

Reaktanten med formel 17 i fremgangsmåtene (1) og (m) hvor G er 1-naftyl og L er N-metyl-N-(2-metoksyetyl)amino kan fremstilles fra 1-naftaldehyd som vist i det følgende reaksjonsskjema 29. De andre forbindelsene 17 med forskjellige substituenter kan også fremstilles som vist i reaksjonsskjema 29.

Forbindelsen med formel 1 fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter som er vist ovenfor, har en hemmende aktivitet i forhold til farnesyltransferase, og kan derfor effektivt brukes som et anticancermiddel. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også et farmasøytiske preparat som inneholder en ny forbindelse med formel 1 som definert ovenfor, eller et at dets farmasøytisk akseptable salter eller en isomer av forbindelsen, som et aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelsen med formel 1 kan spesielt brukes meget effektivt for behandling av cancer, restenose, aterosklerose og infeksjoner fra hepatitt delta og nærstående virustyper.

Når den aktive forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse brukes for kliniske formål, så blir den fortrinnsvis administrert i en mengde som varierer fra 1 Omg til lOOmg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Den totale daglige dose kan administreres på en gang eller flere ganger fordelt utover døgnet. Den spesifikke dosen for pasienten kan imidlertid varieres alt eller hvilken spesifikk forbindelse som brukes, pasientens kroppsvekt, kjønn, hygieniske tilstand, diett, tid og fremgangsmåte for administrering, utskillelseshastighet, blandeforholdet for middelet, graden av den sykdom som skal behandles etc.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av injeksjoner eller i form av orale preparater. Injeksjoner kan for eksempel utføres ved hjelp av sterile vandige eller oljeholdige suspensjoner, fremstilt på vanlig kjent måte ved å bruke egnete dispergeringsmidler, fuktemidler eller suspenderingsmidler. Løsemidler som kan brukes for fremstilling av injeksjonsløsninger innbefatter vann, Ringer's væske og en NaCl-løsning, foruten at sterilisert fikserende olje også hensiktsmessig kan brukes som løsemiddelet eller som det suspenderende mediet. Enhver ikke-stimulerende fikserende olje, så som mono- eller di-glyserid kan brukes for dette formål. Fettsyrer så som oljesyre kan også brukes for injeksjonsløsningen.

Som faste preparater for oral administrering kan nevnes kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater, fortrinnsvis kapsler og tabletter. Det er også ønskelig at

tablettene og pillene opparbeides i form av enterisk belagte preparater. De faste preparatene kan fremstilles ved å blande den aktive forbindelsen med formel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse, med minst en bærer valgt fra gruppen bestående av inaktive fortynningsmidler så som sukrose, laktose, stivelse etc, smøremidler som magnesiumstearat, nedbrytningsmidler og bindemidler.

Den foreliggende oppfinnelse vil nå bli mer spesifikt forklart i de følgende eksempler. Det er imidlertid underforstått at de følgende eksempler kun illustrerer den foreliggende oppfinnelse og på ingen måte begrenser oppfinnelsens intensjon som sådan. Fremgangsmåter for fremstilling av de utgangsforbindelser som brukes for endelig fremstilling av forbindelsen med formel 1, vil også bli forklart i detalj i de følgende fremstillinger.

Fremstilling 1: Syntese av l-(3,4-metylendioksybenzyl)-5-klormetyl-lH-imidazol hydroklorid

1 -1) 1-3,4-metylendioksybenzyl)-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol En modifisert fremgangsmåte fra J. Med. Chem., 33, 1312-1329, 1990 ble utført ved å bruke dihydroksyacetondimer og piperonylamin som utgangsforbindelser. 1, 37 g (10 mmol) piperonylamin, 1, 08 g (5, 5 mmol) dihydroksyacetondimer og 1, 15 g (11 mmol) kaliumtiocyanid ble tilsatt 10 ml isopropylalkohol, hvoretter 2 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen reagert ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblåndingen ble filtrert, og den faste resten ble vasket med 2 x 5 ml isopropylalkohol og 2 ganger med 5 ml vann. Det filtrerte faste stoff ble tilsatt 12, 5 ml 10 % vandig salpetersyreløsning, hvoretter løsningen ble avkjølt til 0°C. 10 mg natriumnitritt ble porsjonsvis tilsatt reaksjonsløsningen, hvoretter blandingen ble hensatt for omsetning ved romtemperatur i 1 time. Den vandige løsningen ble så vasket med 10 ml etylacetat, gjort basisk, også omkrystallisert, noe som ga 1, 16 g (utbytte 50 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) S 4.45(s, 2H), 5J3(s, 2H), 5.97(s, 2H), 6.70(m,

2H), 6.78 (d, 1H), 6.95(s, 1H), 7.45(s, 1H) .

FAB 233 (M+H), C12H12N2O3

1 -2) 1 -(3,4-metylendioksybenzyl)-5-klormetyl-1 H-imidazol hydroklorid 233 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 1-1 ble løst i 3 ml kloroform, også langsomt dråpevis ved 0°C tilsatt 355 mg (3 mmol) tionylklorid. Etter røring i 2 timer ble løsemiddelet fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter det gjenværende hydrokloridet ble eliminert, noe som ga tittelforbindelsen i et utbytte på 95 %. Dette produktet ble brukt direkte i neste reaksjons uten rensning.

Fremstilling 2: Syntese av 1 -(naftalen-l-ylmetyl)-5-klormetyl-l H-imidazol hydroklorid

2-1)1 -(naftalen-1 -ylmetyl-g-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 65 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og (naftalen-l-ylemetyl)amin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H NMR(CpCb) 8 4.44(s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.78(d, 1H), 6.85(s,

1H), 7.25(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.65(4 lii), 7.68(d, 1H), 8.02(d, 1H)

FAB 239 (M+H), C15H14N2O

2-2) 1 -(naftalen-l-ylmetyl)-5-klormetyl-lH-imidazol hydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 90 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-2, ved å bruke forbindelsen fremstilt.

Produktet som således ble oppnådd ble direkte brukt i den neste reaksjonen uten rensing.

Fremstilling 3: Syntese av l-((R)-a-metylbenzyl)-5-klorometyl-lH- imidazol hydroklorid.

3-1). 1-((R)- metylbenzyl)-5-klormetyl-l H-imidazol hydroklorid.

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved utbytte på 60% i henhold til den samme prosedyre som fremgangsmåte 1-1. Med den unntagelse at de hydroksyasetondimer og (R-) (+)-a-metylbenzylamin ble brukt som utgangsmateriale.

•H NMR(CDC13) 8 1.73 (d, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.43(d, 1H), 5.60(m, 1H), 6.75(s, 1H), 7.04(d, 2H), 7.23(m, 3H), 7.42(s, 1H)

FAB 203 (M+H), Ci2H,4N20.

3- 2) 1-((R)- metylbenzyl)-5-klormetyl-l H-imidazol hydroklorid.

Tittelforbindelsen ble oppnådd med et utbytte med 90% i henhold til den samme fremgangsmåte som fremstilling 1 -2 ved å bruke forbindelsene fremstilt i fremstilling 1-1. Produktet således oppnådd ble direkte brukt i den neste reaksjonen uten rensing.

Fremstilling 4: Syntese av 1-((S)-a-metylbenzyl )-5-klormetyl-l H-imidazol hydroklorid.

4- 1)1 -((S)-a-metylbenzyl)-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol.

Tittelforbindelsen ble oppnådd med et utbytte på 55% i henhold til den samme fremgangsmåten som fremstilling 1-1 med unntagelse av at dihydroksyacetondimer og (S)-(+)-a-metylbenzylamin ble brukt som utgangsmateriale.

<!>H NMR(CDC13) 8 1.73(d, 3H), 4.28(s, 1H), 4.43(d, 1H), 5.60(m, 1H), 6.75(s, 1H), 7.04(d, 2H), 7.23(m, 3H), 7.42(s, 1H)

FAB 203 (M+H), Ci2HuN20

4-2) l-((S)-a-metylbenzyl)-5-klormetyl-l H-imidazol hydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 94 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 1-2, ved å bruke forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 4-1. Dette produktet ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 5: Syntese av l-fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazol hydroklorid

5-1)1 -fenyl-g-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 70 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt ved fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og fenetylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

<!>H NMR(CPC13) 8 3.08(t, 2H), 4.27(t, 2H), 4.47(s, 2H), 6.89(s,

1H), 7.05(d, 2H), 7.26(m, 3H), 7.44(s, 1H)

FAB 203 (M+H), Ci2Hi4N20

5- 2) l-fenetyl-5-klormetyl-l H-imidazol hydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 90 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 1 -2 ved å bruke forbindelsen vist fremstilt og angitt under fremstilling 5-1. Produktet ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 6: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl9-N-metyl]karbamoyl-4-naftalen-l-yl-lH-pyrrol

6- 1) 3-(naftalen-1 -yl)-akrylsyreetylester

22, 4 g (0, 10 mol) trietylfosfonoacetat ble løst i 500 ml acetonitril og langsomt tilsatt 30, 4 g (0, 2 mol) av 1, 8-diazagicyklo[5.4.0]undec-7-ene(l,5-5)(DBU). Denne løsningen ble så langsomt tilsatt 15, 6 g (0, 10 mol) 1-naftaldehyd løst i 20 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble rørt i 8 timer. Det organiske løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Resten ble så løst i etylacetat, vasket 2 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert, og deretter underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 95/5, v/v) noe som ga 20, 3 g (0, 090 mol, utbytte 90 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 8 1.330, 3H), 4:10(q, 2H), 6.75(q, 1H), 7.50(m,

3H), 7.73(d, 1H), 7.85(m, 2H), 8.10(d, 1H), 8.21(d, 1H)

FAB 227 (M+H)

6-2) 3-(etoksykarbonyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol

4, 3 g (18, 9 mmol) 3-(naftalen-l-yl)-akrylsyreetylester fremstilt som angitt i fremstilling 6-1, og 3, 68 g (18, 9 mmol) tosylmetylisocyanid ble løst i 100 ml tetrahydrofuran. 2, 55 g (22, 7 mmol) kalium t-butoksid løst i 100 ml tetrahydrofuran ble så langsomt tilsatt, og blandingen kokt under tilbakeløp i en halv time. 100 ml vann ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med dietyleter,

vasket med en vandig natriumkloridløsning også tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble så underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/3, v/v), noe som ga 3, 85 g (14, 5 mmol, utbytte 77 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) d l-27(t, 3H), 4.07(q, 2H), 6.76(s, IH),

7.28-7.47(m, 5H), 7.59(s, 1H), 7.82(m, 2H), 9.99(s, IH)

FAB 266 (M+H)

6-3) 3-hydroksykarbonyl-4-naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol

2, 64 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 6-2 ble løst i 50 ml 50 % etanol og så langsomt tilsatt 2, 24 g (40 mmol) kaliumhydroksid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer, avkjølt til romtemperatur, justert til pH 4-5, ekstrahert med etylacetat også tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, noe som ga 1, 90 g (8, 1 mmol, utbytte 81 %) av tittelforbindelsen. Dette produktet ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensing.

'H NMR(CDa,) i 6.«X«. IH). 7J2-7.49(o.. 5H). 7J4(«. IH).

7.B4(m. 2H). 9.92(j, IH)

FAB 131 (M+H)

6-4) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol 234 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 6-3, ble løst i 2 ml dimetylformamid også tilsatt 230 mg (1,2 mmol) EDC, 101 mg (1 mmol) trietylamin og 162 mg (1, 2 mmol) HOBT. Den resulterende blanding ble så rørt ved 0°C i 5 minutter. Det ble deretter tilsatt 124 mg (1 mmol) N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin hydroklorid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble så tilsatt 10 ml mettet kaliumkarbonatløsning. Den resulterenede løsningen ble ekstrahert med 20 ml etylacetat, vasket med 10 ml IN vandig saltsyre, vasket med en vandig natriumkloridløsning og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga 246 mg (0, 79 mmol, utbytte 79 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC1.0 S 2.46(s, 2H), 2.80-3.40(m, 8H), 3.40(s, IH),

6.80(s, IH), 7.00(s, IH), 7.42(m, 4H), 7.73(d, IH), 7.81(d, IH), 8.17(d,

IH), 10.66 (s, IH)

FAB 309 (M+H)

Fremstilling 7: Syntese av 3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-1 H-pyrrol 234 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 6-3 ble løst i 2

ml dimetylformamid, og så tilsatt 230 mg (1, 2 mmol) EDC og 162 mg (1, 2 mmol) HOBT. Den resulterende blandingen ble så rørt ved 0°C i 5 minutter. Det ble så tilsatt 87 mg (1 mmol) morfolin og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble så tilsatt 10 ml av en mettet kaliumkarbonatløsning. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med 10 ml IN vandig saltsyreløsning, vasket med en vandig natriumkloridløsning og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til 243 mg (0, 8 mmol, utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

<]>H NMR(CDCl3) S 2.13-3.52(br, 8H), 6.54(s, IH), 7.31-7.51(m,

5H), 7.53 (s, IH), 7.8 l(m, 2H), 9.93(s, IH)

FAB 307 (M+H)

Fremstilling 8: Syntese av 3-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)lH-pyrrol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 75 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 6-4, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 6-3 og 4-metylpiperazin ble anvendt.

'H NMR<CDC1i) j UJØx, IH), l.«7(br, 2H), l.92(j. 3H),

2.96(br. 2HX 3.4l(ta. 2H), «.I3(j, IH). 1. m( t, IH). 7.36-7.«(in. 4H\

7.7Hd. IH). 7.73 ( i. IH), 1.10(4 IH). WJHt. IH)

FAB (M+H); 320

Fremstilling 9: Syntese av 3-{N-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-N-metyl}-karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 82 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 6-4, bortsett fira at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 6-3 og N,N,N'-trimetyl-etylendiamin ble brukt.

'H NMRlCDCb) j Mftbr. 3Hi 2.1«(br, «HX 2.440*. 2H).

2.73(1. I Hi ZSKfK. IHX 3J«(hr, 2H), 6.M(«, IH), 7.07(«, IH).

7J»-7.43(m. 4HX 7.7* (d, IH), 7J3(<I.'1H)l I.13(h. IH). 10.14(br. IH)

FAB (M+H): 322

Fremstilling 10: Syntese av 4-(naftalen-l-yl)-3-(tiomorfolin-4-yl)karbonyl-lH-pyrrol

234 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 6-3 ble løst i 2 ml dimetylformamid og så tilsatt 230 mg (1, 2 mmol) EDC og 162 mg (1, 2 mmol) HOBT. Den resulterende løsningen ble så rørt ved 0°C i 5 minutter. Den ble deretter tilsatt 87 mg (1 mmol) tiomorfolin, og blandingen ble rørt ved

romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten

ble så tilsatt 10 ml av en mettet kaliumkarbonatløsning. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med 10 ml IN vandig saltsyreløsning, vasket med mettet natriumkloridløsning og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til 258 mg (0, 8 mmol, utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

'H NMttCDOi) IJ3 (br. IH). 114 (br. 2H), 3.2l(br. 2H),

3.41(br. 2HX Ml IH). 7.21 (i, LH). 7JI-7J1 (m, 4H). 7J0 (d.

IHX 7.»7 (d. IH). 1.1l(d. 1HX10.69(1, IH)

FAB 323 (M+H)

Fremstilling 11: Syntese av 3-(l,l-dioksotiomorfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l H-pyrrol

323 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 10, ble løst i 5 ml diklormetan og så tilsatt 430 mg (1,5 mmol) av en 60 % 3-klorperbenzosyreløsning (MCPBA), hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. 3 ml 10 % natriumtiosulfit ble tilsatt blandingen for å fjerne overskuddet av 3-klorperbenzosyre, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av 10 ml av en mettet kaliumkarbonatløsning ble blandingen ekstrahert med diklormetan, vasket med en mettet natriumkloridløsning og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til 264 mg (0, 75 mmol, utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCIi) t lJO-Z30(br, 4H\ 3.63 (br, 4H), 6.92 (i.

IH). 7.20 («, IH), 7J2-7J4 (m. 4H), 7J1 (d. IH), 7.BS (d. IH), l.lKd,

IH), 10.69(1, IH)

FAB 333 (M+H)

Fremstilling 12: Syntese av 3-[N-(2-metyltioetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1-yl) 1 H-pyrrol

234 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6-3 ble løst i 2 ml dimetylformamid og deretter tilsatt 230 mg (1, 2 mmol) EDC, 101 mg (1 mmol) trietylamin og 162 mg (1,2 mmol) HOBT. Den resulterende blandingen ble så rørt ved 0°C i 5 minutter. Den ble deretter tilsatt 140 mg (1 mmol) N-(2-metyltioetyl)-n-metylaminhydroklorid og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml av en mettet kaliumkarbonatløsning. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med 20 ml etylacetat, vasket med 10 ml av en IN vandig saltsyreløsning, vasket med en mettet natriumkloridløsning og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til 243 mg (0, 75 mmol, utbytte 75 %) av tittelforbindelsen

'H NMmCDCb) g |.M (,, JHX 2.13 (br, IH). 2.46 (br. 2H),

2.63 (br. IH). 2.S3 (br. 1HX JJJ (br. IH). 6.81 (.. (H). 7.02 (.. IH).

7.43 {«. 4H). 7.72 (d. IH). 7.«2 (d, IH). til (d. IH). I063 (.. IK)

FAB 325 (M+H)

Fremstilling 13: Syntese av 3-hydroksykarbonyl-5-metyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol

13-1) 3-etoksykarbonyl-5-metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol

4, 3 g (18, 9 mmol) 3-(naftalen-l-yl)-akrylsyreetylester fremstilt som beskrevet i fremstilling 6-1 og 3, 95 g (18, 9 mmol) av a-metyltosylmetylisocyanid beskrevet i A.M. van Leusen et al., Tetrahedron Letter, 1975, 40, 3487, ble løst i 100 ml tetrahydrofuran. 2, 55 g (22, 7 mmol) kalium t-butoksid løst i 100 ml tetrahydrofuran ble så langsomt tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Den ble så tilsatt 100 ml vann for å stoppe reaksjonen, hvorpå løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med dietyleter, vasket med en mettet natriumkloridløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, hvoretter resten ble underkastet kromatografi på en silicagelkolonne ved å bruke en løsemiddelblanding av etylacetat/n-heksan (1/3, v/v) som elueringsmiddel, og dette ga 3, 50 g (12, 5 mmol, utbytte 66 %) av tittelforbindelsen

FAB 280 (M+H)

13-2) 3-hydroksykarbonyl-5-metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol 2, 80 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 13-1, ble løst i 50 ml 50 % etanol og så tilsatt 2, 24 g (40 mmol) kaliumhydroksid, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur, justert til pH 4-5, ekstrahert med etylacetat og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 2, 02 g (8, 1 mmol, utbytte 81 %) av tittelforbindelsen.

FAB 252 (M+H)

Fremstilling 14: Syntese av 5-metyl-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(natfalen-l-yl)-1 H-pyrrol

248 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 13-2, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så tilsatt 230 mg (1, 2 mmol) EDC og 162 mg (1, 2 mmol) HOBT. Den resulterende blandingen ble så rørt ved 0°C i 5 minutter, deretter tilsatt 87 mg (1 mmol) morfolin og så rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten tilsatt 10 ml av en mettet kaliumkarbonatløsning. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med 10 ml IN vandig saltsyreløsning, vasket med en mettet natriumkloridløsning og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til 224 mg (0, 7 mmol, utbytte 70 %) av tittelforbindelsen.

'H NMWCIJCM 9 2.12 («. JHV 2.80-3.40 (br. «HV 701 fj.

IH). 7JO- 7J0 (m. 4H), 7.75-7 SS (m. 3H1 10.60 (br. IH)

FAB 121 (M+H)

Eksempel 1: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-[l-(3,4-metylendioksybenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 1) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt ved 0°C i 5 minutter. Den ble så tilsatt 50 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 1, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), og dette ga 78 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMRCCDCb). * 1406a. 2H1 172{ai. IH). 19l(,, JHl

3.09(m. 2H). 3.32(br. IH). 4.0», IH). 4.8*». 2H), 4.9J(., 2H1 3.»9<«.

2H). 6.43(1. IH\ 6.62(d, IH), 6.63(1, 1H16.70{d. 1H1 7.0(1. I Hl

7.16(1. IH). 7Jl(t, IH). 7.41(m. 3H). 7.66(j, 1KX 7.73(d. IH1 7.8l(d.

IH). S.03(d,. IH)

FAB (M+H) 323. CjiHaNÆ

Eksempel 2: Syntese av l-[l-(3,4-metylendioksybenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(2)

62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 7, ble løst 1 2 ml dimetylformamid og deretter tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 50 mg. (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 1, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), og dette ga 70 mg (utbytte 67 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC1i) l U60». 2HX 3.06(br. 4HX 3J3<br. 2HX

3.23(1. 2HX 3J3fr, W\ 3.96(1. IHX 6.6Sfr. IH). 6.7W.85<«. 3H).

7.l8-7j0(m, 7H1 7.79(4 IHX 7.81(4 IHX7.94(4IH)

FAB (M+H) 321. Cj,HaN«0,

Eksempel 3: Syntese av l-[l-(3,4-metylendioksybenzyl)lH-imidazol-5-ylmetyl]-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(3)

64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst 1 2 ml dimetylformamid og deretter tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 50 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 1, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), noe som ga 73 mg (utbytte 67 %) av tittelforbindelsen.

'VI NMRfCDCb) S 2.16(1. 3HX 2J04.60QV. 4HX 3.JO-3.30(br.

4HX4.9» (i. 2HX 3.05(1. 2H1 5.95(1, 2H1 6.44(1, IH), 6J3<4IH),

6.70(4 IHV 6.73(4 IHX 7.14(d, IH), 7JO-7.40(ni. 3H). 7J0(m, 3HX

7.11(4 »H1 7.»3<4 IH). 7.H(d. IH)

FAB (M+H) 534. Cj<g>HntfaO)

Eksempel 4: Syntese av 3-{N-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-N-metyl}karbamoyl-l-[ 1 -(3,4-metylendioksybenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(4) 64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen hvis fremstilling er beskrevet i fremstilling 9, ble løst i 2 ml dimetylformamid og deretter tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 50 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 1, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), noe som ga 78 mg (utbytte 71 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC10 l.l7(m. IHX "Km. 2HX 2J4(br. 6HX

M60*, 2H>. 150-3.000. IHX 12**. IHX UTfc, IHX 4.95(1. 2HX

3.«9(i. 2HX6.45 fr, IHX6.50(d, IHX 6.63(d. IHX6.72(d. IHX7.00(,.

IHX 7.18(1. IHX 7Jl(br. IHX 7J3-7.47(m. 3HX 7.54fr, IHX 7.73(4

IHX 7.81(4 IHX 8.0l(br. IH)

FAB (M+H) 336, CnHijNiOj

Eksempel 5: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-naftalen-l-yl)-1 -[ 1 -naftalen-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl ]-1 H-pyrrol(5) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst 1 2 ml dimetylformamid og deretter tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 . %) ved 0°C, hvorpå blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 58 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 2, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble så tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 79 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCh) » 2J7(ht, 2HX Z72(br. LH), 2.99(ta, JUV

3.00(br. 2HX 3Jl(br, IHX 3.7l(br, IHX J.06(«, IHX !.«(«. IHX «.62(4.

IHX «K4 IHO, 7.03(d, IHX 7J7(i. 2HX 7J»-7J3(in, 6HX 7.31(1.

IHX 7.690L IHX M3(d. IHX 7.11(4, 2HX 7.l7(d. IHX *.O0(d, IH)

FAB (M+H) 529, CaHjMOi

Eksempel 6: Syntese av 3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l-[l-naftalen-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-1 H-pyrrol(6)

62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 7, ble løst i 2

ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 58 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 2, og blandingen ble så

rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 76 mg (utbytte 72 %) av tittelforbindelsen.

'H NMIKC<p>d,) t Z3t(hr. 3HX 3.06(br. 4HX 3.30(1». 2HX

4.99(1, 2H). 5.42(1, 2HX6J8(d. IHX «.«Ofd. IHX 7.0O(i, IHX 7.>7(d.

