KR19990014070A - 파네실 전이효소 저해활성을 갖는 히단토인 유도체 - Google Patents

파네실 전이효소 저해활성을 갖는 히단토인 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 파네실 전이효소 억제활성을 가지고 있어 항암제로서 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 1 로 표시되는 히단토인(hydantoin: 이미다졸리딘-2,4-디온) 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
상기 화학식 1에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 명세서에 정의하는 바와 같다.

Description

파네실 전이효소 저해활성을 갖는 히단토인 유도체
본 발명은 파네실 전이효소(farnesyl transferase) 저해활성을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 1 로 표시되는 히단토인 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 이하에서 정의하는 바와 같다.
Ras 단백질은 세포의 성장과 분화에 중요한 역할을 하는 21KDa 크기의 단백질로서, 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(G에)로 가수분해하거나 GDP를 GTP 로 인산화하는 GTPase 회로에 참여하는 효소로서 세포내에서 GTPase를 특이적으로 조절하는 분자 스위치로도 작용하는 것으로 알려져 있다(Bourne, H. R.; Sanders, D. A.; McCormick, F.,Nature, 1991, 349, 117). 이 효소는 세포신호전달 경로에 관련되어 있다고 알려져 있으며, 세포성장과 분화에 관현되어 있다. Ras 단백질은 포유동물 세포에서 3 가지의 ras 유전자로부터 생성되며 188 개의 아미노산 잔기로 이루어진 K-Ras-4B 단백질 또는 아미노산 189 개로 이루어진 H-Ras, K-Ras-4A, N-Ras 단백질의 4 가지 종류가 있다.
Ras 단백질의 12, 13, 61 번 위치에 있는 아미노산들은 GTP 의 인산기와 근접하게 위치하고 있기 때문에 GTP 의 가수분해에 관여하는 물분자의 공간적 위치에 큰 영향을 미침으로써 GTPase 활성을 조절한다. 인체에서 암이 발생한 경우에는, 이 위치의 아미노산에서 돌연변이가 관찰되는데, 이러한 돌연변이에 의해 Ras 단백질의 고유의 GTPase 활성이 저해되어 GTP 결합상태가 지속되고, 돌연변이 Ras 단백질은 지속적으로 비정상적인 성장신호를 전달하게 되어 암이 유발되는 것으로 알려져 있다. 특히 췌장암, 방광암, 폐암, 피부암 등이 ras 유전자와 밀접하게 관련이 있는 것으로 알려져 있다(Bos, J. L.,Cancer Res., 1989, 49, 4682).
Ras 단백질이 생물학적으로 활성화 상태에 있기 위해서는 세포막에 부착되어야 하며, 이를 위해서는 우선 세포막내의 지질층과 용이하게 결합할 수 있어야 한다. 즉, 단백질 전이후의 카복시 말단의 변형이 요구되며, 이러한 변형은 Ras 단백질의 소수성화를 수반한다. 이러한 변형단계에는 구체적으로 파네실화에 관여하는 Ras 파네실 전이효소에 의한 파네실화 과정, Ras 단백질 카복시 말단에 존재하는 3 개의 아미노산으로 구성된 AAX 펩타이드 절단효소에 의한 과정, 메틸 전이효소 및 팔미토일 전이효소 등에 의한 과정 등이 포함되며, 이러한 과정들에 의하여 Ras 단백질의 카복시 말단이 변형된다. 이 단계들중 첫 번째 단계인 파네실화는 파네실 전이효소라는 효소에 의하여 진행되는데, 이 전이효소에 대한 기질은 Ras 단백질의 카복시 말단에 있는 CA1A2X 라는 4 개의 아미노산으로 구성된 펩타이드이며, 여기서 A1, A2는 전기적 전하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X 는 메티오닌, 알라닌, 세린 등이다. 이 파네실화는 C(시스테인) 부위에서 일어나 황 에테르 결합을 형성하는데, 특히 H-Ras 와 N-Ras 단백질의 경우는 그의 카복시 말단에 근접하게 존재하는 또 다른 시스테인 부위에서 팔미토일화가 일어난다. 이러한 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 소수성(hydrophobicity)이 증가하게 되어 파네실화된 Ras 단백질은 세포막에 용이하게 부착할 수 있게 된다. 파네실화된 Ras 단백질은 다시 그의 카복시 말단의 3 개의 아미노산인 AAX 펩타이드 절단효소에 의해 떨어져 나가서 메틸화되어 파네실기가 세포막내의 지질 이중층(lipid bilayer) 또는 다른 수용체와 용이하게 결합할 수 있다. 이렇게 생성된 Ras 단백질은 메틸 전이효소에 의하여 메틸 에스테르화되는데, 그 결과 Ras 단백질의 전기적 전하상태나 공간적인 구조의 변화가 일어날 것으로 예상되며, 소수성도 증가하게 되므로 Ras 단백질이 세포막에 더욱 용이하게 부착될 수 있다.
한편, K-Ras4B 의 경우는 H-Ras, N-Ras 와는 달리 팔미토일화에 필요한 시스테인 대신 폴리베이직 도메인(poly basic domain)이라 불리우는 여러개의 라이신 염기가 배열된 부위를 가지고 있으며, 이 부위가 세포막내의 음이온성 지질과의 결합을 더욱 용이하게 해주는 것으로 알려져 있다.
Ras 단백질이 세포막에 최적인 조건으로 부착되기 위해서는 상기의 모든 변형단계가 필요하지만, Ras 단백질이 생물학적 활성을 나타내는데는 파네실화 만으로도 충분하다. 따라서, 상기 세단계중 첫 번째 단계인 파네실화 과정을 저해하면 돌연변이 Ras 단백질이 세포막에 부착되는 것을 막을 수 있어 돌연변이 Ras 단백질이 성장신호를 계속 전달하여 세포를 분열 및 증식시키는 것을 막을 수 있게 된다. 따라서, 이 파네실화를 저해하는 물질을 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다(J. E. Busset al.,Chemistry Biology, 1995, 2, 787).
그간의 연구 결과, 파네실 전이효소를 저해했을 때 Ras 단백질로 형질전환된 세포의 성장이 저해될 뿐만 아니라 Ras 단백질에 의해 변형된 세포형질이 개선되는 것이 관찰되었으며, 실제로 파네실 전이효소에 대한 몇가지 저해제들은 발암성 Ras 단백질의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다[Kohl, N. E.et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 9141; Kohl, N. E.et al.,Nature Medicine, 1995, 1, 792].
지금까지 연구된 대부분의 파네실 전이효소 저해제는 Ras 단백질의 C-말단에 있는 프레닐기의 도입반응을 매개하는 CAAX 모티브에 연관된 것들로서, 파네실 전이효소의 Ras 단백질 기질에 대한 경쟁적 저해기전을 응용한 것이다. 이러한 예로서는 CAAX를 모사한 시스테인 티올기를 함유한 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제[미국 특허 5,141,851 호; Kohl, N. E.et al.,Science, 1993, 260, 1934; PCT/US95/12224, Grahamet al.], 펩타이드의 골격구조를 페닐기로 변형한 파네실 전이효소 저해제[Sebti, S. M.et al.,J. Biol. Chem., 1995, 270, 26802], 향정신성 의약품 골격구조중 벤조디아제핀을 펩타이드의 턴(turn) 모사구조로 활용한 변형체[James, G. L.et al.,Science, 1993, 260, 1937], 및 펩타이드 구조에서 벗어난 트리사이클릭 유기화합물을 골격으로 한 저해제[Bishop, W. R.et al.,J. Biol. Chem., 1995, 270, 30611]을 들 수 있다.
또한, 파네실 전이효소의 촉매반응 단계를 모사하는 저해제로서는, 파네실 전이효소가 프레닐기를 전이하는 작용기전이 전자친화적 치환반응(electrophilic displacement)이고 반응이 전이상태(transition state)에서 양성 전하를 요구한다는 점에 착안하여 프레닐기에 전이상태의 양성 전하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제가 제시된 바 있다[Poulter, C. D.et al.,J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 8761].
그러나, 최근에 인체 암에서는 대부분의 경우 K-Ras 활성화가 주요 원인이 되고 있으며, 상기한 대부분의 프레닐 전이효소 저해제들은 H-Ras 또는 N-Ras 에 의해 형질전환된 세포의 성장을 저해하는 효력보다는 K-Ras 활성화에 의해 형질전환된 세포의 성장을 저해하는 효력이 떨어진다는 것이 밝혀졌고, 따라서 K-Ras 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 저해제가 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 파네실 전이효소의 촉매반응의 전이상태를 모사할 수 있는 구조특성을 갖는 화합물을 개발하고자 연구를 계속하여 오던 중, 본 발명에 따른 히단토인 유도체가 파네실 전이효소의 촉매반응의 전이상태를 모사함으로써 파네실 전이효소의 작용을 저해할 수 있음을 예기치 않게 발견함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 파네실 전이효소의 활성을 저해하는 화학식 1 의 히단토인 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 목적은 파네실 전이효소의 활성을 억제하는 하기 화학식 1 의 히단토인 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; 저급알킬; 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 그룹; 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고 :
(여기에서 D 는 알콕시; 하이드록시; 아미노산기; 모폴린; 티오모폴린; 각각 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진, 알콕시알킬아민 또는 아릴옥시알킬아민을 나타내고, m 은 0 내지 2 중에서 선택된다),
R3는 아미노산기; 또는 하기 화학식의 라디칼로 표시되고,
여기에서,
A 는 수소; 저급알킬; 할로겐, 시아노(CN), 니트로(NO2), 카복시(COOH), 아미드, 티오아미드, SR 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 아릴 그룹; 할로겐, 시아노, 니트로, COOR, 아미드, 티오아미드, SR 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환되고 환 원자로서 질소 또는 황 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹; 상기의 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 저급알킬; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
(치환체 A에 대한 설명에서 SR 및 COOR에서의 R 은 수소 또는 저급알킬을 의미하고, E 는 수소 또는 -F-G 를 나타내며, 여기에서 F 는 CH2, C=O, SO2를 나타내고, G 는 수소; 페닐 또는 비페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬; 저급알콕시; 페닐; 벤질; 벤질옥시; 저급알킬, 페닐, 벤질, 사이클로알킬 또는 페녹시알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아민을 나타낸다),
B 및 C 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급알킬이고,
n 은 0 내지 4 중에서 선택되며,
R4는 수소; 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 방향족 그룹; 비사이클릭 방향족 그룹; 환원자로 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼로 표시되고,
여기에서,
R5는 저급알콕시에 의해 치환된 아릴 그룹; 또는 환원자로 질소, 산소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R6는 수소; 저급알킬; 할로겐, 시아노, 하이드록시, COOR, 아미드, 티오아미드, SR 및 SO2R 로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 저급알킬; 할로겐, 시아노, COOR, 아미드, 티오아미드, SR, SO2R 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체로 치환된 아릴 그룹에 의해 치환된 저급알킬; 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹; 할로겐, 시아노, COOR, 아미드, 티오아미드, SR, SO2R 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환되고, 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 여기에서 COOR, SR 및 SO2R 에서의 R 은 저급알킬을 의미하며,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로게노알킬, 시아노, 아미드, 티오아미드, 알콕시 또는 페녹시를 나타내거나, 하기 화학식의 래디칼을 나타내고,
여기에서,
Z 는 CH2, CO, O, S, SO2, NR9, NHSO2또는 NHCOO 이며,
R10은 수소, 저급알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 하이드록시, 벤질옥시카보닐 또는 벤질이고,
R9는 수소 또는 저급알킬이거나, 방향족기에 의해 치환된 저급알킬이며,
X 는 CH2, CO, O, S 또는 SO2이고,
n 은 0 내지 4 중에서 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 저급알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고; 용어 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹은 방향족 환내에 헤테로 환 원자로서 한 개 내지 두 개의 질소 또는 황 원자를 함유하는 모노 또는 비사이클릭 지방족 또는 방향족 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 아미노산에 관한 약어들은 아미노산 및 펩타이드에 대한 생화학적 명명법에 관한 IUPAC-IUB 합동회의에 따른 것이다[Eur. J. Biochem., 1984, 158, 9-31].
