CN1267302A - 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的苯并(5.6)环庚并吡啶化合物 - Google Patents

用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的苯并(5.6)环庚并吡啶化合物 Download PDF

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Abstract

公开了用于抑制Ras功能并因而抑制或治疗细胞异常生长的式(Ⅰ)化合物或其N－氧化物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中,R和R2独立选自卤代;R1和R3独立选自H和卤代,前提是R1和R3中至少一个为H;R4为式(Ⅱ)或R5;R5为式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)或(Ⅺ);及其余的变量如说明书中所定义。

Description

用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的苯并(5.6)环庚并吡啶化合物
背景
国际公布号WO 95/10516(1995年4月20日公开)描述了下式化合物：
Figure A9880818800051
其中R可以为通过杂原子连接于亚甲基的碳原子上的杂环烷基-甲基，取代的哌啶基或取代的哌啶基甲基。据认为该化合物可用于抑制法呢基蛋白转移酶。
本发明概述
本发明的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物用式I表示：
Figure A9880818800052
其中：R和R2独立选自卤代；R1和R3独立选自H和卤代，前提是R1和R3中至少一个为H；当在C-11位上存在双键时，W为N、CH或C；R4为
Figure A9880818800061
或R5；R5为
Figure A9880818800063
或
Figure A9880818800064
R6和R7独立选自H、烷基、取代的烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂环烷基和杂芳基；X为＝O或＝S；Z1和Z2独立为＝O或＝S；n和n3独立为0、1或2；和n1和n2独立为0或1。
在本发明的化合物中，优选R为溴，R2为卤代和R1为卤代；或R为溴，R2为卤代和R3为卤代；或R为溴，R2为卤代而R1和R3各为H。R2优选为溴或氯。当R1或R3为卤代时，它优选为溴或氯。Z1优选为＝O。Z2优选为＝O。W优选为CH。n的优选值为1，及n3优选为0或1。R4优选为 (即，n1和n2各为1)，或R5。当存在时，R4的吡啶环优选通过4-位碳环成员连接于该分子的其余部分上。优选R5基团为
Figure A9880818800071
和
Figure A9880818800072
。优选R6和R7定义为氢。X优选为＝O。
本发明的化合物：(i)在体外有效地抑制法呢基蛋白转移酶，但不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I；(ii)阻断为法呢基受体的转化Ras形式诱导的表型改变，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式诱导的表型改变；(iii)阻断为法呢基受体的Ras的细胞内加工，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断由转化Ras诱导的细胞在培养基中的异常生长。
本发明的化合物抑制法呢基蛋白转移酶和癌基因蛋白Ras的法呢基化。本发明进一步提供通过给予有效量的上述三环化合物抑制哺乳动物，尤其是人ras法呢基蛋白转移酶的方法。给予患者本发明化合物以抑制法呢基蛋白转移酶可用于治疗下述癌症。
本发明提供通过给予有效量的本发明化合物抑制或治疗细胞(包括转化的细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长：(1)表达激活的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；及(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。
本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)有效量的三环化合物(如本文所述)抑制或治疗肿瘤生长的方法。具体地讲，本发明提供通过给予有效量的上述化合物来抑制或治疗表达激活的Ras癌基因的肿瘤生长的方法。可被抑制或治疗的肿瘤的例子包括(但不限于)乳腺癌、前列腺癌、肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌像外分泌性的胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌像结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌和表皮癌。
相信本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)本文所述的有效量的三环化合物抑制或治疗良性和恶性增生性疾病的方法，在这些增生性疾病中，Ras蛋白因其它基因的致癌突变而被异常激活，即所述Ras基因本身不被突变激活为致癌形式。例如，通过本文所述的三环化合物可以抑制或治疗良性增生性疾病神经纤维瘤病或其中Ras因酪氨酸激酶癌基因(如neu、src、abl、lck和fyn)突变或过度表达而被激活的肿瘤。
用于本发明方法中的三环化合物抑制或治疗细胞的异常生长。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以通过阻断G-蛋白异戊二烯化而抑制G-蛋白(如ras p21)的功能而起作用，从而使它们用于治疗增生性疾病如肿瘤生长和癌症。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以抑制ras法呢基蛋白转移酶，从而显示出抑制ras转化细胞的抗增生活性。
本发明详述
如在此所用，除特别指明外，使用如下定义的下列术语：
MH+代表质谱中分子的分子离子加氢；
Bu代表丁基；Et代表乙基；Me代表甲基；Ph代表苯基；
烷基(包括烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的烷基部分)表示含有1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的直和分支碳链；
取代的烷基表示由1-3个独立选自卤代、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR8，其中R8为H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)，或-NO2的取代基取代的以上定义的烷基；
酰基表示C(O)R9，其中R9为烷基；芳基；烷氧基；芳氧基；杂环烷基；杂芳基；OR10，其中R10为烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基；NR11R12，其中R11和R12独立选自H和R10；
芳基(包括芳氧基和芳烷基的芳基部分)代表含有6-15个碳原子并具有至少一个芳环的碳环基团(如芳基是苯环)，所述碳环基上的所有可取代的碳原子都可看作可能的连接点，所述碳环基任选由下列的一个或多个基团取代(如1-3次)：卤代、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、-CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2或-COOR13，其中R13是H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；
杂环烷基表示含有3-15个碳原子(优选4-6个碳原子)的饱和的、分支的或未分支的碳环，该碳环可由1-3个选自-O-、-S-或-NR13-的杂基团所间断，其中R13如上所定义；合适的杂环烷基基团包括2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧六环基等；