IHX 7.25(>, IH), 7.26-7X(m.'6HX 7.69(d, IHX 7.71-7.» l(m. 3HX

7J5(«L IHX 7.91(d, IH)

FAB (M+H) 527. CuHjMOi

Eksempel 7: Syntese av 3-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l-[-(naftalen-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-1 H-pyrrol(7)

62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt hvis fremstilling er angitt i

fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter.

Blandingen ble så tilsatt 58 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 2, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), noe som gå 75 mg (utbytte 69 %) av tittelforbindelsen.

'H NMJ^CDCh) t 1.07(br. IHX 1.77(4 IHX 1.83(1. 3HX

1.84(br, IHX 3J7(bf. IHX 4J9&. IHX «J*. IHX 6.38(4 IHX «.«Hi

IHX 7.01(4 IHX 7.16(d, IHX 7.13(j. IHX 7JI-7.60(m. 6HX 7.68(4

IHX 7.69-7.83<m. 3HX 7JJ(d. IHX 7.94(4 IH)

FA8 (M+H) 340, CsHmNiO

Eksempel 8: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-[l-((R)-a-metylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(8) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 58 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 3, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 70 mg (utbytte 71 %) av tittelforbindelsen.

<*>H NMR(a>Cb) i 1.78(4 3HX 138(i. IHX 2-40(1», IHX

3.02(br, 3HX 3.09(bf, 2HX 3Jl(br. IHX 4.71(4 2HX 4.91(4 2HX J.12(q.

IHX 6J9(4 IHX 7-00(m, 3HX 7.18(1. IHX 7.20-7 J9(m, 4HX

7.40-7.6Km. 3HX 7.74(m, IHX 7.82(4 IHX «-04(4 IH)

FAB (M+H) 493, CnHnNiOi

Eksempel 9: Syntese av l-[l-((R)-a-metylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(9)

62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt hvis fremstilling er angitt i fremstilling 7, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 58 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 3, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 71 mg (utbytte 72 %) av tittelforbindelsen.

'H NMRCCDCIi) I Ul(4 3HV i21(br, 2HX 3.06(br, 4H).

3J9(hr. 2HX 4.63(4, 1H1 4.56(4' IH), J.14(q, IHX6.62(4IH). 7.01(4

2HX 7.04(1. IHX 7.20(1, IHX 7J3-7J6(m, SHX 7.39-7J0(m. 3HX

7.76(1. IHX 7.7E(4 IHX 7.14(4 IHX «-00(4 IH)

FAB (M+H) 491, CnHjgHtOi

Eksempel 10: Syntese av l-[l-((R)-a-metylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 10) 64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt hvis fremstilling er angitt i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 50 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 3, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert.trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), noe som ga 73 mg (utbytte 73 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCh) t !.09(br. 2Hl 1.77(4 3HX I.«3(i. 3Hl

1.70-l.90(br. 2HX 2.90(lir, 2HX 3JI(hr. 2H). ■•.73(4 IHX -».92(4 IH).

J.Mfo, IHX 6.60(4 IH). 7.0l(m. 3HX 7.17(1. IH1 7.20-7.33(m. 4H1

7.4S(in. 3HX 7.73(m. 2HX 7.10(4 IHX 6.00(4 IH)

FAB (M+H) 304. CjjHuNiO

Eksempel 11: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-[l-((S)-a-metylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 11) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt hvis fremstilling er angitt i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 50 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 4, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 75 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) S 1.78(4, 3HL JJBbv IHX 140(br. ZHX

3.02(br. 3Hl 3.09(br, IHX 3J2(bl, ZHX 4-72(4, 3HX 453(4, 2HX 3.12{q.

IHX 6.39(4. IHX 700(iii, 3H). 7.11(1, IHX 7iO-7J9(m. 4HX

7.40-7.62(m, 3HX 7.74(m, 2HX 7.12(4. IHX IJMtø. IH)

FAB (M+H) 493, C1.HnR.O3

Eksempel 12: Syntese av l-[l-((S)-a-metylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 12) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt hvis fremstilling er angitt i fremstilling 7, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 50 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 4, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 73 mg (utbytte 73 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(COQi) i 1.81(4, 3HX 128(br, ZHX 3.06(br. 4H1

3.29(br. IHX 4-64(4, IHX 4.93(d, IHX M4<A IHX 6.62(4.IHX 7.01(4.

2HX 7.04(1. IHX 7.20(1, IHX 7J3-7J6(m. SHX 7J9-7J0(m. 3HX

7.76(1. IHX 7.71(4. IHX7.64(4, IHX tOrø. IH)

FAB (M+H) 491, CirfWMh

Eksempel 13: Syntese av l-[l-((S)-a-metylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-3-(metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 13) 64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt hvis fremstilling er angitt i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 50 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 4, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), noe som ga 75 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCh) i 1.09(1», 2HX 1.77(6. 3HX UJfe. 3HX

l-70-1.90(br. ZHX 190(1». 2H). 3.31(hr. 2H). 4.74(4. IHX 4.93(4. IHX

S-K* IH). 6.60(4. ,HX 7.01„„. 3«X 7,7(, ,HX 7JO-7J3(iu, 4«X

7.45(m, 3HX 7.73(m. 2HX 7.80(4, IHX 8.00(4. IH)

FAB (M+H) J04, CjjHjjNjO

Eksempel 14: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-1 -[ 1 -(fenetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-1 H-pyrrol( 14) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt hvis fremstilling er angitt i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 50 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 5, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 77 mg (utbytte 78 %) av tittelforbindelsen.

'H NMK(CDCb) S Z3S(hr, 2H1 2.70(m. IH0. 2.10(1. 2HV

2.90(m, 3HX 3.00(br. 2HX 3Jl(br, 1H1 3.41(br, IHX 4.03(1, 2HX 4.77(4,

2HX 6.66(4. IHX 6^7(4, IHX 7.06(4, IHX 7J2(m. 3HX 7JO-7.60(m,

3HX 7.75(4, IHX 7.10(4. IHX1.04(4. IH)

FAB (M+H) 493, Ci.HnN.Oj

Eksempel 15: Syntese av 3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l-[l-(fenetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl] -1 H-pyrrol(l 5) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt hvis fremstilling er angitt i fremstilling 7, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 50 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 5, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 79 mg (utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) i 2MQ*. 2HX 2.11(1, 2H0, Zt3(br, 4HX

3J«*r. 2HX 4.07(t, 2HX 4.7S(i. 2HX6.6K4, IHX 6.99(4, IHX 7.10(4,

2HX 7.10(4. 2HX 7J3(in, 3HX 7.30(4, JHX 7J0(m. 3Hl 7.67(1, IHX

7.77(4, IHX 7.12(4, IHX 1.00(4. IH)

FAB (M+H) 491. CiiHahbOi

Eksempel 16: Syntese av 3-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l-[l-(fenetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-1 H-pyrrol( 16) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt hvis fremstilling er angitt i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid, og så tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %) ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 50 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 5, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), noe som ga 75 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDa>) g 1.06(br. 2H1 L.9O-2.00(br. 2H1 2.03(1. 3H1

2.80(1, 2HX 3J7(br. 4HX 4.04(t, 2H1 4.77(t, 2H1 6.69(4 IHX ««(ni.

2HX 7.09 (d. 2HX 7.20-7J6(ib, 8HX 7.78(4 IHX 7.83(4 IHX «.00(4

IH)

FAB (M+H) 304, CnHijNjO

Fremstilling 15: Syntese av l-2(metoksy)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid

15-1) 1 -(2-metoksy)fenetyl-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 65 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 2-metoksyfenetylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

"H NMX(CDG>) 43.03(t, 2HX 3.73(1, 3HX 4.16& 2HX 4.47(1.

2HX «.73(1, IHX «.74(1. IHX «.73-7.000, *HX 7.13-7J0(m, IH)

FAB 213 (M+HX CiiHuhhOitø

15- 2) l-(2-metoksy)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 89 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 1-2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 15-1. Produktet ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 16: Syntese av l-(4-metoksy)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid

16- 1) 1 -(4-metoksy)fenetyl-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 60 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 4-metoksyfenetylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H NM^CDa.) f 2.9I(«. 2H), 3.68(1. 3HX 4.09(V.2H). 4.36(1,

2HX 6.70(d. IHX 6.77(1. IHX « 87(4 2HX 7.13 (i. IH)

FAB 233 (M+HX CuHi«Ni(fc(M}

16-2) l-(4-metoksy)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 89 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1-2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 16-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkt i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 17: Syntese av l-(2-fluor)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid 17-1) 1 -(2-fluor)fenetyl-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 68 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 2-fluorfenetyllåmin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H NMRfCDO.) , J.12G, IH). JJ0(br. IHX «3 ft 2HX

4.5*1. IHX *.U(i. IHX 7.02(o. 3Hl 7J0(a, IH)

FAB 221 (M+HX CuHuNjOFfM)

17- 2) 1 -(2-flour)fenetyl-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 89 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1 -2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 17-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkt i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 18: Syntese av l-(2-klor)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid 18- 1) 1 -(2-klor)fenetyl-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 71 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 2-klorfenetylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H i NMR(CDCb) i 3.13(1. IHX 3J4(hr. IHX Ul («. IHX

4.4K». 2HX «.TSG, IHX 4.94(4. IHX >.03-7J0(™. 3HX 7.29(4, IH)

FAB 237 (M+HX CuH„N,OCl(M)

18- 2) 1 -(2-klor)fenetyl-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 89 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1 -2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 18-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 19: Syntese av l-(3-klor)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid 19- 1) 1 -(klor)fenetyl-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 72 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 3-klorfenenetylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H NMRfCDOi) i Z95ft, ZHX 3-900*. IHX «•«> C 2HX

4.37(1. ZHX «-"(A IHX 6.IS&*. IHX 6.91(1, IHX 7-10(0. 3H)

FAB 237 (M+HX CuHuWJCKM)

19- 2) 1 -(3-klor)fenétyl-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 91 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1 -2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 19-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkt i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 20: Syntese av l-(3-fenyl)propyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid 20- 1) l-(3-fenyl)propyl-5-hydroksymetyl-lH-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 73 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 3-fenylpropylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

•'H NMR(CDCb) t ZlUrn, ZHX «Ift, -ZHX J-Mfc 2HX

4.25(br. IHX «JIG, <HX 6.76(1» IHX 7.10-7J0(m, 6H)

FAB 217 (M+HX CoHmNiO (M)

20- 2) 1 -(3-fenyl)propyl-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 91 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1 -2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 20-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 21: Syntese av l-(naftalen-2-yl)metyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid

21- 1) 1 -(naftalen-2-yl)metyl-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 58 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og (naftalen-2-yl)metylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

•H NMR(CDCU) S Uffe2HXSafr, ZHXUffe IHX 7.17(d,

»HX 7J3(a. 2HX 7.4I(S, IHX 7^ IHX 7.6J(«. IHX 7.69(m. 2H)

FAB- 239 (M+HX CuBtfhO (M)

21-2) 1 -(naftalen-2-yl)metyl-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 87 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1-2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 21-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkt i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 22: Syntese av l-[2-(naftalen-l-yl)etyl]-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid

22-1) 1 -[2-(naftalen-1 -yl)etyl]-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 58 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og (naftalen-1-yl)etylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H NMK(CDCIi) i 3.44{t, 2HX. 4.23(t, 2H), 4J8&, 2H\6.79(f,

IHX 7.07(4. IHX 7.!7<t, IHX 7.24(1, IHX 7J2-7.48{m. 2HX 7.42(4, 1KX

7.74(4. IHX 7.92(4, IH)

FAB 2S3 (M+HX CmHmNiO (M)

22- 2) l-[2-(naftalen-l-yl)etyl]-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 87 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1 -2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 22-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkt i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 23: Syntese av l-(4-brom)fenetyl-5-klormetyl-l H-imidazolhydroklorid 23- 1) 1 -(4-brom)fenetyl-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 72 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 4-bromfenetylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H NMR(CDa,) I 194(1. 2HX 3.76(br. IHX 4.11 U 2HX

4.37(1. 2HX 6.74(1. IHX 6.83(4. 2HX6.84(4, 2HX7.12(j. IHX 7.29(4

2H)

FAB 281 (M+H). C.iH„N,OBr(M)

23-2) l-(4-brom)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 91 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1-2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 23-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 24: Syntese av l-(4-fluor)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid

24-1)1 -(4-fluor)fenetyl-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 72 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 4-fluorfenetylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H NMR(CDC1>) 4 2.99(1 2HX 3.76(ht, IHX 4.13(1, 2HX 4.43(1.

2HX 4.SO-7.20(m. 5HV 7.26(1, IH)

FAB 221 (M+H). CuHuNiOF(M)

24- 2) 1 -(4-fluor)fenetyl-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 91 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1-2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 24-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkt i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 25: Syntese av l-(4-metyl)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid

25- 1) 1 -(4-metyl)fenetyl-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 72 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 4-metylfenetylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H NMJyCDOi) J 3.O2O. 2HX Z99(l. 2HX 3.76(br. IHX 4.19(L

1H\4.47(1, IHX «3(1, IHX6.94(4. IHX 7.06(4. 2HX 7.28(1. IH)

FAB 217 (M+HX CijHuNiO (M)

25- 2) l-(4-metyl)fenetyl-5-klormetyl-l H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 91 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1-2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 25-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkt i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 26: Syntese av l-(4-klor)fenetyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid 26- 1) l-(4-klor)fenetyl-5-hydroksymetyl-lH-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 73 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 4-klorfenetylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

<*>H NMJVCDOi) t 3.04(1, 2HI «.11(1, IHX 4.4S(i, IHX «-79(1,

IHX «-«W 2HX 7JK>-7.40(». 3H)

FAB 237 (M+HX CuHuNiCG(M)

26- 2) 1 -(4-klor)fenetyl-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 91 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1-2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 26-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkt i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 27: Syntese av l-[2-(naftalen-2-yl)etyl]-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid

27- 1) 1 -[2-(naftalen-2-yl)etyl]-5-hydroksymetyi-1 H-imidazol Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 58 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 1-1, bortsett fra at dihydroksyacetondimer og 2-(naftalen-2-yl)etylamin ble brukt som utgangsforbindelser.

'H NMR(CDOJ i .3.22(1, IHX7.HX *.* »(%. 2HX «4(1.

IHX M9W, IH), 7.24(d, 2HX 7.44(m. IHX 7J2(i. IHX 7.76(m, 3H)

FAB 233 (M+HX CmHuNÆ (M)

27-2) 1 -(4-klor)fenetyl-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 88 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som bruk i fremstilling 1 -2 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 27-1. Det fremstilte produktet ble brukt direkt i neste reaksjon uten rensning.

Eksempel 17: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-[l-(2-metoksy)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl-1 H-pyrrol( 17)

62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst

i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 63 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 15, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 78 mg (utbytte 75 %) av

tittelforbindelsen.

'H NMR(CDQj) i 2J9(i, 2H1 2.7l(br, IHX 250(1, 2H),

2.95-3.1J(m, 3H), 3Jl(br, IHX 3J2(br. IHX 3.76(1. 3H), 4.06(«. 2H).

4.83(1, 2HX 6.68(1, IHX 6.73-653(n, 3HX 723(1, IHX 723(1. IHX

721(1. IHX 7J0- 7.48(m. 4HX 7J0(i. IHX 7.73(d, IHX 7.81(d, IHX

8.06(d. IH)

FAB 323 (M+HX CnHwNÆi (M)

Eksempel 18: Syntese av l-[l-(2-metoksy)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3[4-metylpiperazin-1 -yl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 18) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 63 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 15, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 75 mg (utbytte 70 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) l 1.09(br. 2HX 1.70-2.10(br+i, 5HX 2.8J(t,

2HX 2-99 (br, 2HX 3.40(br, 2HX 3.76(t, 3HX 4.04(t, 2HX 4J5(i, 2H).

6.69(<L IHX 6.80-6J2(m. 3HX ?.04(i, IHX 7.08(1. IHX 7.23(1. IHX

7J0(4. IHX 7.33- 7J0(m, 4HX 7.77(d, IHX 7.80(<1, IHX 8.02(d, IH)

FAB 334 (M+HX CuHmNiOi (M)

Eksempel 19: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-[l-(4-metoksy)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl-1 H-pyrrol( 19) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 63 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 16, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 83 mg (utbytte 80 %) av. tittelforbindelsen.

'H NMRlCDOi) 4 2J8(br. 2HX 2.72(1. 2HX 2.8S-3.U(m, ™V

3Jl(br. IHX 3.72(1. 3HX 3.97«, 2H1 4.78(i. 2HV 6.69(4. IHX 6.77 (4,

2HX 6*5(4, 2HX 7.03(1. IH). 7.06(1. IH). 7J4-7J0(m. SH). 7.73(4,

IHX 7.82(4. IHX «.OKd. IH)

FAB 323 (M+HX ChHmN«Oj (M)

Eksempel 20: Syntese av l-[l-(4-metoksy)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(20) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 63 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 16, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 83 mg (utbytte 78 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCIj) S 1.030». 2HX 1.70-2.10Or+i, «HY 224(br.

IHX 2-72(1. IH). 2.89(br. 2H). 3JO(br, M\ 3.73(1. 3H1 3.M(<. 2HX

4.79(1. 2H1 6.69(4. I Hl 6.76(4. 2HV 6.66(4, 2H), 7.0«(«, 2H),

7J0-7.iO(m, JH1 7.74(4, IH). 7.60(4. IHX 8.00(4. IH)

FAB 334 (M+HX CuHiiNjOi (M)

Eksempel 21: Syntese av l-[l-(2-fluor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3[N-(2metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(21) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 61 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 17, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 78 mg (utbytte 77 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCIj) 4 2J8(br, 2HX 2.70(br, IH), 2.81(1, 2HX

2.90-3J8(m. 7HX «.03(1, 2H). 4.91(1. 2HX 6.71(4, 2H0. 6.92(m IH),

6.93-7.l2(m. «HX 7.19(1», IHX 7JO-7.65(m. «HX 7.73(4, IHX 7.80(4.

IHX 8.05(4, IH)

FAS511 (M+HXC)iHiiMrf>iF (M)

Eksempel 22: Syntese av l-[l-(2-fluor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(22)

62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst

i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 61 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 17, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 78 mg (utbytte 75 %) av

tittelforbindelsen.

'H NMK(CDCh) t I MP». 2HX UO-2.IO(bi+s, 3HX 2.11(1».

2HX 3.90 (br. 2KX 3J2 (br. 2HX 4.0*1, 2HJ, 4.93(1. 2HX 6.72(4 IHX

6.90(1, IHV 6.9M.03(m, 2H\ 7.10(4 2H1 720(m, IHX 7J3-7J0(m,

4HX 7.75(4 IHX 7.62(42H). 6.00(4 IH)

FAB 522 (M+H), CnHnNiOF (M)

Eksempel 23: Syntese av l-[l-(2-klor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(23)

i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 64 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 18, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 75 mg (utbytte 71 %) av

tittelforbindelsen.

'H NMR(CDa,) t 2J9(br, 2H1 2.71(br, 1H1 2.90-3JS(m. 9HX

4.06(1, 2H), 4.17(1, 2HX 6.7l(i, IHX «.I7(m. IHX 7.00-7.200»,-4HX

7J0-7.60ft». 6HX 7.73(4 IHX 7-19(4 IHX «.06(4 IH)

FAB 327 (M+HX C,iH„N,OjCI (M)

Eksempel 24: Syntese av l-[l-(2-klor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(24)

i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 64 mg

(2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 18, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 84 mg (utbytte 78 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC1i) i |.04(br. 1HV l.7O-Z10(br+i. 3HX Z35(br,

IH). LM (*+br. 4HX 3J2(hr, 2HY 4.0l(t, TH), 4.M(i. 2H1 6.71(1. IHX

6.17(m, IHX 7.09(111, 3HX 7.ll(m, IHX 7JO-7J5(bi. 6HX 7.73(6, IHX

7.11(d, IHX 1.01(6. IH)

FAB 331 (M+HX CdHuNiOCI (M)

Eksempel 25: Syntese av l-[l-(3-klor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(natfalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(25) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 64 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 19, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 80 mg (utbytte 76 %) av tittelforbindelsen.

■h NMRCCDCl») t Z37(br, 2HX 2.7 Km. 3HX Z9O-3J0(m, 6HX

3J0(br, IHX 3-99U ZHX 4.16(1. ZHX 6.69(6, IHX «11(6. IHX 7.00(«,

IHX 7.03- 72CKm. SHX 7J0-7J0(in, 4HX7.74(6. IHX 7.11(d, IHX

1.04(6, IH)

. FAB 327 (M+HX CiiHiiNiOiC) (M)

Eksempel 26: Syntese av l-[l-(3-klor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(26)

62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 64 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 19, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 85 mg (utbytte 79 %) av tittelforbindelsen.

'H NMK(CDCh) » I.0S(br, 2HX 1.70-7.1 Ofbrn. SHi 2.69(t.

2HX 190 (hr, 2HX 3J2(br. 2H1 3.96ft 2HV -4.87(», 2H1 6.70(4- IHX

6.79(4 IHX 6.9I(J. IHX 7.03-7Jl(«. 3HX 7J0-7J0(m. 6HX 7.74(4

IHX 7.82(4 IHX 7.99(4 IH)

FAB 538 (M+HXCnHnNjOCl (M)

Eksempel 27: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl] karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-l-[l -(3-fenyl)propyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-1 H-pyrrol(27)

i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 62 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 20, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 76 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMIKCDCtø UK-. 2HX224ft 2HX2J6(m. 5HX

29OO.07(m. 4HX 3.18(br. IHX *.03(t. 2HX 3.I2G. 2HX 6J7(,. IHX

6.90-7J0(«. 8HX 721-7.32.rn. 3HX 7.66(4 IHX 7-72(4 litt M**.

IHX 8-06(br. IH)

FAB 307 (M'HX CalljJ^Oj (M)

Eksempel 28: Syntese av 3-[4-metylpiperazin-l-yl]karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l-[l-(3-fenyl)propyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-lH-pyrrol(28)

i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 62 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 20, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 77 mg (utbytte 74 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC1>) t 1.0>(br. ZHV ZSO.ZOi(i+brh«, 6HX2J0(br,

1H1 2J5 (f, 2HX Z16(br. 2HX3J0(br, 2H1 3.79(t. ZHJ. J.OO(i. IHX

6.31(1. IH). 7.00-720(111. «HX 7J6(m. IHX 7^I(ni. ZHX *-«(», IH).

7.74(0. IHX 740(0. IHX »-00(d, IH)

FAB 318(M+HX CjjHmNjO (M)

Eksempel 29: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbomoyl-4-(naftalen-l-yl)-1 -[ 1 -(naftaleir-2.-yl)metyl- lH-imidazol-5-yl]metyl-1 H-pyrrol(29)

62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 65 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 21, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved

destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 85 mg (utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

'H NMRlCDCb) f Z36(br. 2HX 172(br~ IHX Z9*0>r. 3HX

3.02(hr. 2HX 3Jl(br, IHX 3.73(br.- IHX S. KK*. 2HX 5.47(1, IHX 6.58(1.

IHX 7.03(1, IHX 7.08(4 IHX 7.13(4 IHX 721(1. IHX 7-34-7J3Tn>,

7HX 7.60(1, IHX 7.70-7.83(m, 4HX 7.»7(d, IH)

FAB 329 (M+HX C*HaN«0> (M)

Eksempel 30: Syntese av 3-[4-metylpiperazin-l-yl]karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l-1 [ 1 -naftalen-2-yl)metyl-1 H-imidazol-5-yl] -1 H-pyrrol(3 0) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 65 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 21, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 74 mg (utbytte 69 %) av tittelforbindelsen.

'H MMJl(CDai) 0.9«(br. 2H), l.70-2.00(i+bc, 3HX ZSl(br,

2H), 3.37 (br. IHX 4.W(i, 2H), 5.10(i, IHX 6J7(i, IHX 7.0I(i, IHX

7.08(d. IHX 7.16(d, IH). 7.21(1. IHX 7.34-7.52(m, 7HX 7.60(», IH),

7.70-7.J3(m. 4HX 7.97(4 IH)

FAB J40(M+HX CiiHnNjO (M)

Eksempel 31: Syntese av 3-[4-metylpiperazin-l-yl]karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l-{l[2-(naftalen-l-yl)etyl]-lH-imidazol-5-yl}-lH-pyrrol(31) . 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 68 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 22, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 77 mg (utbytte 71 %) av tittelforbindelsen.