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 금속 부가염, 예를들면 리튬염이 포함된다. 또한 본 발명에는 화학식 1 의 화합물의 알콜레이트와 같은 용매화물 및 수화물도 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 또한 치환체의 종류에 따라 비대칭탄소중심을 가질 수 있으므로 라세미화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체 이성체로서 존재할수 있으며, 이들 모든 이성체 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물중에서 바람직한 화합물은
R1은 수소; 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
(여기에서 D 는 알콕시; 하이드록시; 아미노산기; 모폴린; 티오모폴린; 각각 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진 또는 알콕시알킬아민을 나타내고, m 은 0 내지 1 중에서 선택된다),
R2는 수소; 저급알킬; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며:
(여기에서 D 는 알콕시; 하이드록시; 아미노산기; 모폴린; 티오모폴린; 각각 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진 또는 알콕시알킬아민을 나타내고, m 은 0 내지 1 중에서 선택된다),
R3는 하기 화학식의 라디칼로 표시되고,
여기에서, A 는 수소; 할로겐, 시아노(CN), 니트로(NO2), 카복시(COOH), 아미드, 티오아미드, SR 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 아릴 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며:
(치환체 A에 대한 설명에서 R 은 수소 또는 저급알킬을 의미하고, E 는 수소 또는 -F-G 를 나타내며, 여기에서 F 는 C=O 를 나타내고, G 는 벤질옥시, 저급알콕시, 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타낸다), B 및 C 는 각각 수소를 나타내고, n 은 1 내지 3 중에서 선택되며,
R4는 수소; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 방향족 그룹; 비사이클릭 방향족 그룹; 환원자로 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼로 표시되고,
여기에서,
R5는 저급알콕시에 의해 치환된 아릴 그룹; 또는 환원자로 질소, 산소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R6는 수소; 저급알킬; 할로겐, 시아노, 하이드록시, COOR, 아미드, 티오아미드, SR 및 SO2R 로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 저급알킬; 할로겐, 시아노, COOR, 아미드, 티오아미드, SR, SO2R 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체로 치환된 아릴 그룹에 의해 치환된 저급알킬; 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹; 할로겐, 시아노, COOR, 아미드, 티오아미드, SR, SO2R 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환되고, 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 여기에서 COOR, SR 및 SO2R 에서의 R 은 저급알킬을 의미하며,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로게노알킬, 시아노 또는 페녹시를 나타내거나, 하기 화학식의 래디칼을 나타내고,
여기에서,
Z 는 O, S, SO2, NR9, NHSO2또는 NHCOO 이며,
R10은 수소, 저급알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 벤질옥시카보닐이고,
R9는 수소 또는 저급알킬이며,
X 는 O, S 또는 SO2이고,
n 은 0 내지 3 중에서 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물중 대표적인 화합물로는 다음 표 1a 내지 1w에 기재된 화합물들이 언급될 수 있다:
화합물 번호 구조식 화학명
1 메틸 에스테르
2
3 메틸 에스테르
4
화합물 번호 구조식 화학명
5 메틸 에스테르
6
7 메틸 에스테르
8
화합물 번호 구조식 화학명
9
10
11
12
화합물 번호 구조식 화학명
13
14
15
16 1-벤질-3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-5-메틸-5-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온
화합물 번호 구조식 화학명
17
18
19
20
화합물 번호 구조식 화학명
21
22
23
24
화합물 번호 구조식 화학명
25
26
27
28
화합물 번호 구조식 화학명
29
30
31
32
화합물 번호 구조식 화학명
33
34
35
36
화합물 번호 구조식 화학명
37
38 메틸 에스테르
39
40
화합물 번호 구조식 화학명
41
42
43 에스테르
44
화합물 번호 구조식 화학명
45
46
47
48
화합물 번호 구조식 화학명
49
50
51 에틸 에스테르
52
화합물 번호 구조식 화학명
53
54
55
화합물 번호 구조식 화학명
56
57 메틸 에스테르
58
59
화합물 번호 구조식 화학명
60
61
62 에틸 에스테르
63
화합물 번호 구조식 화학명
64
65
66 (3-시아노-페닐)-아미드
67
화합물 번호 구조식 화학명
68
69
70 에틸 에스테르
71
화합물 번호 구조식 화학명
72
73 3-[3-(4-클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일메틸]-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온
74 벤질 에스테르
화합물 번호 구조식 화학명
75
76 벤질 에스테르
77 에틸 에스테르
화합물 번호 구조식 화학명
78
79 메틸 에스테르
80
화합물 번호 구조식 화학명
81
82
83
화합물 번호 구조식 화학명
84
85 메틸 에스테르
86
87 3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온
본 발명은 또한 상기 화학식 1 의 히단토인 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따르면 화학식 1 의 히단토인 유도체는
1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 알콜 유도체와 미쯔노부(Mitsunobu) 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하거나,
2) 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 3의 알콜 유도체와 미쯔노부 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득한 다음, 제조된 화학식 1a 화합물에 R4' 치환체를 도입시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제조할 수 있다:
상기식에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 상기 정의한 바와 같으며,
R4' 는 상기 정의한 R4와 동일한 의미를 가지나, 단 수소는 아니다.
본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용되는 화합물들은 하기 반응식 1 내지 9에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 2a의 화합물은 하기 반응식 1 에 나타낸 바와 같이 케톤화합물을 시아노칼륨 및 암모늄카보네이트와 축합반응시켜 합성할 수 있다.
화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 에틸 브로모 아세테이트를 사용하여 아민의 알킬레이션, 고리화 반응 등을 통하여 합성할 수 있다.
또한, 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 3 과 4에 나타낸 방법에 의해서도 합성할 수 있다. 이때, 라세미체의 경우는 반응식 3에 도시된 바와 같이 퓨마레이트를 이용한 아민의 알킬레이션과 고리화를 통하여 합성할 수 있으며, 입체이성체의 경우에는 반응식 4에 도시된 바와 같이 에스테르 보호기가 붙은 아스파르트산과 알데히드와의 환원성 아미네이션과 고리화 반응을 통하여 합성할 수 있다.
한편, 화학식 3의 알콜 유도체는 하기 반응식 5 내지 7에 나타낸 방법을 통하여 합성할 수 있다. 반응식 5 내지 6과 같이 디하이드록시 아세톤을 이용한 이미다졸의 합성방법을 이용하거나, 반응식 7과 같이 기존의 이미다졸 메탄올에 알킬레이션시켜 합성할 수 있다. 또한 반응식 8 내지 9에 나타낸 바와 같은 방법으로도 합성할 수 있다.
상기 식에서 AcOH 는 초산을 나타내고, Cbz-Cl 은 벤질옥시카보닐 클로라이드를 나타내며, Trt-Cl 는 클로로트리페닐메탄을 나타내고, TFA 는 트리플루오로아세트산을 나타낸다. 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법, 특히 상기에 설명한 제조방법들은 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명될 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 상기 방법에서 아미드화에 필요한 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸(CDI) 등의 카보디이미드류와 1-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 반응에서 반응물의 사용량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기의 반응에서 생성된 화학식 1 의 유리화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 상술한 바와 같은 염으로 전환시킬 수 있다.
상기한 본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 파네실 전이효소에 대한 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 10 ㎎ 내지 40 ㎎의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명된다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 뿐이며, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 어떤 식으로든 한정되는 것은 아니다. 실시예에 앞서 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 반응물의 제조방법을 제조예에 의하여 설명한다.
제조예 1
5-메틸-5-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
1'-아세토나프톤 30g(0.18 mol)과 시아노칼륨 23g(0.35 mol)을 메탄올 900ml에 녹인 후, 증류수 900㎖중의 암모늄카보네이트 169g(1.8 mol)을 넣고 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 증류하여 제거한 후 에틸아세테이트(500㎖ x 4)로 추출하였다. 에틸아세테이트를 감압 증류로 제거시켜 표제화합물 38.2g(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.15(3H, s), 6.35(1H, s), 7.44(1H, t), 7.53(2H, m), 7.70(1H, d), 7.89(1H, d), 7.93(1H, d), 7.99(1H, d), 8.52(1H, br)
FAB Mass (M+H): 241
제조예 2
1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
2-1) (나프탈렌-1-일-아미노)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
포타슘 카보네이트 19.3g(139 mmol)을 디메틸포름아미드 200㎖에 가한 후, 포타슘 카보네이트가 녹을 때까지 가열하였다. 실온으로 식힌 후, 에틸 브로모아세테이트 8㎖(70 mmol)와 1-나프틸아민 10g(70 mmol)을 가하고 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하였다. 에틸아세테이트 층을 물로 4회 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척해주었다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거한 다음, 헥산과 에틸아세테이트(9:1) 혼합용액을 용출제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 12g(수율 75 %, 분자량 229)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.33(3H, t), 4.07(2H, s), 4.30(2H, q), 6.24(1H, d), 7.30(1H, d), 7.34(1H, t), 7.47(2H, m), 7.80(1H, m), 7.95(1H, m)
FAB (M+H) 230
2-2) 1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
상기 제조예 2-1)에서 수득한 화합물 8.68g(37.9 mmol)과 포타슘 이소시아네이트 6.34g(75.8 mmol)을 아세트산 100㎖에 가하고 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고, 물로 3회, 1N 염산용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 세척하였다. 에틸아세테이트에서 재결정하여 표제화합물 6.8g(수율 80%, 분자량 226)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ(ppm) 4.49(2H, s), 7.52-7.61(4H, m), 7.89-7.98(3H, m)
FAB (M+H) 227
제조예 3
1-(나프탈렌-1-일메틸)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-5-일]아세트산 에틸 에스테르의 제조
3-1) 2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]숙신산 디에틸 에스테르의 제조
디에틸 푸마레이트 3.12㎖(19.0 mmol)와 1-아미노메틸나프탈렌 3.0g(19 mmol)을 아세토니트릴에 가한 후, 12시간 동안 환류하였다. 아세토니트릴을 감압여과로 제거한 후, 헥산과 에틸아세테이트(3:1) 혼합용액을 용출제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 4.57g(수율 73%, 분자량 329)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.19(3H, t), 1.30(3H, t), 2.18(1H, br), 2.70 (2H, 2dd), 3.79(1H, dd), 4.03-4.13(2H, m), 4.15(1H, d), 4.23(2H, q), 4.35 (1H, d), 7.41(1H, t), 7.45-7.55(3H, m), 7.77(1H, d), 7.85(1H, d), 8.20(1H, d)
FAB (M+H) 330
3-2) [1-(나프탈렌-1-일메틸)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-5-일]아세트산 에틸 에스테르의 제조
상기 제조예 3-1)에서 수득한 화합물 4.57g(13.9 mmol)과 포타슘 이소시아네이트 3.38g(41.7 mmol)을 아세트산 150㎖에 가한 후, 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고, 물로 3회, 1N 염산 용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 세척하였다. 에틸아세테이트를 감압하에 제거한 후, 헥산과 에틸아세테이트(1:1) 혼합용액을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 3.85g (수율 85%, 분자량 326)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.08(3H, t), 2.70(2H, 2dd), 3.80(1H, m), 3.90 (2H, m), 4.80(1H, d), 5.30(1H, d), 7.38-7.46(2H, m), 7.51(1H, t), 7.57(1H, m), 7.83(1H, m), 7.87(1H, d), 8.10(1H, d), 9.27(1H, s)
FAB (M+H) 327
제조예 4
[1-(나프탈렌-1-일메틸)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-(5S)-일]아세트산 메틸 에스테르의 제조
4-1) (2S)-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]숙신산 디에틸 에스테르의 제조
(S)-디메틸 아스파르테이트 하이드로클로라이드 2.22g(11.2 mmol)과 1-나프틸 알데히드 1.6㎖(11.2 mmol)를 디메틸포름아미드 50㎖에 가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 소듐 트리아세톡시 보로하이드리드 5.0g(22.4 mmol)를 가하고 4시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 진공하에 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거한 후, 헥산과 에틸아세테이트(3:1) 혼합용액을 용출제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 3.00g(수율 89%, 분자량 301)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.23(1H, br), 2.74(2H, 2dd), 3.60(3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81(1H, dd), 4.15(1H, d), 4.34(1H, d), 7.41(1H, t), 7.44-7.55(3H, m), 7.77(1H, d), 7.84(1H, d), 8.18(1H, d)
FAB (M+H) 302
4-2) [1-(나프탈렌-1-일메틸)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-(5S)-일]아세트산 메틸 에스테르의 제조
상기 제조예 4-1)에서 수득한 화합물 3.00g(9.96 mmol)과 포타슘 이소시아네이트 2.2g(26 mmol)을 아세트산 50㎖에 가한 후, 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산을 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고, 물로 3회, 1N 염산 용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 수산화나트륨 수용액으로 각각 세척하였다. 에틸아세테이트를 감압여과로 제거하여 표제화합물 2.87g(수율 92%, 분자량 312)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD+CDCl3) δ(ppm) 2.45(2H, 2dd), 3.09(3H, s), 3.75(1H, t), 4.79(2H, dd), 7.20(1H, m), 7.27-7.37(2H, m), 7.63(1H, d), 7.66(1H, d), 7.90 (1H, d)