杂芳基表示具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子，且可任选如上面对芳基所定义的那样被取代的环基团，所述杂原子间断碳环结构并具有足够数量的非定域pi电子以提供芳族特性，且芳族杂环基优选含有2-14个碳原子，例如三唑基、2-、3-或4-吡啶基或吡啶基N-氧化物；及
卤代表示氟代、氯代、溴代和碘代。
下列溶剂和试剂在此用缩写表示：四氢呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；间-氯代过苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；氯代甲酸乙酯(ClCO2Et)以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)。
涉及W和任选的双键的式I的代表性结构如下：和
画入环体系的线表示指出的键可以连接于任何可取代的环碳原子上。
本发明的某些化合物可以以不同的异构体(如对映体和非对映异构体和阻转异构体)形式存在。本发明意欲包括所有此类纯形式和混合物的异构体，包括外消旋混合物。也包括烯醇形式。
部分三环化合物具有酸性，例如那些具有羧基或酚羟基的三环化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。此类盐的实例可包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也包括与药学上可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
部分碱性的三环化合物也可形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶-氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也可与弱酸形成盐。适合形成盐的酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域熟知的无机酸和羧酸。用常规的方法使游离碱形式与足量的所需酸接触产生盐来制备所述盐。通过用适当的稀碱水溶液，如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理所述盐可以再生所述游离碱形式。这些游离碱的形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面与它们各自的盐形式有些不同，但对于本发明的目的而言，所述酸和碱的盐与它们各自的游离碱形式却是等同的。
所有这些酸和碱的盐可用作本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明的目的而言，认为所有的酸和碱的盐与相应化合物的游离形式是等同的。
通过采用以下实施例中所述的方法，及通过WO95/10516中所述的方法-例如参见制备式400.00化合物的方法，可以制备本发明化合物。
通过使式II或III化合物其中所有的其它取代基如式I所定义，分别与式HOOC-(CH2)n-R5或HOOC-(CH2)n3-R5的酸，其中n、n3和R5如上所定义，反应可以制备其中Z1和Z2为＝O的本发明化合物。该反应可采用标准的酰胺偶合条件进行，例如该反应可以在室温下，在缩合剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，碱如N-甲基吗啉和活化剂如1-羟基苯并三唑的存在下，在惰性溶剂如DMF中进行。
或者，其中R4为，例如式
Figure A9880818800112
结构的噁嗪酮的式I化合物可通过重排反应制备：在上述的酰胺偶合条件下，式II化合物可以与1-N-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷基-3-乙酸反应，而生成的N-保护的氮杂环丁烷化合物可以与氧化剂，例如硝酸高铈铵反应得到所需的噁嗪酮。
当Z1，或Z1和Z2，表示硫时，其中Z1，或Z1和Z2，为氧的式I化合物与P2S5、Lawesson’s试剂或另一种能够引入硫以取代氧的试剂反应。该反应可以在高温下，在吡啶、甲苯或其它合适的溶剂中发生。对于其中Z1和Z2不同的化合物而言，可以先将氧转化为硫，然后使原料(即，式II化合物和所述酸)反应。
在其三环部分的环I中含有吡啶基N-氧化物的式I化合物可以通过本领域熟知的方法制备。例如，使式II化合物与MCPBA于适当的温度下，在合适的有机溶剂如二氯甲烷(通常为无水的)中反应以获得式IIa的N-氧化物
Figure A9880818800121
一般来说，在加入MCPBA之前，先将式II的有机溶剂溶液冷却至约0℃。然后在反应期间使该反应物温热至室温。通过标准分离技术可以回收所需产物，例如，可以用合适的碱的水溶液，如饱和碳酸氢钠或氢氧化钠(例如1N氢氧化钠)的水溶液洗涤反应混合物，然后经无水硫酸镁干燥。真空浓缩含有该产物的溶液，通过标准方法如采用硅胶层析(如快速柱层析)可以纯化该产物。
式II化合物可以通过本领域已知的方法，例如通过在WO95/10516、U.S.5151423中公开的方法和下述的方法制备。式II化合物，其中在三环结构的吡啶环C-3位被溴取代，也可通过包括下列步骤的方法制备：
(a)在强碱存在下，使下式的酰胺
Figure A9880818800122
其中R11a为溴，R5a为氢和R6a为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5a为C1-C6烷基、芳基或杂芳基和R6a为氢；R5a和R6a独立选自C1-C6烷基和芳基；或R5a和R6a与它们所连接的氮原子一起形成含有4-6个碳原子或含有3-5个碳原子和一个选自-O-和-NR9a-的杂部分的环，其中R9a为氢、C1-C6烷基或苯基；与下式化合物反应
Figure A9880818800131
其中R1a、R2a、R3a和R4a独立选自氢和卤代而R7a为氯或溴，得到下式化合物
Figure A9880818800132
(b)使步骤(a)的产物与
(i)POCl3反应得到下式的氰基化合物
Figure A9880818800133
；或与
(ii)DIBALH反应得到下式的醛
Figure A9880818800134
(c)使该氰基化合物或该醛化合物与下式的哌啶衍生物反应
Figure A9880818800135
其中L为选自氯和溴的离去基团，分别得到下式的醛或醇
Figure A9880818800141
或
Figure A9880818800142
(d)(i)将该醛用CF3SO3H环合得到式II化合物，其中虚线表示双键；或
(d)(ii)将该醇用多磷酸环合获得式II化合物，其中虚线表示单键。
WO95/10516、U.S.5151423公开的以及以下描述的制备式II化合物的方法采用三环酮中间体。下式的此类中间体其中R11b、R1a、R2a、R3a和R4a独立选自氢和卤代，可以通过下列方法制备，包括：
(a)使下式化合物
Figure A9880818800144
(i)在钯催化剂和一氧化碳存在下，与式NHR5aR6a的胺反应得到下式的酰胺
Figure A9880818800145
其中R5a和R6a如上述方法中所定义；或
(ii)在钯催化剂和一氧化碳存在下，与式R10aOH的醇反应得到下式的酯其中R10a为C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基，接着使该酯与式NHR5aR6a的胺反应得到该酰胺；
(b)在强碱的存在下，使该酰胺与下式的碘代苄基化合物反应
Figure A9880818800152
其中R1a、R2a、R3a、R4a和R7a如上所定义，得到下式化合物
Figure A9880818800153
(c)将步骤(b)的化合物用式R8aMgL的试剂环合，其中R8a为C1-C8烷基、芳基或杂芳基和L为溴或氯，前提是在环合前，其中R5a或R6a为氢的化合物与合适的N-保护基团反应。
通过采用包括酶催化的酯基转移的方法可以制备具有高度对映体选择性的式II的(+)-异构体化合物，其中X为CH。优选使式II的外消旋化合物(其中X为C，R3不是H且存在双键)与酶如ToyoboLIP-300和酰化剂如异丁酸三氟乙酯反应；然后，将所得的(+)-酰胺通过与酸，例如硫酸回流水解，得到其中X为CH和R3不是H的相应的以(+)-异构体为主的旋光性产物。或者，首先将式II的外消旋化合物(其中X为C，R3不是H且存在双键)还原为相应的式II的外消旋化合物(其中X为CH)，然后用酶(Toyobo LIP-300)和如上所述的酰化剂处理，获得(+)-酰胺，将其水解得到以(+)-异构体为主的旋光性产物。