'H NMRlCDCh) t 2-MO*. 2HX 1.6S(br, IH), 2.SO-3J0(m. IH).

3.23(1. 2H1 3JB(br. IH), 4.12(t, IHX 4.4S(i, 2HX 6.43(4 IHX 6.«4{4

IHX 6.97 (». 2HX 7Jl-7Jl(ni, 10HX 7.72(4 IHX 7.7«-7.«S(m. 2HX

1.01(4 IH)

FAB 543 (M+HX CjtfMWh (M)

Eksempel 32: Syntese av 3-[4-metylpiperazin-l-yl]karbonyl-4-(natfalen-l-yl)-l-{1 [2-(naftalen-1 -yl)etyl]-1 H-imidazol-5-yl} metyl-1 H-pyrrol(32) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 68 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 22, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 83 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMX(CDC!i) i I.01(hr, IHX I.7O-2.00(br+i, 5HX 2.»9(br,

IHX 3.27 (t. IHX 3.<0(br. 2HX 4.16(1. IHX 4J0fi. 2HX 6.45(4 IHX

6.90(4 IHX 6.97(4 IHX 6.99(1. IHX 705-7J3(m, 6H)*AS-7.95(ni.

5HX «.00(4 IH)

FAB 334(M+HX CaiHijNiO (M)

Eksempel 33: Syntese av 3-[4-metylpiperazin-l-yl]karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l-{l[2-(naftalen-l-yl)etyl]-lH-imidazol-5-yl}metyl-lH-pyrrol(33)

62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 74 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 23, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 88 mg (utbytte 77 %) av tittelforbindelsen.

'fl NMR(CDCli) t Z3*(br, 3HV 2.67(1. 2H1 Z90-3.23(m, 7HX

3J0(br, IHX 3.97(t. 2HX ♦.«(«. IHX 6.69(4. IHX 6.62(4, 2HX 7.01(4

2HX 727-7J30H. 7HX 7.73(4, IHX 7.60(4. IHX 1.02(4, IH)-

FAB 571 (M+H), CuHiiNiOtBr (M)

Eksempel 34: Syntese av l-[l-(4-brom)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-(2-metylpiperazin-l-yl]karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(34) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 74 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 23, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 82 mg (utbytte 70%) av tittelforbindelsen.

'H NMRXCDCb) i 1.04(1», ZHX l.W-Z00(br+*, «HX Z4*(br,

IHX 2.66 (t, 2Hl Z90(br. 2HX 3.31(br, IHX Z96(«, 2HX 4.1*0. 2HX

6.700, IHX6.12(4. 2HX 7.10(4, 2HX 72S-7.60(m, 7HX 7.73(4 IH).

7.»2(4 IHX «.01(4 IH)

FAB 5*2(M+HX CjjHuNiOBr (M)

Eksempel 35: Syntese av l-[l-(4-fluor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(3 5)

62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 60 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 24, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 77 mg (utbytte 76 %) av tittelforbindelsen.

'H NMmCOCh) I 134(br, 3HX 2.70(1. 2HX 2J0-JJ0(br. 6H1

3J0(ta. IHX 3.96<t, 2H\ 4.16(i, IHX 6.68(4. IHX 6J0(m. 4HX 7M<».

IHX 7.09(1, IHX 7JJ-7J2(m. 5H). 7.7X4. IHX «-03(4 IH)

FAB 311 (M+H). CiiHuKiOiF (M)

Eksempel 36: Syntese av l-[l-(4-fluor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-(2-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(3 6) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 60 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 24, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga78 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

. 'H NMR(CDC1,) i |.03(br. 2HX 1.70-ZOOO+i, 4HX 123(br,

IHX 270 (t, 2HX 190(hr. 2HX 3.30(br. ZHX J Mft. 2HX 4.87(i. 2HX

6.69(1. IHX 6.900a. 4HX 7.10(m. 2HX 7.29(m. 2HX 7J5-7JO(m, 3HX

7.74(4, IHX 7.62(4, IHX l.«K4, IH)

FAB 322(M+HX CjjHnNjOF (M)

Eksempel 37: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-[l-(4-metyl)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(3 7) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 60 mg.

(2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 25, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 78 mg (utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCli) 4 ZOIftw, IHX 128(1. 3H1 Z3S(br; IH),

1.70(1»-, IHX 2.75(1, 2H), Z93-3200», 5HX 3Jl(bc IHX 3.99(1, 2H).

4.77(1, 2H1 6.67(1, IHX 6.»3(4 2H). 7.06(01, 4HX 725-7J0(in, JHX

7.74(6, IH). 7.11(4, IHX *.07(4 IH)

FAB .307 (M+HX CjjHjJWli (M)

Eksempel 38: Syntese av l-[l-(4-metyl)fenetyl-lH-imidazol -5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(3 8) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 60 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 25, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 81 mg (utbytte 78 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) 1.07(br, IHX 1.7O-2.10(br*i, 6HX 22S(i.

3HX 173(1. 2HX 2.90(br, 2HX 3J3(br, IHX 4.00(1. JHX 4.78(1,. IHX

6.72(t. IHX 6.86(m. IHX 7.04-723(0, 4HX 723-7.60(m, 5HX 7.75(4,

IHX 7.62(4, IHX 101(4, IH)

FAB 516 (M+H). CnHuNjO (M)

Eksempel 39: Syntese av l-[l-(4-klor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(39) 62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 64 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 26, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 74 mg (utbytte 70 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) 4 UV**. ZHX 2.70(1, IHX 190-320(m. 7HX

3J0OV. IHX 3.97(t2HX4.«l(i. JHX6.69(4 IHX6.66(4IHX7.04(1.

IHX 7.09(1, IHX 7.19(4 IHX 724-7J0(iii, 5HX 7.73(4 IHX 7.11(4

IHX *-02(4 IH)

FAB 527 (M+HX CaHiiNXhCI (M)

Eksempel 40: Syntese av l-[l-(4-klor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazedin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(40)

i 2 ml dimetylformamid og ved 0°G tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 64 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 26, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 84 mg (utbytte 78 %) av tittelforbindelsen.

■h NMR(CDCb) f LMO», 2H), lJ0(br, 2HX 1.95(1. JHX

2.73(1, 2HX :.93(br, 2HX 3J5(bc, 2HX 4.00(1, 2H), 4.90(i, 2HX 6.7 1(4

IHX 6.91(4 2HX 7.13-7.60(m, 9HX 7.78(4 IHX 7.82(4 IHX «1(4

IH)

l'AB 33* {M+HX CaHjiNjOCI (M)

Eksempel 41: Syntese av 3[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-1 - {1 -[2-naftalen-2-yl)etyl]-1 H-imidazol-5-yl} metyl-1 H-pyrrol(41)

62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 6, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 67 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 27, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 79 mg (utbytte 71 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) * Z96(br, IHX U9(br, 2HX 2.71(br, IH),

IKM.lStm, THX JJJflr, IHX 4.10(1, 2HX 4.78U, IHX 6.66(s. IH),

7.09(m. 3HX 7.42(m. tHX 7.63(1», IHX 773(io. 3H). 7.12(4 IH).

6.06(4 IH)

FAB 343 (M+HX CuHhN,Oi (M)

Eksempel 42: Syntese av 3-[4-metylpiperazin-l-yl]karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-l-{l-[2-(naftalen-2-yl)etyl]-lH-imidazol-5-yl}metyl-lH-pyrrol(42)

62 mg (0,2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 8, ble løst i 2 ml dimetylformamid og ved 0°C tilsatt 26, 4 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid

(60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Blandingen ble så tilsatt 67 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 27, og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 3 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert 2 ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), noe som ga 82 mg (utbytte 74 %) av tittel forbindel sen.

•h NMEKCDCb) t l.QJftr, 2H\ 1.7O-lO0(r»br, ♦Hl 134(br.

IH), 190 (t 2HX 3.010». 2HX 3J20», 2HX 4.08(1. 2HX 4.78(1, 2HX

6.63(4, 2HX 7.10(m. 3HX 7.21-7.42(m, 7H). 7.64(m. IHX 7.7J(nv, 3HX

7.12(4, IHX «01(4. IH)

FAB 334QM+HX CkHuNiO (M)

Eksempel 43: Syntese av l-[l-(4-hydroksy)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbaonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(43) 53 mg (0, 1 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 20, ble løst i 1 ml diklormetan og deretter tilsatt 75 mg (0, 3 mmol) borontribromid (BBr3), hvoretter blandingen ble rørt i 3 timer. 1 ml metanol ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Resten ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 20/80, v/v), noe som ga 26 mg (utbytte 50%) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDdj) t 1.20(1», 2HX l.80-i03(br+i. 4HX 2.63(«.

2HX 3.00-3.60(1». 5HX 191(1. 2HX4.18(1, 2H), 6.72(m, JHX 7.09(i.

IHX 714(0. IHX 7.23(1, IHX 7.27(>. IHX 7J3(d, lHX_W0LZJ3(m,

3HX 7.77(d. IHX 7.82(4, IHX 7.93(4, IH)

FAB 320(M+HX CaHnCN, (M)

Fremstilling 28: Syntese av 4-klormetyl-l-trityl-lH-imidazolhydroklorid

28-1) 4-hydroksymetyl-1 -trityl-1 H-imidazol

3, 99 g (29, 6 mmol) hydroksymetylimidazolhydroklorid ble løst i en blanding av 30 ml dimetylformamid og 10 ml trietylamin og blandingen ble så tilsatt langsomt en løsning av 9, 35 g (33, 5 mmol) trifenylmetylklorid i 110 ml dimetylformamid. Etter 2 timer ble 500 ml isvann tilsatt reaksjonsblåndingen, og dette ga et fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra dioksan og ga 8, 82 g (utbytte 87%) av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 227-229°C.

28-2) 4-kl.ormetyl-1 -trityl-1 H-imidazolhydroklorid

1, 50 g (4, 41 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 28-1, ble løst i 50 ml kloroform og ble så ved 0°C tilsatt 0, 94 ml (13, 2 mmol) tionylklorid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og ga 1, 66 g (4, 20 mmol, utbytte 95 %) av tittelforbindelsen som ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 29: Syntese av 4-(5-klormetyl-l H-imidazol-1-ylmetyl)benzonitrilhydroklorid

29-1) 4-acetoksymetyl-1 -trityl-1 H-imidazol

100 ml pyridin ble tilsatt 5, 00 g (14, 7 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 28-1, og 1, 65 g (16, 2 mmol) eddiksyreanhydrid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Den ble så destillert under redusert trykk for å fjerne pyridinen, hvoretter resten ble løst i 200 ml etylacetat og vasket med 100 ml vandig natriumkloridløsning. Det organiske løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble underkastet kromatografi på en kolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 20/1, v/v) og dette ga 5, 22 g (13, 7 mmol, utbytte 93 %) av tittelforbindelsen.

<l>H NMR(CDC13) $ 2.01(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.88(s, IH), 7.08(s,

5H), 7.27(s, 10H), 7.45 (s, IH)

29-2) 4-(4-acetoksymetyl-1 -trityl-1 H-imidazol-3-ylmetyl)benzonitrilbromid 5, 00 g (13, 1 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 29-1, ble løst i 20 ml diklormetan og så tilsatt 2, 82 g (14, 4 mmol) 4-cyanobenzylbromid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 timer. Det organiske løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol =5/1, v/v), og dette ga 5, 31 g (9, 17 mmol, utbytte 70 %) av tittelforbindelsen.

<*>H NMR(CDCh + CD3OP) 8 1.95(s, 3H), 4.95(s, 2H), 5.45(s,

2H), 7.11- 7.40(m, 18H), 7.65(d, 2H), 8.21(s, IH)

29-3) 4-(5-acetoksymetyl-lH-imidazol-1-ylmetyl)benzonitril 9, 10 g (15, 7 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 29-2, ble løst i 500 ml diklormetan og ved 0°C langsomt tilsatt 6, 06 ml (78, 7 mmol) trifluoreddiksyre og 12, 5 ml (78, 7 mmol) trietylsilan, hvoretter blandingen ble

rørt ved romtemperatur i 1 time. Det organiske løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble justert til pH 10 med en mettet K2CO3 vandig løsning og så ekstrahert med 300 ml etylacetat. Det organiske løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi ved å bruke etylacetat som et elueringsmiddel, og dette ga 3, 60 g (14, 1 mmol, utbytte 90 %) av tittelforbindelsen

'H NMR(CDCl3) 8 1.90(s, 3H), 4.97(s, 2H), 5.25(s, 2H), 7.14(d,

2H), 7.21(d, IH), 7.67(s, IH), 7.75(d, 2H)

29-4) 4-(5-hydroksymetyl-l H-imidazol-1-ylmetyl)benzonitril 4, 20 g (16, 5 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 29-3, ble løst i 200 ml metanol og så tilsatt 4, 50 g (32, 9 mmol) K2C03, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter: Det organiske løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk ved romtemperatur. Resten ble så ekstrahert med 300 ml etylacetat, hvoretter ekstraktet ble underkastet kolonnekromatogri (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 10/1, v/v), og dette ga 3, 19 g (15, 0 mmol, utbytte 91 %) av tittelforbindelsen.

<*>H NMR(CDC13 + CD3OD) <r-4;28(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.84(s,

IH), 7.12(d, 2H), 7.42(s, IH), 7.55(d, 2H)

29- 5) 4-(5-klormetyl-1 H-imidazol-1 -ylmetyl)benzonitrilhydroklorid 3, 00 (14, 1 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 29-4, ble løst i 40 ml kloroform og ble så langsomt ved 0°C tilsatt 5, 02 ml (70, 5 mmol) tionylklorid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 3, 50 g (13, 1 mmol, utbytte 93 %) av tittelforbindelsen. Denne forbindelsen ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensning.

Fremstilling 30: Syntese av 4-(3-klor-1 -propenyl)-1 -trityl-1 H-imidazol

30- 1) Metyl 3-(lH-imidazol-4-yl)akrylat

500 mg (3, 62 mmol) 3-(lH-imidazol-4-yl)akrylsyre ble tilsatt 20 ml med metanolisk HC1, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble tilsatt 30 ml

diklormetan. Blandingen ble vasket først med en mettet NaHCC>3 løsning, så med vandig natriumkloirdløsning og til slutt med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til 510 mg (3, 35 mmol, utbytte 93 %) av tittelforbindelsen. Denne forbindelsen ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensing.

30-2) Metyl 3-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)akrylat

350 mg (2, 30 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 30-1, og 705 mg (2, 53 mmol) trifenylmetylklorid ble løst i 10 ml dimetylformamid og så tilsatt 350 ul (2, 53 mmol) trietylamin. Etter 2 timer ble 100 ml isvann tilsatt reaksjonsblandingen, og dette ga et fast stoff. Sistnevnte ble så filtrert, vasket med dietyleter og heksan og så tørket til 810 mg (2, 05 mmol, utbytte 87 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 3.75(s, 3H), 6.35(d, IH), 7.05-7.50(m, 18H)

30-3) 1-(1-trityl-lH-imidazol-4-yl)propen-3-og lignende

800 mg (2, 03 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 30-2, ble tilsatt 20 ml tørr diklormetan. Blandingen ble så avkjølt til -78°C og så tilsatt 6, 1 ml (IM av løsning i heksan) av diisobutylaluminiumhydrid. Temperaturen ble langsomt hevet til romtemperatur og blandingen ble så tilsatt 2 ml vann for å stoppe reaksjonen. 3 ml IN NaOH ble tilsatt sammen med 2 ml vann, og blandingen ble filtrert gjennom cellit. Det organiske laget på filtratet ble skylt ut og slått sammen med diklormetan-ekstraktet fra det vandige laget. Blandingen ble så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 20/1, v/v), og dette ga 671 mg (1, 83 mmol, utbytte 90 %) av tittelforbindelsen.

<!>H NMR(CDC13) 8 4.25(s, 2H), 6.45(s, 2H), 6.78(s, IH),

7.]0-7.50(m, 16H)

30-4) 4-(3-klorpropenyl)-1 -trityl-1 H-imidazol

650 mg (1, 77 mmol) av forbindelsen fra fremstilling 30-3 ble tilsatt 10 ml kloroform. 135 til (1, 9 mmol) tionylklorid ble tilsatt ved 0°C, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble løst i 10 ml etylacetat. Løsningen ble så vasket med en mettet NaHC3 vandig løsning og det organiske løsemiddelet

ble så avdestillert under redusert trykk, og dette ga 647 mg (1, 68 mmol, utbytte 95 %) av tittelforbindelsen.

<]>H NMR(CDCb) 8 4.22(d\ 2H), 6.40-6.55(m, 2H), 6.81(s, IH),

7.10-7.50 (m, 16H)

Fremstilling 31: Syntese av 5-klormetyl-l-metylimidazolhydroklorid

31- 1) 5-hydroksymetyl-1 -metylimidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 32 % ved å bruke den fremgangsmåten, som er beskrevet i J. M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport J. Org. Chem., 1993, 58, 1159 ved å bruke dihydroksyaceton og metylaminhydroklorid som utgangsforbindelser.

'H NMR(CDCb) 3.67(s, 3H), 4.58(s, 2H), 5.37(brs, IH),

6.76(s, IH), 7.32(s, IH)

31 -2) 5-klormetyl-1 -metylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 95 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 31-1, ble brukt som en utgangsforbindelse.

Fremstilling 32: Syntese av l-(4-brombenzyl)-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid 32- 1) l-(4-brombenzyl)-5-hydroksymetyl-l H-imidazol Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 50 % ved å bruke den fremgangsmåten, som er beskrevet i J. M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport J. Org. Chem., 1993, 58, 1159 ved å bruke dihydroksyacetondimer og 4-brombenzylaminhydroklorid som utgangsforbindelser.

<*>H NMR (CDCh + CD3OD) $ 4.46(s, 2H), 5.26(s, 2H), 7.00(s,

IB), 7.07(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.65(s, IH)

32-2) 1 -(4-bromb enzyl) - 5 -klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 96 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 32-1, ble brukt som en utgangsforbindelse.Det fremstilte produktet ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensing.

Fremstilling 33: Syntese av 5-klormetyl-l-isobutylimidazolhydroklorid

33 -1) 5-hydroksymetyl-1 -isobutylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 45 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og isobutylaminhydroklorid som startforbindel ser.

'H NMR(CDC13) 0.90(d, 6H), 1.76(m, IH), 3.62(d, 2H),

4.24(brs, IH), 4.60(s,.2H), 6.85(s, IH), 7.45(s, IH)

FAB (M+H): 155

33-2) 5-klormetyl-1 -isobutylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 95 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 33- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 34: Syntese av 5-klormetyl-1-cykloheksylmetylimidazolhydroklorid 34- 1) 5-hydroksymetyl-1 -cykloheksylmetylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 45 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og

cykloheksylmetylaminhydroklorid som startforbindelser.

'H NMR(CDCl3) $ 0.94(m, 2H),~1.16(m, 3H), 1.50-1.70(m, 6H),

3.65(d? 2H), 4.24(brs, IH), 4.60(s, 2H), 6.85(s, IH), 7.45(s, IH)

FAB (M+H): 195

34-2) 5-klormetyl-1-cykloheksylmetylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble.fremstilt i et utbytte på 95 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 34- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 35: Syntese av 5-klormetyl-1-pentylimidazolhydroklorid

35- 1) 5-hydroksymetyl-1-pentylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 50 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og pentylaminhydroklorid som startforbindelser.

'H .NMR(CDCIj) s 0.90(t, -3H), 1.08(brs. 2H), 1.30(m, 4H)..

1.45(m, 2H), 3.64(1, 2H). 4.24(brs, IH), 4.60(s. 2H). 6.84(s, IH), 7.44(s,

IH)

FAB (M+H): 169

35-2) 5-klormetyl-1-pentylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 90 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 35- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 36: Syntese av 5-klormetyl-1-oktylimidazolhydroklorid

36- 1) 5-hydroksymetyl-1-oktylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 52 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og oktylaminhydroklorid som startforbindelser.

'H NMR(CDCb) 3 0.88(t, 3H), 1.18(bra, 2H), U0(brs, 10H),

1.42(m. 2H), 3.67(1, 2H). 4_23(brs, IH). 4.60(s, 2H), 6.84(s, IH), 7.44(s.

IH)

FAB (M+H): 211

36-2) 5-klormetyl-1-oktylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 93 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 36- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 37: Syntese av 5-klormetyl-1-decylimidazolhydroklorid

37- 1) 5-hydroksymetyl-1 -decylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 52 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og decylaminhydroklorid som startforbindelser.

'H NMR(CDCb) i 0.88(1, 3H), 1.04(brs, 2H), 1.30(brs, 14H),

l:42(m, 2HX- 3.68(t, 2HX 4.23(bn, IH). 4.60(s, 2H), 6.84{j, IH). 7.44{s.

IH)

FAB (M+H): 239

37-2) 5-klormetyl- 1-decylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 93 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 37- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 38: Syntese av 5-klormetyl-l-(3-metyl)butylimidazolhydroklorid 38- 1) 5-hydroksymetyl-l-(3-metyl)butylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 52 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og isoamylaminhydroklorid som startforbindelser.

'H NMR(CrX33) s 0.90(d, 6H), U2(m, 2H), I.65(m, TH),

3.67(t, 2H). 4.23(bra, IH), 4.60(s, 2H), 6.84(s, IH), 7.44(s, IH) -

FAB (M+H): 169

38-2) 5-klormetyl-l-(3-metyl)butylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 93 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 38- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 39: Syntese av 5-klormetyl-l-(2-metoksy)etylimidazolhydroklorid 39- 1) 5-hydroksymetyl-1 -(2-metoksy)etylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 60 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og 2-metoksyetylaminhydroklorid som startforbindelser.

'H NMR(CDClj) i 3J8(s, 3H), 3.42(1, 2H), 3.«(t, 2H).

4.23(013, IHX 4.60(s, 2H), 6.84(s, IH), 7.44(s. IH)

FAB (M+H): 157

39-2) 5-klormetyl-l-(2-metoksy)etylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 93 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 39- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 40: Syntese av 5-klormetyl-l-(3-metoksy)propylimidazolhydroklorid 40- 1) 5-hydroksymetyl-1 -(3-metoksy)propylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 61 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og 3-metoksypropylaminhydroklorid som startforbindelser.

'H NMR(CDCIj) $ 1.72(m, 2H), 3J2(s, 3H), 3.46(t 21t). 3.63(t.

2H), 4.23(brs. IH), 4.60($. 2H), 6.84(s, IH), 7.44(s, IH)

FAB (M+H): 171

40-2) 5-klormetyl-1 -(3-metoksy)propylimidazolhydroklprid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 90 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 40- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 41: Syntese av 5-klormetyl-l-(3-etoksy)propylimidazolhydroklorid 41- 1) 5-hydroksymetyl-1 -(3-etoksy)propylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 61 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og 3-etoksypropylaminhydroklorid som startforbindelser.

'H NMR(CDCb) S l-20(t, 3H), 1.72(m, 2H), 3.50(s, 4H). 3.63(t,

2HX 4.23(brs, IH), 4.60(s, 2H), 6.84(s, IH), 7.44(s, IH)'"

FAB (M+H): 185

41 -2) 5-klormetyl-1 -(3-etoksy)propylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 90 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 41- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 42: Syntese av 5-klormetyl-1-(3-isopropoksy)propylimidazolhydroklorid

42- 1) 5-hydroksymetyl-1 -(3-isopropoksy)propylimidazol

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 61 % ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å anvende dihydroksyaceton og 3-isopropoksyopropylaminhydroklorid som startforbindelser.

'H NMR(CDCb) fl l.»5(o\ 6H), 1.71(m, 2H), 3.45-3.55(m, 3H),

3.63(1, 2H). 4.23{brs. !H). 4.60(s, 2H), 6.84(s, IH), 7.44(s, IH)

FAB (M+H): 199

42-2) 5-klormetyl-1 -(3-isopropoksy)propylimidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 90 % ved hjelp av fremgangsmåten fra. fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 42-1 ble brukt som en startforbindelse.