FAB (M+H) 313
제조예 5
4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
5-1) 4-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
4-아미노메틸 피페리딘 22.2g(0.2 mol)을 톨루엔 250㎖에 녹인 후, 벤즈알데히드 21.2g(0.2 mol)을 가하였다. 반응물을 딘스탁(Dean-stack)하에서 3시간 동안 환류하며 가열한 후, 반응물을 0℃로 낮추고 벤질클로로포르메이트 34.2g (0.2 mol)을 교반하에서 적가하였다. 3시간동안 반응물을 교반한 후, 실온에서 1N KHSO4(220㎖)를 가하였다. 반응물을 200㎖ 디에틸에테르로 3회에 걸쳐 추출한 후 수용액층을 수산화나트륨으로 염기화하였다. 수용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 처리하고 디클로로메탄 100㎖로 3회 추출한 후, 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 디클로로메탄을 감압증류로 제거하여 표제화합물 38g(수율 91%, 분자량 248)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.11(2H, s), 1.49(3H, s), 1.70(2H, d), 2.57(2H, d), 2.78(2H, s), 4.20(2H, s), 5.12(2H, s), 7.34-7.35(5H, m)
FAB (M+H) 249
5-2) 4-(5-하이드록시메틸-2-머캅토-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
상기 제조예 5-1)에서 수득한 화합물 24.8g(0.1 mol)을 아세트산 6.0g(0.1 mol)과 함께 n-부탄올 50㎖에 녹인 후, 이를 포타슘 티오시아네이트 12.6g(0.13 mol), 1.3-디하이드록시아세톤 다이머 15.2g(0.1 mol) 및 아세트산 10.0g(0.17 mol)이 n-부탄올 50㎖에 녹아있는 용액에 가하고 48시간 동안 교반하였다. 교반 후 용매를 감압증류로 제거하고 에틸아세테이트 200㎖를 첨가하였다. 반응액을 물 100㎖로 3회 세척하고, 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압증류하에 용매를 제거하여 표제화합물 27g(수율 75%, 분자량 361)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.22(2H, d), 1.57(2H, d), 2.30(1H, s), 2.72(2H, s), 3.96(2H, s), 4.15(2H, d), 4.46(2H, s), 5.10(2H, s), 6.62(1H, s), 7.26-7.37(5H, m)
FAB (M+H) 362
5-3) 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
상기 제조예 5-2)에서 수득한 화합물 18.05g(50 mmol)을 0℃에서 10% 질산 100㎖와 에틸아세테이트 10㎖의 혼합용액에 가한 후, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기화 한 후 에틸아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 추출된 유기용액을 마그네슘설페이트로 건조시키고 용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물 12.3g(수율 75%, 분자량 329)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.16(2H, d), 1.56(2H, d), 1.98(1H, s), 2.70(2H, s), 3.88(2H, d), 4.18(2H, s), 4.49(1H, s), 4.56(3H, s), 5.10(2H, s), 6.82 (1H, s), 7.27-7.40(5H, m)
FAB (M+H) 330
제조예 6
1-(4-브로모벤질)-5-하이드록시메틸-이미다졸의 제조
4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드염 8.9g(40 mmol)과 아세트산 4㎖를 n-부탄올 85㎖에 녹인 후, 여기에 포타슘 티오시아네이트 5.19g(50 mmol) 및 1.3-디하이드록시아세톤 다이머 3.21g(20 mmol)을 가하고 4일 동안 교반하였다. 석출된 고체를 감압여과하여 얻은 후, 물과 디에틸에테르로 세척해주었다. 수득된 고체를 10% 질산용액에 가하고 3시간 동안 교반하였다. 녹지않은 불순물을 감압여과로 제거한 후, 용액을 4N 수산화나트륨으로 염기화하여 생성물을 석출시켰다. 고체를 물로 수회 세척해준 뒤, 진공하에 건조시켜 표제화합물 6.7g(수율 60%, 분자량 266)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 4.45(2H, s), 5.20(2H, s), 6.94(1H, s), 7.03(2H, d), 7.18(4H, m)
FAB Mass (M+H) 267
제조예 7
4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴의 제조
7-1) 1-트리틸-4-하이드록시메틸-이미다졸의 제조
하이드록시메틸 이미다졸 하이드로클로라이드 7.98g(59.2 mmol)을 디메틸포름아미드 60㎖와 트리에틸아민 20㎖에 녹인 후, 여기에 트리페닐메틸 클로라이드 18.7g (67 mmol)의 디메틸포름아미드 200㎖ 용액을 서서히 가하였다. 2시간 후에 얼음물 1000㎖를 가한 다음, 생성된 고체를 수득하였다. 이 고체를 디옥산으로 재결정하여 표제화합물 17.6g(수율 87%, 분자량 340)을 수득하였다.
mp 227-229oC.
7-2) 1-트리틸-4-하이드록시메틸-이미다졸 아세테이트의 제조
피리딘 200㎖에 상기 제조예 7-1)에서 수득한 화합물 10.0g(29.4 mmol)을 가하고, 아세트산무수물 3.30g(32.4 mmol)을 가한 다음 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 피리딘을 제거하고 에틸아세테이트 400㎖에 녹인 다음, 포화 염화나트륨 수용액 200㎖로 세척해주었다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 디클로로메탄/메탄올(95/5)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 10.44g(수율 93%, 분자량 382)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.01(3H, s), 4.95(2H, s), 6.88(1H, s), 7.08(5H, s), 7.27(10H, s), 7.45(1H, s)
FAB (M+H) 383
7-3) 1-트리틸-3-(4-시아노벤질)-이미다졸-4-일메틸아세테이트 브롬화염의 제조
상기 제조예 7-2)에서 수득한 화합물 10.0g(26.2 mmol)을 디클로로메탄 40㎖에 용해시키고, 4-시아노벤질브로마이드 5.64g(28.8 mmol)을 가한 다음 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압증류로 제거하고 디클로로메탄/메탄올(95/5)를 용출제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 10.62g(수율 70%, 분자량 578)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3/CD3OD) δ(ppm) 1.95(3H, s), 4.95(2H, s), 5.45(2H, s), 7.11-7.40(18H, m), 7.65(2H, d), 8.21(1H, s)
FAB (M+H) 579
7-4) 1-(4-시아노벤질)-이미다졸-5-일메틸아세테이트의 제조
상기 제조예 7-3)에서 수득한 화합물 9.10g(15.7 mmol)을 디클로로메탄 500 ㎖에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산 6.06㎖(78.7 mmol) 및 트리에틸실란 12.5㎖(78.7 mmol)을 서서히 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압증류로 제거하고, 포화 탄산칼륨 수용액을 사용하여 pH를 10으로 맞춘 다음, 에틸아세테이트 300㎖로 추출하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 3.60g(수율 90%, 분자량 255)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.90(3H, s), 4.97(2H, s), 5.25(2H, s), 7.14(2H, d), 7.21(1H, d), 7.67(1H, s), 7.75(2H, d)
FAB (M+H) 256
7-5) 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴의 제조
상기 제조예 7-4)에서 수득한 화합물 3.36g(13.2 mmol)을 메탄올 160㎖에 용해시키고, K2CO33.60g(26.3 mmol)을 가한 다음 실온에서 20분 동안 교반하였다. 메탄올을 감압증류로 제거하고 에틸아세테이트 250㎖로 추출한 다음, 디클로로메탄/메탄올(95/5)를 용출제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 2.55g(수율 91%, 분자량 213)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/CD3OD) δ(ppm) 4.28(2H, s), 5.18(2H, s), 6.84(1H, s), 7.12(2H, d), 7.42(1H, s), 7.55(2H, d)
FAB (M+H) 213
제조예 8
3-이미다졸-1-일-프로판올의 제조
8-1) 메틸 3-이미다졸-1-일-프로피오네이트의 제조
이미다졸 5.0g(73.4 mmol)과 메틸아크릴레이트 12.6g(148.6 mmol)을 아세토니트릴 100 ㎖ 에 용해시킨 후, 8 시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압증류하여 아세토니트릴과 과량의 메틸아크릴레이트를 제거한 다음, 잔류물에 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 그후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제화합물 11.1g(수율: 90%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.75(2H, t), 3.46(3H, s), 4.24(2H, t), 6.89(1H, s), 7.00(1H, s), 7.46(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 169
8-2) 3-이미다졸-1-일-프로판올의 제조
상기 단계 8-1)에서 제조한 화합물 1.1g(6.6 mmol)을 테트라하이드로푸란 50㎖ 에 용해시킨 후, 여기에 리튬알루미늄하이드라이드[LiAlH] 0.26g(6.6 mmol)를 가하고 1 시간 동안 환류시켰다. 그후, 반응혼합물에 1N 농도의 수산화나트륨 용액 20㎖를 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물 0.77g(수율: 93%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.67(2H, m), 3.26(2H, t), 3.78(2H, t), 6.60(1H, s), 6.75(1H, s), 7.14(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 127
제조예 9
2-이미다졸-1-일-아세트산 에틸 에스테르의 제조
9-1) 2-이미다졸-1-일-에틸아세테이트의 제조
이미다졸 5.0g(73.4 mmol)과 에틸브로모아세테이트 3.36㎖(29.4 mmol)를 디메틸포름아미드 50㎖ 에 용해시킨 후, 4 시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 진공하에 제거한 후, 잔류물에 에틸아세테이트 100㎖를 가하고 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 반응용액을 감압증류하여 유기용매를 제거하고 표제화합물 0.77g(수율: 17%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.29(3H, t), 4.25(2H, q), 4.70(2H, s), 6.95(1H, s), 7.10(1H, s), 7.49(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 155
9-2) 2-이미다졸-1-일-에탄올의 제조
상기 단계 9-1)에서 제조한 화합물 0.77g(5.0 mmol)을 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해시킨 후, 반응혼합물에 리튬알루미늄하이드라이드 0.2g(5.0 mmol)을 가하고 1시간 동안 환류시켰다. 그후, 반응용액에 1N 농도의 수산화나트륨 용액 10 ㎖를 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 감압증류하여 유기용매를 제거한 다음, 잔류물을 메탄올-메틸렌클로라이드(5:95) 혼합용매를 용출제로 사용하여 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 0.51g(수율: 91%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 3.78(2H, t), 3.98(2H, t), 6.85(1H, s), 6.94(1H, s), 7.36(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 113
실시예 1
메틸 에스테르(화합물 1)의 제조
1-1) 제조
상기 제조예 1에서 수득한 5-메틸-5-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온 0.60g(2.51 mmol), 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 1.02g(2.76 mmol) 및 트리페닐포스핀(Ph3P) 0.87g(3.3 mmol)을 테트라하이드로푸란 50㎖ 에 용해시킨 후, 디에틸아조디카복실레이트[DEAD] 0.52㎖(3.3 mmol)를 가하고 24 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류하여 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 1.17g (수율: 80%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.04(5H, m), 2.60(2H, t), 3.67(2H, t), 6.59(1H, s), 7.05(1H, s), 7.15(6H, m), 7.32(9H, m), 7.37(1H, t), 7.44(2H, d), 7.63(1H, d), 7.79(1H, d), 7.86(1H, d), 7.91(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 591
1-2) 에틸 에스테르의 제조
상기 실시예 1-1)에서 수득한 0.082g(0.14 mmol)과 에틸브로모아세테이트 0.023㎖(0.21 mmol)를 디메틸포름아미드 5㎖ 에 용해시킨 후, 나트륨하이드라이드(NaH) 0.017g(0.21 mmol)을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류하여 디메틸포름아미드를 제거하고, 생성물을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 생성된 용액을 감압증류하여 에틸아세테이트를 제거하고 표제화합물 0.092g(수율: 99%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.10(3H, t), 2.02(3H, s), 2.15(2H, m), 2.70(2H, t), 3.80(2H, t), 4.02(2H, m), 4.10(2H, q), 6.60(1H, s), 7.13(6H, m), 7.33(11H, m), 7.46(3H, m), 7.69(1H, d), 7.89(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 677
1-3) 메틸 에스테르의 제조
상기 실시예 1-2)에서 수득한 에틸 에스테르 0.092g(0.14 mmol)을 테트라하이드로푸란-증류수(3:1) 혼합용매 4 ㎖ 에 용해시킨 후, 리튬하이드록사이드(LiOH) 0.0058g(0.14 mmol)을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하고 진공하에서 완전히 건조시켜 수득한 생성물을 디메틸포름아미드 5㎖ 에 용해시켰다. 생성된 용액에 메티오닌 메틸 에스테르 0.041g (0.21 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 0.037g(0.28 mmol) 및 3-에틸-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드 하이드로클로라이드 0.04g(0.28 mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류하여 디메틸포름아미드를 제거한 후, 잔류물에 에틸아세테이트 30㎖를 가하고 탄산칼륨 포화용액 10㎖로 2 회 및 염화나트륨 포화용액 10㎖로 계속해서 세척하였다. 그후, 에틸아세테이트-헥산(1:1) 혼합용매를 용출제로 사용하여 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 0.11g(0.13 mmol, 수율: 95%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.84(2H, m), 1.98(6H, m), 2.14(2H, m), 2.40(2H, t), 2.71(2H, t), 3.38(1H, dd), 3.62(3H, s), 3.80(2H, m), 4.46(1H, m), 6.64(1H, d), 6.75(1H, dd), 7.14(6H, m), 7.24-7.53(13H, m), 7.72(1H, d), 7.89(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 794
1-4) 메틸 에스테르의 제조
상기 실시예 1-3)에서 수득한 메틸 에스테르 0.11g(0.13 mmol)과 트리이소프로필실란 0.053㎖(0.26 mmol)을 메틸렌클로라이드 5㎖ 에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 5㎖를 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류하여 유기용매를 제거하고, 탄산칼륨(K2CO3) 포화용액을 가한 후, 에틸아세테이트 10㎖로 추출하였다. 추출액을 감압증류하여 에틸아세테이트를 제거하고, 잔류물을 메탄올-메틸렌클로라이드(5:95) 혼합용매를 용출제로 사용하여 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 0.068g(수율: 95%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.88(2H, m), 2.00(3H, s), 2.06(3H, s), 2.14(2H, m), 2.45(2H, t), 2.76(2H, m), 3.38(1H, dd), 3.69(3H, d), 3.82(2H, m), 4.54(1H, m), 6.87(1H, d), 7.60-7.40(5H, m), 7.72(1H, d), 7.91(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 552
실시예 2
2) 리튬염의 제조
상기 실시예 1에서 수득한 메틸 에스테르 0.068g(0.12 mmol)을 테트라하이드로푸란-증류수(3:1) 혼합용매 4 ㎖ 에 용해시킨 후, 리튬하이드록사이드 0.005g(0.12 mmol)을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응용매를 감압하에 제거하고 진공하에서 완전히 건조시켜 표제화합물 0.06 g(수율: 95 %)을 수득하였다.