式III化合物可通过本领域已知的方法，由式II化合物制备，例如，在上述标准酰胺偶合条件下，通过1-N-叔丁氧基-羰基哌啶基-4-乙酸与式II化合物的反应来制备。
其中n、n3和R5如上所定义的式HOOC-(CH2)n-R5或HOOC-(CH2)n3-R5的酸是本领域已知的或可通过文献中所述的方法制备。
用下面的制备实施例来示范说明用于本发明中的化合物，这些实施例不应构成对本公开范围的限制。在本发明范围内的其它机理途径和类似结构对本领域技术人员来说是显而易见的。
                    制备实施例1步骤A：
Figure A9880818800162
于-5℃，将25.86g(55.9mmol)的4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和250ml浓硫酸混合，然后加入4.8g(56.4mmol)硝酸钠并搅拌2小时。将该混合物倾入600g冰中并用浓氢氧化铵(水溶液)碱化。过滤该混合物，用300ml水洗涤，然后用500ml二氯甲烷萃取。用200ml水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩至残留物。残留物经层析(硅胶，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到24.4g(收率86％)产物。m.p.＝165-167℃，质谱：MH+＝506，508(CI)。元素分析：计算值-C，52.13；H，4.17；N，8.29
      实测值-C，52.18；H，4.51；N，8.16步骤B：
Figure A9880818800171
于20℃，将20g(40.5mmol)步骤A的产物和200ml浓硫酸混合，然后冷却该混合物至0℃。将7.12g(24.89mmol)1，3-二溴代-5，5-二甲基-乙内酰脲加入该混合物中并于20℃搅拌3小时。冷却至0℃，加入另外的1.0g(3.5mmol)二溴代乙内酰脲并于20℃搅拌2小时。将该混合物倾入400g冰中并于0℃用浓氢氧化铵(水溶液)碱化，过滤收集生成的固体。用300ml水洗涤该固体，在200ml丙酮中制成淤浆，过滤提供19.79g(收率85.6％)产物。m.p.＝236-237℃，质谱：MH+＝586(CI)。元素分析：计算值-C，45.11；H，3.44；N，7.17
      实测值-C，44.95；H，3.57；N，7.16步骤C：
Figure A9880818800172
于50℃，将25g(447mmol)铁屑、10g(90mmol)氯化钙和20g(34.19mmol)步骤B的产物在700ml的90∶10乙醇/水中的悬浮液混合。于回流下加热该混合物过夜，通过Celite过滤并用2×200ml的热乙醇洗涤滤饼。合并滤液和洗液，真空浓缩至残留物。用600ml二氯甲烷萃取残留物，用300ml水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩至残留物，然后层析(硅胶，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到11.4g(收率60％)产物。m.p.＝211-212℃，质谱：MH+＝556(CI)。元素分析：计算值-C，47.55；H，3.99；N，7.56
      实测值-C，47.45；H，4.31；N，7.49步骤D.
Figure A9880818800181
于-10℃，将20g(35.9mmol)步骤C的产物缓慢(分次)加入8g(116mmol)亚硝酸钠在120ml浓盐酸(水溶液)的溶液中。于0℃搅拌生成的混合物2小时，然后于0℃用1小时缓慢加入(滴加)150ml(1.44mol)的50％H3PO2。于0℃搅拌3小时，然后倾入600g冰中并用浓氢氧化铵(水溶液)碱化。用2×300ml二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥萃取物，然后过滤并真空浓缩至残留物。残留物经层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)得到13.67g(收率70％)产物。m.p.＝163-165℃，质谱：MH+＝541(CI)。元素分析：计算值-C，48.97；H，4.05；N，5.22
      实测值-C，48.86；H，3.91；N，5.18步骤E：
Figure A9880818800191
将6.8g(12.59mmol)步骤D的产物和100ml浓盐酸(水溶液)混合并于85℃搅拌过夜。冷却该混合物，将其倾入300g冰中并用浓氢氧化铵(水溶液)碱化。用2×300ml二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥萃取物，过滤并真空浓缩至残留物，然后层析(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯+2％氢氧化铵(水溶液))得到5.4g(收率92％)目标化合物。m.p.＝172-174℃，质谱：MH+＝469(FAB)。元素分析：计算值-C，48.69；H，3.65；N，5.97
      实测值-C，48.83；H，3.80；N，5.97
                   制备实施例2步骤A
Figure A9880818800193
通过溶解于浓盐酸中并于约100℃加热约16小时，将2.42g 4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基]-1-哌啶-1-甲酸乙酯水解。冷却该混合物，并用1M氢氧化钠(水溶液)中和。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥萃取物，过滤并真空浓缩得到1.39g(收率69％)产物。步骤B：
Figure A9880818800201
将1g(2.48mmol)步骤A的产物和25ml的干燥甲苯混合，加入在甲苯中的2.5ml的1M DIBAL并于回流下加热该混合物。0.5小时后，加入另外2.5ml的1MDIBAL的甲苯液并于回流下加热1小时。(采用50％甲醇/二氯甲烷+氢氧化铵(水溶液)，通过TLC监测该反应)。冷却该混合物至室温，加入50ml的1N盐酸(水溶液)并搅拌5分钟。加入100ml的1N氢氧化钠(水溶液)，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。经硫酸镁干燥萃取物，过滤并真空浓缩得到1.1g目标化合物。
                    制备实施例3
             [外消旋体及(+)-和(-)-异构体]步骤A：
Figure A9880818800211
将16.6g(0.03mol)的制备实施例1步骤D的产物与3∶1的CH3CN和水的溶液(212.65ml CH3CN和70.8ml水)混合并将生成的淤浆于室温下搅拌过夜。加入32.833g(0.153mol)的NaIO4，然后加入0.31g(2.30mmol)的RuO2并于室温下搅拌得到1.39g(收率69％)产物。(加入RuO伴随着放热反应且温度从20℃升至30℃)。搅拌该混合物1.3小时(约30分钟后温度降至25℃)，然后过滤除去固体，并用二氯甲烷洗涤该固体。真空浓缩滤液至残留物并将残留物溶于二氯甲烷中。过滤除去不溶的固体并用二氯甲烷洗涤该固体。用水洗涤滤液，浓缩至约200ml体积，用漂白粉液洗涤，然后用水洗涤。用6N盐酸(水溶液)萃取，冷却该萃取物水溶液至0℃并缓慢加入50％氢氧化钠(水溶液)以调节pH＝4，同时维持温度＜30℃。用二氯甲烷萃取两次，经硫酸镁干燥并真空浓缩至残留物。将该残留物在20ml乙醇中制成淤浆并冷却至0℃。过滤收集生成的固体并真空干燥该固体，得到7.95g产物。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.7(s，1H)；7.85(m，6H)；7.5(d，2H)；3.45(m，2H)，3.15(m，2H)。步骤B：
Figure A9880818800212