Eksempel 44: Syntese av l-(lH-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-l-yl)-3-(tiofen-2-yl)karbonyl-1 H-pyrrol(44)

44-1) 3-(naftalen-1 -yl)-1 -(tiofen-2-yl)-prop-2-en-1 -one

3, 12 g (20 mmol) 1-naftaldehyd og 2, 52 g (20 mmol) 2-acetyltiofen ble løst i 20 ml metanol og langsomt tilsatt 800 mg (20 mmol) natriumhydroksid. Blandingen ble ansatt ved romtemperatur i 8 timer, og det faste stoff ble frafiltrert og tørket. Filtratet ble justert til pH 4-6 ved å bruke IN saltsyreløsning hvoretter filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 4/1, v/v) og dette ga 4, 23 g (16 mmol, utbytte 80 %) av tittelforbindelsen sammen med det filtrerte faste stoff.

'H NMR(CDCh) 8 7.13-731(m, 2HX 7.55-7.70(«, 3HX 7.70(d.

IHX 7.85-7.90(m, 4H). 8.28(d\ IHX « W W

44-2) 4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiofen-2-yl)karbonyl-1 H-pyrrol

2, 64 g (9, 99 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 44-1, og 2, 35 g (12, 0 mmol) tosylmetylisocyanid ble løst i 30 ml tetrahydrofuran. 1, 35 g (12, 0 mmol) kalium t-butoksid ble langsomt tilsatt blandingen, og denne ble så kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble tilsatt 15 ml vann og 20 ml etylacetat. Blandingen ble så ristet kraftig og filtrert, noe som ga et fast stoff. Dette ble vasket med dietyleter og tørket til 1, 97 g (6, 48 mmol, utbytte 65 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) t 6.90(8, IH), 7.12(s, IH), 7.20-7.45(m, 4H),

7.55(s, IH), 7.61(8, IH), 7.70-8.00(m, 4H), -11.4(8. IH)

44-3) 4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiofen-2-yl)karbonyl-1 -(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)metyl-1 H-pyrrol

200 mg (0, 99 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 44-2 ble løst i 5 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 95 mg (4, 0 mmol) natriumhydrid (50 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 391 mg (0, 99 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 28-2, ble tilsatt reaksjonsløsningen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert

trykk, og resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 1/3, v/v), og dette ga 205 mg (0, 33 mmol, utbytte 33 %) av tittelforbindelsen.

'H. NMR(CDCb) 5.02(s, 2H), 6.75(s, IH), 6.79(s, IH), 6.86(t,

IH), 7.10-7.52(m, 23H), 7.71(<L IH), 7.78(d, IH), 7.89(d, IH)

44-4) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiofen-2-yl)karbonyl-1H-pyrrol

190 mg (0, 304 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 44-3, ble løst i en løsemiddelblanding av trifluoreddiksyre/diklormetan (0, 5 ml/0, 5 ml), og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske løsemiddelet ble så fjernet under redusert trykk. Resten ble løst i 10 ml etylacetat, vasket med en mettet Na2CC«3 løsning og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat), og dette ga 130 mg (0, 269 mmol, utbytte 88 %) av tittelforbindelsen.

'H NMRliCDCb) 8 4.87(s. 2H), 6J5(s. IH). 6.72(s. IH). 6.88(t,

IH). 7.11-7.34(m. 7H), 7.50-7.67(m, 3H). 7.83(d, 1H>

FAB MS: 384(M+J)

Eksemplene 45 til 72:

De forbindelser som er angitt i de følgende tabellene 2-1 til 2-3, ble fremstilt ved samme framgangsmåte som beskrevet i eksempel 44. Eksempel 73: Syntese av l-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiofen-2-yl)karbonyl-1 H-pyrrol(73) 80 mg (0, 3 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 29-5, og 90 mg (0, 3 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 44-2, ble løst i 2 ml dimetylformamid og deretter tilsatt 36 mg natriumhydrid (60 %), og blandingen ble så rørt i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 10/1, v/v), og dette ga 83 mg (0, 17 mmol, utbytte 56 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCh) 5.02(s, 2H), 5.08(s, IH), 6.73(s, IH), 6.'85(s,

IH), 7.03(t, IH), 7.32-7.45(m, 11H), 7.63(s, IH), 7.75(d, IHX 7.82(d,

IH), 8.02 (d, IH)

FAB MS : 499 (M+l)

Eksempel 74 til 77:

De forbindelser som er angitt i den følgende tabell 3, ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 73.

Eksempel 78: Syntese av 3-(4-fluorbenzoyl)-l-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol(78)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 75 % ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 44-3, bortsett fra at 3-(4-fluorbenzoyl)-4-(naftalen-l-yl)-1 H-pyrrol og forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 31-2, ble anvendt.

'H NMR(CDCh) 3.42(s, 3H), 5.01(s, 2H), 6.73(m, 3H\ 7.1 l(s,

IH), 7.24-7.57(m, 8H), 7.67-7.75(m, 2H)

FAB MS (M+l): 410

Eksempel 79: Syntese av 1-(1-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-l-yl)-3-(4-fenoksybenzoyl)-1 H-pyrrol(79)

Denne forbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 70 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 44-3, bortsett fra at 4-(naftalen-l-yl)-3-(4-fenoksybenzoyl)-l H-pyrrol og forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 35-2, ble brukt.

'H NMRXCDCh) s 3.52(s, 3H), 5.12(s, 2H), 6.63(d, 2H), 6.76(d,

IH), 6.85(d, 2H), 7.12(t, IH), 7.20(s, IH), 728-7.40(m, 7H), 7.5 l{d, 2H),

7.68(d, 2H), 7.74(d, IH), 7.83(d, IH)

FAB MS (M+l): 484

Eksempel 80: Syntese av (S)-l-(lH-imidazol-4-yl)metyl-3-[N-(l-metoksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(80)

80--1) Etyl 3-(naftalen-l-yl)akrylat

22, 4 g (0, 10 mol) trietylfosfonacetat ble løst i 500 ml tetrahydrofuran og langsomt tilsatt 12, 4 g (1, 1 mol) kalium t-butoksid. Denne løsningen ble så langsomt tilsatt 15, 6 g (0, 10 mol) 1-naftaldehyd løst i 20 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble ført i 8 timer. Det organiske løsemiddelet ble så fjernet under redusert trykk. Resten ble løst i etylacetat, vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 95/5, v/v), og dette ga 20, 3 g (0, 090 mol, utbytte 90 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 1.42(t, 3H), 430(q, 2H), 6.50(d, IH),

7.40-7.60(m, 3H), 7.73(d, IH), 7.82(m, 2H), 8.20(d, IH), 8.50(d, IH)

80-2) 3-etoksykarbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol

500 mg (1, 89 mmol) etyl 3-(naftalen-l-yl)akrylat fremstilt som beskrevet i eksempel 80-1, og 368 mg (1, 89 mmol) tosylmetylisocyanid ble løst i 10 ml tetrahydrofuran. 255 mg (2, 27 mmol) kalium t-butoksid ble løst i 10 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt blandingen, hvoretter denne ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. 10 ml vann ble tilsatt reaksjonsløsningen for å stoppe reaksjonen, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med dietyleter, vasket med vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 1/3, v/v), og dette ga 385 mg (1, .45 mmol, utbytte 77%) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) s 086(t, 3H), 4.02(q, 2H), 6.81(s, IH).

7.48-7.61(m, 5H), 7.90-7.97(m, 3H), 8.92fo IH)

80-3)3 -etoksykarbonyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 39 % ved å anvende den fremgangsmåten som er beskrevet i eksemplene 44-3 og 44-4 fra forbindelser fremstilt som beskrevet i eksempel 80-2 og fremstilling 28-2.

'H NMR(CDC1.0 1.1i(L 3H), 4.20(q, 2H), 5.05(s, 2H), 6.78(s.

IH), 6.89(s, U-l), 7.38-7.49(m, 6H), 7.85-7.97(m, 3H)

80-4) 3-hydroksykarbonyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol 220 mg (0, 64 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 80-3, ble løst i 5 ml 50 % etanol og deretter dråpevis tilsatt 216 mg (3, 8 mmol) kaliumhydroksid, og blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 7 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur, justert til pH 4-5, ekstrahert med etylacetat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og dette ga 162 mg (0, 52 mmol, utbytte 80 %) av tittelforbindelsen. Denne forbindelsen ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensing.

<l>H NMR(CD3OD + CDC13) 5.01(s, 2H), 6.-82(s, IH), 6.87(s,

IH), 7.42- 7.70(m, 7H), 7.82-7.89(m, 3H) 80-5) (S)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3 -[N-( 1 -metoksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol

200 mg (0, 60 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 80-4 ble løst i 2 ml dimetylformamid og så tilsatt 150 mg (0, 78 mmol) EDC og 105 mg (0, 78 mmol) HOBT. Blandingen ble så rørt ved 0°C i 5 minutter og deretter tilsatt 120 mg (0, 60 mmol) L-metioninmetylester hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble så tilsatt 10 ml av en mettet NaHC03 løsning. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vandig natriumkloridløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 20/1, v/v), og dette ga 104 mg (0, 225 mmol, utbytte 37%) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCl3) $ 1.21(m, IH), 1.55(m, 3H), 1.80(s. 3H),

3.42(s, 3H), 4,43(m, IH), 5.05(s, 2H), 5.60(d, IH), 6.7l(s, IH), 6.95(s,

IH), 7.21-7.45(m, 7H), 7.75-7.87(m, 3H)

FAB MS : 463 (M+l)

Eksempel 81: Syntese av (S)-3-[N-(l-hydroksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(81) 70 mg (0, 15 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 80-5, ble løst i 2 ml av en løsemiddelblanding bestående av tetrahydrofuran/metanol/vann (3/2/1, v/v/v), og deretter tilsatt 10 mg (0, 18 mmol) litiumhydroksid, hvorpå blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og dette ga 68 mg (0, 15 mmol, utbytte 99, 7%) av litiumsaltet av tittelforbindelsen.

'H NMR(CD,OD + CDCU) 8 lH>- L49(m' 3H)'' l 85(S'

3H). 4.41 to IH), 5.1l(s, 2H), 5.58(4 1HV 6.70(sj 'IH), 6.89(s, IH),

7.l5-7.38(m, 7H), 7.76-7.8 l(m, 3H)

FAB MS : 449 (M+l)

Eksemplene 82 til 98:

De forbindelser som er angitt i de følgende tabeller 4-1 og 4-2 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte, som beskrevet i eksempel 80.

Eksempel 99: Syntese av 1-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl-3-(morfolino-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(99)

En tritylbeskyttende gruppe ble innført i den forbindelse hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 85, ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i fremstilling 28-1, og tittelforbindelsen ble således oppnådd i et utbytte på 55 % ved å anvende de fremgangsmåter, som er beskrevet i fremstilling 29-2 og 29-3 ved å bruke metyljodid.

<l>H NMR(CDCl3) S 2.80-3.45(m, 8H), 3.58(s, 3H), 5.19(5, 2H),

6.75(4. IH), 7.18(d, IH), 7.21(s< IH), 7.35(d, IH), 7.40-7.50(m, 3H),

7.72(d, IH), 8.03(d, IH)

FAB MS : 401 (M+l)

Eksempel 100: Syntese av (S)-l-[-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(1 -metoksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 100)

100-1) 1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-3-hydroksykarbonyl-4-(naftal en-1-yl)-1 H-pyrrol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 75 % fra forbindelsene fremstilt som angitt i eksempel 80-2 og fremstilling 29-5 ved å anvende de fremgangsmåter henholdsvis som er beskrevet i eksempel 73 og eksempel 80-4.

<!>H NMR(CDC13 + CD3OD> s 5.Q2(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6 76(s IH), 7.07(m, 2H), 7.25-7.82(m, 12H)

100-2) (S)-1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-( 1 -metoksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 35 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 80-5, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 100-1 ble brukt.

<l>H NMR(CDC13) $ 1.85(s, 3H), 2.04(m, IH), 2.13(m, IH), .2.42(t, 2H), 3.61(s, 3H), 4.83(m, IH), 5.02(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.63(s,

IH\ 7.01(d, 2HX 7.13(d, IH), 7.22-7.43(m, 7H), 7.65-7.92(m, 4H)

FAB MS : 578 (M+l)

Eksempel 101: Syntese av (S)-l-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(1 -hydroksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(lOl)

Litiumsaltet av tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 96 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 81, fra forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 100-2.

'H NMR(CDC13 + CD3OD) § 1.82(8, 3H), 2.00(m, IH), 2.ll(m,

IH), 2.36(t, 2H), 4.82(m, IH), 4.89(s, 2H), 5.02(s, 2H), 6.49(s, IH),

6.88(d, 2H), 7.11(d, IH), 7.17-7.32(m, 7H), 7.62-7.83(m, 4H)

FAB MS : 564(M+1)'

Eksemplene 102 til 103:

Forbindelsene som er angitt i tabell 5, ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksemplene 100 og 101.

Eksemplene 104 og 105:

Forbindelsene som er angitt i den følgende tabell 6, ble fremstilt ved samme fremgangsmåte, som beskrevet i eksempel 101.

Eksempel 106: Syntese av l-[2-(lH-imidazol-l-yl)etyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 106)

106-1) 2-(l H-imidazol-l-yl)etyl p-tosylat

0, 24g (2, 41 mmol) 2-/1 H-imidazol-l-yl)etanol og 0, 55 g (2, 88 mmol) tosylklorid ble løst i 20 ml diklormetan og så langsomt ved 0°C tilsatt 0, 67 ml trietylamin, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Det organiske løsemiddelet ble så fjernet under redusert trykk. Resten ble løst i 10 ml etylacetat, vasket først med en IN saltsyreløsning, sa med en mettet natriumbikarbonatløsning og til slutt med en vandig natriumkloridløsning, ble så tørket over yannffitt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 20/1, v/v), og dette ga 0, 30 mg (1,13 mmol, utbytte 47%) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) $ 2.42(s, 3H), 4.17-4.28(m, 4H), 6.88(s, IH),

6.99(s, IH), 7.29(d, 2H), 7.45(s, IH), 7.64(d, 2H)

106-2) 3-hydroksykarbonyl-4-(naftalen-l-yl)-1 H-pyrrol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 80 % ved å hydrolysere forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 80-2 ved å anvende den samme fremgangsmåte som i eksempel 80-4.

<>>H NMR (CDCb + CD3OD) 7.12(m, 3H), 7.20-7.3 l(m, 3H),

7.50(d, IH), 7.6.8(d, IH), 7.76(d, IH)

106-3) 3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 99 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som i eksempel 80-5 fra forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 106-2 og morfolin.

'H NMR (CDCb) ,5 2.68-3.62£brs, 8H), 6.88(s, IH), 7.20(s, IH),

7.30-7.62(m, 4H), 7.78(d, IH), 7.85(d, IH), 8.08(d, IH), 10.34(s, IH)

106- 4) l-[2-(lH-imidazol-l-yl)etyl]-3-morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-1 H-pyrrol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 51 % ved å reagere forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 106-1, med forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 106-3 ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 44-3.

<!>H NMR (CDCb) $ 2.20-3.72(brs, 12H), 7.20(s, IH),

7.40-7.55(m, 8H), 7.82(d, IH), 7.88(d, IH), 8.05(d, IH)

FAB MS : 401 (M+l)

Eksempel 107: Syntese av (S)-l-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-3-[N-(l-metoksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(107)

107- 1) 3-etoksykarbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -[3-(l -trityl-1 H-imidazol-4-yl)allyl]-1 H-pyrrol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 85 % ved å reagere forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 80-2 med forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 30-4 ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 44-3.

JH NMR (CDCb) $ 0.820, 3H), 3.95(q, 2H), 4.67(s, 2H),

6.23(d, IH), 6.47(m, IH), 6.63(s, IH), 7.02(s, IH), 7.25-7.81(m, 24H)

107-2) 3-etoksykarbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -[3-( 1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)propyl]-1 H-pyrrol

300 mg (0, 49 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 107-1 ble løst i 2 ml metanol og tilsatt en katalytisk mengde Pd/c, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time i en hydrogenatmosfære. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 98/2, v/v), noe som ga 246 mg (0, 40 mmol, utbytte 82%) av tittelforbindelsen.

'H NMR (CDCb) 8 0.92ft 3H), 2.22(m, 2H), 2.73(t, 2H).

4.01(m, 4H), 6.70(s, IH), 6.82(s, IH), 7.32-7.73(m, 21H), 7.91(m, 3H)

107-3) (S)-l-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-3-[N-(l-metoksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol

Forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 107-2 ble behandlet ved hjelp av fremgangsmåtene fra eksempel 44-4 og 80-4 for å eliminere tritylgruppen og utføre en hydrolyse. Produktet ble så reagert med (L)-metioninmetylester ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 80-5, noe som ga tittelforbindelsen i et utbytte på 29 %<.>

<*>H NMR (CDCb) $ 1.6-5(rri, 2H), 1.90(s, 3H), 2.12(m, 2H)?

2.3l(m, 2H), 2.73(m, 2H), 3.54{s, 3H), 4.02(m, 2H), 4.56(m, IH). 5.77(d.

IH), 6.72(s, IH), 6.90(s, IH), 7.42-7.67(m", 7H), 7.82-8.01(m, 5H)

FAB MS : 491(M+1)

Eksempel 108: Syntese av (S)-3-[N-(l-hydroksykarbonyl-3-metyltio)propyl-l-[3-(1 H-imidazol-4-yl)propyl]-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(l 08)

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte.på 95 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 81, bortsett fra at en brukte forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 107-3.

'H NMR (CDCb) 5 1.57(m, 2H), 1.88(s, 3H), 2.08(m, 2H),

2.29(m, 2H), 2.77(m, 2H), 4.12(m, 2H), 4.49(m, IH), 5.69(d, IH), 6,77(s,

IH), 6.92(s, IH), 7.34-7.58(m, 7H), 7.80-7.89(m, 5H)

FAB MS : 477(M+1)

Eksempel 109: Syntese av l-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 109)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 42 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som i eksempel 107-3, bortsett fra ta en brukte morfolin og den forbindelsen som er fremstilt som angitt i eksempel 107-2.

'H NMR (CDCb) 8 2J6(m,^H), 2.35(brs, 2H), 2.63(m, 2H),

2.80-3.50(brs, 6H), 3.54(s, 3H), 3.96(m, "2H), 6.74(cL IH), 6.76(s, IH),

7.07(s, IH), 7.33(t, IH), 7.36-7.50(m, 4H), 7.76(d, IH), 7.84(d, IH), 8.08(d, IH)

FAB MS : 415(M+1)

Eksempel 110: Syntese av 1-[1-(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 110)

110-1) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol 100 mg (0, 42 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 106-2 og 38 mg (0, 4 mmol) N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin ble omsatt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 80-5 til 110 mg (0, 35 mmol, utbytte 85 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (CDCb) $ 2.21(s, 3H), 2.64(brs, IH), 2.75(brs,. IH),

<3.02(s, 3H), 3.13(brs, IH), 3.32(brs, IH), 6.72(s, <1H), 7.05(m, 2H),

7.21(m, 2H), 7.54(m, IH), 7.78(m, 2H), 8.04(d, IH), 8.78(brs, IH)

110-2) 1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl ]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol 98 mg (0, 32 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 110-1 og 85 mg (0, 32 mmol av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 29-5, ble reagert ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 44-3 til 115 mg (0, 23 mmol, utbytte 72 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (CDCb) 8 2.41(s, 3H), 2.75(brs, 2H), 3.07(s, 3H),

3.17(brs, IH), 3.32(brs, IH), 4.91(s, 2H), 5.1 l(s, 2H), 6.71(s, IH), 7.05(s,

IH), 7.17(d, IH), 7.40-7.68(m, 9H), 7.78(d, IH), 7.88(d, IH), 8.06(d,

IH)

FAB MS : 504 (M+l)

Eksempel 111: Syntese av l-[l-(4-brombenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(l 11)

105 mg (0, 29 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 110-1 og 78 mg (0, 29 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 32-2 ble reagert ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 44-3 til 121 mg (0, 21 mmol, utbytte 75 %) av tittelforbindelsen

'H NMR (CDCI,) 3 2.37(s. 3H). 2.72(brs, 2H). 3.04(s. 3H),

3.15(brs. IH). 3.3I(brs, IH), 4.95(s. 2H\ 5.10(s. 2H), 6.67(s. IH). 7.1 l(s.

IH). 7.23-7.65(m. 10H), 7.81(d, IH). 7.89(d. IH), 8.02(d. IH)

FAB MS : 557 (M+l)

Eksempel 112: Syntese av.l-[l-(4-brombenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(l 12)

100 mg (0, 33 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 106-3 og 105 mg (0, 33 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 32-2 ble reagert ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 44-3 til 130 mg (0, 23 mmol, utbytte 71 %) av tittelforbindelsen.

<*>H NMR (CDCU) s 2.04(brs, 2H), 2.25(brs, IH), 3.03(brs, 5H),

4.93(s, 2H), 5.07(s, 2H), 6.62(s, IH), 7.10(m, 3H), 7.29(m, 2H), 7.4l(m,

3H), 7.60(m, 3H), 7.8l(d, IH), 7.89(d, IH), 8.0l(d, IH)

FAB MS : 555 (M+I)

Eksempel 113: Syntese av 1-[1-(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(morfolin-4-yl)tiokarbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 113) 20 mg (0, 04 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 104 og 18 mg 2,4-bis(fenyltio)-l,3-ditia-2,4-difosfatan-2,4-disulfid ble løst i 1 ml tetrahydrafuran, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Det ble så tilsatt 2 ml av en mettet natriumbikarbonatløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 9/1, v/v) og dette ga 9 mg (0, 017 mmol, utbytte 43 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (CDCh) $ 1.88(brs, 2H), 2.64(brs, 6H), 4.86(s, 2H),

5.01(s, 2H), 6.67(s, IH), 7.14(m, 3H), 7.26-7.5S(m, 8H), 7.81(m, 2H);

8.03(d? IH)

FAB MS : 518 (M+l)

Eksempel 114: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(l 14)

114-1) 4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol-3-karboksylsyre

2, 64 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 80-2, ble løst i 50 ml 50 % etanol og deretter tilsatt 2, 24 g (40 mmol) kaliumhydroksid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer, avkjølt til romtemperatur, justert til pH 4-5, ekstrahert med etylacetat og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 162 g (8,

lmmo, utbytte 81 %) av tittelforbindelsen. Produktet ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensing.

<*>H NMR(CDC13) d 6.60(s, IH), 7.32-7.49(m, 5H), 7.54(s, IH),

7.84(m, 2H), 9.92(s, IH)

FAB (M+H): 236

114-2) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol 234 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i avsnittet ovenfor ble løst i 2 ml dimetylformamid og så tilsatt 230 mg (1, 2 mmol) EDC, 101 mg (1 mmol) trietylamin og 162 mg (1,2 mmol) HOBT. Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 5 minutter og deretter tilsatt 124 mg (1 mmol) N-(2-metoksyetyl)-N-metylaminhydroklorid, og så rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml av en mettet kaliumkarbonatløsning. Den resulterende løsningen ble så ekstrahert med 20 ml etylacetat, vasket med 10 ml IN saltsyreløsning, vasket med vandig natriumkloridløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til 246 mg (0, 8 mmol) av tittelforbindelsen.