ESI Mass(M+Li+) : 538
실시예 3
메틸 에스테르(화합물 3)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 2-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.032g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.88(2H, m), 2.01(3H, s), 2.08(3H, s), 2.20(1H, t), 2.45(1H, t), 3.20(2H, m), 3.37(1H, dd), 3.70(3H, d), 4.05(2H, m), 4.54(1H, m), 6.97(1H, s), 7.71-7.30(6H, m), 7.90(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 538
실시예 4
4) 리튬염의 제조
상기 실시예 3에서 수득한 메틸 에스테르 0.03 g( 0.056 mmol)을 사용하여 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.02g을 수득하였다.
ESI Mass(M-Li++2H) : 524
실시예 5
메틸 에스테르(화합물 5)의 제조
상기 실시예 1-1에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 (3-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.025g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.80(2H, m), 1.98(3H, s), 2.00(3H, s), 2.08(1H, t), 2.38(1H, t), 3.38(1H, dd), 3.67(3H, d), 4.45(1H, m), 4.88(2H, d), 6.80(1H, m), 7.08(3H, m), 7.34(1H, m), 7.45(1H, m), 7.68(1H, d), 7.82(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 524
실시예 6
6) 리튬염의 제조
상기 실시예 5에서 수득한 메틸 에스테르 0.02 g( 0.038 mmol)을 사용하여 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.015g을 수득하였다.
ESI Mass(M-Li++2H) : 510
실시예 7
메틸 에스테르(화합물 7)의 제조
상기 실시예 1-1에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 7에서 얻은 1-(4-시아노벤질)-5-하이드록시메틸이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.04g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.85(2H, m), 2.00(3H, s), 2.06(4H, m), 2.45(1H, t), 3.36(1H, dd), 3.71(3H, d), 4.50(1H, m), 4.71(2H, m), 5.48(2H, dd), 6.90(1H, m), 7.08(1H, m), 7.14(2H, m), 7.39-7.75(7H, m), 7.91(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 639
실시예 8
8) 리튬염의 제조
상기 실시예 7에서 수득한 메틸 에스테르 0.03 g( 0.047 mmol)을 사용하여 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.025g을 수득하였다.
FAB Mass(M+H) : 631
실시예 9
9) 리튬염의 제조
상기 실시예 1 -3에서 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 3-티오펜-2-일-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 및 2와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.025g을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ(ppm) 1.95(3H, d), 2.10(2H, m), 2.74(2H, m), 3.20(2H, m), 3.78(2H, t), 4.00(1H, dd), 4.71(1H, m), 6.68-6.90(3H, m), 7.12(1H, m), 7.34-7.54(5H, m), 7.59(1H, t), 7.99(2H, q)
ESI Mass(M-Li++2H) : 560
실시예 10
10)의 제조
상기 실시예 1-3에서 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 티아졸리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.06g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.02(3H, s), 2.15(2H, m), 2.70(2H, t), 3.00(2H, br), 3.75(2H, t), 3.80(2H, t), 4.02(2H, m), 4.50(2H, t), 6.60(1H, s), 7.13(6H, m), 7.33(11H, m), 7.46(3H, m), 7.69(1H, d), 7.89(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 478
실시예 11
11)의 제조
상기 실시예 1-3에서 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 1,1-디옥소-티아졸리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.05g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.02(3H, s), 2.15(2H, m), 2.70(2H, t), 3.24(2H, t), 3.80(2H, t), 4.02(4H, m), 4.40(2H, br), 6.60(1H, s), 7.13(6H, m), 7.33(11H, m), 7.46(3H, m), 7.69(1H, d), 7.89(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 510
실시예 12
12)의 제조
상기 실시예 1-3에서 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 2-(2-메틸설파닐-에틸)-티아졸리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.055g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.90(1H, m), 2.05(4H, m), 2.15(2H, m), 2.57(2H, m), 2.70(2H, t), 2.85(2H, m), 2.96(1H, m), 3.32(1H, m), 3.80(2H, t), 4.02(2H, m), 4.52(1H, t), 6.60(1H, s), 7.13(6H, m), 7.33(11H, m), 7.46(3H, m), 7.69(1H, d), 7.89(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 552
실시예 13
13) 리튬염의 제조
상기 실시예 1-3에서 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 4-메틸설포닐-부티르산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 수득한 화합물을 다시 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 처리하여 표제화합물 0.024g을 수득하였다.
FAB Mass(M+H) : 576
실시예 14
14) 리튬염의 제조
상기 실시예 1-1에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 얻은 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 수득한 화합물을 다시 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 처리하여 표제화합물 0.024g을 수득하였다.
ESI Mass(M-Li++2H) : 552
실시예 15
15) 리튬염의 제조
상기 실시예 1-1에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 9에서 얻은 2-(이미다졸-1-일)-에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수해하여 수득한 화합물을 다시 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 처리하여 표제화합물 0.027g을 수득하였다.
ESI Mass(M-Li++2H) : 538
실시예 16
16)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 얻은 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 실시예 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 80% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 3.77(2H, t), 4.07-4.20(3H, m), 4.31(1H, d), 6.78-6.85(2H, m), 6.87(1H, s), 7.03(1H, s), 7.09(3H, m), 7.21(1H, d), 7.32(1H, m), 7.42(1H, t), 7.48(1H, t), 7.57(1H, s), 7.63(1H, d), 7.82(1H, d), 7.87(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 439
실시예 17
17)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 얻은 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 펜타플루오로-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 87% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.10(3H, s), 2.30(2H, m), 3.82(2H, t), 4.07-4.20(3H, m), 5.11(1H, d), 7.06(1H, s), 7.12(1H, s), 7.20(1H, d), 7.35-7.50(3H, m), 7.66(1H, d), 7.68-7.80(3H, m)
FAB Mass(M+H) : 529
실시예 18
18)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 얻은 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-피리딜메틸클로라이드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 60% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.89(3H, s), 2.30(2H, m), 3.81(2H, m), 4.15(3H, m), 4.35(1H, d), 6.85(1H, m), 7.08-7.52(7H, m), 7.65(1H, d), 7.85(3H, m), 7.98(1H, s), 8.21(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 440
실시예 19
19)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 얻은 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-클로로벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 90% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 3.77(2H, t), 4.02(1H, d), 4.10(2H, t), 4.35(1H, d), 6.76(2H, m), 6.90(1H, t), 6.97(1H, d), 7.06(1H, s), 7.11(1H, s), 7.21(1H, d), 7.32(1H, t), 7.42(1H, t), 7.50(1H, t), 7.63(1H, d), 7.68(1H, s), 7.82(1H, d), 7.88(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 473
실시예 20
20)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-브로모-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 90% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 3.77(2H, t), 4.07-4.20(3H, m), 4.31(1H, d), 6.78-6.85(2H, m), 6.87(1H, s), 7.03(1H, s), 7.09(2H, m), 7.21(1H, d), 7.32(1H, m), 7.42(1H, t), 7.48(1H, t), 7.57(1H, s), 7.63(1H, d), 7.82(1H, d), 7.87(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 517
실시예 21
21)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 4-브로모-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 95% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 3.77(2H, t), 3.97(1H, d), 4.09(2H, t), 4.31(1H, d), 6.72(2H, d), 7.05(1H, s), 7.10(3H, m), 7.23(1H, d), 7.32(1H, t), 7.41-7.55(2H, m), 7.57-7.68(2H, m), 7.86(1H, d), 7.89(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 517
실시예 22
22)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-트리플루오로메틸-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 92% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.30(2H, m), 3.80(2H, m), 4.10(2H, t), 4.30(2H, s), 6.94(1H, s), 7.00-7.15(4H, m), 7.20(1H, t), 7.29(1H, t), 7.40(1H, t), 7.48(1H, t), 7.62(1H, d), 7.72(1H, s), 7.78(1H, d), 7.85(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 507
실시예 23
23)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-트리플루오로메톡시-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 80% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.80(3H, s), 2.30(2H, m), 3.80(2H, m), 4.00(1H, d), 4.10(2H, t), 4.44(1H, d), 6.72(1H, s), 6.79(1H, s), 6.89(1H, d), 7.00(1H, t), 7.06(1H, s), 7.10(1H, s), 7.22(1H, d), 7.33(1H, t), 7.43(1H, t), 7.49(1H, t), 7.62(1H, d), 7.67(1H, s), 7.83(1H, d), 7.88(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 523
실시예 24
24)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 단계 3에서 에틸브로모아세테이트 대신에 4-페녹시-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1 -1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 3.73-3.85(3H, m), 4.09(2H, t), 4.57(1H, d), 6.61(1H, s), 6.73(2H, t), 6.88(2H, d), 7.04(2H, m), 7.10(2H, m), 7.25-7.40(4H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.56-7.63(2H, m), 7.89(2H, t)
FAB Mass(M+H) : 531
실시예 25
25)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-페녹시-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 73% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 3.73-3.85(3H, m), 4.09(2H, t), 4.57(1H, d), 6.60(1H, s), 6.72(2H, t), 6.88(2H, d), 7.00-7.12(4H, m), 7.25-7.40(4H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.57(1H, s), 7.60(1H, d), 7.89(2H, t)
FAB Mass(M+H) : 531
실시예 26
26)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 4-메틸설파닐-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 85% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 3.73-3.85(3H, m), 4.09(2H, t), 4.57(1H, d), 6.88(2H, d), 6.99(2H, d), 7.04(1H, s), 7.08(1H, s), 7.29(1H, d), 7.34(1H, t), 7.45(1H, t), 7.51(1H, t), 7.58(1H, s), 7.62(1H, d), 7.86(1H, d), 7.90(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 485
실시예 27
27)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 4-메틸설파닐메틸-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 65% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 3.55(2H, s), 3.73-3.85(3H, m), 4.09(2H, t), 4.57(1H, d), 6.88(2H, d), 6.99(2H, d), 7.04(1H, s), 7.08(1H, s), 7.29(1H, d), 7.34(1H, t), 7.45(1H, t), 7.51(1H, t), 7.58(1H, s), 7.62(1H, d), 7.86(1H, d), 7.90(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 499
실시예 28
28)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 4-메틸설포닐-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 2.87(3H, s), 3.80(2H, t), 4.09(2H, t), 4.25(1H, d), 4.40(1H, d), 6.95(2H, d), 7.04(1H, s), 7.08(1H, s), 7.18(1H, d), 7.28(1H, t), 7.37-7.45(4H, m), 7.59(1H, s), 7.64(1H, d), 7.77(1H, d), 7.83(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 517
실시예 29
29)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 5-브로모메틸-2-메틸설파닐-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 50% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 2.40(3H, s), 3.80(2H, t), 4.00(1H, d), 4.09(2H, t), 4.48(1H, d), 6.66(1H, d), 6.69(1H, d), 6.95(1H, dd), 7.04(1H, s), 7.05-7.12(2H, m), 7.25(1H, d), 7.40(1H, t), 7.49(1H, t), 7.59(1H, s), 7.64(1H, d), 7.78(1H, d), 7.87(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 510