将21.58g(53.75mmol)步骤A的产物与500ml的乙醇和甲苯的1∶1的无水混合物混合，加入1.43g(37.8mmol)的NaBH4并将该混合物于回流下加热10分钟。将该混合物冷却至0℃，加入100ml水，用1M盐酸(水溶液)调节pH至约4-5，同时维持温度＜10℃。加入250ml乙酸乙酯并分离各层。用盐水(3×50ml)洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩至残留物(24.01g)并将该残留物层析(硅胶，30％己烷/二氯甲烷)得到产物。再经层析纯化不纯的部分。得到总量18.57g的产物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.5(s，1H)；7.9(s，1H)；7.5(双双重峰，2H)；6.2(s，1H)；6.1(s，1H)；3.5(m，1H)，3.4(m，1H)；3.2(m，2H)。步骤C：
Figure A9880818800221
将18.57g(46.02mmol)步骤B的产物和500ml氯仿混合，然后加入6.70ml(91.2mmol)的SOCl2，于室温下搅拌该混合物4小时。用5分钟加入在800ml THF中的35.6g(0.413mol)哌嗪溶液，并于室温下搅拌该混合物1小时。于回流下加热该混合物过夜，然后冷却至室温并用1L二氯甲烷稀释该混合物。用水(5×200ml)洗涤，并用氯仿(3×100ml)萃取含水洗液。合并所有的有机溶液，用盐水(3×200ml)洗涤并经硫酸镁干燥。真空浓缩至残留物并层析(硅胶，5％、7.5％、10％的甲醇/二氯甲烷梯度液+氢氧化铵)得到18.49g为外消旋混合物的目标化合物。步骤D：对映体的分离
Figure A9880818800231
用制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速100ml/min.，20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离步骤C的外消旋的目标化合物，得到9.14g(+)-异构体和9.30g(-)-异构体。
(+)-异构体的理化数据：m.p.＝74.5-77.5℃；质谱MH+＝471.9；[a]D 25＝+97.4°(8.48mg/2ml甲醇)。
(-)-异构体的理化数据：m.p.＝82.9-84.5℃；质谱MH+＝471.8；[a]D 25＝-97.4°(8.32mg/2ml甲醇)。
                      制备实施例4步骤A：
Figure A9880818800241
于-5℃，将15g(38.5mmol)的4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和150ml浓硫酸混合，然后加入3.89g(38.5mmol)硝酸钾并搅拌4小时。将该混合物倾入3L冰中并用50％氢氧化钠(水溶液)碱化。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩至残留物。将残留物从丙酮中重结晶得到6.69g产物。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.5(s，1H)；7.75(s，1H)；7.6(s，1H)；7.35(s，1H)；4.15(q，2H)；3.8(m，2H)，3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.8(m，2H)；2.6-2.2(m，4H)；1.25(t，3H)。步骤B：
Figure A9880818800242
将6.69g(13.1mmol)步骤A的产物和100ml的85％乙醇/水混合，加入0.66g(5.9mmol)的氯化钙和6.56g(117.9mmol)铁并将该混合物于回流下加热过夜。通过Celite过滤热的反应混合物并用热乙醇洗涤滤饼。真空浓缩滤液得到7.72g产物。质谱：MH+＝478.0步骤C：
Figure A9880818800251
将7.70g步骤B的产物和35ml乙酸混合，然后加入45ml溴的乙酸溶液并于室温下搅拌该混合物过夜。加入300ml的1N氢氧化钠(水溶液)，然后加入75ml的50％氢氧化钠(水溶液)，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥，并真空浓缩至残留物。残留物经层析(硅胶，20％-30％乙酸乙酯/己烷)得到3.47g产物(伴有另外1.28g部分纯化的产物)。质谱：MH+＝555.9。1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.5(s，1H)；7.5(s，1H)；7.15(s，1H)；4.5(s，2H)；4.15(m，3H)；3.8(br s，2H)，3.4-3.1(m，4H)；9-2.75(m，1H)；2.7-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；1.25(m，3H)。步骤D：
Figure A9880818800252
将0.557g(5.4mmol)亚硝酸叔丁酯和3ml DMF混合，将该混合物加热至60℃-70℃。缓慢加入(滴加)2.00g(3.6mmol)步骤C的产物和4ml DMF的混合物，然后将该混合物冷却至室温。于40℃加入另外的0.64ml亚硝酸叔丁酯并再次将该混合物加热至60℃-70℃达0.5小时。冷却该混合物至室温并将该混合物倾入150ml水中。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并真空浓缩至残留物。残留物经层析(硅胶，10％-20％乙酸乙酯/己烷)得到0.74g产物。质谱：MH+＝541.0。1HNMR(CDCl3，200MHz)：8.52(s，1H)；7.5(d，2H)；7.2(s，1H)；4.15(q，2H)；3.9-3.7(m，2H)，3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；2.1-1.9(m，2H)；1.26(t，3H)。步骤E：
Figure A9880818800261
将0.70g(1.4mmol)步骤D的产物和8ml浓盐酸(水溶液)混合并于回流下加热该混合物过夜。加入30ml的1N氢氧化钠(水溶液)，然后加入5ml 50％氢氧化钠(水溶液)并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥萃取物并真空浓缩得到0.59g目标化合物。质谱：M+＝468.7。m.p.＝123.9℃-124.2℃。
                   制备实施例5
Figure A9880818800262
             [外消旋及(+)-和(-)-异构体]步骤A：
Figure A9880818800271
制备8.1g制备实施例4的目标化合物的甲苯溶液并加入17.3ml的1MDIBAL的甲苯溶液。于回流下加热该混合物并用40分钟缓慢加入(滴加)另外的21ml的1MDIBAL/甲苯溶液。冷却该反应混合物至约0℃并加入700ml的1M盐酸(水溶液)。分离并弃去有机相。用二氯甲烷洗涤含水相，弃去萃取物，然后通过加入50％氢氧化钠(水溶液)碱化水相。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥萃取物并真空浓缩，得到7.30g目标化合物，其为对映体的外消旋混合物。步骤B：对映体的分离：
Figure A9880818800272
用制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，用20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离步骤A的外消旋的目标化合物，得到目标化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。
(+)-异构体的理化数据：m.p.＝148.8℃；质谱MH+＝469；[a]D 25＝+65.6°(mg/2ml甲醇)
(-)-异构体的理化数据：m.p.＝112℃；质谱MH+＝469；[a]D 25＝-65.2°(mg/2ml甲醇)
                   制备实施例6
Figure A9880818800281
           [外消旋体及(+)-和(-)-异构体]步骤A：
Figure A9880818800282