'H NMRXCDCh) 8 2.46(s, 2H), 2.80-3.40(m, 7H), 3.40(s, IH),

6.80(s, IH), 7.00(s, IH), 7.42(m, 4H), 7.73(d, IH), 7.81(d, IH), 8.17(d,-IH), 10.66 (s, IH)

FAB (M+H): 3.09

114-3) 1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 367 mg (2, 2 mmol) 5-klormetyl-1-metylimidazolhydroklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 644 mg (utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCh) 8 2.42(8, 2H)„ 2.71(m, IH), 3.10(brs, 6H),

3.30(brs, IH), 3.50(8, 3H), 5.09(s, 2H), 6.70(s, IH), 7.05(s, IH), 7.15(s,

IH), 7.30-7.49 (m, 4H), 7.72(d, IH), 7.84(d, 2R), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 403

Eksempel 115: Syntese av l-(l-isobutyl-lH-imidazol-5-yl)metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 115)

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 459 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 33-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 677 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

5H NMR(CDCl3) 8 0.90(d, . 6H), 1.75(m, IH), 2.41(brs, 2H),

2.72(brs, IH), 3.01(brs, 6H), 3.32(brs, IH), 3.62(d, 2H), 5.13(s, 2H),

6.72(s, IH), 7.09(s, IH), 7.19(s, IH), 7.30-7.49(m, 4H), 7.78(d, IH),

7.84(d, 2H), 8.08 d, IH)

FAB (M+H): 445

Eksempel 116: Syntese av l-(l-cykloheksylmetyl-lH-imidazol-5-yl)metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 116)

618 mg ( 2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 647 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 34-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 726 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 8 0.87(m, 2H), -1.12(m, 3H), l.30(brs, IH), I.40-1.80(m, 5H), 2.41(brs, 2H), 2.72(brs, IH), 3.01(brs, 6H), 3.32(brs,

IH), 3.63(d, 2H), 5.09(s, 2H), 6.72(s, IH), 7.09(s, IH), 7.19(s, IH),

7.25(s, IH), 7.30-7.49 (m, 3H), 7.78(d, IH),. 7.83(d, 2H), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 485

Eksempel 117: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-1 -(1 -pentyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl-1 H-pyrrol( 117)

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 429 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 35-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 714 mg (utbytte 78 %) av tittelforbindelsen.

<l>H NMR(CDCb) 8 0.90(t, 3H), 1.08(brs, 2H), 1.30(m, 2H),

1.45(m, 2H), 2.41(brs, 2H), 2.72(brs, IH), 3 Gl(brs, 6H), 3.32(brs, IH).

3.63(t, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.72(s, IH), 7.09(s, IH), 7.19(s, IH), 7.25(sf IH), 7.30-7.49(m, 3H), 7.78(d, lH), 7.83(d, 2H), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 459

Eksempel 118: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-l-(l-oktyl-lH-imidazol-5-yl)metyl-lH-pyiTol(l 18)

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 508 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 36-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel

(elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 760 mg (utbytte 76 %) av tittelforbindelsen.

lH NMR(CDCl3) 9 0.87(1, 3H), 1.17(brs, 2H), 1.30(brs, 10H)

1.44(m, 2H), 2.41(brs, 2H), 2.72(brs, IH), 3.01(brs, 6H), 3.32(brs, IH)'

3.62(1. 2H),5.09(s, 2H), 6.72(s, IH), 7.09(s, IH), 7.19(s, lH) 725(s'

IH), 7.30-7.49 (m, 3H), 7.78(d, IH), 7.83(d, 2H), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 501

Eksempel 119: Syntese av l-(l-decyl-lH-imidazol-5-yl)metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 119)

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 567 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 37-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml. vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 667 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) S 0.87(t, 3H), 1.17(brs, 2H), 1.30(brs, 14H),

1.44(m, 2H), 2.41(brs, 2H), 2.72(brs, IH), 3.01(brs, 6H), 332(brs, IH),

3.62(t, 2H), 5.09(s, 2H), 6.72(s, IH), 7.09(s, IH), 7.19(s, IH), 7,25(s,

IH), 7.30-7.49 (m, 3H), 7.78(d, IH), 7J|3(d, 2H), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 529

Eksempel 120: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-[l-(3-metylbutyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(l 20)

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 429 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 38-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt

natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 667 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCl3) d °-91(d, 6H), 1.31(q, 2H), 1.67(m, IH),

2.41(brs, 2H), 2.72(brs, IH), 3.01(brs, 6H), 3.32(brs, IH), 3.62(t, 2H),

5.09.(s, 2H), 6.72 (s, IH), 7.09(s, IH), 7.19(s, IH), 7.25<s, IH).

7.30-7.49(m, 3H), 7.78(d, IH), 7.83(d, 2H), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 459

Eksempel 121: Syntese av l-[l-(2-metoksyetyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 121)

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 429 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 39-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 667 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen..

'H NMR(CDC13) 2.41(brs, 2H), 2.72(brs, IH), 3.01(brs, 6H),

3.32(brs, IH), 3.37(s, 3H), 3.45(t, 2H)r-3:.63(t, 2H), 5.09(s, 2H), 6.72(s,

IH), 7.09 (s, IH), 7.19(s, IH), 7.25(s, 1H), 7.30-7.49(m, 3H), 7.78(d,

IH), 7.83(d, 2H), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 447

Eksempel 122: Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-[l-(3-metoksypropyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(122)

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 459 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 40-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble

deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 683 mg (utbytte 70 %) av tittelforbindelsen.

■H NMR(CDC13) S 1 ^(m, 2H), 2.41(brs, 2H), 2.72(brs, IH),

3.01(brs, 6H), 3.31(s, 3H), 3.32(brs, IH), 3.48(t, 2H), 3.63(t, 2H). 5.09(s,

2H), 6.72 (s,. IH), 7.09(s, IH), 7.19(s, IH), 7.25(s, IH), 7.30-7.49(m,

.3H), 7.78(d, IH), 7.83(d, 2H), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 461

Eksempel 123: Syntese av l-[l-(3-etoksypropyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbam<oy>l-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 123)

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 459 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 41-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 712 mg (utbytte 71 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) å 1.20(t, 3HX 1.70(m, 2H), 2.41(brs? 2H).

2.72(brs, IH), 3.01 (brs, 6H), 3.32(brs, IH), 3.50(m, 4H), 3.63(t, 2H).

5.09(s.. 2H). 6.72(s, IH), 7.09(s. IH), 7.19(5, IH), 7.25(s, IH).

7.30-7.49(m, 3H), 7.78(d, IH), 7.83(d, 2H), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 475

Eksempel 124: Syntese av l-[l-(3-isopropoksypropyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 124)

618 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) av natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 459 mg (2, 2 mmol) beskrevet i fremstilling 42-2, ble tilsatt blandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved

destillering under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 751 mg (utbytte 73 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 1.16(d, 6H), 1.70(m, 2H), 2.41(brs, 2H),

2.72(brs, IH), 3.01(brs, 6H), 3.32(brs, IH), 3.45-3.55(m, 3H), 3.63(t, 2H),

5.09(s, 2H), 6.72(s, IH), 7.09(s, IH), 7.19(s, IH), 7.25(s, IH),

■7.30-7.49(m, 3H), 7.78 (d, IH), 7.83(d, 2H), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 489

Eksempel 125: Syntese av l-[l-(4-brombenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 125)

125-1) 3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl)-4-(naftalen-l -yl)-1 H-pyrrol Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 90 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 80-5 fra forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 106-2 og 4-metylpiperazin.

'H NMR (CDC13) 115(br, 2H), 1.87(br, 2H), 1.92(s, 3H),

2.96(br, 2H), 3.41(br, 2H), 6.83(s, IH), 7.09(s, IH), 7.36-7.42(m, 4H),

7.73(d, IH), 7.75 (d, IH), 8.10(d, IH), 10.52(s, IH)

FAB(M+H): 320

125-2) 1 -[ 1 -(4-brombenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 - yl]karbonyl)-4-(naftal en-1-yl)-1 H-pyrrol 64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 125-1, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid,

hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 66 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 32-2 ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet

kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol= 90/10, v/v), og dette ga 91 mg (utbytte 80%) av tittelforbindelsen.

'H NMR (CDCb) 8 1.15(br, 2H), 1.77(br, 2H), 1.86(s, 3H),

2.82(br, 2H), 3.28(br, 2H), 4.87(s," 2H), 3.88(s, 2H), 6.55(s, IH), 6.79(d,

2H), 6.97(s, IH), 7.16(s, IH), 7.36(d, IH), 7.36-7.39(m, 5H), 7.50(s, IH),

7.71(d, IH), 7.79(d, IH), 7.93(d, IH)

FAB(M+H): 568

Eksempel 126: Syntese av l-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 126) 64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 125-1, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 55 mg (0, 22 mmol) l-(4-klorbenzyl)-5-klormetylimidazolhydroklorid fremstilt som angitt i fremstilling 32, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol= 90/10, v/v), og dette ga 77 mg (utbytte 57%) av tittelforbindelsen.

<l>H NMR (CDCb) 8 115(br, 2H), 1.77(br, 2H), 1.86(s, 3H),

2.82(br, 2H), 3.28(br, 2H), 4.92(s, 2H), 4.95(s, 2H), 6.60(s, IH), 6.91(d,

2H), 6.01(s, IH), 7.22(s, IH), 7.26-7.36(m, 3H), 7.36-7.48(m, 2H),

7.56(s, IH), 7.77(d, IH), 7.82(d, IH), 7.93(d, IH)

FAB (M+H): 524

Eksempel 127: Syntese av l-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-imidazoi-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 127) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 114-2, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 51 mg (0, 22 mmol) l-(4-fluorbenzyl)-5-klormetylimidazolhydroklorid fremstilt som angitt i fremstilling 32, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol= 90/10, v/v), og dette ga 77 mg (utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

<!>H NMR(CDC13) 8 2.12(br, 3H), 2.72(br, IH), 3.00-3.20(m, 5H),

3.32(s, IH), 4.97(s, 2H), 3.98(s, 2H), 6.64(s, IH), 6.95-7.10(m, 5H),

7.21(s, IH), 7.33(m, IH), 7.40-7.51(m, 3H), 7.66(Sj IH), 7.74(d, IH),

7.81(d, IH), 8.08(d, IH)

FAB(M+H):497

Eksempel 128: Syntese av l-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 128) 64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 125-1, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 51 mg (0, 22 mmol) l-(4-fluorbenzyl)-5-klormetylimidazolhydroklorid fremstilt som angitt i fremstilling 32, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol= 90/10, v/v), og dette ga 79 mg (utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (CDClj) 1.15(br, 2H), 1.77(br, 2H), 1.86(s, 3H),

2.82(br, 2H), 3.28(br, 2H), 4.92(s, 2H), 4.97(s> 2H), 6.<50(s, IH), 6.93(df

2H), 6.0l(s, IH), 7.22(s, IH), 7.25-7.36(m, 3H), 7.36-7.47(m, 2H),

7.57(s, IH), 7.78(d, IH), 7.82(d, IH), 7.93(d, IH)

FAB (M+H) 508

Fremstilling 43: Syntese av 5-klormetyl-l-(4-metoksybenzyl)-imidazolhydroklorid 43-1) 5-hydroksymetyl-l-(4-metoksybenzyl)imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 30 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 31-3 ved å bruke dihydroksyaceton og 4-metoksybenzylaminhydroklorid som utgangsforbindelser.

'H NMR(CDCl3+CD3OD) 8 3.75(s, 3H), 4.50(s, 2H), 5.15(s, 2H),

6.86(m, 3H), 7.08(d, 2H), 7.42(s, IH)

FAB(M+H):219

43-2) 5-klormetyl-1 -(4-metoksybenzyl)imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 95 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 43- 1 ble brukt som en startforbindelse.

Fremstilling 44: Syntese av 5-klormetyl-l-(3-klorbenzyl)-imidazolhydroklorid 44- 1) 5-hydroksymetyl-1 -(3-klorbenzyl)imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 60 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å bruke dihydroksyaceton og 3-klorbenzylaminhydroklorid som utgangsforbindelser.

'H NMR(CDC13+CD30D) $ 3.81(s, 3H), 4.47(s, 2H), 5.25(s, 2H),

6.99(s, IH), 7.05(m, IH), 7.14(s, IH), 7.30(d, 2H), 7.61(s, IH)

FAB(M+H):239.5

44- 2) 5-klormetyl-1 -(3-klorbenzyl)imidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 92 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som i fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 44-1 ble brukt som en utgangsforbindelsen.

Fremstilling 45: Syntese av 5-klormetyl-1-(2-klorbenzyl)imidazolhydroklorid 45- 1) 5-hydroksymetyl-1 -(2-klorbenzyl)imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 60 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å bruke dihydroksyaceton og 2-klorbenzylaminhydroklorid som utgangsforbindelser.

'H NMR(CDC13) 3.24(s, 2H), 4.44(s, 2H), 5.26(s, 2H), 6.78(d,

IH), 6.90(s, IH), 7.15(m, IH), 7.21(m, IH), 7.34(d, IH), 7.38(s, IH)

FAB(M+H):239.5

45-2) 5-klormetyl-1-(2-klorbenzyl)imidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 92 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som i fremstilling 28-2, bortsett fira at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 45-1 ble brukt som en utgangsforbindelsen.

Fremstilling 46: Syntese av 5-klormety.-l-(2-fluorbenzyl)imidazolhydroklorid

46-1) 5-hydroksymetyl-1 -(2-fluorbenzyl)imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 71 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å bruke dihydroksyaceton og 2-fluorbenzylaminhydroklorid som utgangsforbindelser.

'H NMR(CDCh) 8 3.25(s, 2H), 4.45(s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.79(d,

IH), 7.l7(m, IH), 7.26(m, IH), 7.35(d, lH),-7.38(s, IH)

FAB(M+H): 223

46- 2) 5-klormetyl-l-(2-fluorbenzyl)imidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 93 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som i fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 46-1 ble brukt som en utgangsforbindelsen.

Fremstilling 47: Syntese av 5-klormetyl-l-(4-metylbenzyl)imidazolhydroklorid 47- 1) 5-hydroksymetyl-l-(4-metylbenzyl)imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 65 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å bruke dihydroksyaceton og 4-metylbenzylaminhydroklorid som utgangsforbindelser.

<!>H NMR(CDCb) 8 2.32(s, 3H), 4.50(s,. 2H), 5.19(s,, 2H), 6.95(s,

IH), 7.05(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.59(s, IH)

FAB(M+H): 219

47- 2) 5-klormetyl-1 -(4-metylbenzyl)imidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 91 % ved hjelp av samme fremgangsmåte.som i fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 47-1 ble brukt som en utgangsforbindelsen.

Fremstilling 48: Syntese av 5-klormetyl-l-(3-metylbenzyl)imidazolhydroklorid 48- 1) 5-hydroksymetyl-1 -(3-metylbenzyl)imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 60 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 31-1 ved å bruke dihydroksyaceton og 3-metylbenzylaminhydroklorid som utgangsforbindelser.

'R NMR(CDC13) d 2.27(s, 3H), 4.45(s, 2H), 4.52(br, IH), 5.13(s, 2H), 6.80(d, IH), 6.90(m, 2H), 7.08(m, IH), 7.17(m, IH), 7j34(s, IH)

FAB(M+H): 219

48-2) 5-klormetyl-1 -(3-metylbenzyl)imidazolhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 92 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som i fremstilling 28-2, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 48-1 ble brukt som en utgangsforbindelsen.

Eksempel 129: Syntese av l-[l-(4-metoksybenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 129)

62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 114-2, ble

løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 60 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 43-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), og dette ga 77 mg (utbytte 76 %) av tittelforbindelsen.

■HNMRfCDCb) J 2.41(m, 2H), 2.75(m, IH), 3.03(m, 5H),

3.10^, IH), 3.34(m. IH), 3.76(m, 3H), 4.9I(s, 2H), 4.93(s, 2H). 6.62

(d, IH), 6.82(d, 2H), 6.90-7.07(m, 3H), 7.21(s, IH), 7.32(m. IH).

7.43(m.. 2H), 7.60(S, IH). 7.74(d, IH). 7.82(d, IH), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 509, C31H32N403

Eksempel 130:.Syntese av l-[l-(4-metoksybenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 130)

64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 125-1, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 60 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 43-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 79 mg (utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCfe) s 1.06(br, 2H), 1.72(m, 2H), 1.82(s, 3H),

2.86(br, 2H), 3.28(br, 2H), 3.75(s, 3H), 4.91(s, 2H), 4.93(s, 2H), 6.63(d,'

IH), 6.82(d, 2H), 6.90-7.07(m, 3H), 7.23(s, IH), 7.33(m, IH), 7.44(m,

2H), 7.61(s, IH), 7.75(d, IH), 7.82(d, IH), 8.08(d, IH)

FAB (M+H): 520, C32H33N502 ' 1

Eksempel 131: Syntese av l-[l-(3-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 131)

64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 125-1, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 61 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 44-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 75 mg (utbytte 71 %) av tittelforbindelsen. 'H NMR(CDC13) 8 102(br, 2H), 1.78(br, 2H), 1.87(s, 3H), 2.84(br, 2H), 3.30(br, 2H), 6.64(m, 2H), 7.01(s, IH), 7.10-7.30(m, 4H), 7.31-7.47(m, 4H), 7.53(V1H), 7.73(d, IH), 7.81(d, IH), 7.96(d, IH) FAB (M+H): 524, C31H30N5OC1 Eksempel 132: Syntese av l-[l-(3-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 132) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 114-2, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 61 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 44-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), og dette ga 80 mg (utbytte 78 %) av tittelforbindelsen.

<!>H NMR(CDCb) S 2.39(br, 2H), 2.71(m, IH), 3.02(br, 4H),

3.09(br, IH), 3.32(br, IH), 4.09(br, IH), 4.97(s, 2H), 5.04(s, 2H), 6.64(d,

IH), 6.90(m, IH), 7.02(d, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.40-7.60(m, 3H),

J7.74(d, IH), 7.76(<L IH), 7.85(s, IH), 8,04(d, IH)

FAB (M+H): 513, C30H29N4O2C1

Eksempel 133: Syntese av 1-[1-(2-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(l 33) 1 -[ 1 -(2-klorbenzyl)- lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 133) 64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 125-1, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 61 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 45-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to.ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 80 mg (utbytte 76 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) l. 06Q>*. 2H), I.80(br, 2H), 1.86(s, 3H),

2.84(br, 2H\ 3.30(br. 2H), 4.98{s. 2H), 5.1 l(s. 2H), 6.63(m, 2H), 7.01(s.

IH), 7.12-7.30 (m, 4H), 7.32-7.46(m, 4H). 7.53(s. IHX 7.73(d, IH),

7.81(d, IH), 7.97(d, IH)

FAB (M+H): 524, C31H30N5OCI

Eksempel 134: Syntese av 1-[1-(2-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 134)

62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 114-2, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 61 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 45-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), og dette ga 77 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 2.37(br, 2H), 2.72(m, IH), 3.01(br, 4H),

'3,100)1, IH), 3.32(br, IH), 4.18(br, .lH),-5.04(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.65(d,

IH), 6.76(d, 2H), 7.04(d, IH), 7.13-7.35^, 4H), 7.36-7.50(m, 4H),

7.71(s, IH), 7.75(d, IH), 7.82(d, IH), 8.01(d, IH)

FAB (M+H): 513, C30H29N4O2C1

Eksempel 135: Syntese av l-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 135)

64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 125-1, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 51 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 46-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering

under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 79 mg (utbytte 77 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC1j) 3 1.06(br, 2H), 1.80(br. 2H), 1.86(s, 3H).

2.93(br, 2H), 3.35(br, 2H), 5.03(s, 2H). 5.06(s. 2H), 6.66(m, 2H), 6.87(m.

IH), 7.12-7.30 (in, 4H), 732-7.46(ni, 4H), 7.58(s, IH), 7.77(d. IH),

7.82(d, IH). 7.97(d, IH)

FAB (M+H): 508, C31H30N5OF

Eksempel 136: Syntese av l-[l-(4-metylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 136)

64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 125-1, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 57 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 47-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering

under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat,

konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 81 mg (utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 1.09(br, 2H), 1.83(br, 2H), 1.86(s, 3H)S

2.24(s, 3H), 2.93(br, 2H), 3.30(br, 2H), 4.86(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.59(df JH), 6.87(m, 2H), 7.01(s, IH), 7.07(d, 2H), 7.15(s, IH), 7.25(m, IH).

7.50(m, 3H), 7.53(s, IH), 7.73(d, IH), 7.78(d, IH), 7.97(d, IH)

FAB (M+H): 504, C32H33N50

Eksempel 137: Syntese av l-[l-(4-metylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 137) 62 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 106-3, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 57 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 47-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), og dette ga 80 mg (utbytte 81 %) av tittelforbindelsen.

<*>H NMR(CDCl3) S 2.29(s, 3H), 2.30-3.600^, 8H), 4.94(s, IH),

4.99(s. 2H), 6.61(d, IH), 6.91(d, IH), 7.07(d, IH), 7.12(d, 2H), 7.2l(s,

IH), 7.32(d, IH). 7.35-7.50(111, 4H), 7.71(s. IH), 7.77(d, IH), 7.84(d,

IH), 7.98(d, IH)

FAB . (M+H): 491, C31H30N4O2

Eksempel 138: Syntese av l-[l-(3-metylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)- lH-pyrrol( 138)

64 mg (0, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 125-1, ble løst i 2 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 26 mg (0, 66 mmol) natriumhydrid, hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. 57 mg (0, 22 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 48-2, ble tilsatt blandingen som så ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), og dette ga 74 mg (utbytte 73 %) av tittelforbindelsen.

'H NMRfCDCl,) i .1.060»,. 2H), 1.80(br. 2H). 1.84(5, 3H).

2.91(br, 2H), 3.27(br, 2H), 4.86(s, 2H), 4.89(s, 2H), 6.57(d. IH), 6.71 (d.

IH), 6.77 (s, IH), 6.97(5, IH), 7.01(d, IH), 7.15(m, 2H). 7.25(d, IH),

7J7(m, 3HX 7.51(s, IH), 7.70(d, IH), 7.72(d, IH). 7.98(d, IH)

FAB (M+H): 504, C32H33N50

Fremstilling 49: Syntese av 3-(naftalen-l-yl)karbonyl-l H-pyrrol

49-1) Metyl N-metyl-1-naftalenhydroksamat

3, 44 g (20 mmol) 1-naftinsyre ble løst i 20 ml dimetylformamid og så tilsatt 4, 6 g (24 mmol) EDC, 2, 02 g (20 mmol) trietylamin og 3, 24 g (24 mmol) HOBT. Blandingen ble sår rørt ved 0°C i 5 minutter. Den ble deretter tilsatt 1, 85 g (20 mmol) N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid og ble så rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og blandingen ble så tilsatt 100 ml mettet kaliumkarbonatløsning. Den resulterende løsningen ble så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble deretter vasket med IN vandig saltsyreløsning, vandig natriumkloridløsning og til slutt med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til 3, 04 g (1, 50 mmol) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 2.42(s, 3H), 3.24(s, 3H), 7.47(m, 4H), 7.67(d,

IH), 7.74(m, 2H),

FAB 216 (M+H)

49-2) 1 -(naftalen- l-yl)-prop-2-en-l -one

2, 03 g (9, 4 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 49-1 ble løst i 20 ml tørr tetrahydrofuran og så langsomt ved 0°C tilsatt 20 ml IN vinylmagnesiumbrom-tetrahydrofuranløsning. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og så tilsatt 20 ml IN saltsyre, og deretter ekstrahert med 20 ml etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, noe som ga 1, 63 g (9 mmol, utbytte 96 %) av tittelforbindelsen.