실시예 30
30)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 5-브로모메틸-2-메틸설포닐-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 72% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.10(3H, s), 2.32(2H, m), 3.08(3H, s), 3.83(2H, m), 3.95(1H, d), 4.15(2H, t), 4.85(1H, d), 6.92(1H, s), 7.02-7.06(2H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.28(1H, t), 7.41(1H, t), 7.49(1H, d), 7.52(1H, d), 7.61(1H, s), 7.69(1H, d), 7.77(1H, d), 7.86(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 542
실시예 31
31)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 2-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 90% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.30(2H, m), 3.80(2H, m), 4.09(2H, t), 4.43(1H, d), 4.73(1H, d), 6.89(1H, m), 6.95(1H, m), 7.03-7.10(4H, m), 7.22(1H, d), 7.30(1H, m), 7.36(1H, m), 7.43(1H, t), 7.59(1H, s), 7.67(1H, d), 7.70(2H, d)
FAB Mass(M+H) : 464
실시예 32
32)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 80% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.30(2H, m), 3.80(2H, t), 4.05-4.20(3H, m), 4.42(1H, d), 6.84(1H, s), 6.97(1H, t), 7.04(1H, s), 7.06-7.19(4H, m), 7.29(1H, m), 7.41(1H, t), 7.51(1H, t), 7.59(1H, s), 7.67(1H, d), 7.80(1H, d), 7.89(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 464
실시예 33
33)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 4-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 77% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(3H, s), 2.27(2H, m), 3.77(2H, t), 4.09(2H, t), 4.24(2H, dd), 6.84(2H, d), 7.00-7.18(5H, m), 7.28(1H, m), 7.30-7.47(2H, m), 7.54-7.64(2H, m), 7.75-7.85(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 464
실시예 34
34)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 4-[N-(t-부톡시카보닐)-아미노메틸]-벤질브로마이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 80% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.88(3H, s), 2.29(2H, m), 2.80(3H, s), 3.58(2H, s), 3.79(2H, m), 3.91(1H, d), 4.09(2H, t), 4.44(1H, d), 6.86(2H, d), 6.98(2H, s), 7.06(2H, m), 7.25(1H, t), 7.33(1H, t), 7.44(1H, t), 7.48(1H, t), 7.57(1H, s), 7.60(1H, d), 7.83(1H, d), 7.88(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 468
실시예 35
35)의 제조
35-1) 제조
4-[N-(t-부톡시카보닐)-아미노메틸]-벤질브로마이드 대신에 2-[N-(t-부톡시카보닐)-아미노메틸]-벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 34에서와 동일한 방법에 따라 반응을 진행시켜 표제화합물을 82% 수율로 수득하였다.
35-2) 제조
트리에틸아민 0.06㎖(0.4mmol) 및 실시예 35-1)에서 수득한 0.10g(0.2 mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨 용액에 메탄설포닐클로라이드 0.02㎖(0.24 mmol)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후 탄산칼륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 디클로로메탄을 제거한 후 메탄올-디클로로메탄(7:93) 혼합용매를 용출제로 하는 크로마토그래피를 수행하여 표제화합물 0.1g(0.18 mmol, 수율 87%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.76(3H, s), 2.29(2H, m), 2.78(3H, s), 3.79(2H, t), 4.04(1H, d), 4.10(2H, t), 4.16(2H, s), 4.67(1H, d), 6.55(1H, d), 6.95(1H, t), 7.04-7.18(4H, m), 7.25(1H, m), 7.40(1H, t), 7.44-7.55(2H, m), 7.60(2H, m), 7.85(1H, d), 7.90(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 546
실시예 36
36)의 제조
4-[N-(t-부톡시카보닐)-아미노메틸]-벤질브로마이드 대신에 3-[N-(t-부톡시카보닐)-아미노메틸]-벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 78% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.63(3H, s), 2.23-2.43(2H, m), 2.85(3H, s), 3.85-3.93(3H, m), 4.02-4.21(4H, m), 4.50(1H, d), 6.78(1H, d), 6.99(2H, d), 7.06(3H, m), 7.18(1H, m), 7.37(1H, m), 7.46(1H, t), 7.50(1H, t), 7.58(1H, d), 7.63(1H, s), 7.87(1H, d), 7.89(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 546
실시예 37
37)의 제조
대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 35-2와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 83% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.88(3H, s), 2.29(2H, m), 2.80(3H, s), 3.79(2H, m), 3.91(1H, d), 4.05-4.15(4H, m), 4.44(1H, d), 6.86(2H, d), 6.98(2H, s), 7.06(2H, m), 7.25(1H, t), 7.33(1H, t), 7.44(1H, t), 7.48(1H, t), 7.57(1H, s), 7.60(1H, d), 7.83(1H, d), 7.88(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 546
실시예 38
메틸 에스테르(화합물 38)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 8에서 수득한 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 71% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.80(3H, s), 2.28(2H, m), 2.72(2H, m), 3.79(3H, s), 3.95(1H, d), 4.08(2H, m), 4.48(1H, d), 6.94(2H, d), 7.03(1H, s), 7.10(1H, m), 7.25(1H, d), 7.35(1H, t), 7.45(2H, m), 7.60(1H, d), 7.65(1H, s), 7.68(2H, d), 7.82(1H, d), 7.88(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 497
실시예 39
39)의 제조
상기 실시예 38에서 수득한 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 93% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 483
실시예 40
40)의 제조
상기 실시예 38에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여, 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 몰포린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 90% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.89(3H, s), 2.38(2H, m), 3.20-3.88(10H, br), 4.13(1H, d), 4.45(1H, d), 6.92(2H, d), 7.30(2H, d), 7.33(1H, d), 7.35(3H, m), 7.41(1H, t), 7.50(1H, t), 7.65(1H, d), 7.82(1H, d), 7.88(1H, d), 9.30(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 552
실시예 41
41)의 제조
상기 실시예 38에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여, 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 80% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.85(3H, s), 2.35(2H, m), 3.40(3H, s), 3.61(4H, m), 3.80(2H, m), 4.01(1H, d), 4.35(2H, m), 4.52(1H, d), 6.40(1H, s), 6.93(2H, d), 7.21(1H, d), 7.30-7.53(7H, m), 7.62(1H, d), 7.84(1H, d), 7.89(1H, d), 8.92(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 540
실시예 42
42)의 제조
상기 실시예 38에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여, 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 2-메톡시-에틸메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 90% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.80(3H, s), 2.35(2H, m), 2.85(2H, s), 3.05(1H, s), 3.35(5H, m), 3.55-4.05(5H, m), 4.28(2H, m), 4.50(1H, m), 6.93(4H, d), 7.10(2H, m), 7.28(3H, m), 7.36(1H, t), 7.45(1H, m), 7.51(1H, t), 7.63(1H, d), 7.89(2H, m), 8.75(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 554
실시예 43
벤질 에스테르(화합물 43)의 제조
상기 실시예 38에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여, 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 피페라진 1-카복시산 벤질 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.89(3H, s), 2.35(2H, m), 3.10-3.75(8H, br), 3.80(2H, m), 4.19(3H, m), 4.40(1H, d), 5.17(2H, s), 6.92(2H, d), 7.01(2H, d), 7.18(2H, d), 7.24(1H, d), 7.28-7.44(7H, m), 7.49(1H, t), 7.63(1H, d), 7.82(1H, d), 7.89(1H, d), 8.20(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 685
실시예 44
44)의 제조
메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 티오몰포린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 86% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.82(3H, s), 2.35(2H, m), 2.55(4H, br), 3.45(2H, br), 3.80(5H, m), 4.26(2H, m), 4.54(1H, d), 7.00(2H, m), 7.09(2H, d), 7.25(3H, m), 7.63(1H, d), 7.89(2H, t), 8.51(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 568
실시예 45
45)의 제조
3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 60% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.95(2H, m), 1.98(3H, s), 2.36(2H, t), 3.63(2H, t), 5.00(2H, s), 6.87(1H, s), 6.94(2H, d), 7.39(2H, t), 7.45(3H, m), 7.53(1H, s), 7.63(1H, d), 7.83(1H, d), 7.88(1H, d), 7.90(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 464
실시예 46
46)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 요오드화메탄을 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 75% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.95(3H, s), 2.05(2H, t), 2.47(2H, t), 2.62(3H, s), 3.74(2H, m), 5.16(2H, dd), 7.03(1H, s), 7.06(2H, d), 7.23(1H, t), 7.35(1H, d), 7.43(1H, t), 7.47(1H, d), 7.52(1H, t), 7.66(1H, d), 7.90(2H, m), 8.24(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 478
실시예 47
47)의 제조
요오드화메탄 대신에 요오드화에탄을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 46 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 78% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.83(3H, t), 1.95(3H, s), 2.07(2H, t), 2.51(2H, t), 3.11(2H, m), 3.76(2H, m), 5.28(2H, dd), 7.13(3H, d), 7.20(1H, t), 7.32(1H, d), 7.42(1H, t), 7.47(2H, d), 7.53(1H, t), 7.70(1H, d), 7.90(1H, d), 7.92(1H, d), 9.04(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 492
실시예 48
48)의 제조
요오드화메탄 대신에 요오드화프로판을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 46 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 62% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.61(3H, t), 1.25(2H, m), 1.93(3H, s), 2.07(2H, t), 2.47(2H, t), 2.96(2H, m), 3.73(2H, m), 5.13(2H, dd), 7.00(1H, s), 7.04(2H, d), 7.22(1H, t), 7.32(1H, d), 7.41(1H, t), 7.68(1H, d), 7.90(2H, m), 7.99(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 506
실시예 49
49)의 제조
요오드화메탄 대신에 요오드화부탄을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 46 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 61% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.61(3H, t), 1.03(2H, m), 1.24(2H, m), 1.93(3H, s), 2.07(2H, m), 2.47(2H, t), 2.99(2H, m), 3.72(2H, m), 5.09(2H, dd), 7.00(1H, s), 7.03(2H, d), 7.22(1H, t), 7.32(1H, d), 7.42(1H, t), 7.48-7.53(3H, m), 7.68(1H, d), 7.83(1H, s), 7.88(1H, d), 7.91(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 520
실시예 50
50)의 제조
요오드화메탄 대신에 2-메톡시-에톡시메틸브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 46 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 55% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.15(3H, s), 2.31(2H, m), 3.30(4H, br), 3.41(1H, br), 3.56(1H, br), 3.70(1H, br), 3.76(2H, t), 4.16(3H, m), 4.98(1H, d), 7.09(1H, s), 7.13(1H, s), 7.28(1H, m), 7.40(1H, t), 7.45-7.60(2H, m), 7.80(1H, d), 7.85-8.0(3H, m)
FAB Mass(M+H) : 437
실시예 51
에틸 에스테르(화합물 51)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 88% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.88(3H, s), 2.12(2H, m), 2.54(2H, m), 3.80(2H, m), 4.10(1H, d), 4.39(1H, d), 5.20(2H, s), 6.88(1H, s), 6.96(1H, t), 7.03-7.22(7H, m), 7.36(1H, t), 7.48-7.57(3H, m), 7.66(1H, d), 7.80(1H, d), 7.89(1H, d), 8.11(1H, br)
FAB Mass(M+H) : 579
실시예 52
리튬염(화합물 52)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]벤조니트릴을 사용하여 실시예 1-1 내지 1-2, 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 81% 의 수율로 수득하였다.