将40.0g(0.124mol)原料酮和200ml硫酸混合并冷却至0℃。用1.5小时缓慢加入13.78g(0.136mol)硝酸钾，然后温热至室温并搅拌过夜。采用与制备实施例1步骤A中所述基本相同的方法处理该反应物。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷的20％、30％、40％、50％的梯度液，然后100％乙酸乙酯)得到28g的9-硝基产物，伴有少量7-硝基产物以及19g7-硝基和9-硝基化合物的混合物。步骤B
Figure A9880818800291
采用与制备实施例1步骤C中所述基本相同的方法，使28g(76.2mmol)步骤A的9-硝基产物、400ml 85％乙醇/水、3.8g(34.3mmol)氯化钙和38.28g(0.685mol)铁反应，得到24g产物。步骤C
Figure A9880818800292
将13g(38.5mmol)步骤B的产物、140ml乙酸混合并用20分钟缓慢加入2.95ml(57.8mmol)溴在10ml乙酸中的溶液。于室温下搅拌该反应混合物，然后真空浓缩至残留物。加入二氯甲烷和水，然后，用50％氢氧化钠(水溶液)调节至pH＝8-9。用水洗涤有机相，然后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空浓缩得到11.3g产物。步骤D
Figure A9880818800293
将100ml浓盐酸(水溶液)冷却至0℃，然后加入5.61g(81.4mmol)亚硝酸钠并搅拌10分钟。缓慢加入(分次)11.3g(27.1mmol)步骤C的产物并于0-3℃搅拌该混合物2.25小时。缓慢加入(滴加)180ml 50％H3PO2(水溶液)并于0℃使该混合物静置过夜。用30分钟缓慢加入(滴加)150ml 50％的氢氧化钠，调节至pH＝9，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取物，然后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空浓缩至残留物并层析(硅胶，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到8.6g产物。步骤E
Figure A9880818800301
将8.6g(21.4mmol)步骤D的产物和300ml甲醇混合并冷却至0℃-2℃。加入1.21g(32.1mmol)硼氢化钠并于约0℃搅拌1小时。加入另外0.121g(3.21mmol)硼氢化钠，于0℃搅拌2小时，然后于0℃静置过夜。真空浓缩至残留物，然后使残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机相并真空(50℃)浓缩得到8.2g产物。步骤F
Figure A9880818800302
将8.2g(20.3mmol)步骤E的产物和160ml二氯甲烷混合，冷却至0℃，然后用30分钟缓慢加入(滴加)14.8ml(203mmol)SOCl2。将该混合物温热至室温并搅拌4.5小时，然后真空浓缩至残留物，加入二氯甲烷并用1N氢氧化钠(水溶液)和盐水顺序洗涤并经硫酸钠干燥。真空浓缩至残留物，然后加入干燥THF和8.7g(101mmol)哌嗪并于室温下搅拌过夜。真空浓缩至残留物，加入二氯甲烷，并用0.25N氢氧化钠(水溶液)、水和盐水顺序洗涤。经硫酸钠干燥并真空浓缩得到9.46g粗产物。层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷+氨)得到为外消旋体的目标化合物3.59g。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.43(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，1H)；7.11(d，1H)；5.31(s，1H)，4.86-4.65(m，1H)；3.57-3.40(m，1H)；2.98-2.55(m，6H)；2.45-2.20(m，5H)。步骤G-对映体的分离：
根据制备实施例3步骤D中所述，用30％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺，层析得自步骤F的外消旋的目标化合物(5.7g)，得到目标化合物的2.88g R-(+)-异构体和2.77g S-(-)-异构体。
R-(+)-异构体的理化数据：质谱MH+＝470；[a]D 25＝+12.1°(10.9mg/2ml甲醇)。
S-(-)-异构体的理化数据：质谱MH+＝470；[a]D 25＝-13.2°(11.51mg/2ml甲醇)。
                     制备实施例7
Figure A9880818800312
             [外消旋及(+)-和(-)-异构体]步骤A：
Figure A9880818800321
于20℃，将13g(33.3mmol)得自制备实施例1步骤D的目标化合物和300ml甲苯混合，然后加入32.5ml(32.5mmol)的1M DIBAL的甲苯溶液。于回流下加热该混合物1小时，冷却至20℃，加入另外的32.5ml的1M DIBAL溶液，于回流下加热1小时。冷却该混合物至20℃并倾入400g冰、500ml乙酸乙酯和300ml 10％氢氧化钠(水溶液)的混合物中。用二氯甲烷(3×200ml)萃取水层，经硫酸镁干燥有机层，然后真空浓缩至残留物。层析(硅胶，12％甲醇/二氯甲烷+4％氢氧化铵)得到为外消旋体的目标化合物10.4g。质谱：MH+＝469(FAB)；部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.06(d，1H)；3.95(d，1H)。步骤B-对映体的分离：
用制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，用5％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离步骤A的外消旋的目标化合物，得到目标化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。
(+)-异构体的理化数据：质谱MH+＝470.9(FAB)；[a]D 25＝+43.5°(c＝0.402，乙醇)；部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H)。
(-)-异构体的理化数据：质谱MH+＝470.9(FAB)；[a]D 25＝-41.8°(c＝0.328，乙醇)；部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H)。
                       制备实施例8
Figure A9880818800331
           [外消旋体及R-(+)-和S-(-)-异构体]
通过基本上与制备实施例3步骤A-D中所述相同的方法，处理4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯，得到如步骤C的产物，即外消旋的目标化合物，及如步骤D的产物，即目标化合物的R-(+)-异构体和S-(-)-异构体。
R-(+)-异构体的理化数据：13C NMR(CDCl3)：155.8(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.4(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.6(CH)；119.3(C)；79.1(CH)；52.3(CH2)；52.3(CH)；45.6(CH2)；45.6(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2)。[a]D 25＝+25.8°(8.46mg/2ml甲醇)。
S-(-)-异构体的理化数据：13C NMR(CDCl3)：155.9(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.3(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.5(CH)；119.2(C)；79.1(CH)；52.5(CH2)；52.5(CH)；45.7(CH2)；45.7(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2)。[a]D 25＝-27.9°(8.90mg/2ml甲醇)。