<*>H NMR(CDC13) s 6.92(m, IH), 7.51(m, 4H), -7.74(d, IH),

7.85(m, 2H), 7.98(d, IH), 8.3l(d, IH)

49-3) 3-(naftalen-1 -yl)karbonyl-1 H-pyrrol

901 mg (5 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 49-2 og 1, 01 g (5, 5 mmol) tosylmetylisocyanid ble løst i 10 ml tetrahydrofuran. 555 mg (5, 5 mmol) kalium t-butoksid løst i 10 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt, og blandingen ble rørt i 30 minutter. 10 ml vann ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. 20 ml vann ble tilsatt resten, og blandingen ble så ekstrahert med etylacetat, vasket med en vandig natriumklordløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 1/3, v/v), og dette ga 884 mg (4 mmol, utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

<!>H NMR(CDC13) $ 6.57(s, IH), 6.66(s, IH), 6.79(s, IH), 7.36(m,

3H), 7.48(d, IH), 7.77(d, IH), 7.82(d, IH), 8.04(d, IH), 9.91(s, IH)

Fremstilling 50: Syntese av 4-(naftalen-l-yl)karbonyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylkarbamoyl] -1 H-pyrrol

50-1) 4-(naftalen-1 -yl)-4-okso-2-butensyre

5, 88 g (60 mmol) tørr maleinsyre ble løst i 100 ml tørr tetrahydrofuran, hvoretter blandingen ble avkjølt til -78°C. 4, 14 g (20 mmol) 1-bromnaftalen ble løst i 100 ml tørr tetrahydrofuran og 13, 8 ml 1,6N 1-butyllitium-heksanløsning ble så tilsatt ved -78°C. Reaksjonsløsningen ble så rørt i 5 minutter, hvoretter den ble tilsatt tørr maleinsyreløsning fremstilt på forhånd ved hjelp av en sprøyte. Den resulterende blandingen ble rørt i 10 minutter og tilsatt vann for å stoppe reaksjonen. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble surgjort med IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 2/1, v/v) og dette ga 1, 35 g (6, 0 mmol, utbytte 30 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCl3) S 6.81(d. IH). 7J2-7.65(m. 3H). 7.85(d, IH) 7.89(d, IH), 7.92(d, IH), 8.06(d. IH). 8.56(d, IH)

50-2) N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-4-(naftalen-1 -yl)-4-okso-2-butenamid 1, 3 g (5, 9 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i ovenstående avsnitt, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 1, 7 g (8, 9 mmol) EDC og 1, 2 g (8, 9 mmol) HOBT. Den resulterende blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 530 mg (5, 9 mmol) N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin og 1, 2 ml (8, 9

mmol) trietylamin, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble så tilsatt 50 ml vann. Den resulterende løsningen ble så ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan =1/1, v/v), og dette ga 1, 4 g (4, 7 mmol, utbytte 80 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 8 3.05(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.54(m, 2H),

3.65(m, 2H), 7.40-7.58(m, 4H), 7.71(t, IH), 7.89(m, 2H), 8.03(d, IH),

8.54(d, IH)

50-3) 3-[N-(2-metyoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)karbonyl-1H-pyrrol

1, 4 g (4, 7 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor og 1, 0 g (5, 1 mmol) tosylmetylisocyanid ble løst i 20 ml tetrahydrofuran. 790 mg (7, 0 mmol) kalium t-butoksid ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. 2 ml vann ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat, vasket med en vandig natriumkloridløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble påsatt en kromatografisk kolonne (elueringsmiddet: etylacetat/heksand = 2/3, v/v), og dette ga 1, 2 g (3, 6 mmol, utbytte 76 %) av tittelforbindelsen.

<J>H NMR(CDCfe) 3.04(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.47(m, 2H),

3.64(m, 2H), 6.55(d, IH), 6.63(m, IH), 7.21-7.40(m, 4H), 7.74(m, 2H),

8.00(m, IH), 11.4 (br, IH)

Eksempel 139: Syntese av 1-[1-(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(naftalen-1 -yl)karbOnyl-1 H-pyrrol( 139)

Denne forbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 35 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, bortsett fra at en anvendte forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 29-5 og forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 49-3.

<J>H NMR(CDC13) 8 4.86(s,~2H), 4.95(s, 2H), 6.52(s, IH), 6.61(s,

IH), 6.89(m, 3H), 7.20(s, IH), 7.49(m, 6H), 7,75(s, IH), 7.87(d, IH),

7.95(d, IH), 8.11(d, IH) i

FAB : 417 (M+l)

Eksempel 140: Syntese av l-[l-(4-brombenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(naftalen-1 -yl)karbonyl-1 H-pyrrol( 140)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 20 % ved samme fremgangsmåte som i eksempel 1, bortsett fra at en anvendte forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 32-2 og forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 49-3.

'H NMR(CDCl3) d 4.84(s, 2H), 4.92(s, 2H), 6.54(s, IH), 6.67(s,

IH), 6.78(d, 2H), 6.93(s, IH), 7.22(s, IH), 7.38(d, 2H), 7.50(m, 3H),

7.58(d, IH), 7.89(d, IH), 7.95(d, IH), 8.13(4 IH), 8.16(s, IH)

FAB : 470 (M+l)

Eksempel 141: Syntese av l-[l-(4-brombenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)kafbonyl-1 H-pyrrol( 141)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 81 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, bortsett fra et en brukte forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 32-2 og forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 50-3.

<l>H NMR(CDC13) S 2,94(s, 3H), 3.25(s,3H), 3.42(m, 2H), 3.48(m,

2H), 4.72 (s, 2H), 4.78(s, 2H), 6.64(m, 4H), 7.28-7.48(m, 8H), 7.81 (m,

2H), 8.14(m, IH)

FAB : 585 (M+l)

Fremstilling 51: Syntese av 1 -naftoylglycinathydroklorid

51-1) Etyl N-(difenylmetylen)glycinat

Glycinetylesterhydrokloridsalt og difenylketimin ble reagert ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet av M. J. 0'Donnell, R. L. Polt, J. Org. Chem 47, 2663, 1982, noe som ga tittelforbindelsen et utbytte på 90 %.

"H NMRCCDCl,) s 1.200.3H), 4.12(m,4H), 7.10-7.40(in 8H1

7.59(cUH)

51-2) Etyl 1-naftoylglycinathydroklorid

1-naftoylklorid og forbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor ble reagert ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet av j. Singh et al. Tetrahedron Lett., 34(2), 211, 1993, noe som ga tittelforbindelsen et utbytte på 48 %.

'H NMRPMSCmW) S ^(sJH). 3.65(q,lH). 3J^.l5(naH)

««rø113, 7-58"785(nMHX 815(d>1H)' 8^Cd.lH), 8.38(d,2H),'

Fremstilling 52: Syntese av 2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]tioacetamid 52-1) 1 -(4-klorbenzyl)-5-hydroksymetyl-1 H-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 50 % ved hjelp av samme fremgangsmåte, som beskrevet i J. M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport, J. Org. Chem., 1993, 58, 1159 ved å bruke dihydroksyacetondimer og 4-klorbenzylaminhydroklorid som utgangsforbindelse.

lK NMR(CDC13+GD30D) 4.50(s,2H), 5.20(s,2H), 6.94(s,lH),

7.06(d,2H), 7.32(<L2H), 7.46(s,lH)

52-2) 1 -(4-klorbenzyl)-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid

3, 00 g (13, 5 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 52-1, ble løst i 40 ml kloroform. 2, 88 ml (40, 5 mmol) tionylklorid ble langsomt tilsatt ved 0°C og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 3, 64 g (13, 1 mmol, utbytte 97 %) av tittelforbindelsen. Denne forbindelsen ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensing.

52-3) [l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]acetonitril

1, 2 g (4, 3 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i foregående avsnitt ble løst i 10 ml dimetylsulfoksid og tilsatt 1, 3 g (26 mmol) natriumcyanid. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 6 timer. 30 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 20 ml etylacetat. Det organiske laget ble så tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til 0, 96 g (4, 1 mmol, utbytte 96 %) av tittelforbindelsen. Denne forbindelsen ble brukt i neste reaksjon uten rensing.

<*>H NMR(CDCl3) S 3.70(s,2H), 5.12(Sr2H), 6.88(s,lH), 7.34(d,2H), 7.62(d, 2H), 7.71(s,lH)

52-4) 2-[ 1 -(4-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-yljtioacetamid

150 mg (0, 64 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i foregående avsnitt ble løst i en løsemiddelblanding av 1 ml pyridin og 0, 3 ml trietylamin, og ble så mettet

ved å boble hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur i 12 timer, hvorpå løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble så tilsatt 10 ml vann. Denne blandingen ble så ekstrahert med 10 ml etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og underkaset kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 20/1, v/v), og dette ga 110 mg (0, 41 mmol, utbytte 64 %) av tittelforbindelsen.

<!>H NMR(CDC13+CD30D) 3.21(s,2H), S.05(s,2H), 6.76(s,lH),' 724(d,2H), 7.61(d,2H), 7.67(s,lH)

FAB :266(M+1)

Fremstilling 53: Syntese av 2-{l-[l-(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-yl]metyl-lH-imidazol-5-yl} tioacetamid

53-1) 4-aminometyl-l-(benzyloksykarbonyl)piperidin

22, 2, g (0, 2 mol) 4-aminometylpiperidin ble: løst i 250 ml toluen og tilsatt 21, 2 g (0, 2 mol) benzaldehyd. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer med en Dean-felle for å fjerne vann, og ble så avkjølt til 0°C. 34, 2 g (0, 2 mol) benzylklorformat ble langsomt tilsatt under røring. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer og så tilsatt 220 ml av en IN vandig KHSO4 løsning. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 200 ml dietyleter, hvoretter det vandige lag ble gjort basisk med en IN vandig natriumhydroksidløsning. Den vandige løsningen ble så mettet med natriumklorid, ekstrahert tre ganger med 100 ml diklormetan, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk, og dette ga 38 g (utbytte 91 %, molekyl vekt 248) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCh) 3 l.ll(s,2H), 1.49(s,3H), 1.70(d,2H), 2.57(dr2H),

2.78(s, 2H), 4.20(s,2H). 5.12(s,2H), 7.34-7:35(m, 5H)

53-2) l-[l-(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-yl]metyl-5-hydroksymetyl-2-merkapto-1 H-imidazol

24, 8 g (0, 1 mol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor og 6, 0 g (0, 1 mol) eddiksyre ble løst i 50 ml n-butanol, hvoretter det ble tilsatt en løsning inneholdende 12, 6 g (0, 13 mol) kaliumtiocyanat, 15, 2 g (0, 1 mol) 1,3-dihydroksyacetondimer og 10, 0 g (0, 17 mol) eddiksyre i 50 ml n-butanol, hvorpå blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 48 timer ble løsemiddelet fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble løst i 200 ml etylacetat og vasket tre ganger med 100 ml vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt

magnesiumsulfat og konsentrert til 27 g (75 mmol, utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) s 1.22(d,2H), 1.57(d,2H), 2.30(s,lH), 2.72(s,2H),

3.96(s, 2H), 4.15(d,2H), 4.46(s,2H), 5.10(s,2H), 6.62(s,lH),' 7.26- 7.37(m,5H)

53-3) 1 -[ 1 -(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-yl]metyl-5-hydroksymetyl-1H-imidazol

18, 05 g (50 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor ble tilsatt en blanding av 100 ml 10% salpetersyre og 100 ml etylacetat, reaksjonsblandingen ble så avkjølt med isvann og så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Den ble så gjort basisk med en 4N vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert to ganger med 100 ml etylacetat. Den ekstraherte organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk, og dette ga 12, 3 g (38 mmol, utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMRXCDCI3) S U6(<L2H), 1.56(d,2H), 1.98(s,lH),2.70(s,2H),

3.88(d, 2H), 4.18(s,2H), 4.49(s,lH), 4.56(s,3H), 5.10(s,2H), 6.82(s,lH), 7.27- 7.40(m, 6H)

53-4) l-[l-(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-yl]metyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid

9, 9 g (30 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i avsnittet ovenfor, ble løst i 50 ml kloroform og langsomt ved 0°C tilsatt 7, 1 g (60 mmol) tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 2 timer, hvorpå løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 9, 9 g (utbytte 95 %, molekylvekt 347, 5) av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen. Denne forbindelsen ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensing.

53-5) {1 -[ 1 -(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-yl]metyl-1 H-imidazol-5-yl}acetonitril

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 39 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 52-3 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 53-4.

'H NMRCCDCIj) a 1.19(br^H). 1.60(br^H). 1.90(m.lH),

2.72(br.2H), 3.71(s,2H). 3.81(d,2H). 4.22(br^H), 5.11(s£H). 7.03(s,lH).

7J9-7J6(m, 5H), 7.51{s.lH)

53-6) 2-{l-[l-(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-yl]metyl-1 H-imidazol-5-yl}tioacetamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 74 % ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 52-4 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 53-5.

'H NMR(CDC1j) 3 Ul(br,2H). 1.63(br,2H), 1.87(ni.lH).

2,71(br,2H), 3.31 (S.2H). 3.84(dL2H), 425QXJH), 3.12(sJH). 7.10(s,lH).

7.33-7.41(m.5H). 7.62($,1H)

FAB : 373 (M+l)

Fremstilling 54: Syntese av 3-klor-3-(naftalen-l-yl)-2-okso-propionat

7, 80 g (49, 9 mmol) 1-naftaldehyd og 7, 15 g (49, 9 mmol) metyldikloracetat ble løst i 100 ml t-butanol og ble så ved 0°C tilsatt 6, 15 g (54, 8 mmol) kalium t-butoksid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og så tilsatt 50 ml vann for å stoppe reaksjonen. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, hvoretter resten ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 90/10, v/v), og dette ga 2, 5 g (9, 52 mmol, utbytte 19 %) av tittelforbindelsen.

'H MMRXCDCb) 3 3.78(s,3H), 6.92(s,lH), 7.4J-7.73(m,4H).

7.95(m,2H), 8.12(d,lH)

Fremstilling 55: Syntese av metyl 2-klor-3-(naftalen-l-yl)-3-oksopropionat

55-1) Metyl 3-(naftalen-l-yl)-3-oksopropionat

10, 2 g (59, 9 mmol) 1 -acetonafton og 4, 8 g (60 % i mineralolje, 120 mmol) natriumhydrid ble tilsatt 100 ml dimetylkarbonat, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, hvorpå resten ble tilsatt 100 ml IN vandig HC1 løsning og blandingen ble så ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket tre ganger med 100 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 90/10, v/v), og dette ga 10, 0 g (43, 8 mmol, utbytte 73 %) av tittelforbindelsen.

<l>H NMR(CDC13) § 3.75(s,3H), 4.14(s,2H), , 7.45-7.68(m,3H),

7.82-8.08(m, 3H), 8.77(d;lH)

55-2) Metyl 2-klor-3-(naftalen-l-yl)-3-oksopropionat

4, 56 g (20, 0 mmol) av forbindelsen fra avsnittet ovenfor ble løst i 50 ml 1,2-dikloretan og så langsomt ved 0°C tilsatt 2, 70 g (20, 0 mmol) sulfurylklorid. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og dette ga 4, 70 g (17, 9 mmol, utbytter 89 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) * 3.73(s,3H), 5.82&2H), 7.50-7.72(m,3H), 7.85-8.15(m, 3H), 8.65(d,lH)

Eksempel 142: Syntese av 4-etoksykarbonyl-2-(lH-imidazpl-5-ylmetyl)-5-(naftalen-1-yl)oksazol( 142)

142-1) Etyl 2-[(lH-imidazol-5-yl)acetylamino]-3-(naftalen-1 -yl)-3-oksopropionat 293 mg (0, 997 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 51-2, 162 mg (0, 996 mmol) 4-imidazoleddiksyrehydroklorid, 135 mg (0, 999 mmol) HOBT og 191 mg (0, 996 mmol) EDC ble tilsatt 10 ml dimetylformamid og så langsomt under røring tilsatt 202 mg (1, 99 mmol) trietylamin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble tilsatt 30 ml etylacetat og denne blandingen ble så vasket med en mettet natriumbikarbonatløsning og vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v) og dette ga 200 mg (0, 547 mmol, utbytte 55 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 0.92(t,3H), 3.70(s,2H), 3.98-4.15(m,2H), 6.20(d,lH), 6.92(s,lH), 7.55(m,4H), 7.65(s,lH), 7.89(<L1H), 8.06(d,lH), 8.i2(br,lH), 8.21(d,lH), 8.45(d,lH)

142-2) 4-etoksykarbonyl-2-(lH-imidazol-5-ylmetyl)-5-(naftalen-l-yl)oksazol 100 mg (0, 27 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i foregående avsnitt ble løst i 5 ml THF og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter resten ble kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), og dette ga 40 mg (0, 12 mmol, utbytte 44%) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) s 0.98(t,3H), 4.13(q,2H), 4.27(s,2H), 6.92(s,lH),

7.45. 7.58(m,4H), 7.65-7.75(m,2H), 7.89(d,lH), 7.97(d,IH)

FAB : 348 (M+l)

Eksempel 143: Syntese av 2-(lH-imidazol-5-ylmetyl)-l-(morfolin-4-yl)karbonyl-5-(naftalen-1 -yl)oksazol( 143) 31 mg (0, 09 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 142-2, ble løst i en blanding av tetrahydrofuran/metanol/vann (0, 6 ml/0, 3 ml/l ml) og tilsatt 6 mg (0, 13 mmol) litiumhydroksid. Reaksjonsløsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble justert til pH 6 ved hjelp av en 0, IN vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble løst i 1 ml dimetylformamid og ble så ved 0°C tilsatt 18 mg (0, 13 mmol) HOBT og 26 mg (0, 13 mmol) EDC, hvoretter blandingen ble rørt i 10 minutter. 9 ul (0, 09 mmol) morfolin og 18 kil (0, 13 mmol) trietylamin ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så behandlet som beskrevet i eksempel 142-1, og dette ga 14 mg (0, 04 mmol, utbytte 45 %) av tittelforbindelsen.

<*>H NMR(CDC13) .2.97(br,-2H), 3.24(br,2H), 3.43(br.2H),

3.57(br,2H), 4r27(s,2H), 6.95(s,lH), 7.52-7.67(m,6H), 7.81-7.95(m 3H) FAB : 389 (M+l)

Eksempel 144: Syntese av 4-etoksykarbonyl-2-(lH-imidazol-5-ylmetyl)-5-(naftalen-l-yl)-tiazol(144)

105 mg (0, 287 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 142-1 og 116 mg (0, 287 mmol) av Lawesson's reagent ble løst i 10 ml tetrahydrofuran, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt 10 ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og blandingen ble så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert og deretter kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 95/5, v/v), og dette ga 26 mg (0, 075 mmol, utbytte 26 %) av forbindelsen fra eksempel 142-2 og 24 mg (0, 066 mmol, utbytte 23 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 8 0.63(t,3H), 3.92(q,2H), 4.42(s,2H), 6.97(s,lH),

7.405- 7.75(m,6H), 7.85-7.95(m,2H)

FAB : 364 (M+i)

Eksempel 145 Syntese av 2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-metoksykarbonyl-5-(naftalen-l-yl)tiazol(145) 130 mg (0, 49 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 52-4 og 129 mg (0, 49 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 54, ble løst i 5 ml etanol, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 40/1, v/v), og dette ga 45 mg (0, 095 mmol, utbytte 19 %) av tittelforbindelsen.

■h KMR(CDCb) S 3.50(s,3H), 4.26(s,2H), 5.11(s,2H), 6.92(<L2H), 7.07(s, IH), 7.21-7.43(m,7H), 7.53(s,lH), 7_.83(m,2H)

FAB : 474 (M+l)

Eksempel 146: Syntese av 2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-5-(naftalen-l-yl)tiazol(146)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 23 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 143 ved å bruke forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 145.

'H NMR(CDC13) S 2.63(br,2H), 3.02(br,2H), 3.24(br,2H),

3.42(br,2H), 4.26(s,2H), 5.21(s,2H), 7.02(m,2H), 7.18(s,lH), 7.31(^2^

7.43-7.60(m,5H), 7.78-7.96(m,3H)

FAB .: 529 (M+l)

Eksempel 147: Syntese av 2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksy)etyl-N-metylkarbamoyl]-5-(naftalen-l-yl)tiazol(147)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 41 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 143 ved å bruke forbindelsen fra eksempel 145, bortsett fra at N-(2-metoksyetyl)metylamin ble brukt isteden for morfolin.

'H NMR(CDC13) § 2.68(br,3H), 2.89-3.39(m,7H), 4.22(s,2H),

5.17(s,2H), 7.01(m,2H), 7.15(s,lH), 7.3?(m,2H), 7.40-7.6 l(m,5H), 7.71-7.82(m,3H)

FAB : 531 (M+l)

Eksempel 148: Syntese av 2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-5-metoksykarbonyl-4-(natfalen-l-yl)tiazol(148)

250 mg (0, 95 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 52-4 og 249 mg (0, 95 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 55-2 ble løst i 10 ml etanol og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Løsemiddelet ble fjernet etter destillering under redusert trykk, og resten ble

kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 40/1, v/v), og dette ga 180 mg (0, 38 mmol, utbytte 40 %) av tittelforbindelsen.

<!>H NMR(CDC13) 3.53(s,3H), 4.22(s,2H), 5.12(s,2H),

6.91(m,2H), 7.11(s, IH), 7.21-7.54(m,7H), 7.83(m,3H)

FAB : 474 (M+l)

Eksempel 149: Syntese av 2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-5-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)tiazol(149)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 39 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 143 ved å bruke forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 148.

'H NMR(CDCb) <* 2.38(br,2HX Z82(br,2H), 3.21(br,2H),

3.42(br,2H), 4.27(s,2H), 5.21 (s,2H). 6.98(m,2H), . 7J<>>5(m,3H),

7.50-7.61 (nUH), 7.89-7.99 (m,3H)

FAB : 529 (M+l)

Eksempel 150: Syntese av 2-{l-[l-(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl]-lH-imidazol-5-ylmetyl}-5-metoksykarbonyl-4-(naftalen-l-yl)tiazol(l 50)

124 mg ( 0, 33 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 53-6 og 87 mg (0, 33 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 55-2 ble løst i 10 ml etanol, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer.. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 95/5, v/v), og dette ga 95 mg (0, 16 mmol, utbytte 48 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) s 1.10(br,2H), 1.53(br,3H), 2.50(br,2H),

3.62(s,3H), 3.81(d,2H), 4.19(br,2H),. 4.41(s,2H), 5.I4(d,2H), 7.I6(s,lH),

7.27-7.61(m, 10H), 7.78(s,lH), 7.91(d,IH), 7.<9>6((L1H)

FAB : 595 (M+I)

Eksempel 151: Syntese av 2-{l-[l-(benzyloksykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl]-lH-imidazol-5-ylmetyl} -5 [N-(2-metoksy)etyl-N-metylkarbamoyl-4-(naftalen-1 - yl)tiazol(151)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 36 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 143 ved å bruke forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 150, bortsett fra at N-(l-metoksyetyl)metylamin ble brukt istedenfor morfolin.

'H NMR(CDC13) S 2.68(br,3H), 2.89-3.39(m,7H), 4.22(s,2H),

5.17(s,2H), 7.01(rn,2H), 7.15(s,lH), 7.33(m,2H), 7.4.0-7.6 l(m,5H),

7.71-7.82(m,3H)

FAB : 638 (M+l)

Fremstilling 56: Syntese av 4-(5-klormetyl-l H-imidazol-l-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyrebenzylester

56-1) 4-aminometyl-piperidin-1-karboksylsyrebenzylester

22, 2 g (0, 2 mol) 4-aminometyl-piperidin ble løst i 250 ml to luen og så tilsatt 21,2 g (0, 2 mol) benzylaldehyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer med en Dean-felle og så avkjølt til 0°C og så under røring tilsatt 34, 2 g (0, 2 mol) benzylklorformat. Etter at blandingen var rørt i 3 timer ble den ved romtemperatur tilsatt 220 ml av en IN vandig kaliumhydrosulfatløsning. Blandingen ble så ekstrahert tre ganger med 200 ml dietyleter, hvoretter det vandige lag ble gjort basisk med natriumhydroksid. Den vandige løsningen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert tre ganger med 100 ml diklormetan. Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk, og dette ga 38 g (utbytte 91 %, molekylvekt 248) av tittelforbindelsen.