FAB Mass(M+H) : 522
실시예 53
53)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 81% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.68(3H, s), 2.09(2H, t), 2.50(2H, t), 3.76(3H, m), 4.75(1H, d), 5.23(2H, s), 6.90(2H, d), 7.06-7.22(8H, m), 7.38(1H, t), 7.45(3H, m), 7.59(1H, d), 7.85(1H, d), 7.90(1H, d), 8.46(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 554
실시예 54
54)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-브로모메틸벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 89% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.88(3H, s), 2.12(2H, m), 2.54(2H, m), 3.80(2H, m), 4.10(1H, d), 4.39(1H, d), 5.20(2H, s), 6.88(1H, s), 6.96(1H, t), 7.03-7.22(7H, m), 7.36(1H, t), 7.48-7.57(3H, m), 7.66(1H, d), 7.80(1H, d), 7.90(1H, d), 8.11(1H, br)
FAB Mass(M+H) : 579
실시예 55
55)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 2-브로모메틸퓨란을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 89% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.78(3H, s), 2.07(2H, m), 2.48(2H, m), 3.76(3H, m), 4.58(1H, d), 5.16(2H, s), 5.84(1H, d), 6.08(1H, d), 7.03-7.22(6H, m), 7.32-7.52(5H, m), 7.65(1H, d), 7.90(2H, m), 8.23(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 544
실시예 56
56)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 2-퓨로일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 89% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.32(3H, t), 1.89(3H, s), 2.07(2H, m), 2.51(2H, m), 3.76(2H, m), 4.06(1H, d), 4.26(2H, q), 4.43(1H, d), 5.96(1H, d), 6.73(1H, d), 7.10-7.22(5H, m), 7.38(1H, t), 7.50(3H, m), 7.67(1H, d), 7.84(1H, d), 7.88(1H, d), 8.80(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 616
실시예 57
메틸 에스테르(화합물 57)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 60% 의 수율로 수득하였다.
FAB Mass(M+H) : 667
실시예 58
리튬염(화합물 58)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-[5-(3-하이드록시-프로필)-이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 수득한 화합물을 계속해서 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 처리하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
FAB Mass(M+H) : 652
실시예 59
59)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 제조예 7에서 수득한 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.93(3H, s), 4.54(2H, dd), 5.33(2H, dd), 7.00(3H, m), 7.25(2H, m), 7.40-7.55(6H, m), 7.83(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 434
실시예 60
60)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 요오드화메탄을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 62% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.92(3H, s), 2.58(3H, s), 4.65(2H, dd), 5.44(2H, dd), 6.97(1H, d), 7.09(3H, m), 7.39(1H, s), 7.42(1H, d), 7.48(1H, t), 7.56(3H, m), 7.64(1H, d), 7.87(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 450
실시예 61
61)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 요오드화에탄을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 72% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.76(3H, t), 1.92(3H, s), 3.06(2H, q), 4.63(2H, dd), 5.46(2H, dd), 6.93(1H, d), 7.09(3H, m), 7.39(2H, d), 7.46(1H, t), 7.54(3H, m), 7.64(1H, d), 7.85(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 464
실시예 62
에틸 에스테르(화합물 62)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 77% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.14(3H, t), 1.62(2H, s), 1.98(3H, s), 4.04(2H, m), 4.70(2H, dd), 5.46(2H, dd), 6.93(1H, d), 7.07(1H, t), 7.12(2H, d), 7.41(2H, m), 7.48(1H, t), 7.55(1H, s), 7.58(2H, d), 7.65(1H, d), 7.85(1H, d), 7.89(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 522
실시예 63
63)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 4-(5-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤조니트릴을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-브로모메틸벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 74% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.90(3H, s), 4.25(2H, dd), 4.72(2H, dd), 5.55(2H, dd), 6.68(1H, d), 6.80(1H, s), 6.90-7.35(6H, m), 7.40-7.90(8H, m), 8.10(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 551
실시예 64
64)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 4-메톡시-벤조일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 80% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.30(2H, m), 2.48(3H, s), 3.71-3.90(5H, m), 4.13(2H, t), 6.81(2H, d), 7.03(1H, s), 7.12(1H, s), 7.44-7.57(5H, m), 7.63(1H, d), 7.79(1H, s), 7.88(2H, t), 7.94(1H, d)
FAB Mass(M+H) : 483
실시예 65
65)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 몰포린-4-카보닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 61% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.30(2H, p), 2.44(3H, s), 3.07(4H, br), 3.26(2H, br), 3.36(2H, br), 3.80(2H, m), 4.15(2H, t), 7.08(1H, s), 7.15(1H, s), 7.31(1H, d), 7.39(1H, t), 7.47(1H, t), 7.54(1H, t), 7.86(2H, m), 7.94(2H, d)
FAB Mass(M+H) : 462
실시예 66
(3-시아노-페닐)-아미드(화합물 66)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 3-이소시아네이토 벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 58% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.35(5H, m), 3.84(2H, br), 4.20(2H, t), 7.10(1H, s), 7.20(1H, s), 7.32(3H, m), 7.40-7.55(3H, m), 7.60(1H, t), 7.81(1H, s), 7.84-7.98(3H, m), 8.29(1H, s), 10.21(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 493
실시예 67
67)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-3 에서 메티오닌 메틸 에스테르 대신에 4-아미노-테트라하이드로피란-4-카보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 67% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.57(2H, m), 1.92-2.10(5H, m), 2.30(2H, m), 3.49-3.62(3H, m), 3.67-3.76(4H, m), 4.13(1H, d), 4.21(2H, t), 7.14(1H, s), 7.22(1H, s), 7.36(1H, d), 7.43(1H, m), 7.46(1H, t), 7.51(1H, t), 7.72(1H, d), 7.90(1H, t), 7.98(1H, br), 8.30(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 515
실시예 68
68)의 제조
3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 3-[3-(4-브로모-벤질)- 3H-이미다졸-4-일]-프로판올을 사용하여 실시예 1-1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 78% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.86(2H, m), 1.93(3H, s), 2.28(2H, m), 3.54(2H, t), 4.73(2H, s), 6.67(2H, d), 6.70(1H, s), 7.20-7.36(6H, m), 7.56(1H, d), 7.71(1H, d), 7.75(1H, d), 7.90(1H, d), 8.46(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 517
실시예 69
69)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 [3-(4-브로모-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-프로판올을 사용하고, 1-2 에서 에틸브로모아세테이트 대신에 요오드화메탄을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 70% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.89(3H, s), 2.05(2H, m), 2.47(2H, m), 2.61(3H, s), 3.73(2H, t), 4.97(2H, m), 6.83(2H, d), 6.95(1H, s), 7.28(1H, d), 7.38(2H, d), 7.43(1H, t), 7.49(1H, t), 7.65(1H, d), 7.70(1H, s), 7.88(2H, t), 8.00(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 531
실시예 70
에틸 에스테르(화합물 70)의 제조
상기 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 [3-(4-브로모-벤질)-3H-이미다졸-4-일]-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 60% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.24(3H, t), 1.95-2.15(5H, m), 2.51(2H, m), 3.68(2H, t), 4.11(4H, m), 5.23(2H, s), 6.43(1H, s), 6.98(2H, d), 7.38-7.55(5H, m), 7.65(1H, d), 7.86(1H, d), 7.91(2H, m), 9.25(1H, s)
FAB Mass(M+H) : 603
실시예 71
71)의 제조
상기 제조예 1에서 아세토나프톤 대신에 아세토페논을 사용하고, 실시예 1-1 에서 3-(1-트리페닐메틸-이미다졸-4-일)-프로판올 대신에 3-(이미다졸-1-일)-프로판올을 사용하고, 1-2 에서는 에틸브로모아세테이트 대신에 3-브로모메틸벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1 및 실시예 1-1 내지 1-2 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 53% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.67(3H, s), 2.20(2H, m), 3.67(2H, t), 4.00(2H, t), 4.05(1H, d), 4.78(1H, d), 6.98(1H, s), 7.06(1H, s), 7.18(2H, m), 7.39(5H, m), 7.46(1H, d), 7.53(2H, m)
FAB Mass(M+H) : 414
실시예 72
72)의 제조
상기 제조예 2에서 수득한 화합물 0.053g(0.24 mmol), 제조예 7에서 수득한 화합물 0.051g(0.24 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.079g(0.30 mmol)을 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시킨 후, 디에틸아조디카복실레이트 0.047㎖(0.30 mmol)를 가하고 24시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 감압증류로 제거한 후, 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용매(3:97)를 용출제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 0.081g(수율 80%, 분자량 421.5)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 4.31(2H, s), 4.64(2H, s), 5.57(1H, s), 7.22(2H, d), 7.39(2H, m), 7.47(1H, t), 7.54(2H, m), 7.61(2H, d), 7.66(2H, m), 7.87-7.93(2H, m)
FAB Mass (M+H): 422
실시예 73
73)의 제조
73-1) 1-(4-클로로벤질)-5-하이드록시메틸-이미다졸의 제조
상기 제조예 6에서 4-브로모벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 54% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.78(1H, br), 4.49(2H, s), 5.20(2H, s), 6.93(1H, s), 7.07(2H, d), 7.32(2H, d), 7.45(1H, s)
FAB Mass (M+H): 223
73-2) 제조
상기 실시예 73-1)에서 수득한 화합물 0.046g(0.21 mmol)과 제조예 2에서 수득한 화합물 0.043g(0.19 mmol)으로부터 상기 실시예 72에서와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.07g(수율 85%, 분자량 430.9)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 4.16(2H, s), 4.62(2H, s), 5.31(2H, s), 7.22(2H, d), 7.39(2H, m), 7.47(1H, t), 7.54(2H, m), 7.61(2H, d), 7.66(2H, m), 7.87-7.93(2H, m)
FAB Mass (M+H): 431
실시예 74
벤질 에스테르(화합물 74)의 제조
상기 제조예 5에서 수득한 화합물 0.090g(0.23 mmol)과 제조예 2에서 수득한 화합물 0.035g(0.16 mmol)으로부터 상기 실시예 72에서와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.07g(수율 81%, 분자량 537.6)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.30(2H, br), 1.62(2H, br), 1.92(1H, m), 2.72(2H, br), 4.05-4.29(4H, br), 4.40(1H, s), 4.80(1H, s), 5.09(1H, s), 7.28-7.38(6H, m), 7.45-7.59(4H, m), 7.72(1H, m), 7.84-7.96(3H, m)
FAB Mass (M+H): 538
실시예 75
75)의 제조
75-1) (나프탈렌-1-일메틸-아미노)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
상기 제조예 2-1)에서 1-나프틸아민 대신 1-나프틸메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 90% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.29(3H, t), 1.98(1H, br), 3.51(2H, s), 4.22(2H, q), 4.26(2H, s), 7.43(1H, t), 7.46-7.52(2H, m), 7.55(1H, m), 7.78(1H, d), 7.86(1H, d), 8.23(1H, d)
FAB Mass (M+H): 244
75-2) 1-(나프탈렌-1-일메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
상기 실시예 75-1)의 화합물을 사용하여 상기 제조예 2-2)와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 92% 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 3.57(2H, s), 4.91(2H, s), 7.33(1H, d), 7.38(1H, t), 7.45-7.54(2H, m), 7.79(1H, d), 7.83(1H, d), 8.05(1H, d)
FAB Mass (M+H): 241
75-3) 제조
상기 실시예 75-2)에서 수득한 화합물 0.050g(0.21 mmol)과 제조예 7에서 수득한 화합물 0.047g(0.22 mmol)을 상기 실시예 72와 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.077g(수율 84%, 분자량 435)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 3.34(2H, s), 4.51(2H, s), 4.89(2H, s), 5.41(2H, s), 7.02(2H, d), 7.27(1H, s), 7.32(1H, d), 7.43(3H, m), 7.48(1H, s), 7.54 (2H, m), 7.89(2H, m), 8.05(1H, d)
FAB Mass (M+H): 436
실시예 76
벤질 에스테르(화합물 76)의 제조
상기 실시예 75-2)에서 수득한 화합물 0.050g(0.21 mmol)과 제조예 5에서 수득한 화합물 0.072g(0.22 mmol)을 상기 실시예 72과 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.10g(수율 87%, 분자량 551)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.24(2H, br), 1.75(3H, br), 2.71(2H, s), 3.57(2H, s), 3.99(2H, s), 4.22(1H, br), 4.64(2H, s), 4.99(2H, s), 5.12(2H, s), 7.17 (1H, s), 7.34-7.39(7H, m), 7.44(1H, t), 7.54(2H, m), 7.87(2H, m), 8.07(1H, d)
FAB Mass (M+H): 552
실시예 77
에틸 에스테르(화합물 77)의 제조
상기 제조예 3에서 수득한 화합물 1.10g(3.37 mmol)과 제조예 7에서 수득한 화합물 0.86g(4.06 mmol)을 상기 실시예 72과 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 1.58g(수율 90%, 분자량 521)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.01(3H, t), 2.61(2H, m), 3.59(1H, m), 3.67(1H, m), 3.80(1H, m), 4.55(2H, dd), 4.76(1H, d), 5.13(1H, d), 5.42(2H, dd), 7.11 (2H, d), 7.30(1H, s), 7.34(1H, d), 7.41(1H, m), 7.49-7.54(5H, m), 7.87(2H, m), 8.03(1H, m)
FAB Mass (M+H): 552
실시예 78
78)의 제조
상기 실시예 77에서 수득한 화합물 0.7g(1.34 mmol)을 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합용매(3:2:1)에 녹인 후, 수산화리튬 모노하이드레이트 0.12g (2.68 mmol)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거하여 표제화합물 0.66g(수율 95%, 분자량 516)을 수득하였다.