                 制备实施例9
Figure A9880818800341
步骤A：
将9.90g(18.9mmol)制备实施例4步骤B的产物溶解在150ml二氯甲烷和200ml乙腈中并加热至60℃。加入2.77g(20.8mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺并加热至回流3小时，通过TLC(30％乙酸乙酯/水)监测该反应。加入另外的2.35g(10.4mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺并回流另外45分钟。将该反应混合物冷却至室温并用1N氢氧化钠和二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并经快速层析纯化(1200ml正相硅胶，用30％乙酸乙酯/水洗脱)得到为6.24g所需产物。M.p.193-195.4℃。步骤B：
Figure A9880818800351
于-10℃将2.07g(30.1mmol)亚硝酸钠加入160ml浓盐酸中并搅拌10分钟。加入5.18g(10.1mmol)步骤A的产物并将该反应混合物由-10℃温热至0℃2小时。冷却该反应物至-10℃，加入100ml H3PO2并静置过夜。为萃取该反应混合物，将其倾入碎冰中并用50％氢氧化钠/二氯甲烷碱化。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至干。经快速层析纯化(600ml正相硅胶，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到3.98g产物。质谱MH+＝497.2。步骤C：
Figure A9880818800352
将3.9g步骤B的产物溶于100ml浓盐酸中并回流过夜。冷却该混合物，用50％w/w氢氧化钠碱化并用二氯甲烷萃取生成的混合物。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，蒸发溶剂并减压干燥，得到3.09g所需产物。质谱MH+＝424.9。步骤D：
Figure A9880818800361
采用制备实施例5所述的类似方法，得到1.73g所需产物。m.p.169.6-170.1℃；[a]D 25＝+48.2°(c＝1，甲醇)。
                     制备实施例10步骤A：
Figure A9880818800363
将1.33g制备实施例5步骤B的产物的(+)-对映体在无水DMF中与1.37g 1-N-叔丁氧基-羰基哌啶-4-乙酸，及与DEC、HOBT和N-甲基吗啉混合。于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩除去DMF并加入50ml饱和碳酸氢钠(水溶液)。用二氯甲烷(2×250ml)提取，用50ml盐水洗涤提取物并经硫酸镁干燥。真空浓缩至残留物并层析(硅胶，用2％甲醇/二氯甲烷+10％氢氧化铵洗脱)得到2.24g产物。质谱：MH+＝694.0(FAB)；[α]D 25＝+34.1°(5.45mg/2ml，甲醇)。步骤B：
将2.78g步骤A的产物和二氯甲烷混合，然后冷却至0℃并加入1N氢氧化钠(水溶液)，接着加入50％氢氧化钠(水溶液)。用二氯甲烷提取，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到1.72g产物。M.p.104.1℃；质谱：MH+＝594；[α]D 25＝+53.4°(11.42mg/2ml，甲醇)。
                           实施例1
4-(3-溴代-8，10-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]-吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-2H-1，3-噁嗪-5-基)乙酰基]哌啶
Figure A9880818800371
步骤1：1，1-二甲基乙基-3-[2-[4-(3-溴代-8，10-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]-吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-氮杂环丁烷甲酸酯
Figure A9880818800372
将制备实施例9(1)的产物1.06g(2.48mmol)溶于20ml DMF中，并于室温下搅拌，加入0.84g(8.3mmol)的4-甲基吗啉、0.48g(2.5mmol)的DEC、0.34g(2.51mmol)的HOBT和0.36g(1.67mmol)的1-N-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷基-3-乙酸(2，如J.Chem.Research(S)1996，430-431中所述制备)。于室温下搅拌该混合物2天，真空浓缩至残留物，然后将该残留物在二氯甲烷和水之间分配。顺序用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤该有机相。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩至残留物。残留物经层析(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷+氨)得到0.843g目标化合物。质谱：MH+624；部分1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.48(d，1H)；7.55(s，1H)；7.31(d，1H)；7.10(s，1H)；4.90(d，1H)；4.52(d，1H)；1.45(s，9H)。步骤2：
将0.5g产物3和6ml乙腈混合，加入0.175g(0.32mmol)的Ce(NH4)2(NO3)6。将该混合物回流2小时，然后真空浓缩至残留物。用二氯甲烷提取，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到残留物。残留物经层析(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷+氨)得到0.165g目标化合物。质谱：MH+568；部分1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.48(d，1H)；7.60(s，1H)；7.31(d，1H)；7.12(s，1H)；4.90(d，1H)；4.60(d，1H)。
                            实施例2
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-1 1-基)-1-[(四氢-2-氧代-2H-1，3-噁嗪-5-基)乙酰基]哌啶
Figure A9880818800381
步骤1：1，1-二甲基乙基-3-[2-[4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]-吡啶-11-基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-氮杂环丁烷甲酸酯
Figure A9880818800391
采用实施例1步骤1的方法，但用制备实施例5(4)的产物代替1，制备化合物5。质谱：MH+668.88；部分1HNMR(CDCl3，200MHz)：8.50(d，1H)；7.52(s，1H)；7.31(d，1H)；7.12(s，1H)；4.91(d，1H)；4.54(d，1H)；1.50(s，9H)。步骤2：
将0.5g(0.747mmol)产物5和10ml乙腈混合，加入0.41g(0.747mmol)Ce(NH4)2(NO3)6。将该混合物回流2小时，然后真空浓缩至残留物。用二氯甲烷提取，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到残留物。残留物经层析(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷+氨)得到O.165g目标化合物。质谱：MH+612；部分1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.42(d，1H)；7.52(d，1H)；7.50(d，1H)；7.12(d，1H)；4.90(d，1H)；4.55(d，1H)。