<l>H NMR(CDCl3) 8 Ul(s,2H), 1.49(s,3H), 1.70((L2H), 2.57(d,2H),

2,78(s, 2H), 4.20(s,2H), 5.12(s,2H), -7.34-7.35(m,5H)

FAB(M+H): 249

56-2) 4-(-5-hydroksymetyl-2-merkapto-1 H-imidazol-1 -ylmetyl)-piperidin-1 - karboksylsyrebenzylester

24, 8 g (0, 1 mol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor og 6, 0 g (0, 1 mol) eddiksyre ble løst i .50 ml n-butanol, hvoretter løsningen ble tilsatt en løsning fremstilt av 12, 6 g (0, 13 mol) kaliumtiocyanat, 15, 2 g (0, 1 mol) 1,3-dihydroksyacetondimer og 10, 0 g (0, 17 mol) eddiksyre ble løst i 20 ml n-butanol. Blandingen ble så rørt i 48 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, 200 ml etylacetat ble tilsatt, hvoretter blandingen ble vasket tre ganger med 100 ml vann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat hvorpå løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og dette ga 27 g (75 mmol, utbytte 75 %, molekylvekt 361) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) 8 1.22(<L2H), 1^7(d2H), 2.30(s,lH), 2.72(s,2H),

3,96 (s,2H), 4.15(d,2H), 4.46(s,2H), . 5.10(s,2H), 6.62(S,1H), 7.26- 7.3 7im.5H)

FAB(M+H): 362

56-3) 4-(5-hydroksymetyl-1 H-imidazol-1 -ylmetyl)-piperidin-1 - karboksylsyrebenzylester

18, 05 g (50 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i det foregående avsnitt ble tilsatt en blanding av 100 ml 10 % salpetersyre og 100 ml etylacetat. Hele blandingen ble nedsenket i kaldt isvann i 5 minutter og så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Den ble så gjort basisk med en 4N vandig natriumhydroksidløsning og deretter ekstrahert to ganger med 100 ml etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk, noe som ga 12, 3 g (38 mmol, utbytte 75 %, molekylvekt 329) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDClj) s l.ieOtfH), lJ6(<tfH). 1.98(s,IH). 2.70(S2H)

3,88 (d,2H). 4.18(s^H)f 4.49(s,lH), 4J6(sJH), S.IO^H). 6.82(s IH)'

7.27- 7.40 (m,5H)

FAB(M+H): 330

56- 4) 4-(5-klormetyl-1 H-imidazol-1 -ylmetyl)-piperidin-1 -karboksylsyrebenzylester . 9, 9 g (30 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i foregående avsnitt ble løst i 50 ml kloroform og langsomt ved 0°C tilsatt 7, 1 g (60 mmol) tionylklorid. Blandingen ble rørt i 2 timer, løsemiddelet fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter gjenværende saltsyre ble fjernet under våkum, og dette ga 9, 9 g (utbytte 95 %, molekylvekt 347, 5) av saltsyresaltet av tittelforbindelsen.

<l>H NMR(CDC13) 8 1.12(d,2H), 1.53(<L2H), 2.65(s,2H).

3.S2(d,2H), 4.22 (s,2H), 4.42(s,lH), 4.49(s,3H), -5.12(s,2H), 6.60(s,lHX 7.30-7.4 l(m,5H)

FAB(M+H): 349

Fremstilling 57: Syntese av l-(4-klorbenzyl)-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid 57- 1) l-(4-klorbenzyl)-5-hydroksymetyl-lH-imidazol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 50 % ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet i J. M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport, J. Org. Chem., 1993, 58, 1159 ved å bruke dihydroksyacetondimer og 4-klorbenzylaminhydroklorid som utgangsforbindelser.

'H NMR(CDCl3+CD3OD) S 4.46(s,2H), 5.26(s,2H), 7.00(s,lH) 7.07(d,2H), 7.50(d,2H), 7.65(s,lH)

57- 2) 1 -(4-klorbenzyl)-5-klormetyl-1 H-imidazolhydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 96 % ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 56-4, bortsett fra at forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 57-1 ble brukt som en utgangsforbindelse. Denne forbindelsen ble brukt direkte i neste reaksjon uten rensing.

Fremstilling 58: Syntese av 4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol

58- 1) N-t-butyl-N'-(naftalen-1 -ylmetylenyl)-hydrazin

5, 0 g (32 mmol) 1-naftaldehyd og 3, 99 g (32 mmol) t-butylhydrazinhydroklorid ble løst i 100 ml metanol, hvoretter blandingen ble reagert med 1 ml eddiksyre ved romtemperatur i 24 timer. Etter at løsemiddelet var fjernet ved destillasjon under redusert trykk, ble resten tilsatt 20 ml etylacetat. Blandingen ble deretter vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Det utskilte organiske laget ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsemiddelet, og dette ga 6, 3 g (28 mmol, utbytte 86 %) av tittelforbindelsen

'H NMR(CDC13) $ 1.70(s,9H), 7.23(s,lH), 7.32(m,lH),

7.42(m,2H), 7.80 (a\lH), 7.90(d,2H), 8.60(d,lH), 9.91(s,lH), 12.1(br,lH)

FAB(M+H): 227

58-2) 1 -(t-butyl)-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester 6, 3 g (28 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 58-1 og 2, 44 g (30, 8 mmol) etylpropiolat. ble løst i en løsemiddelblanding av 27 ml eddiksyre og 32 ml acetonitril, hvoretter blandingen ble hensatt for reaksjon i luft i 3 døgn. Løsemiddelet ble fjernet, og resten kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel:. etylacetat/n-heksan = 9/1, v/v) noe Som ga 6, 76 g (21 mmol, utbytte 75 %) av tittelforbindelsen

'H NMR(CDC13) S 0.80(t,3H), 1.65(s,9H), 3.98(q,2H),

7.38(ra,2H), 7.48 (m,!H), 7.55(ra,lH), 7.74(m,lH), 7.85(m,2H),

8.21(s,lH), 11.31(br,lH)

FAB(M+H): 323

58-3) 3-(naftalen-1-yl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyreetylester

3, 65 g (11, 3 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 58-2 ble løst i 50 ml maursyre, og den resulterende løsningen ble kokt i 12 timer under tilbakeløp. Løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og destillasjonsresten ble så tilsatt etylacetat. Blandingen ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket over vannfritt magnsiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble så kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 6/4, v/v), noe som ga 1, 1 g (4, 1 mmol, utbytte 37 %) av tittelforbindelsen (se J. Hetero.Chem., 31, 1447, 1944)

'H NMR(CDC13) 0.80(L3H), 3.98(q,2H), 7.35-7.60(m,5H) 7.90(m,2H), 7.94(s,lH)

FAB(M+H): 267

58-4) 3-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol-karboksylsyre

1, 1 g (4, 1 mmol av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 58-3 og 2, 1 g (12, 4 mmol) kaliumhydroksid ble løst i 50 ml av en 1:1 blanding av metanol og vann. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 12 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble surgjort med IN saltsyreløsning, ekstrahert med 50 ml etylacetat og tørket over vannfritt magnsiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og dette ga 910 mg (3, 8 mmol, utbytte 92 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CD3OD+CDCl3) $ 7.30(m,3H), 7.56(d,lH), 7.80-7.95 (m,3H), 8.07 (s,lH)

FAB(M+H): 239

58-5) 4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol 238 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 58-4 ble løst i 10 ml dimetylformamid, og så tilsatt 230 mg (1, 2 mmol) EDC, 101 mg (1 mmol) trietylamin og 162 mg (1,2 mmol) HOBT (1-hydroksybenzotrazol) hvoretter blandingen ble rørt ved 0°C i 5 minutter. Den ble så tilsatt 124 mg (1 mmol) N-(2-metoksyetyl)-N-metylaminhydroklorid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og resten ble tilsatt 10 ml av en mettet vandig kaliumkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med 20 ml etylacetat, vasket med 10 ml IN vandig saltsyreløsning, vasket med en mettet natriumkloridløsning og vann, tørket over vannfritt

natriumsulfat og konsentrert til 247 mg (0, 8 mmol, utbytte 80 %) av tittelforbindelsen

'H NMR(CDCl3) 8 2.40(s,2H), 2.81(s,lH), 2.84(s,lH), 2.96(S,1H),

3.02 (s,4H), 3.15(s,1.5H), 3.34(s,1.5H), 7.24-7.52(m,4H), 7.59(s,lH),

7.77(m,2H), 7.93(d,lH)

FAB(M+H): 310 I

Fremstilling 59: Syntese av 4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol 238 mg (1 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 58-4 ble løst i 10 ml dimetylformamid og tilsatt 230 mg (1, 2 mmol) EDC og 162 mg (1, 2 mmol) HOBT, hvoretter blandingen ble rørt ved 0°C i 5 minutter. Den ble så tilsatt 87 mg (1 mmol) morfolin og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og resten ble tilsatt 10 ml av en mettet vandig kaliumkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med 20 ml etylacetat, vasket med 10 ml IN vandig saltsyreløsning, vasket med en mettet natriumkloridløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til 240 mg (0, 8 mmol, utbytte 80 %) av tittelforbindelsen

<l>H NMR(CDCb) 2.5(br,2H), 2.95(br,2H), 3.15(br,2H),

3.40(br,2H), 7.50 (m,4H), 7.95(m,4H), 9.73(br,lH)

FAB(M+H): 308

Eksempel 152: Syntese av 1[1-(benzyloksykarbonyl-piperidin-4-ylmetyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol(152)

616 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilst som beskrevet i fremstilling 56-4 ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) natriumhydrid (60 %), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 765 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 58-5, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble tilsatt 10 ml vann. Blandingen ble så ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og deretter kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 90/10, v/v), noe som ga 930 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

<*>H NMR(CDClj) $ l.ll(m.2H), 1.37(br,lH), 1.50(br.2H),

235(br,lH), 2.55 (br,2H), 2.71(br,lH), 2.90-3.21(m,7H). 3.35(br,lH),

3.90(br,2H), 3.98{d,lH), 4J0(d,lH), 5.02(s,2H), 5.10(s,2H),

7.21-7.40(ni;6H)1 7.41-7.60(m,4H), 7.70 (s,lH), 7.80(s.lH), 7.95(m,2H),

8.13(d,lH)

FAB(M+H>: 621

Eksempel 153: Syntese av l-[l-(l-metoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol(153)

153-1) 1 -[ 1 -(piperidin-4-ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl) 1 H-pyrazol

227 mg (0, 36 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 152, ble løst i metanol og deretter tilsatt 20 mg palladiumhydroksikarbon, hvoretter blandingen ble hensatt i en hydrogenatmosfære i 2 timer med et trykk på en atmosfære. Etter at reaksjonen var ferdig ble blandingen filtrert og løsemiddelet fjernet. Filtratet ble kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: ammoniakkvann/metanol = 15/85, v/v), noe som ga 128 mg (0, 26 mmol, utbytte 74%) av tittelforbindelsen

'H NMR(CDCIj) f i.08(s,2H), I.53(m,4H), 2.33(s,2H),

2.64(br,4H), 3.20(m,6H), 3.31(s,lH), 3.75(d,2H), 4.13(m,2H), 5.10(s,2H),

6.71(s,lH), 7.11(s,lH). 7.30(m,9H), 7.74(d,lH);'7.81(d.lH), 7.90(s,lH)f 8.06(d,lH)

FAB(M+H): 486

153-2) 1 -[ 1 -(1 -metoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol 30 mg (62 umol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i det foregående avsnitt ble tilsatt 2 ml diklormetan^og deretter ved hjelp av en injeksjonssprøyte 5, 4 mg (6, 9 umol) metylklorformat, hvoretter blandingen ble rørt i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 80/20, v/v), noe som ga 27, 8 mg (5, 3 u mol, utbytte 85 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC13) s l.Il(br,2H), -1.33(bf,lH), 1.53(br,2H),

2.39(s,2H), 2.70 (br,4H), 2:90-3.20(br,6H), " 3.32(s,lH), 3.62(s,3H),

3.78(d^H), 4.16(m,2H), 5.16(sf2H), 6.74(s,IH). 7.I0(s,lH),

7.21-7.50(m,14H), 7.76(d,lH), 7.84(d,lH), 7.91(s,lH), 8.07(d,lH)

FAB(M+H): 545

Eksempel 154: Syntese av l-[l-(4-brombenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 154)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 81 % ved hjelp av fremgangsmåten som angitt i eksempel 152, bortsett fra at en anvendte forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 32-2 og fremstilling 58-5 henholdsvis.

'H. NMRCCDCb) s 2.41(s,2H), 2.82(s.lH), 2.85(s,lH), 2.98(s,lH).

3.04(s,4H), 3.17(s,1.5H), 3. 3^ 1^, 5.11(s,2H), 5.21(s^H), 6.95(d,2H),

7.25(d,2H), 7.35-7.60{m,5H), 7.64(s,IH), 7.72(s,lH), 7.81(m^H),

8.1I(d,lH)

FAB(M+H): 558

Eksempel 155: Syntese av l-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 155)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 81 % ved hjelp av fremgangsmåten som angitt i eksempel 152, bortsett fra at en anvendte forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 57-2 og fremstilling 58-5 henholdsvis.

'H NMR(CDCb) 8 2.41(s,2H), 2.82(s,lH), 2.85(s,lH), 2.98(s,lH),

3.04 (s,4HX 3.I7(s,1.5H), 3.36(s,1.5H), 5.20(s,2H), 5^5(s^H), 6.97((UH),

7.26(d,2HX 7.35-7.46{m,5H), 7.47(s,lH), 7^8(s,lH), 7.88(m,2H),

8.11(d,IH)

FAB(M+H): 514

Eksempel 156: Syntese av 1-[1-(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 156)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 81 % ved hjelp av fremgangsmåten som angitt i eksempel 152, bortsett fra at en anvendte forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 29-5 og fremstilling 58-5 henholdsvis.

'H NMR(CDCb) 8 2.41(s,2H). 2.82(s,lH), 2.85(s,l.H), 2.98(s,lH).

3.04 (s,4H),. 3.17(s,1.5H), 3?36(s,UH), 5.20(s,2H),. 531(s^H),. 6.99(d,2H),

726 (d,2H), 7.35-7.46(m,5H), 7.48(s,lH), 7.57(s,lH). 7.89(m,2H),

8.12(d,lH)

FAB(M+H): 505

Eksempel 157: Syntese av 1-[1 -metyl-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol(l 57)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 81 % ved hjelp av fremgangsmåten som angitt i eksempel 152, bortsett fra at en anvendte l-metyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklroid og forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 58-5.

<l>H NMR(CDCl3) 2.42(br,2H), 2.71(br,lH), 3.10(br,5H),

3.30(br.lH), 3.50(s,3H). 5.17(s,2H), 6.69(s,lH). 7.09(s,lH), 7.41(m,9H).

7.74(d,lH). 7.83 (d.lH), 7.89(s,lH), 8.05(d,lH)

FAB(M+H): 404

Eksempel 158: Syntese av l-[l-(l-benzyloksykarbonyl-piperidin-4-ylmetyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol(158)

612 mg (2, 0 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 59, ble løst i 10 ml dimetylformamid og så ved 0°C tilsatt 264 mg (6, 6 mmol) natriumhydrid (60%), hvoretter blandingen ble rørt i 5 minutter. Den ble så tilsatt 765 mg (2, 2 mmol) av forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 56-4, og blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den resulterende blandingen ble så ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat, tørket over magnsiumsulfat, konsentrert og kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 90/10, v/v), noe som ga 930 mg (utbytte 75 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC]j) s l.ll(m,2H), I.37(br,lH), I.50(br,2H),

1.62<br,lH), 2.35(br,lH), 2J5(br,2H), 2.71(br,lH), 3.14(br,2H),

3.35(br,2H), 3.90(br^H), 4.15(m,4H), 5.02(s,2H), 5.10(s,2H),

7.2I-7.40(m,6H), 7.41-7.60(m,4H), 7.70 (s,lH), 7.80(s,lH), 7.95(m,2H),

8.13(d,lH)

FAB(M+H): 619

Eksempel 159: Syntese av l-[l-(l-metoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-l-yl)-lHrpyrazol(159)

159-1) 1 -[ 1 -(piperidin-4-ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl] -4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrazol

227 mg (0, 36 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 158, ble løst i metanol og tilsatt 20 mg palladiumhydroksidkarbon og blandingen ble så reagert i en hydrogenatmosfære ved en atmosfæres trykk i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble blandingen filtrert og løsemiddelet fjernet. Resten ble kromatografert på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: ammoniakkvann/metanol = 15/85, v/v), og dette ga 120 mg (0, 26 mmol, utbytte 74 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDCb) i 1.06{m,2H), 1.43(m,3H), 2.36(br,5H), 2.41-

-3.79(br,13H), 3.78(d,2H), 5.22(s,2H), 6.88(s,lH), 7.12(d,2H), 7.26(m,lH),

7.35(m,3H), 7.63(s,lH)r 7.75(4111), 7.80(d,lH),.-7.93(4"|H)

FAB(M+H): 484 1

159-2) 1 -[ 1 -(1 -metoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol

30 mg (60 umol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 159-1, ble løst i 2 ml diklormetan og så tilsatt 5, 4 mg (6, 9 umol) metylklorformat ved hjelp av en injeksjonssprøyte, hvoretter blandingen ble rørt i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble kromatografert på en silicagelkolonne

(elueringsmiddel: diklormetan/metanol = 80/20, v/v) og dette ga 27,8 mg (5, 3 u mol, utbytte 85 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR(CDC1j) s 1.05(br,2H), 1.32(br,lH), 1.53(br,2H),

2.31-2.72(m,5H), . 3.03-333(ra,7H), 3.62(sJH), 3.66(m,2H), 4.13(br,2H)t 5.12(s,2H), 6.71 (S.1H), 7.03(s,lH), 7.14(s,lHX_ 7.24-7.43(m,5H),

7.74<41H), 7.82(41H), 8.10(41H)

FAB(M+H): 543

Eksempel 160: Syntese av l-[l-(4-brombenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol(l 60)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 81 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 152, bortsett fra at en anvendte forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 32-2 og fremstilling 59 henholdsvis.

'H NMR(CDCl3) 8 2.35(br.2H), 2.80(br,2H), 3.15(br,2H).

3J5(br,2H), 5.29(5,211). 5.31(s,2H), 7.00(42H), 7.20-7.35(mJH),

7.40-7.60(m,4H), 7.72 (s,lH), 7.8Q(s,lH), 7.90(m^H), 8.01(41H)

FAB(M+H): 556

Eksempel 161: Syntese av l-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 161)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 81 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 152, bortsett fra at en anvendte forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 57-2 og fremstilling 59 henholdsvis.

'H NMRCCDCb) 2.35(br,2H), 2.80(br,2H), - 3.15(br,2H),

3.35(br,2H), 5.29(s,2H), 5.31(s,2H), 7.00(d,2H), 7.20-7.35(m,3H),

7.40-7.60(m,4H), 7.72 (s.lH), 7.80(s,lH), 7.90(m,2H), 8.01(d,lH)

FAB(M+H): 512

Eksempel 162: Syntese av 1-[1-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 162)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 81 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 152, bortsett fra at en anvendte forbindelsen fremstilt som angitt i fremstilling 29-5 og fremstilling 59 henholdsvis.

'H NMR(CDC13) 8 2.35(br,2H), 2.80(br,2H), 3.15(br,2H),

3.35(br,2H), 5.28(s,2H), 5.34<s,2H). 7.03(d,2H), 7.20-7.35(m,3H),

7.40-7.60(m,4H), 7.72 (s,lH), 7.80(s,lH), 7.90(m,2H), 8.01(d,lH)

FAB(M+H): 503

Eksempel 163: Syntese av 1-(1-metyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl)-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol(l 63)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i et utbytte på 81 % ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 152, bortsett fra at l-metyl-5-klormetyl-lH-imidazolhydroklorid og forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstilling 59, ble brukt.

'H NMR(CDCb). 8 2.35(br,2H), 2.80(br,2H), 3.15(br.2H).

3.35(br,2H), 3.62(s,3H), 5.29(s,2H), 7:20-7.35(m,3H), 7.40-7.60(m,2H).

7.72(s,lH), 7.80 (s,lH), 7.90(m,2H), 8.01(d,lH)

FAB(M+H): 402

Eksperimenteksempel 1

Analyse av in vitrohemmende aktivitet for Ras farnesyltransferase

In dette eksempelet ble Ras farnesyltransferase fremstilt ved en genetisk rekombinasjonsteknikk som er en forbedring av den teknikk, som er beskrevet av Pompliano (Pompliano et al., Biochemistry, 1992, 31, 3800), og Ras substrat (Ras-CVLS) protein som beskrevet i Koreansk Patentsøknad nr. 97-14409 ble brukt etter at den var renset ved hjelp av en kjent metode (se Chung et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1992, 278, 1129).

Enzymreaksjonen ble utført i 50 ul av en 50 mM natriumHEPES bufferløsning inneholdende 25 mM kaliumklorid, 25 mM magnesiumklorid, 10 mM DTT og 50 u M sinkklorid. Det ble brukt 1, 5 uM Ras substratprotein, 0, 15 mM tritium-farnesylpyrofosfat og 4, 5 nM farnesyltransferase.

Mer spesifikt så ble det i det første trinnet tilsatt farnesyltransferase til ovennenvte bufferløsning, og reaksjonen ble kjørt i 30 minutter ved 37°C hvoretter den ble stoppet ved å tilsette 1 ml etanolløsning inneholdende IM HC1. Det bunnfall som dannet seg ble absorbert på et GF/B filter ved å bruke et Hopper apparat (Hopper nr. #FH 225V) for filterbinding, hvoretter bunnfallet ble vasket med etanol og radioaktiviteten i det tørkede filteret ble så målt ved å bruke en LKB P teller. Enzymtiterverdien ble målt i den umettede tilstanden av substratet hvor konsentrasjonene av Rassubstratproteinet og farnesyltransferasen har et kvantitativt forhold. Forbindelsen i følge foreliggende oppfinnelse ble oppløst i dimetylsulfoksid (DMSO) og tilsatt reaksjonsløsningen i en mengde på mindre enn 5 % av den totale reaksjonsløsningen, hvoretter enzymets hemmende aktivitet ble målt. Enzymets hemmende aktivitet er angitt ved den prosent av mengden av farnesyl som ble inkorporert i Rassubstratproteinet i nærvær av prøveforbindelsen i forhold til fravær av nevnte prøveforbindelse. IC50 av prøveforbindelsen ble definert som den konsentrasjon ved hvilken 50 % av enzymaktiviteten ble hemmet.

For å bedømme den selektive enzymhemmende aktiviteten for forbindelsen i følge foreliggende oppfinnelse, så ble den hemmende aktiviteten på geranylgeranyltransferase målt. Geranylgeranyltransferase ble renset fra en storfehjerne i følge en fremgangsmåte som er en modifikasjon av Schaber's metode (Schaber et al., J. Biol. Chem. 1990, 265, 14701), hvoretter i alt vesentlig de samme eksperimenter som farnesyltransferase ble utført på

geranylgeranylpyrofosfat og Ras-CVIL substratprotein.

Prøveresultatene er angitt i den følgende tabell 7.

Eksperimenteksempel 2:

Analyse av den in vivohemmende aktiviteten for Ras farnesyltransferase.

I det foreliggende eksperimentet ble det brukt Rat2 cellelinje som uttrykker C-Harvey-Rasprotein med transformerende aktivitet og Rat2 cellelinje (Koreansk

Patentsøknad nr. 97-14409) som er transformert med kondensert protein av H-Ras substituert med polybasisk lysinområde ved C-terminusgruppen i K-Ras. Eksperimentet ble utført ved en modifikasjon av Declue's metode (Declue. J. E. et al., Cancer Research 1991, 51, 712). Denne eksprementelle metoden er mer detaljert beskrevet i det etterfølgende.

3 X IO<5> celler fra en transformert Rat2 fiberoblast cellelinje ble sprøytet på 60 mm celledyrkningsskåler og dyrket i 48 timer i en celleinkubator ved 37°C, og ble etter at tettheten var 50 % eller høyere, behandlet med prøveforbindelsene. Forbindelsen i følge foreliggende oppfinnelse løst i dimetylsulfoksid (DMSO) ble brukt. 1 % konsentrasjon av dimetylsulfoksid ble brukt både i kontroll- og prøvegruppene. Etter 4 timers behandling ble metionin merket med 150 uCi av den radioaktive isotopen [<35>S] pr. 1 ml medium tilsatt og dyrkingen ble fortsatt i 20 timer, hvoretter cellene ble vasket med fysiologisk saltvann. Cellene ble oppløst ved å bruke 1 ml av en kald celleoppløsningsbufferløsning (50 mM av natriumHEPESbuffer inneholdende 5 mM magnesiumklorid, 1 mM DTT, 1 % NP40, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 2 uM leupeptin, 2 uM pepstatin A og 2 uM antipain), og den supernatant hvori cellene var oppløst, ble oppnådd ved høyhastihets sentrifugering ved 12000 g X 5 minutter. Mengden av radioisotopen i supernatanten ble målt og standarisert for å oppnå et kvantitativt resultat i nevnte immunoutfelningsreaksjon, hvoretter det ble tilsatt Yl3-259, et monoklonalt antistoff som spesifikt binder seg til Rasprotein (Furth, M. E. et al., J. Virol, 1982, 43, 294), og de to forbindelsene ble reagert i 15 timer ved 4°C. Protein A (kombinert med geiteanti-musimminoglobin antistoff)-agarosesuspensjon ble tilsatt løsningen og reagert i 1 time ved 4°C, og deretter for å fjerne uspesifikt bunnet produkt så ble immunoutfelningene vasket med eh bufferløsning (50 mM Tris kloridbufferjøsning inneholdende 50 mM natriumklorid, 0, 5 % natriumdioksylat, 0, 5 % NP 40 og 0, 1 % SDS). Bunnfallene ble tilsatt en bufferløsning for elektroforese og kokt, hvoretter elektroforesen ble utført ved å bruke 13, 5 % SDS polyakrylamid gel. Etter elektroforesen ble gelen fiksert og tørket. Deretter ble gelen eksponert ovenfor røntgenfilm, fremkalt og trykket. Ut fra resultatene fra eksperimentet målte en intensitetene på båndene for Rasproteinet med eller uten farnesyl, og konsentrasjonene av prøveforbindelsene som hemmet 50 % farnesylbinding ble definert som CIC50, en in vivo Ras farnesyltransferase hemmende aktivitet. Prøveresultatene er vist i den følgende tabell 7.