FAB Mass (M+H): 517
실시예 79
메틸 에스테르(화합물 79)의 제조
상기 제조예 4에서 수득한 화합물 0.287g(0.920 mmol)과 제조예 7에서 수득한 화합물 0.215g(1.01 mmol)을 상기 실시예 72과 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.364g(수율 78%, 분자량 507)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.46(1H, dd), 2.63(1H, dd), 3.19(3H, s), 3.60(1H, m), 4.52(2H, s), 4.90(2H, dd), 5.40(2H, dd), 7.09(2H, d), 7.25(1H, s), 7.30 (1H, d), 7.37(1H, t), 7.45-7.49(4H, m), 7.53(1H, s), 7.79-7.85(2H, m), 8.00 (1H, d)
FAB Mass (M+H): 508
실시예 80
80)의 제조
상기 실시예 78에서 수득한 화합물 0.073g(0.14 mmol), 모폴린 0.018㎖ (0.21 mmol) 및 N-하이드록시벤조트리아졸 0.038g(0.28 mmol)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹인 후, 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 0.04g (0.21 mmol)을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트 20㎖를 가하였다. 유기층을 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척해준 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하였다. 메탄올과 디클로로메탄 혼합용매(3:97)를 용출제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 0.061g(수율 78%, 분자량 562)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.36(2H, m), 2.55(1H, m), 2.71(1H, m), 2.86(1H, m), 3.14(1H, m), 3.29(1H, m), 3.88(1H, t), 4.62(3H, m), 5.25(1H, d), 5.46 (2H, dd), 7.13(2H, d), 7.30(1H, s), 7.32(1H, d), 7.40(1H, t), 7.50-7.57(5H, m), 7.87(2H, m), 8.07 (1H, m)
FAB Mass (M+H): 563
실시예 81
81)의 제조
상기 실시예 79에서 수득한 화합물 0.071g(0.14 mmol)을 실시예 78와 동일한 방법으로 반응시켜 수득한 화합물을 실시예 80과 같이 실시하여 표제화합물 0.059g (수율 75%, 분자량 562)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.32(1H, dd), 2.43-2.55(2H, m), 2.70(1H, m), 2.79 (1H, m), 3.16(1H, m), 3.20-3.36(4H, m), 3.96(1H, t), 4.60-4.70(3H, m), 5.27 (1H, d), 5.58(2H, dd), 7.29(2H, d), 7.35(1H, d), 7.39(1H, d), 7.42(1H, s), 7.52-7.55(2H, m), 7.60(2H, d), 7.85(1H, d), 7.88(1H, m), 8.06(1H, m), 8.28 (1H, s)
FAB Mass (M+H): 563
실시예 82
82)의 제조
상기 실시예 78에서 수득한 화합물 0.073g(0.14 mmol)과 2-(N,N-디메틸아미노)에틸아민 0.016㎖(0.18 mmol)을 실시예 80과 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.060g(수율 78%, 분자량 550)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.34-2.60(2H, m), 2.91(1H, m), 3.05(1H, m), 3.20 (2H, m), 3.27(3H, s), 3.68(1H, t), 4.57(2H, dd), 4.90(1H, d), 5.03(1H, d), 5.26(1H, s), 5.44(2H, dd), 7.12(2H, d), 7.29(1H, s), 7.36(1H, d), 7.42(1H, t), 7.48-7.53(5H, m), 7.87(2H, m), 8.09(1H, m)
FAB Mass (M+H): 551
실시예 83
83)의 제조
83-1) 제조
상기 제조예 6에서 수득한 화합물과 제조예 3에서 수득한 화합물을 실시예 72 및 실시예 78과 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물을 83% 수율로 수득하였다.
FAB Mass (M+H): 547
83-2) 제조
상기 실시예 83-1)에서 수득한 화합물 0.055g(0.10 mmol)과 N-메틸-2-메톡시에틸아민 0.011g(0.12 mmol)을 실시예 80과 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.045g(수율 73%, 분자량 617)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.36(1.5H, s), 2.44(1H, m), 2.58(1.5H, s), 2.65 (0.5H, dd), 2.80(0.5H, m), 2.89(1H, m), 3.00-3.14(1H, m), 3.16(1H, t), 3.21 (1.5H, s), 3.25(1.5H, m), 3.63(1H, m), 3.84(0.5H, t), 4.65(2H, d), 4.74(1H, dd), 5.09(1H, dd), 5.37(2H, s), 6.98(2H, t), 7.32-7.55(8H, m), 7.77-7.88(2H, m), 8.08(1H, m)
FAB Mass (M+H): 618
실시예 84
84)의 제조
상기 실시예 79에서 수득한 화합물 0.14g(0.28 mmol)을 실시예 78에서와 동일한 방법에 따라 반응시켜 얻은 화합물과 N-메틸-피페라진 0.044㎖(0.40 mmol)을 실시예 80과 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.11g(수율 71%, 분자량 575.7)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.15(2H, br), 2.22(3H, s), 2.39(2H, m), 2.73(1H, br), 2.84(1H, br), 2.97(1H, br), 3.28(1H, br), 3.87(1H, t), 4.58(2H, d), 4.68 (1H, d), 5.17(1H, d), 5.44(2H, dd), 7.12(2H, d), 7.27(1H, s), 7.31(1H, d), 7.39(1H, t), 7.48-7.56(5H, m), 7.83(1H, d), 7.87(1H, m), 8.05(1H, m)
FAB Mass (M+H): 576
실시예 85
메틸 에스테르(화합물 85)의 제조
상기 실시예 78에서 수득한 화합물 0.16g(0.31 mmol)과 (L)-메티오닌 메틸에스테르 하이드로클로라이드 0.066g(0.35 mmol)을 실시예 80과 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.17g(수율 84 %, 분자량 638)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.80(1H, m), 1.96(1H, m), 2.05(3H, d), 2.32(1H, m), 2.38(1H, t), 2.52(1H, m), 2.65(1H, m), 3.73(4H, m), 4.29-4.40(1H, m), 4.55(2H, dd), 4.74(1H, m), 5.24(1H, t), 5.44(2H, m), 6.04(1H, s), 7.11(2H, t), 7.27(1H, d), 7.37(1H, d), 7.42(1H, t), 7.47-7.53(5H, m), 7.87(2H, m), 8.06(1H, m)
FAB Mass (M+H): 639
실시예 86
86)의 제조
상기 실시예 85에서 수득한 화합물을 실시예 78에서와 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물을 95% 수율로 수득하였다.
FAB Mass (M+H): 625
실시예 87
3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온(화합물 87)의 제조
상기 제조예 2에서 수득한 화합물 0.10g(0.44 mmol)과 제조예 8에서 수득한 화합물 0.055g(0.44 mmol)을 실시예 72에서와 동일한 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.13g(수율 91%, 분자량 334)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.18(2H, m), 3.66(2H, t), 3.99(2H, t), 4.31(2H, s), 6.95(1H, s), 7.02(1H, s), 7.17(1H, s), 7.42(1H, t), 7.50(2H, m), 7.65 (1H, d), 7.85(1H, d), 7.92(2H, m)
FAB Mass (M+H): 335
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 파네실 전이효소 저해활성을 가지고 있다. 이러한 본 발명 화합물의 파네실 전이효소 저해활성을 확인하기 위하여 후술하는 바와 같은 실험을 실시하였다.
실험예 1
Ras 파네실 전이효소 억제능 분석
본 실험에서는 폼프리아노(Pomplianoet al.;Biochemistry, 1992, 31, 3800) 등의 방법을 개선하여 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이효소를 사용하였으며, Ras 기질(Ras-CVLS) 단백질은 공지의 방법(Chunget al.,Bichimica et Biophysica Act, 1992, 278, 1129)에 의하여 정제하여 사용하였다.
효소반응은 25 mmol 의 염화칼륨, 25 mmol 의 염화마그네슘, 10 mmol 의 DTT 및 50μmol의 염화아연을 함유하는 50mM 나트륨 허피스 완충용액 50㎕ 중에서 수행하였으며, 1.5μmol의 Ras 기질단백질, 0.15μmol 의 트리튬-파네실피로포스페이트와 4.5 nmol 의 파네실 전이효소가 사용되었다.
구체적으로 기술하면, 우선 상기 완충용액에 파네실 전이효소를 첨가하여 37℃ 에서 30 분간 반응을 지속시킨 후 1M 의 염산을 함유한 에탄올 용액 1㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 침전물을 필터바인딩을 위한 호퍼 하베스터(호퍼 #로 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨 후, 에탄올로 세척하고, 건조시킨 필터를 LKB 베타카운터를 사용하여 방사능을 측정하였다. 효소 역가검정은 Ras 기질단백질과 파네실 효소의 농도가 정량적 역가를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며, 시료로서는 본 발명에 따르는 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해하여 전체 반응액의 5% 이내의 농도로 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시료가 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실에 대해 시료 존재하에 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하여 나타내었으며, 50% 효소 활성을 저해하는 농도를 각 시료의 IC50으로 결정하였다.
본 발명에 따르는 화합물의 파네실 전이효소에 대한 선택적 저해능을 평가하기 위하여 제라닐제라닐 전이효소에 대한 저해능을 평가하였다. 제라닐제라닐 전이효소는 샤버 등(Schaberet al.,J. Biol. Chem. 1990, 265, 14701)의 방법을 변형하여 소뇌로부터 정제하여 사용하였으며, 파네실 전이효소 반응과 유사 조건에서 제라닐제라닐 전이효소의 특이 기질인 제라닐제라닐 피로포스페이트와 Ras-CVIL 기질단백질을 사용하여 파네실 전이효소에 대한 실험방법과 동일하게 수행하였다.