                           实施例3
(+)-4[2-[4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-[(2-氧代-4(S)-噁唑烷基)羰基]哌啶
将0.133g(0.2187mmol)制备实施例10的产物溶于1.3ml DMF中，并于室温下搅拌过夜，加入0.069g(0.68mmol)的4-甲基吗啉、0.0565g(0.293mmol)的DEC、0.0419g(0.31mmol)的HOBT和0.0386g2-氧代-4(S)-噁唑烷甲酸(7)(0.294mmol)。于室温下搅拌该混合物2天，然后真空浓缩至残留物，将该残留物在二氯甲烷和水之间分配。顺序用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤该有机相。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩至残留物。残留物经厚层层析(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷+氨)得到0.124g目标化合物。质谱：MH+708；m.p.＝155-166.6℃。
                           实施例4
(+)-4[2-[4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-[(2-氧代-4(S)-咪唑烷基)羰基]哌啶
将0.138g(0.2325mmol)制备实施例10的产物溶于1.3ml DMF中，并于室温下搅拌过夜，加入0.074g(0.73mmol)的4-甲基吗啉、0.0552g(0.2879mmol)的DEC、0.0415g(0.3071mmol)的HOBT和0.0386g2-氧代-4(S)-噁唑烷甲酸(8)(0.294mmol)。于室温下搅拌该混合物2天，然后真空浓缩至残留物，并将其在二氯甲烷和水之间分配。顺序用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤该有机相。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩至残留物。残留物经厚层层析(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷+氨)得到0.123g目标化合物。质谱：MH+707；m.p.＝170.3-177.2℃。
                            实施例5
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-5(R)-噁唑烷)]哌啶
Figure A9880818800411
将1当量制备实施例5(4)的产物溶于DMF中，并于室温下搅拌过夜，加入3当量4-甲基吗啉、1.24当量DEC、1.3当量HOBT和1.4当量2-氧代-5(R)-噁唑烷甲酸(9，如Synth.Comm.，25(15)，2285-2294，1995所述制备)。于室温下搅拌该混合物2天，然后真空浓缩至残留物并在二氯甲烷和水之间分配。顺序用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤该有机相。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩至残留物。残留物经厚层层析(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷+氨)得到目标化合物。
                           实施例6
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-5(S)-噁唑烷)]哌啶
Figure A9880818800412
采用实施例5的方法，用2-氧代-5(S)-噁唑烷甲酸(7，如Bull.Chem.Soc.，974-979，1968)代替9得到目标化合物。
                          实施例7
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-(4R)咪唑烷基)]哌啶
Figure A9880818800421
采用实施例5的方法，用2-氧代-4(R)-咪唑烷甲酸(10，根据Synth.Comm.，22(6)，883-891，1992中所述制备)代替9得到目标化合物。
                          实施例8
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-(4S)咪唑烷基)]哌啶
采用实施例5的方法，用2-氧代-4(S)-咪唑烷甲酸(8)代替9得到目标化合物。
                            实施例9
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-5(S)噁唑烷基)乙酰基]哌啶
Figure A9880818800431
采用实施例5的方法，用2-氧代-4(S)-噁唑烷乙酸(11，如Synth.Comm.，25(15)，2285-2294，1995所述制备)代替9得到目标化合物。
                           实施例10
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-5(R)噁唑烷基)乙酰基]哌啶
Figure A9880818800432
采用实施例5的方法，用2-氧代-4(R)-噁唑烷乙酸(12，如Synth.Comm.，25(15)，2285-2294，1995所述制备)代替9得到目标化合物。
                          实施例11
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-1 1-基)-1-[(四氢-2-氧代-5(R)噁唑烷基)乙酰基]哌啶
采用实施例5的方法，用2-氧代-5(R)-噁唑烷乙酸(13，如Tetrahedron 4377-4383(1987)所述制备)代替9得到目标化合物。
                          实施例12
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-5(S)噁唑烷基)乙酰基]哌啶
Figure A9880818800442
采用实施例5的方法，用2-氧代-5(S)-噁唑烷乙酸(14，如Tetrahedron 4377-4383(1987)所述制备)代替9得到目标化合物。
                       实施例13
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-(4S)咪唑烷基)乙酰基]哌啶
Figure A9880818800451
采用实施例5的方法，用2-氧代-4(S)-咪唑烷乙酸(15，如Synth.Comm.，22(6)，883-891，1992所述制备)代替9得到目标化合物。
                        实施例14
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-4(R)咪唑烷基)乙酰基]哌啶
Figure A9880818800452
采用实施例5的方法，用2-氧代-4(R)-咪唑烷乙酸(16，如Synth.Comm.，22(6)，883-891，1992所述制备)代替9得到目标化合物。
                           实施例15
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2-氧代-4-哌啶基乙酰基]哌啶
Figure A9880818800461
采用实施例5的方法，用2-氧代-4-哌啶乙酸(17，如Chem.Abstr.，53(1959)，col.8111所述制备)代替9得到目标化合物。
                           实施例16
4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(四氢-2.5-二氧代-4-哌啶基乙酰基]哌啶