Claims

1. Imidazolderivat, karakterisert ved følgende formel (1): hvor ni er et tall fra 1 til 4 A representerer hydrogen; en rettkjedet eller grenet Ci-Cio-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med en C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C4 alkoksygruppe; eller et radikal valgt fra følgende gruppe hvor Ri og Ri' uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, cyano, Ci-C4-alkoksy, eller Ci-C4 alkyl, R2 er hydrogen eller Ci-C4 alkyl eller representerer -E-F, hvor E er -C(O)- og F er hydrogen; Ci-C4 alkoksy som eventuelt kan være substituert med fenyl; benzyloksy, R3 er hydrogen, Ci-C4 alkyl R4 er et radikal valgt fra følgende gruppe: hvor ri2 og 113 uavhenging av hverandre er 0, 1, 2, 3 eller 4,

R.5 og R.9 er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy eller halogen,

R-6 og Rs er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-Ct-alkyl, Ci-C4-alkoksy, cyano, hydroksy eller halogen, R7 er hydrogen, C]-C4-alkyl; Ci-C4 alkoksy; hydroksy; eller halogen, Rio er hydrogen, Ci-C4-alkyl, Y er et radikal valgt fra følgende gruppe: nvor X er O eller S, B er hydrogen eller Ci-C4-alkyl som eventuelt kan være substituert med hydroksy, Ci-C4-alkoksy eller fenyl, C er hydrogen eller Ci-C4-alkyl som eventuelt kan være substituert med fenyl; eller er et radikal valgt fra den følgende gruppe: hvor Ri i og Ri2 uavhengig av hverandre er hydrogen, Drepresenterer et radikal valgt fra følgende gruppe: hvor Rio er som definert tidligere, Q er O, S, Z er O, S, S02 eller C=0 eller er CH-R20 eller N-R20 (hvor R2o er hydrogen, C1-C4 alkyl eller hydroksy), ns er et tall fra 1 til 3, Ri6 og Rn er uavhengig av hverandre hydrogen; fenyl; Ci-Gt-alkyl som eventuelt kan være substituert med fenyl eller cyanofenyl; eller Ris og R19 er uavhengig av hverandre hydrogen; halogen; hydroksy; cyano; C1-C4- alkyl; Ci-C4-alkoksy; fenyl; fenoksy; eller Ci-C4-alkyl substituert med fenyl, G er et radikal valgt fra følgende gruppe: hvor Ru og R12 er som definert tidligere, I er Ci-C4-alkoksy eller er et radikal valgt fra følgende gruppe hvor Ri6, Ri 7 og Z er som definert tidligere, L er et radikal valgt fra følgende gruppe: hvor Z og Q er som definert tidligere, forutsatt at (1) n2 er forskjellig fra 0 når R3 er hydrogen, og (2) Y er forskjellig fra når A er eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelsen.

2. Forbindelse i følge krav 1, karakterisert ved at ni er et tall fra 1 til 3, A representerer hydrogen; en rettkjedet eller grenet Ci-Cio-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med en C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C4-alkoksygruppe; eller et radikal valgt fra følgende gruppe hvor Ri og Ri' uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, cyano, Ci-C4-alkoksy, eller CrC4-alkyl,

R.2 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl eller representerer -E-F, hvor E er, -C(O)- og F er hydrogen; Ci-C4-alkoksy som eventuelt kan være substituert med fenyl; benzyloksy R3 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, R4 er et radikal valgt fra følgende gruppe: hvor n2 og n3 uavhenging av hverandre er 0, 1,2,3 eller 4, R5, R6, Ri og R9 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-C4-alkyl, d-C4-alkoksy, hydroksy eller halogen, R7 er hydrogen, Ci-C4-alkyl; Ci-C4-alkoksy; hydroksy eller halogen, Rio er hydrogen eller metyl, Y er et radikal valgt fra følgende gruppe: hvor X er O eller S, B er hydrogen eller Ci-C4-alkyl som eventuelt kan være substituert med C1-C4-alkoksy eller fenyl, C er hydrogen eller Ci-C4-alkyl som eventuelt kan være substituert med fenyl; eller er et radikal valgt fra den følgende gruppe: hvor Rn og R12 uavhengig av hverandre er hydrogen, D representerer et radikal valgt fra følgende gruppe: hvor Rio er som definert tidligere, Q er O, S, Z er O, S, S02 eller C=0 eller er CH-R20 eller N-R20 (hvor R20 er hydrogen, C1-C4-alkyl eller hydroksy), ns er et tall fra 1 til 3, Ri6 og Ri 7 er uavhengig av hverandre hydrogen; fenyl; Ci-C4-alkyl som eventuelt kan være substituert med fenyl eller cyanofenyll; Ris og R19 er uavhengig av hverandre hydrogen; halogen; hydroksy; cyano; C1-C4-alkyl; Ci-C4-alkoksy; fenyl eller fenoksy eller Ci-C4-alkyl substituert med fenyl, G er et radikal valgt fra følgende gruppe: hvor Rn og Ri2 er som definert tidligere, I er Ci-C4-alkoksy eller er et radikal valgt fra følgende gruppe hvor Ri6, Ri7 og Z er som definert tidligere, L er et radikal valgt fra følgende gruppe: hvor Z og Q er som definert tidligere, forutsatt at (1) n2 er forskjellig fra 0 når R3 er hydrogen, og (2) Y er forskjellig fra når A er

3. Forbindelse i følge krav 1, karakterisert ved at Y er og C er 4. Forbindelse i følge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-1 -[ 1 -(3,4-metylendioksybenzyl)-1H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 1)

1 -[ 1 -(3,4-metylendioksybenzyl)-l H-imidazol-5-ylmetyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(2)

1 -[ 1 -(3,4-metylendioksybenzyl) 1 H-imidazol-5-ylmetyl]-3-(4-metylpipérazin-1 - yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(3) 3-{N-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-N-metyl}karbamoyl-l-[l-(3,4-metylendioksybenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl] -4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(4) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-naftalen-1 -yl)-l -[ 1 -naftalen-1 - ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-1 H-pyrrol(5) 3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -[ 1 -naftalen-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-1 H-pyrrol(6) 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -[-(naftalen-1 -ylmetyl)-1H-imidazol-5-ylmetyl] -1 H-pyrrol(7) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l - [ 1 -((R)-a-metylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol(8)

1 -[ 1 -((R)-a-metylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol(9)

1 -[ 1 -((R)-a-metylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-3-(4-metylpiperazin-1 - yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 10)

3- [N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-1 -[ 1 -((S)-a-metylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 11) l-[l-((S)-a-metylbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 12)

1 -[ 1 -((S)-a-metylbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl] -3-(metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4- (naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 13) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -[ 1 -(fenetyl)-1H-imidazol-5-ylmetyl] -1 H-pyrrol( 14) 3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-l -[ 1 -(fenetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-lH-pyrrol(15) 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -[ 1 -(fenetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-1 H-pyrrol( 16) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-1 -[ 1 -(2-metoksy)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-l-yl-lH-pyrrol(17) 1 -[ 1 -(2-metoksy)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3 [4-metylpiperazin-1 - yl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 18) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-1 -[ 1 -(4-metoksy)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl-1 H-pyrrol( 19)

1 -[ 1 -(4-metoksy)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3 [4-metylpiperazin-1 - yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(20)

1 -[ 1 -(2-fluor)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3 [N-(2metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(21)

1 -[ 1 -(2-fluor)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3 [4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol(22)

1 -[ 1 -(2-klor)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl ]metyl-3 [N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(23) 1 -[ 1 -(2-klor)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3 [4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol(24)

1 - [ 1 -(3-klor)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3 [N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(25)

1 -[ 1 -(3-klor)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol(26) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl] karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -[ 1 -(3-fenyl)propyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-1 H-pyrrol(27) 3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -[ 1 -(3-fenyl)propyl-1H-imidazol-5-yl]metyl-1 H-pyrrol(28) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbomoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -[ 1 -(naftalen-2-yl)metyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-1 H-pyrrol(29) 3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -1 [ 1 -naftalen-2-yl)metyl- 1H-imidazol-5-yl]-lH-pyrrol(30) 3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-l -yl)-1 - {1 [2-(naftalen-1 -yl)etyl]-1 H-imidazol-5-yl} -1 H-pyrrol(31) 3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 - {1 [2-(naftalen-1 -yl)etyl]-lH-imidazol-5-yl}metyl-lH-pyrrol(32) 3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 - {1 [2-(naftalen-1 -yl)etyl]-lH-imidazol-5-yl}metyl-lH-pyrrol(33)

1 -[ 1 -(4-brom)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-(2-metylpiperazin-1 - yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(34)

1 -[ 1 -(4-fluor)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(3 5)

1 -[ 1 -(4-fluor)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-(2-metylpiperazin-1 - yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(36) Syntese av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-1 -[ 1 -(4-metyl)fenetyl-1H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(37)

1 -[ 1 -(4-metyl)fenetyl-1 H-imidazol -5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(3 8) l-[l-(4-klor)fenetyl-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-rnetoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(39) 1 -[ 1 -(4-klor)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazedin-l -yl]karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol(40)

3 [N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 - {1 -[2-naftalen-2-yl)etyl] -1 H-imidazol-5 -yl} metyl-1 H-pyrrol(41) 3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 - {1 -[2-(naftalen-2-yl)etyl]-1 H-imidazol-5-yl} metyl-1 H-pyrrol(42)

1 -[ 1 -(4-hydroksy)fenetyl-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 - yl]karbaonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(43)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiofen-2-yl)karbonyl-1 H-pyrrol(44) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiofen-3-yl)karbonyl-1 H-pyrrol(45) 3-benzoyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(46) 3-(2-brombenzoyl-1 -(lH-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(47) 3-(3-brombenzoyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(48) 3-(4-brombenzoyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(49) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3-(2-metylbenzoyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(50) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3-(3-metylbenzoyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(51) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3-(4-metylbenzoyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(52) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3-(3-metoksybenzoyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(53) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3-(4-metoksybenzoyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(54) 3 -(2-klorbenzoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(5 5) 3-(4-klorbenzoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(56) 3-(2,4-diklorbenzoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(57) 3-(4-fluorbenzoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(58) 3-(2,4-difluorbenzoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(59) 3-(4-cyanobenzoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(60) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3-(4-metyltiometyl-benzoyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(61)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3-[4-(2-metyltiometyl)benzoyl]-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(62) 1 -(1 H-imidazol-4^yl)metyl-3-[4-(2-metyltioetoksy)benzoyl]-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(63) . 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3-(3-metyltiometyl-benzoyl)-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(64)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(3-fenylbenzoyl)-1 H-pyrrol(65) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(4-fenylb.enzoyl)-1 H-pyrrol(66) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3 -(4-fenylbenzoyl)-1 H-pyrrol(67) 3-(4-benzylbenzoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(68) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(69) l-(lH-imidazol-4-yl)metyl-3-(4-metylbenzoyl)-4-(N-metylindol-3-yl)-lH-pyrrol(70) 5-n-butyl-3-(2,4-diklorbenzoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(71) 5-benzyl-3-(2,4-diklorbenzoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(72)

1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiofen-2-yl)karbonyl-1 H-pyrrol(73)

1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiofen-3-yl)karbonyl-1 H-pyrrol(74) 3-benzoyl-1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiofen-2-yl)karbonyl-1 H-pyrrol(75) 3-(3-brombenzoyl)-1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-l - yl)-lH-pyrrol(76) 3-(4-brombenzoyl)-1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 - yl)-lH-pyrrol(77) 3-(4-fluorbenzoyl)-1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(78)

1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(4-fenoksybenzoyl)-1H-pyrrol(79) (S)-l-(l H-imidazol-4-yl)metyl-3 -[N-( 1 -metoksykarbonyl-3 - metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(80) (S)-3-[N-(l -hydroksykarbonyl-3-métyltio)propyl]karbamoyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(81)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(N-fenylkarbamoyl)-1 H-pyrrol(82) 3-(N-benzylkarbamoyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(83) 1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(piperidin-1 -yl)karbonyl-1H-pyrrol(84)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(85)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(tiomorfolin-4-yl)karbonyl-1H-pyrrol(86) l-(lH-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-l-yl)-3-(S,S-dioksotiomorfolin-4-yl)karbonyl-1 H-pyrrol(87)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftal en-1 -yl)-3-(piperazin-1 -yl)karbonyl-1H-pyrrol(88)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-3 -4-(metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-lH-pyrrol(89)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftal en-1 -yl)-3-(tiazolidin-3 -yl)karbonyl-1H-pyrrol(90)

3 -(4-hydroksypiperid in-1 -yl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(91)

1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-3-(4-oksopiperidin-1 -yl)karbonyl-1H-pyrrol(92) 3-N-(2-hydroksyetyl)karbamoyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(93)

3- [N-(2-hydroksyetyl)rN-metyl]karbamoyl-l-(lH-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(94) l-(lH-imidazol-4-yl)metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(95) l-(lH-imidazol-4-yl)metyl-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(quinolin-4-yl)-lH-pyrrol(96)

4- (l,2-dihydroacenaftylen-5-yl)-l-(lH-imidazol-4-yl)metyl-3-(morfolin-4-yl) karbonyl-1 H-pyrrol(97)

3- N-(4-cyanobenzyl)karbamoyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(98)

1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl-3-(morfolino-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-lH-pyrrol(99) S)-l-[-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(l-metoksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 100) (S)-1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-( 1 -hydroksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(101) (S)-1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl ]metyl-3-[N-( 1 -hydroksykarbonyl-3-metyl)butyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 102)

(S)-1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)- lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(l -hydroksykarbonyl-3-metyl)butyl]karbamoyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(103)

1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidaz6l-5-yl]metyl-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(nåftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 104)

1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4- (naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 105)

1 -[2-(l H-imidazol-1 -yl)etyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1H-pyrrol(106) S)-l-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-3-[N-(l-metoksykarbonyl-3-metyltio)propyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 107) (S)-3-[N-(l-hydroksykarbonyl-3-metyltio)propyl-l-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 108) l-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-l-yl)-lH-pyrrol(109) 1-[1-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 110)

1 -[ 1 -(4-brombenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 111) l-[l-(4-brombenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 112)

1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(morfolin-4-yl)tiokarbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 113) av 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-l-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 114) l-(l-isobutyl-lH-imidazol-5-yl)metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 115)

1 -(1 -cykloheksylmetyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 116) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 -(1 -pentyl-1H-imidazol-5-yl)metyl-lH-pyrrol(117) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-l -(1 -oktyl-1H-imidazol-5-yl)metyl-1 H-pyrrol( 118)

1 -(1 -decyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-:N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 119) 3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-1 -[ 1 -(3-metylbutyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 120)

1 -[ 1 -(2-metbksyetyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 121)

3- [N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-1 -[ 1 -(3-metoksypropyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 122) l-[l-(3-etoksypropyl)-iH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 123) l-[l-(3-isopropoksypropyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftaien-1 -yl)-1 H-pyrrol( 124)

1 -[ 1 -(4-brombenzyl)- lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl)-4- (naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 125)

1 -[ 1 -(4-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl)-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 126)

1 -[ 1 -(4-fluorbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol(l 27)

1 -[ 1 -(4-fluorbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[4-metylpiperazin-1 -yl]karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 128) 1 -[ 1 -(4-metoksybenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol(l 29)

1 - [ 1 -(4-metoksybenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 - yl)karbonyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 130)

1 -[ 1 -(3-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 131)

1 -[ 1 -(3-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 132) 1 -[ 1 -(2-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 133) l-[l-(2-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrrol( 134) 1 -[ 1 -(2-fluorbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 13 5)

1 -[ 1 -(4-metylbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 136)

1 -[ 1 -(4-metylbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 13 7)

1 -[ 1 -(3-metylbenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl-4-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrrol( 13 8)

1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-yl ]metyl-3-(naftalen-1 -yl)karbonyl-1H-pyrrol(139)

1 -[ 1 -(4-brombenzyl)- lH-imidazol-5-yl]metyl-3-(naftal en-1 -yl)karbonyl-1H-pyrrol(140)

1- [1-(4-brombenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl-3-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)karbonyl-1 H-pyrrol( 141) 4-etoksykarbonyl-2-( 1 H-imidazol-5-ylmetyl)-5-(naftalen-1 -yl)oksazol( 142) 2- ( 1 H-imidazol-5-ylmetyl)-1 -(morfolin-4-yl)karbonyl-5-(naftalen-1 - yl)oksazol(143) 4-etoksykarbonyl-2-( 1 H-imidazol-5-ylmetyl)-5-(naftalen-1 -yl)-tiazol( 144) 2-[ 1 -(4-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-metoksykarbonyl-5-(naftalen-1 - yl)tiazol(145) 2-[l-(4.-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-5-(naftalen-

1- yl)tiazol(146)

2- [ 1 -(4-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksy)etyl-N-metylkarbamoyl]-5-(naftalen-l-yl)tiazol(147)

2-[ 1 -(4-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-5-metoksykarbonyl-4-(naftalen-1 - yl)tiazol(148) . 2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl]-5-(morfolin-4-yl)karbonyl-4-(naftalen-

1- yl)tiazol(149)

2- {1 - [ 1 -(benzyl oksykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl]-1 H-imidazol-5-ylmetyl} -5-metoksykarbonyl-4-(naftalen-l-yl)tiazol(150)

2- {1 -[ 1 -(benzyl oksykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl]-1 H-imidazol-5-ylmetyl} -5 [N-(2-metoksy)etyl-N-metylkarbamoyl-4-(naftalen-1 -yl)tiazol( 151) 1 [ 1 -(benzyloksykarbonyl-piperidin-4-ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 152) 1 -[ 1 -(1 -metoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl ]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 153) 1 -[ 1 -(4-brombenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrazol( 154)

1 -[ 1 -(4-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol(155) 1-[1-(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 156)

1-[ 1-metyl-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl]karbamoyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 157)

1 -[ 1 -(1 -benzyloksykarbonyl-piperidin-4-ylmetyl)-1 Hrimidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol(l 58) 1 - [ 1 -(1 -metoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1 -yl)-1 H-pyrazol( 159)

1 -[ 1 -(4-brombenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrazol( 160)

1 -[ 1 -(4-klorbenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol(161)

1 -[ 1 -(4-cyanobenzyl)-1 H-imidazol-5-ylmetyl]-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1 .yl)-1 H-pyrazol( 162) Syntese av l-(l-metyl)-lH-imidazol-5-ylmetyl)-4-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(naftalen-1-yl)-1 H-pyrazol( 163)

5. Fremgangsmåte for fremstilling av et imidazolderivat med formel 1 i følge krav 1, karakterisertvedaf en forbindelse representert ved den følgende formel 2 hvor ni er som definert i krav 1 og Tr representerer trityl, reageres i et løsemiddel i nærvær av en base med en forbindelse med den følgende formel 3 hvor B, C, D og X er som definert i krav 1, hvoretter tritylgruppen i den fremstilte forbindelsen elimineres i nærvær av trifloureddiksyre for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel 1 a: hvor ni, B, C, D og X er som definert i krav 1; eller en forbindelse med den følgende formel 4: hvor ni og A er som definert i krav 1, reageres i et løsemiddel i nærvær av en base med en forbindelse med formel 3 for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel lb: hvor ni, A, B, C, D og X er som definert i krav 1; eller en forbindelse representert ved den følgende formel 5: reageres i et løsemiddel i nærvær av en base med en forbindelse med formel 3, hvoretter tritylgruppen i det fremstilte produkt elimineres i nærvær av trifluoreddiksyre for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel 6: hvor B, C, D og X er som definert i krav 1, hvoretter det utføres en hydrogenering for å fremstille en forbindelse med den følgende formel lc: hvor B, C, D og X er som definert i krav 1; eller en forbindelse med den følgende formel 7: hvor ni, A, B og C er som definert i krav 1, hydrolyseres til en forbindelse med den følgende formel 8: hvor ni, A, B og C er som definert i krav 1, hvoretter denne reageres med en forbindelse med den følgende formel 9: hvor Ri 6 og Ri 7 er som definert i krav 1, i nærvær av et koblingsmiddel for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel ld: hvor ni, A, B, C, Ri6 og Rn er som definert i krav 1; eller karbonylgruppen i en forbindelse med den følgende formel 1 e: hvor ni, A, B, C og D er som definert i krav 1, omdannes til en tiokarbonylgruppe i nærvær av forsvovlingsmiddel for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel 1 f: hvor ni, A, B, C og D er som definert i krav 1; eller en forbindelse med den følgende formel lg: hvor B, C, D og X er som definert i krav 1, kobles i et løsemiddel med en forbindelse med den følgende formel 10: hvor R.2 er som definert i krav 1, og T er hydroksy eller en reaktiv avspaltende gruppe, for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel lh: hvor R.2, B, C, D og X er som definert i krav 1; eller en forbindelse med den følgende formel 11: hvor A, G og I er som definert i krav 1, sykliserer i et inert løsemiddel for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel li: hvor A, G og I er som definert i krav 1; eller amidgruppen i forbindelsen med formel 11 omdannes til tioamidgruppen for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel 12: hvor A, G og I er som definert i krav 1, hvoretter denne sykliseres i et inert løsemiddel for å fremstille en forbindelse med følgende formel lj: hvor A, G og I er som definert i krav 1; eller en forbindelse med den følgende formel 13: hvor A er som definert i krav 1, reageres i et løsemiddel med en forbindelse med den følgende formel 14a: hvor G og I er som definert i krav 1, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel lj; eller forbindelsen med formel 13 reageres i et løsemiddel med en forbindelse med den følgende formel 14b: hvor G og I er som definert i krav 1, for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel lk: hvor A, G og I er som definert i krav 1; eller en forbindelse med den følgende formel 11: x hvor A og G er som definert i krav 1, og I' er lavere alkoksy, hydrolyseres i nærvær av en base, hvoretter den fremstilte forbindelsen reageres i et løsemiddel i nærvær av et koblingsmiddel med en forbindelse med den følgende formel 15: hvor I" er identisk med I bortsett fra at lavere alkoksy ikke inngår, for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel lm: hvor A og G er som definert i krav 1, og I" er som definert ovenfor; eller i en forbindelse med den følgende formel 16: hvor A er som definert i krav 1, reageres i et løsemiddel i nærvær av en base med en forbindelse med den følgende formel 17: hvor G og L er som definert i krav 1, for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel ln: hvor A, G og L er som definert i krav 1; eller en forbindelse med den følgende formel 18: hvor Cbz er benzyloksykarbonyl, reageres i et løsemiddel i nærvær av en base med en forbindelse med formel 17 og deretter avbeskyttes, for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel lo: hvor G og L er som definert i krav 1, hvoretter denne kobles med en forbindelse med den følgende formel 19: . hvor E og F er som definert i krav 1, for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel lp: hvor E, F, G og L er som definert i krav 1.

6. Forbindelse, karakterisert ved den følgende formel 8: hvor ni, A, B og C er som definert i krav 1.

7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved å inneholde som en aktiv bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 som definert i krav 1, eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller isomer sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.

8. Anvendelse en forbindelse i følge krav 1-4 til fremstilling av et farmasøytisk preparat i følge krav 7 for å hindre eller behandle cancer.

9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-4 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for å hindre eller behandle restenose.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-4 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for å hindre eller behandle arterosklerose.

11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-4 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for å hindre eller behandle infeksjoner forårsaket av hepatitt delta og beslektede virustyper.