실험예 2
세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능 분석
본 실험에서는 돌연변이에 의해 형질전환 활성을 갖는 C-Harvey-Ras 단백질을 발현하는 Rat2 세포주와 K-Ras 의 카복시 말단의 다염기성 라이신 도메인으로 치환한 H-Ras 와 결합 단백질로 형질전환된 Rat2 세포주(특허출원 제 97-14409 호)를 사용하였으며, 실험방법으로는 드르쿠 등에 의해 보고된 방법(Declue. J. E.et al.,Cancer Research, 1991, 51, 712)을 변형하여 수행하였다. 하기에 실험방법을 상세히 기술한다.
형질전환된 Rat2 피브로블라스트 세포주를 60㎜ 세포 배양 디쉬에 3×105세포를 분주하여 37℃ 세포 배양기에서 48 시간 동안 배양하여 50% 이상 밀도로 자란 후 시료를 처리한다. 시료로는 본 발명에 따른 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켜 사용하였으며, 대조군 및 시험군 모두 1% 디메틸설폭사이드 농도를 사용하였다. 시료로 처리하고 4 시간 후에 배지 1㎖ 당 150μCi 의 방사성 동위원소(35S)로 표지된 메티오닌을 첨가하고 20 시간 배양한 후 생리식염수로 세포를 세척하였다. 세포용해를 위해 1㎖ 의 차가운 세포 용해 완충용액(5 mmol 의 염화마그네슘, 1 mmol 의 DTT, 1% NP 40, 1 mmol 의 EDTA, 1 mmol 의 PMSF, 2μmol 의 루펩틴, 2μmol 의 펩스타틴 A 및 2μmol 의 안티페인을 함유하는 50mM 의 나트륨 허피스 완충용액)을 사용하여 세포를 용해시키고 고속원심분리(12,000g×5 분)하여 상등액을 얻었다. 상등액의 방사성 동위원소 표지량을 측정하여 면역침전반응시 정량적 결과를 얻을 수 있도록 표준화한 후, Ras 단백질에 특이적 결합을 하는 단일클론 항체인 Y13-259(Furth, M. E.et al.,J. Virol, 1982, 43, 294]를 가하여 4℃에서 15 시간 동안 반응시켰다. 이 용액에 다시 고트(goat)에서 유래된 쥐의 면역글로불린에 대한 항체가 결합된 프로테인 A(Protein A)-아가로즈 현탁액을 가하여 4℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후, 비특이적 결합물을 제거하기 위해 면역반응 침전물을 완충용액(50 mmol 의 염화나트륨, 0.5% 나트륨디옥시콜레이트, 0.5% NP 40 및 0.1% SDS를 포함하는 50mM 트리스 클로라이드 완충용액)으로 세척하였다. 침전물을 전기영동 시료 완충액중에서 비등시킨 후, 13.5% 의 SDS 폴리아크릴아미드젤을 사용하여 전기영동을 수행하였다. 전기영동후 젤을 고정하고 건조시킨 다음 X-선 필름에 감광시키고 현상 인화하였다. 실험결과로부터 Ras 단백질의 파네실이 결합된 밴드와 결합되지 않은 밴드의 강도를 측정하여 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능으로서 50% 의 파네실 결합이 저해된 시료 농도를 CIC50로 결정하였다.
본 발명에 따르는 화합물에 대하여 상기 실험예 1 및 2 에 따라 실험을 수행한 결과 IC50은 50μM 이하에서, CIC50은 100μM 이하에서 파네실 전이효소의 작용을 억제하는 것으로 나타났으며, 그 구체적인 결과는 하기 표 2a 내지 2d에 나타내었다.
Ftase GGtase
화합물 번호 IC50(nM) CIC50(μM) IC50(μM)
1 500 1 10
2 0.8 5 3.4
3 2500 5 10
4 4.8 10 0.7
5 190000 10 10
6 61 7.3 10
7 180 20 10
8 14 20 10
9 15 1 80
10 50000 20 10
11 50000 20 10
12 5500 20 10
13 1.5 20 10
14 1 20 10
15 2 20 10
16 2500 20 10
17 1500 20 10
18 600 20 10
19 240 20 10
20 300 20 10
21 150 20 10
22 1700 20 10
23 3000 20 10
24 750 20 10
Ftase GGtase
화합물 번호 IC50(nM) CIC50(μM) IC50(μM)
25 720 20 10
26 700 20 10
27 210 20 10
28 1100 20 10
29 80 20 10
30 725 20 10
31 900 20 10
32 92 20 10
33 1300 20 10
34 2100 20 10
35 500 20 10
36 1200 20 10
37 350 20 10
38 250 20 10
39 200 20 10
40 1400 20 10
41 530 20 10
42 1000 20 10
43 5000 20 10
44 8000 20 10
45 5500 20 10
46 55 20 10
47 18 20 10
48 40 20 10
Ftase GGtase
화합물 번호 IC50(nM) CIC50(μM) IC50(μM)
49 55 20 10
50 55 20 10
51 19 20 10
52 19 20 10
53 65 20 10
54 50 20 10
55 45 20 10
56 80 20 10
57 16 400 10
58 14 20 10
59 440 20 10
60 160 20 10
61 160 20 10
62 50 20 10
63 50 20 10
64 700 20 10
65 4500 20 10
66 200 20 10
67 3600 20 10
68 5000 20 10
69 300 20 10
70 5000 20 10
71 7000 20 10
72 20 10 10
Ftase GGtase
화합물 번호 IC50(nM) CIC50(μM) IC50(μM)
73 800 50 10
74 4000 50 10
75 30 10 10
76 5000 50 10
77 50 10 10
78 100 20 10
79 40 10 10
80 90 10 10
81 110 20 10
82 150 20 10
83 1500 50 10
84 120 20 10
85 200 50 10
86 50 10 10
87 5000 50 10
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화합물은 Ras 단백질의 파네실기를 전이하는 효소인 파네실 전이효소의 작용을 억제함으로써 Ras 단백질의 작용을 억제하는 신규한 히단토인 유도체 화합물이다.
본 발명의 화합물은 Ras 파네실 전이효소 억제효능 분석 실험 결과(IC50≤ 50μM, CIC50≥ 100μM)로부터 알 수 있는 바와 같이 우수한 파네실 전이효소 억제능을 가지며, 따라서 항암제로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 히단토인 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 이성체 및 에스테르:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; 저급알킬; 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 그룹; 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고 :
    (여기에서 D 는 알콕시; 하이드록시; 아미노산기; 모폴린; 티오모폴린; 각각 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진, 알콕시알킬아민 또는 아릴옥시알킬아민을 나타내고, m 은 0 내지 2 중에서 선택된다),
    R3는 아미노산기; 또는 하기 화학식의 라디칼로 표시되고,
    여기에서,
    A 는 수소; 저급알킬; 할로겐, 시아노(CN), 니트로(NO2), 카복시(COOH), 아미드, 티오아미드, SR 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 아릴 그룹; 할로겐, 시아노, 니트로, COOR, 아미드, 티오아미드, SR 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환되고 환 원자로서 질소 또는 황 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹; 상기의 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 저급알킬; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
    (치환체 A에 대한 설명에서 SR 및 COOR에서의 R 은 수소 또는 저급알킬을 의미하고, E 는 수소 또는 -F-G 를 나타내며, 여기에서 F 는 CH2, C=O, SO2를 나타내고, G 는 수소; 페닐 또는 비페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬; 저급알콕시; 페닐; 벤질; 벤질옥시; 저급알킬, 페닐, 벤질, 사이클로알킬 또는 페녹시알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아민을 나타낸다)
    B 및 C 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급알킬이고,
    n 은 0 내지 4 중에서 선택되며,
    R4는 수소; 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 방향족 그룹; 비사이클릭 방향족 그룹; 환원자로 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼로 표시되고,
    여기에서,
    R5는 저급알콕시에 의해 치환된 아릴 그룹; 또는 환원자로 질소, 산소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
    R6는 수소; 저급알킬; 할로겐, 시아노, 하이드록시, COOR, 아미드, 티오아미드, SR 및 SO2R 로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 저급알킬; 할로겐, 시아노, COOR, 아미드, 티오아미드, SR, SO2R 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체로 치환된 아릴 그룹에 의해 치환된 저급알킬; 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹; 할로겐, 시아노, COOR, 아미드, 티오아미드, SR, SO2R 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환되고, 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 여기에서 COOR, SR 및 SO2R 에서의 R 은 저급알킬을 의미하며,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로게노알킬, 시아노, 아미드, 티오아미드, 알콕시 또는 페녹시를 나타내거나, 하기 화학식의 래디칼을 나타내고,
    여기에서,
    Z 는 CH2, CO, O, S, SO2, NR9, NHSO2또는 NHCOO 이며,
    R10은 수소, 저급알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 하이드록시, 벤질옥시카보닐 또는 벤질이고,
    R9는 수소 또는 저급알킬이거나, 방향족기에 의해 치환된 저급알킬이며,
    X 는 CH2, CO, O, S 또는 SO2이고,
    n 은 0 내지 4 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소; 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
    (여기에서 D 는 알콕시; 하이드록시; 아미노산기; 모폴린; 티오모폴린; 각각 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진 또는 알콕시알킬아민을 나타내고, m 은 0 내지 1 중에서 선택된다),
    R2는 수소; 저급알킬; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며:
    (여기에서 D 는 알콕시; 하이드록시; 아미노산기; 모폴린; 티오모폴린; 각각 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진 또는 알콕시알킬아민을 나타내고, m 은 0 내지 1 중에서 선택된다),
    R3는 하기 화학식의 라디칼로 표시되고,
    여기에서, A 는 수소; 할로겐, 시아노(CN), 니트로(NO2), 카복시(COOH), 아미드, 티오아미드, SR 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 아릴 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며:
    (치환체 A에 대한 설명에서 R 은 수소 또는 저급알킬을 의미하고, E 는 수소 또는 -F-G 를 나타내며, 여기에서 F 는 C=O 를 나타내고, G 는 벤질옥시, 저급알콕시, 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타낸다), B 및 C 는 각각 수소를 나타내고, n 은 1 내지 3 중에서 선택되며,
    R4는 수소; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 방향족 그룹; 비사이클릭 방향족 그룹; 환원자로 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 그룹; 또는 하기 화학식의 라디칼로 표시되고,
    여기에서,
    R5는 저급알콕시에 의해 치환된 아릴 그룹; 또는 환원자로 질소, 산소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
    R6는 수소; 저급알킬; 할로겐, 시아노, 하이드록시, COOR, 아미드, 티오아미드, SR 및 SO2R 로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 저급알킬; 할로겐, 시아노, COOR, 아미드, 티오아미드, SR, SO2R 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체로 치환된 아릴 그룹에 의해 치환된 저급알킬; 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹; 할로겐, 시아노, COOR, 아미드, 티오아미드, SR, SO2R 및 저급알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환되고, 환 원자로서 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 여기에서 COOR, SR 및 SO2R 에서의 R 은 저급알킬을 의미하며,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로게노알킬, 시아노 또는 페녹시를 나타내거나, 하기 화학식의 래디칼을 나타내고,
    여기에서,
    Z 는 O, S, SO2, NR9, NHSO2또는 NHCOO 이며,
    R10은 수소, 저급알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 벤질옥시카보닐이고,
    R9는 수소 또는 저급알킬이며,
    X 는 O, S 또는 SO2이고,
    n 은 0 내지 3 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    메틸 에스테르,
    메틸 에스테르,
    메틸 에스테르,
    메틸 에스테르,
    1-벤질-3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-5-메틸-5-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
    메틸 에스테르,
    벤질 에스테르,
    에틸 에스테르,
    부티르산 메틸 에스테르,
    부티르산,
    에틸 에스테르,
    (3-시아노-페닐)-아미드,
    에틸 에스테르,
    3-[3-(4-클로로벤질-3H-이미다졸-4-일메틸]-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
    벤질 에스터,
    벤질 에스터,
    에틸 에스터,
    메틸 에스터,
    메틸 에스터,
    및
    3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-1-나프탈렌-1-일-이미다졸리딘-2,4-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 알콜 유도체와 미쯔노부(Mitsunobu) 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하거나,
    2) 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 3의 알콜 유도체와 미쯔노부 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득한 다음, 제조된 화학식 1a 화합물에 R4' 치환체를 도입시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 히단토인 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 2a]
    [화학식 1a]
    [화학식 1b]
    상기식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같으며,
    R4' 는 제 1 항에서 정의한 R4와 동일한 의미를 가지나, 단 수소는 아니다.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로 제 1 항에 따르는 히단토인 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항암제 조성물.
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