Figure A9880818800462
采用实施例5的方法，用2.5-二氧代-4-哌啶乙酸(18，如Chem.Abstr.，53(1959)，col.21940所述制备)代替9得到目标化合物。
根据WO 95/10516公开的测定方法测定FPT IC50(法呢基蛋白转移酶的抑制，体外酶测定)、COS细胞IC50(细胞-基测定)、GGPTIC50(香叶基香叶基蛋白转移酶抑制，体外酶测定)、细胞垫分析和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)。
结果在表1中给出。在表1中，“Ex.No.”代表“实施例号”，“nM”代表“纳摩尔”
  Ex.No.   FPT IC50(nM)   COS细胞IC50(nM)
    1     15     50
    2     3.98     9
    3     2.3     7
    4     1.8     33
在由本发明所述的化合物制备药用组合物时，惰性的、药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可含有约5-约70％的活性组分。适当的固体载体是本领域已知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂为适合口服给药的固体剂型。
制备栓剂时，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，搅拌下将活性组分均匀分散其中。然后将融化的均匀混合物倾入方便大小的模中，使其冷却并因此固化。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。适合胃肠外注射的实例为水或水-丙二醇溶液。
液体制剂也可以包括供鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体混合。
也包括在临用前将其转化为供口服或胃肠外给药的液体制剂的固体形式制剂。此类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。
也可以将本发明的化合物透皮给药。透皮组合物可以为霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂，包括为此目的的本领域常用的基质型或储库型的透皮贴剂。
优选该化合物口服给药。
优选该药用制剂为单位剂型。为此类剂型时，该制剂可以分成含有适当量(如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
制剂的单位剂量中活性化合物的量可以根据具体的使用情况在约0.1mg-1000mg、更优选在约1mg-300mg之间变化或调整。
根据病人的需要和待治疗疾病的严重程度可以改变使用的实际剂量。本领域技术人员可以容易地决定具体情况下的合适剂量。一般而言，治疗以比该化合物的最佳剂量稍低的较低剂量开始。此后，逐渐增加剂量至在特定情况下达到最佳效果。为方便起见，可以将每日总剂量分开，并根据需要在全天中分次给药。
在考虑了各种因素如病人的年龄、身体状况和身高体重以及治疗的症状的严重程度后，根据医师的判断调整本发明的化合物及其药学上可接受的盐的给药量和给药频率。一般口服给药的推荐剂量方案为每天10mg-2000mg、优选每天10-1000mg，在全天分2-4次给药以阻断肿瘤生长。当在该剂量范围内给药时，所述化合物是无毒性的。
下列为含有本发明化合物的药用剂型的实施例。本发明的药用组合物方面的范围不受所提供的实施例的限制。
药物剂型实施例
                     实施例A
                      片剂
序号 成分   mg/片   mg/片
  1 活性化合物     100     500
  2 乳糖USP     122     113
  3 玉米淀粉，食用级，为纯水中10％的糊     30     40
  4 玉米淀粉，食用级     45     40
  5 硬脂酸镁     3     7
合计     300     700
制备方法
将序号1和2的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。将该混合物与序号3成分一起制粒。如果需要可通过粗筛(如1/4”，0.63cm)磨碎湿颗粒。干燥湿颗粒。如果需要，过筛干燥的颗粒并使其与序号4的成分混合10-15分钟。加入序号5的成分并混合1-3分钟。在合适的压片机上将该混合物压片成适当的大小和重量。
                     实施例B
                      胶囊
序号  成分  mg/胶囊  mg/胶囊
  1 活性化合物     100     500
  2 乳糖USP     106     123
  3 玉米淀粉，食用级     40     70
  4 硬脂酸镁NF     7     7
合计     253     700
制备方法
将序号1、2和3的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。加入序号4的成分并混合1-3分钟。在合适的装胶囊机上将该混合物填入合适的两节-硬明胶胶囊中。
尽管结合以上提出的具体的实施方案介绍了本发明，它的许多另外的改变、修改和变化对本领域普通技术人员来说应是显而易见的。所有这些改变、修改和变化都将认为是在本发明的精神和范围内。

Claims (10)

1.以下结构式表示的化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物
Figure A9880818800021
其中：R和R2独立选自卤代；R1和R3独立选自H和卤代，前提是R1和R3中至少一个为H；当在C-11位上存在双键时，W为N、CH或C；R4为
Figure A9880818800022
或R5；R5为
Figure A9880818800023
Figure A9880818800024
或
Figure A9880818800025
R6和R7独立选自H、烷基、取代的烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂环烷基和杂芳基；X为＝O或＝S；Z1和Z2独立为＝O或＝S；n和n3独立为0、1或2；和n1和n2独立为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中Z1为＝O。
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中R4选自：
Figure A9880818800031
和
Figure A9880818800032
其中R5选自：和
Figure A9880818800034
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中X为＝O，R6和R7各为H，n为1和n3为0或1。
5.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R为溴代和R2为氯代或溴代。
6.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R为溴代，R2为氯代或溴代，R1为H，及R3为氯代或溴代。
7.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R为溴代，R2为氯代或溴代，R3为H，及R1为氯代或溴代。
8.权利要求1的化合物，选自：
Figure A9880818800035
Figure A9880818800041
和
Figure A9880818800042
9.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8中任一项的化合物在抑制细胞异常生长的药物制备中的用途。
10.抑制细胞异常生长的药用组合物，包含有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7或8中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
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